JP3170584B2 - 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用 - Google Patents
新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な環融合インドール−2,3−ジオン オ
キシム誘導体類、これらを用いた治療方法、該化合物を
含有する薬剤組成物、および本発明のこの新規な化合物
群を製造する方法に関するものである。
キシム誘導体類、これらを用いた治療方法、該化合物を
含有する薬剤組成物、および本発明のこの新規な化合物
群を製造する方法に関するものである。
神経伝達物質による過剰な興奮は、ニューロン（神経
単位）の変性および壊死を引起し得る。この変性は、Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパルテート［Ｎ−methyl−Ｄ−aspa
rtate］（NMDA）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソキサゾール プロピオン酸［α−amin
o−３−hydroxy−５−methyl−４−isoxazole propioni
c acid］（AMPA）レセプター、およびカイニン酸塩［ka
inate］レセプターでの興奮性アミノ酸（EAA）類である
グルタミン酸およびアスパラギン酸の興奮毒性作用［ex
citotoxic action］によって一部仲介されるものと考え
られている。この興奮毒性作用は、血栓塞栓性あるいは
出血性の発作、脳血管痙攣、低血糖、心拍停止、癲癇重
積持続状態、周産期仮死、例えば溺れ、肺手術などによ
る無酸素症、および脳損傷といった状態に起因する、な
らびにラチリスム（イタチササゲ中毒）、アルツハイマ
ー病およびハンチングトン舞踏病に起因する、例えば大
脳虚血あるいは脳梗塞といった脳血管性疾患における、
ニューロンの損失に対して責任を負うべきものである。
単位）の変性および壊死を引起し得る。この変性は、Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパルテート［Ｎ−methyl−Ｄ−aspa
rtate］（NMDA）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソキサゾール プロピオン酸［α−amin
o−３−hydroxy−５−methyl−４−isoxazole propioni
c acid］（AMPA）レセプター、およびカイニン酸塩［ka
inate］レセプターでの興奮性アミノ酸（EAA）類である
グルタミン酸およびアスパラギン酸の興奮毒性作用［ex
citotoxic action］によって一部仲介されるものと考え
られている。この興奮毒性作用は、血栓塞栓性あるいは
出血性の発作、脳血管痙攣、低血糖、心拍停止、癲癇重
積持続状態、周産期仮死、例えば溺れ、肺手術などによ
る無酸素症、および脳損傷といった状態に起因する、な
らびにラチリスム（イタチササゲ中毒）、アルツハイマ
ー病およびハンチングトン舞踏病に起因する、例えば大
脳虚血あるいは脳梗塞といった脳血管性疾患における、
ニューロンの損失に対して責任を負うべきものである。
1991年６月19日に刊行されたEP,A 432648は、イサチ
ン ３−オキシム誘導体類は、例えばAMPA結合部位で
の、EAA拮抗特性を示すことを開示している。これらの
誘導体類における六員環は、四ないし七員炭素環と置換
および／または縮合され得るものである。このような縮
合炭素環を含む代表的な化合物は、 1H−ベンズ［ｇ］インドール−2,3,ジオン−３−オキシ
ム； ５−ニトロ−1H−ベンズ［ｇ］インドール−2,3,ジオン
−３−オキシム；および５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テ
トラヒドロベンズ［ｇ］インドール−2,3,ジオン−３−
オキシムを包含し、このような化合物はティー ホノー
レら、ニューロサイエンス レターズ 54、第27〜32頁
（1985年）［T.Honor et al.,Neuroscience Letters
54,27−32（1985）］に述べられるようなAMPA結合検定
［AMPA binding assay］法において10〜100μｍの範囲
のIC50を示す。
ン ３−オキシム誘導体類は、例えばAMPA結合部位で
の、EAA拮抗特性を示すことを開示している。これらの
誘導体類における六員環は、四ないし七員炭素環と置換
および／または縮合され得るものである。このような縮
合炭素環を含む代表的な化合物は、 1H−ベンズ［ｇ］インドール−2,3,ジオン−３−オキシ
ム； ５−ニトロ−1H−ベンズ［ｇ］インドール−2,3,ジオン
−３−オキシム；および５−ニトロ−1H−6,7,8,9−テ
トラヒドロベンズ［ｇ］インドール−2,3,ジオン−３−
オキシムを包含し、このような化合物はティー ホノー
レら、ニューロサイエンス レターズ 54、第27〜32頁
（1985年）［T.Honor et al.,Neuroscience Letters
54,27−32（1985）］に述べられるようなAMPA結合検定
［AMPA binding assay］法において10〜100μｍの範囲
のIC50を示す。
本発明の活性で新規な化合物群は、環縮合インドール
−2,3−ジオン オキシム誘導体であり、インドール核
に縮合した環が、以下に定義するように、酸素、窒素ま
たは硫黄異種元素を含むものである。このような化合物
群は、ヒトを含む哺乳類の疾患の治療において、そして
特にこのような哺乳類の興奮性アミノ酸を拮抗すること
により治療できる疾患の治療において有用であることが
見い出され、そして、以下により詳しく述べるように、
その代表的な化合物群は、上記した標準AMPA結合検定法
において0.3〜４μＭの範囲のIC50を示す。
−2,3−ジオン オキシム誘導体であり、インドール核
に縮合した環が、以下に定義するように、酸素、窒素ま
たは硫黄異種元素を含むものである。このような化合物
群は、ヒトを含む哺乳類の疾患の治療において、そして
特にこのような哺乳類の興奮性アミノ酸を拮抗すること
により治療できる疾患の治療において有用であることが
見い出され、そして、以下により詳しく述べるように、
その代表的な化合物群は、上記した標準AMPA結合検定法
において0.3〜４μＭの範囲のIC50を示す。
これゆえ、本発明は、以下のものを提供する： 次の構造式を有する化合物 〈式中、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロゲ
ン、CF3、CN、NO2またはSO2NR1R2であり ［ここでR1は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキル、R2は水素、または直鎖、分岐も
しく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、
R1とR2とがいっしょになって、 CH2 nACH2 ｍである ｛ここでＡはＯ、Ｓ、CH2またはNRIである （ここでRIは水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキルであり、ｎは０、１、２、３、
４、５であり、またｍは０、１、２、３、４、５であ
る。）。｝。］、 Ｑは、NOHまたはＯであり、 ［ここでRII、RIII、RIVおよびRVは、それぞれ独立に水
素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルキル、またはCH2CO2RVIであり ｛ここでRVIは水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数
１〜６のアルキルである。｝。］、 Ｘは、CH2 ｏであり［ここでｏは０、１、２また
は３である。］、 Ｙは、CH2 ｐであり［ここでｐは０、１、２また
は３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4およびR5は上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4およびR5は上記した意味を有する。〉、 また、ヒトを含む哺乳類の、グルタミンおよびアスパ
ラギン酸レセプター類の遮断に敏感な、疾患の治療方法
であって、上記した第１の化合物の有効量を単位投与形
態においてこれを必要とする患者に投与することからな
る治療方法、 また、脳血管性疾患あるいは精神病性疾患が治療され
る上記の方法、 さらにまた、薬学的に許容された担体とともに上記し
た第１の化合物の治療学的に有効な量を含有してなる薬
剤組成物、 また、次の構造式を有する化合物 〈式中、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロゲ
ン、CF3、CN、NO2またはSO2NR1R2であり ［ここでR1は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキル、R2は水素、または直鎖、分岐も
しく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、
R1とR2とがいっしょになって、 CH2 nACH2 ｍである ｛ここでＡはＯ、Ｓ、CH2またはNRIである （ここでRIは水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキルであり、ｎは０、１、２、３、
４、５であり、またｍは０、１、２、３、４、５であ
る。）。｝。］、 Ｑは、NOHであり、 ［ここでRII、RIII、RIVおよびRVは、それぞれ独立に水
素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルキル、またはCH2CO2RVIであり ｛ここでRVIは水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数
１〜６のアルキルである。｝。］、 Ｘは、CH2 ｏであり［ここでｏは０、１、２また
は３である。］、 Ｙは、CH2 ｐであり［ここでｐは０、１、２また
は３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。〉。
ン、CF3、CN、NO2またはSO2NR1R2であり ［ここでR1は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキル、R2は水素、または直鎖、分岐も
しく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、
R1とR2とがいっしょになって、 CH2 nACH2 ｍである ｛ここでＡはＯ、Ｓ、CH2またはNRIである （ここでRIは水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキルであり、ｎは０、１、２、３、
４、５であり、またｍは０、１、２、３、４、５であ
る。）。｝。］、 Ｑは、NOHまたはＯであり、 ［ここでRII、RIII、RIVおよびRVは、それぞれ独立に水
素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルキル、またはCH2CO2RVIであり ｛ここでRVIは水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数
１〜６のアルキルである。｝。］、 Ｘは、CH2 ｏであり［ここでｏは０、１、２また
は３である。］、 Ｙは、CH2 ｐであり［ここでｐは０、１、２また
は３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4およびR5は上記した意味を有する。〉、 また、次の構造式を有する上記の化合物 〈式中R4およびR5は上記した意味を有する。〉、 また、ヒトを含む哺乳類の、グルタミンおよびアスパ
ラギン酸レセプター類の遮断に敏感な、疾患の治療方法
であって、上記した第１の化合物の有効量を単位投与形
態においてこれを必要とする患者に投与することからな
る治療方法、 また、脳血管性疾患あるいは精神病性疾患が治療され
る上記の方法、 さらにまた、薬学的に許容された担体とともに上記し
た第１の化合物の治療学的に有効な量を含有してなる薬
剤組成物、 また、次の構造式を有する化合物 〈式中、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロゲ
ン、CF3、CN、NO2またはSO2NR1R2であり ［ここでR1は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキル、R2は水素、または直鎖、分岐も
しく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、
R1とR2とがいっしょになって、 CH2 nACH2 ｍである ｛ここでＡはＯ、Ｓ、CH2またはNRIである （ここでRIは水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキルであり、ｎは０、１、２、３、
４、５であり、またｍは０、１、２、３、４、５であ
る。）。｝。］、 Ｑは、NOHであり、 ［ここでRII、RIII、RIVおよびRVは、それぞれ独立に水
素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルキル、またはCH2CO2RVIであり ｛ここでRVIは水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数
１〜６のアルキルである。｝。］、 Ｘは、CH2 ｏであり［ここでｏは０、１、２また
は３である。］、 Ｙは、CH2 ｐであり［ここでｐは０、１、２また
は３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。〉。
を製造する方法であって、上記構造式におけるＱが酸素
である化合物をヒドロキシルアミンまたはその反応性誘
導体と反応させる工程を有する方法。
である化合物をヒドロキシルアミンまたはその反応性誘
導体と反応させる工程を有する方法。
生物学的活性 本発明の化合物群は、AMPA（（RS）−α−アミノ−３
−ヒドロキシ−５−メチル−４イソキサゾールプロピオ
ン酸［（RS）−α−amino−３−hydroxy−５−methyl−
４−isoxazolepropionic acid］）結合部位での、強い
興奮性アミノ酸（EAA）拮抗特性ゆえに、有用な生物学
的特性を示す。
−ヒドロキシ−５−メチル−４イソキサゾールプロピオ
ン酸［（RS）−α−amino−３−hydroxy−５−methyl−
４−isoxazolepropionic acid］）結合部位での、強い
興奮性アミノ酸（EAA）拮抗特性ゆえに、有用な生物学
的特性を示す。
例えば、７−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ
［2,1−b:3,4−ｃ′］−ジピロール−2,3−ジオン−３
−オキシム［７−metyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo
［2,1−b:3,4−ｃ′］−dipyrrole−2,3−dione−３−o
xime］は、ティー ホノーレら、ニューロサイエンス
レターズ 54、第27〜32頁（1985年）［T.Honor et a
l.,Neuroscience Letters 54,27−32（1985）］に述べ
られるようなAMPA結合検定法［AMPA binding assay］に
おいて１μＭのIC50を示す。同じ検定法において、1,2,
3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−
N,N,7−トリメチル−２ポキソベンゾ［2,1−b:3,4−
ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド［1,2,3,6,7,8
−hexahydro−３−（hydroxyimino）−N,N,7−trimethy
l−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５−
sulfonamide］は、0.3μＭのIC50を有する。
［2,1−b:3,4−ｃ′］−ジピロール−2,3−ジオン−３
−オキシム［７−metyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo
［2,1−b:3,4−ｃ′］−dipyrrole−2,3−dione−３−o
xime］は、ティー ホノーレら、ニューロサイエンス
レターズ 54、第27〜32頁（1985年）［T.Honor et a
l.,Neuroscience Letters 54,27−32（1985）］に述べ
られるようなAMPA結合検定法［AMPA binding assay］に
おいて１μＭのIC50を示す。同じ検定法において、1,2,
3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−
N,N,7−トリメチル−２ポキソベンゾ［2,1−b:3,4−
ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド［1,2,3,6,7,8
−hexahydro−３−（hydroxyimino）−N,N,7−trimethy
l−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５−
sulfonamide］は、0.3μＭのIC50を有する。
化合物５−ニトロ−1H,6H−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒ
ドロ−2,3,7−トリオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インド
ール−３−オキシム［５−nitro−1H,6H−2,3,7,8,9,10
−hexahydro−2,3,7−trioxo−azepino［2,3−ｇ］indo
le−３−oxime］は、同じ検定法において４μＭのIC50
を示す。
ドロ−2,3,7−トリオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インド
ール−３−オキシム［５−nitro−1H,6H−2,3,7,8,9,10
−hexahydro−2,3,7−trioxo−azepino［2,3−ｇ］indo
le−３−oxime］は、同じ検定法において４μＭのIC50
を示す。
化合物７−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ
［2,1−b:3,4−ｃ′］−ジピロール−2,3−ジオン−３
−オキシムは、以下に述べるようなAMPA発作試験におい
て、静脈内［i.v.］投与された際に8mg/kgのED50を有す
る。
［2,1−b:3,4−ｃ′］−ジピロール−2,3−ジオン−３
−オキシムは、以下に述べるようなAMPA発作試験におい
て、静脈内［i.v.］投与された際に8mg/kgのED50を有す
る。
AMPA誘発間代性発作 ［AMPA−induced clonic seizures］ NMRIマウスに対しicv（大脳室内［intracerebro vent
ricular］）的に（15μg/kg）与えたAMPAは、非NMDAレ
セプター興奮性アミノ酸拮抗剤［non−NMDA receptor e
xcitatory amino acid antagonist］群によって阻止さ
れるべき間代性発作を誘発する。
ricular］）的に（15μg/kg）与えたAMPAは、非NMDAレ
セプター興奮性アミノ酸拮抗剤［non−NMDA receptor e
xcitatory amino acid antagonist］群によって阻止さ
れるべき間代性発作を誘発する。
方法 供試化合物が、１投与量当り10匹の雌性NMRIマウス
（体重24〜26g）に対して、AMPAの0.3μｇのicv投与の
前に、静脈内的に5min（あるいは経口的［p.o.］に30mi
n）与えられた。次の５分以内に間代性発作を起したマ
ウスの数が記録された。ED50値は、間代性発作を有する
ことから50％のマウスを抑制する投与量として算出され
た。
（体重24〜26g）に対して、AMPAの0.3μｇのicv投与の
前に、静脈内的に5min（あるいは経口的［p.o.］に30mi
n）与えられた。次の５分以内に間代性発作を起したマ
ウスの数が記録された。ED50値は、間代性発作を有する
ことから50％のマウスを抑制する投与量として算出され
た。
薬剤組成物 本発明の化合物群は、周知のアジュバント、担体ある
いは希釈剤と組合わされて、薬剤組成物およびその単位
投与の形態へとなされ得る。そしてこのような形態にお
ける本発明の化合物群は、経口的使用のための、錠剤も
しくは充填カプセル剤のような固体、または溶液、懸濁
液、エマルジョン、エリキシルもしくはこれらを充填し
たカプセル剤のような液体の形態として用いられ得、あ
るいは、非経口的（皮下的を含む）使用のための無菌の
注射可能な溶液の形態として用いられ得る。このような
薬剤組成物およびその単位投与形態は、周知の割合にお
ける周知の成分を、付加的な活性化合物ないし要素と共
にあるいはこれらなしで、含有し得、またこのような単
位投与形態は、用いられるべき意図された日用量範囲に
ふさわしい、有効量の好ましい任意の該活性成分を含み
得る。錠剤１つ当り、10ミリグラム、あるいは、より広
くは0.1〜100ミリグラムの活性成分を含む錠剤は、それ
ゆえ、好ましい代表的な単位投与形態である。
いは希釈剤と組合わされて、薬剤組成物およびその単位
投与の形態へとなされ得る。そしてこのような形態にお
ける本発明の化合物群は、経口的使用のための、錠剤も
しくは充填カプセル剤のような固体、または溶液、懸濁
液、エマルジョン、エリキシルもしくはこれらを充填し
たカプセル剤のような液体の形態として用いられ得、あ
るいは、非経口的（皮下的を含む）使用のための無菌の
注射可能な溶液の形態として用いられ得る。このような
薬剤組成物およびその単位投与形態は、周知の割合にお
ける周知の成分を、付加的な活性化合物ないし要素と共
にあるいはこれらなしで、含有し得、またこのような単
位投与形態は、用いられるべき意図された日用量範囲に
ふさわしい、有効量の好ましい任意の該活性成分を含み
得る。錠剤１つ当り、10ミリグラム、あるいは、より広
くは0.1〜100ミリグラムの活性成分を含む錠剤は、それ
ゆえ、好ましい代表的な単位投与形態である。
経口的投与のための薬剤組成物の固形形態および注射
可能な溶液は、好ましいものである。
可能な溶液は、好ましいものである。
治療の方法 本発明の化合物群は、これらの生物学的活性に関連す
る中枢神経系疾患の治療において非常に有用である。そ
れゆえ、本発明の化合物群は、該化合物群の生物学的活
性と関連する適応症［indication］の治療、軽減あるい
は除去を必要とする、ヒトを含む被検体に対し投与され
得る。これは特に、興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮
性アミノ酸依存性無酸素症、興奮性アミノ酸依存性虚
血、興奮性アミノ酸依存性痙攣および興奮性アミノ酸依
存性片頭痛を含むものである。好ましい投与量範囲は、
１日0.1〜1000ミリグラム、１日10〜500ミリグラム、特
に１日30〜100ミリグラムであり、投与の正確なモー
ド、投与される形態、投与が目的とする適応症、被験体
の種類および被験体の体重、およびさらに担当の内科医
あるいは獣医の裁量および経験に、通常左右される。
る中枢神経系疾患の治療において非常に有用である。そ
れゆえ、本発明の化合物群は、該化合物群の生物学的活
性と関連する適応症［indication］の治療、軽減あるい
は除去を必要とする、ヒトを含む被検体に対し投与され
得る。これは特に、興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮
性アミノ酸依存性無酸素症、興奮性アミノ酸依存性虚
血、興奮性アミノ酸依存性痙攣および興奮性アミノ酸依
存性片頭痛を含むものである。好ましい投与量範囲は、
１日0.1〜1000ミリグラム、１日10〜500ミリグラム、特
に１日30〜100ミリグラムであり、投与の正確なモー
ド、投与される形態、投与が目的とする適応症、被験体
の種類および被験体の体重、およびさらに担当の内科医
あるいは獣医の裁量および経験に、通常左右される。
本発明の化合物群はまた、精神分裂病、癲癇、不安、
疼痛および薬物嗜癖の治療においてもまた有用である。
疼痛および薬物嗜癖の治療においてもまた有用である。
実施例１ ａ） ５−ニトロ−α−テトラロン ［５−nitro−α−tetralone］ 10ml（75mmol）のα−テトラロンが、濃硫酸75ml中に
溶解された硝酸カリウム7.6g（75mmol）へと滴下的に添
加された（−10℃条件下）。得られた混合物は、氷上へ
と注がれ、沈殿物がエーテル中に懸濁された。この沈殿
物（７ニトロ異性体）が瀘取され、エーテル溶液が蒸発
された。残渣がシリカゲル上にてカラムクロマトグラフ
ィーによって純化された。収量：表記化合物4.7g 融点
94〜96℃。
溶解された硝酸カリウム7.6g（75mmol）へと滴下的に添
加された（−10℃条件下）。得られた混合物は、氷上へ
と注がれ、沈殿物がエーテル中に懸濁された。この沈殿
物（７ニトロ異性体）が瀘取され、エーテル溶液が蒸発
された。残渣がシリカゲル上にてカラムクロマトグラフ
ィーによって純化された。収量：表記化合物4.7g 融点
94〜96℃。
ｂ） ６−ニトロ−２−オキソ−１−ベンザゼピン ［６−nitoro−２−oxo−１−benzazepine］ 上記実施例1a）の生成物、ヒドロキシルアミン塩酸塩
2.43g（35mmol）および炭酸ナトリウム3.7g（35mmol）
がメタノール100mlに添加され、そしてその混合物が90
分間還流され、その後冷却され、酢酸水溶液で中和され
た。得られる沈殿したオキシムが単離された（4.3g）、
融点139〜141℃。この生成物はポリリン酸（50g）中で1
10℃にて攪拌しながら30分間加熱された。反応混合物は
破砕氷上へと注がれた。これにより、表記生成物の固形
沈殿物が得られ、これは瀘過により単離され、水および
エーテルで洗浄することにより純化された。融点150〜1
55℃。
2.43g（35mmol）および炭酸ナトリウム3.7g（35mmol）
がメタノール100mlに添加され、そしてその混合物が90
分間還流され、その後冷却され、酢酸水溶液で中和され
た。得られる沈殿したオキシムが単離された（4.3g）、
融点139〜141℃。この生成物はポリリン酸（50g）中で1
10℃にて攪拌しながら30分間加熱された。反応混合物は
破砕氷上へと注がれた。これにより、表記生成物の固形
沈殿物が得られ、これは瀘過により単離され、水および
エーテルで洗浄することにより純化された。融点150〜1
55℃。
ｃ） ６−アミノ−２−オキソ−１−ベンザゼピン ［６−amino−２−oxo−１−benzazepine］ 実施例1b）の生成物が、エタノール中においてPd/Cを
触媒として1atm下に常法に基づき水素添加された。表記
化合物の収量2.0g、融点175〜178℃。
触媒として1atm下に常法に基づき水素添加された。表記
化合物の収量2.0g、融点175〜178℃。
ｄ） 1H,6H−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2,3,7−ト
リオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インドール ［1H,6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,7−trioxo−a
zepino［2,3−ｇ］indole］ 実施例1c）の生成物、および氷酢酸20ml中のケトマロ
ン酸ジエチル2ml（13mmol）が４時間還流され、その後
この混合物が冷却され、そして蒸発により濃縮された。
そして、残渣が、空気に曝されながら、５％NaOH25ml中
にて２時間加熱された（約60〜80℃）。混合物は、その
後冷却され、そして濃塩酸がpH約０となるまで添加され
た。生成した沈殿物が瀘過により単離された。収量:0.5
5g、融点＞300℃。
リオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インドール ［1H,6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,7−trioxo−a
zepino［2,3−ｇ］indole］ 実施例1c）の生成物、および氷酢酸20ml中のケトマロ
ン酸ジエチル2ml（13mmol）が４時間還流され、その後
この混合物が冷却され、そして蒸発により濃縮された。
そして、残渣が、空気に曝されながら、５％NaOH25ml中
にて２時間加熱された（約60〜80℃）。混合物は、その
後冷却され、そして濃塩酸がpH約０となるまで添加され
た。生成した沈殿物が瀘過により単離された。収量:0.5
5g、融点＞300℃。
ｅ） 1H,6H−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2,3,7−ト
リオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インドール−３−オキ
シム ［1H,6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,7−trioxo−a
zepino［2,3−ｇ］indole−３−oxime］ 実施例1d）の生成物0.23g、ヒドロキシアミン塩酸塩
0.1g（1.3mmol）、および炭酸ナトリウム0.14g（1.3mmo
l）がメタノール10ml中で６時間攪拌され、その後、水
が添加された（20ml）。沈殿生成物が瀘取された。表記
化合物の収量0.2g、融点256〜258℃。
リオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インドール−３−オキ
シム ［1H,6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,7−trioxo−a
zepino［2,3−ｇ］indole−３−oxime］ 実施例1d）の生成物0.23g、ヒドロキシアミン塩酸塩
0.1g（1.3mmol）、および炭酸ナトリウム0.14g（1.3mmo
l）がメタノール10ml中で６時間攪拌され、その後、水
が添加された（20ml）。沈殿生成物が瀘取された。表記
化合物の収量0.2g、融点256〜258℃。
上記と同様の手法により、以下のオキシム類が相当す
るケト同族体から製造された。
るケト同族体から製造された。
6,7,9,10−テトラヒドロ−５−ニトロ−ピロロ［2,3−
ｇ］［2,4］ベンゾジアゼピン−2,3,8（1H）トリオン−
３−オキシム［6,7,9,10−tetrahydro−５−nitro−pyr
rolo［2,3−ｇ］［2,4］benzodiazepine−2,3,8（1H）t
rione−３−oxime］、融点＞300℃。
ｇ］［2,4］ベンゾジアゼピン−2,3,8（1H）トリオン−
３−オキシム［6,7,9,10−tetrahydro−５−nitro−pyr
rolo［2,3−ｇ］［2,4］benzodiazepine−2,3,8（1H）t
rione−３−oxime］、融点＞300℃。
6,7,9,10−テトラヒドロピロロ［2,3−ｇ］［2,4］ベン
ゾジアゼピン−2,3,8（1H）トリオン−３−オキシム
［6,7,9,10−tetrahydropyrrolo［2,3−ｇ］［2,4］ben
zodiazepine−2,3,8（1H）trione−３−oxime］、融点
＞300℃。
ゾジアゼピン−2,3,8（1H）トリオン−３−オキシム
［6,7,9,10−tetrahydropyrrolo［2,3−ｇ］［2,4］ben
zodiazepine−2,3,8（1H）trione−３−oxime］、融点
＞300℃。
6,8−ジヒドロ−1H−チエノ［3,4−ｇ］インドール−2,
3−ジオン−３−オキシム［6,8−dihydro−1H−thieno
［3,4−ｇ］indole−2,3−dione−３−oxime］、融点19
2〜195℃。
3−ジオン−３−オキシム［6,8−dihydro−1H−thieno
［3,4−ｇ］indole−2,3−dione−３−oxime］、融点19
2〜195℃。
6,8−ジヒドロ−1H−フロ［3,4−ｇ］インドール−2,3
−ジオン−３−オキシム［6,8−dihydro−1H−furo［3,
4−ｇ］indole−2,3−dione−３−oxime］、融点＞300
℃。
−ジオン−３−オキシム［6,8−dihydro−1H−furo［3,
4−ｇ］indole−2,3−dione−３−oxime］、融点＞300
℃。
８−アセチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:
3,4−ｂ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム
［８−acetyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4
−ｂ′］dipyrrole−2,3−dione−３−oxime］、融点22
4〜245℃。
3,4−ｂ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム
［８−acetyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4
−ｂ′］dipyrrole−2,3−dione−３−oxime］、融点22
4〜245℃。
実施例２ ａ） ５−ニトロ−1H−6H−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロ−2,3,7−トリオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インドー
ル ［５−nitro−1H−6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,
7−trioxo−azepino［2,3−ｇ］indole］ 実施例1a）の生成物0.25gが、濃硫酸（10ml）中の硝
酸カリウム0.12gへと−５℃にて添加され、十分間攪拌
の後、反応混合物が破砕氷上へと注がれた。得られた混
合物は、酢酸エチルで抽出され、そして該有機溶媒は蒸
発された。これにより、表記化合物が黄色結晶として残
された。収量:0.1g、融点277−278℃。
ロ−2,3,7−トリオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インドー
ル ［５−nitro−1H−6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,
7−trioxo−azepino［2,3−ｇ］indole］ 実施例1a）の生成物0.25gが、濃硫酸（10ml）中の硝
酸カリウム0.12gへと−５℃にて添加され、十分間攪拌
の後、反応混合物が破砕氷上へと注がれた。得られた混
合物は、酢酸エチルで抽出され、そして該有機溶媒は蒸
発された。これにより、表記化合物が黄色結晶として残
された。収量:0.1g、融点277−278℃。
同様の手法において、ニトロ化によって、6,7,9,10−
テトラヒドロ−６−ニトロ−ピロロ［2,3−ｇ］［2,4］
ベンゾジアゼピン−2,3,8（1H）トリオン［6,7,9,10−t
etrahydro−６−nitro−pyrrolo［2,3−ｇ］［2,4］ben
zodiazepine−2,3,8（1H）trione］、融点＞300℃が製
造された。
テトラヒドロ−６−ニトロ−ピロロ［2,3−ｇ］［2,4］
ベンゾジアゼピン−2,3,8（1H）トリオン［6,7,9,10−t
etrahydro−６−nitro−pyrrolo［2,3−ｇ］［2,4］ben
zodiazepine−2,3,8（1H）trione］、融点＞300℃が製
造された。
ｂ） ５−ニトロ−1H−6H−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒ
ドロ−2,3,7−トリオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インド
ール−３−オキシム ［５−nitro−1H−6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,
7−trioxo−azepino［2,3−ｇ］indole−３−oxime］ 実施例2a）の生成物、およびヒドロキシルアミン塩酸
塩35mg（0.5mmol）、およびメタノール6ml中の炭酸ナト
リウム53mg（0.5mmol）の混合物が、２時間攪拌され、
その後、水および酢酸が反応を中和反応へと添加され
た。沈殿物が瀘過により単離された。表記化合物の収量
0.1g、融点232〜234℃。
ドロ−2,3,7−トリオキソ−アゼピノ［2,3−ｇ］インド
ール−３−オキシム ［５−nitro−1H−6H−2,3,7,8,9,10−hexahydro−2,3,
7−trioxo−azepino［2,3−ｇ］indole−３−oxime］ 実施例2a）の生成物、およびヒドロキシルアミン塩酸
塩35mg（0.5mmol）、およびメタノール6ml中の炭酸ナト
リウム53mg（0.5mmol）の混合物が、２時間攪拌され、
その後、水および酢酸が反応を中和反応へと添加され
た。沈殿物が瀘過により単離された。表記化合物の収量
0.1g、融点232〜234℃。
実施例３ ａ） 2,3−ジ（ブロモメチル）−ニトロベンゼン ［2,3−di（bromomethyl）−nitrobenzene］ Ｎ−ブロモ−サクシンイミド（NBS）が、2,3−ジメチ
ル−ニトロベンゼン9g、および四塩化炭素100ml中の過
安息香酸ｔ−ブチル0.25mlへと滴下的に添加され、そし
て該混合物が24時間還流された。その後、反応混合物が
冷却され、エーテルが添加された。該サクシンイミドが
瀘取され、そして、エタノールから結晶化され得る油状
物として表記化合物（18g）、融点68〜70℃を与えるた
めに瀘液を蒸発させた。
ル−ニトロベンゼン9g、および四塩化炭素100ml中の過
安息香酸ｔ−ブチル0.25mlへと滴下的に添加され、そし
て該混合物が24時間還流された。その後、反応混合物が
冷却され、エーテルが添加された。該サクシンイミドが
瀘取され、そして、エタノールから結晶化され得る油状
物として表記化合物（18g）、融点68〜70℃を与えるた
めに瀘液を蒸発させた。
ｂ） Ｎ−メチル−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−
ピロロ［3,4］ベンゼン ［Ｎ−methyl−４−nitro−2H−1,3−dihydro−pyrrolo
［3,4］benzene］ 実施例3a）の生成物20gが10℃にて塩化メチレン300ml
に溶解された。該溶液中に残る出発物質の量がほんのわ
ずかであることをTLCが示すようになるまで、メチルア
ミンが該溶液へと通された。反応混合物は、水を用いて
抽出され、その後4N塩酸（150ml）を用いて抽出され
た。水相のpHが、4N NaOHを用いて10に調整された。こ
の処理は、青白色結晶として表記化合物を残し、これは
瀘過により単離された。塩酸塩としての表記化合物の収
量2.5g、融点＞300℃。
ピロロ［3,4］ベンゼン ［Ｎ−methyl−４−nitro−2H−1,3−dihydro−pyrrolo
［3,4］benzene］ 実施例3a）の生成物20gが10℃にて塩化メチレン300ml
に溶解された。該溶液中に残る出発物質の量がほんのわ
ずかであることをTLCが示すようになるまで、メチルア
ミンが該溶液へと通された。反応混合物は、水を用いて
抽出され、その後4N塩酸（150ml）を用いて抽出され
た。水相のpHが、4N NaOHを用いて10に調整された。こ
の処理は、青白色結晶として表記化合物を残し、これは
瀘過により単離された。塩酸塩としての表記化合物の収
量2.5g、融点＞300℃。
同様の手法により、以下の化合物群、すなわち、 ｔ−ブチルアミンとの反応から、 Ｎ−ｔ−ブチル−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−ピ
ロロ［3,4］ベンゼン［Ｎ−ｔ−butyl−４−nitro−2H
−1,3−dihydro−pyrrolo［3,4］benzene］、融点233〜
235℃（塩酸塩）が、 エチルアミンとの反応から、 Ｎ−エチル−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロロ
［3,4］ベンゼン［Ｎ−ethyl−４−nitro−2H−1,3−di
hydro−pyrrolo［3,4］benzene］、融点250℃（分解）
が、 ベンジルアミンとの反応から、 Ｎ−ベンジル−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン［Ｎ−benzyl−４−nitro−2H−1,3
−dihydro−pyrrolo［3,4］benzene］、融点238〜239℃
（塩酸塩）が、 ｏ−メチルヒドロキシル−アミン ハイドロクロリド
オイル［ｏ−methylhydroxyl−amine−hydrochloride o
il］との反応から、 Ｎ−メトキシ−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド［Ｎ−methoxy−
４−nitro−2H−1,3−dihydro−pyrrolo［3,4］benzene
hydrochloride］が、 製造された。
ロロ［3,4］ベンゼン［Ｎ−ｔ−butyl−４−nitro−2H
−1,3−dihydro−pyrrolo［3,4］benzene］、融点233〜
235℃（塩酸塩）が、 エチルアミンとの反応から、 Ｎ−エチル−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロロ
［3,4］ベンゼン［Ｎ−ethyl−４−nitro−2H−1,3−di
hydro−pyrrolo［3,4］benzene］、融点250℃（分解）
が、 ベンジルアミンとの反応から、 Ｎ−ベンジル−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン［Ｎ−benzyl−４−nitro−2H−1,3
−dihydro−pyrrolo［3,4］benzene］、融点238〜239℃
（塩酸塩）が、 ｏ−メチルヒドロキシル−アミン ハイドロクロリド
オイル［ｏ−methylhydroxyl−amine−hydrochloride o
il］との反応から、 Ｎ−メトキシ−４−ニトロ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド［Ｎ−methoxy−
４−nitro−2H−1,3−dihydro−pyrrolo［3,4］benzene
hydrochloride］が、 製造された。
ｃ） 1,2,4,5−テトラヒドロ−５−ニトロ−３−オキ
ソ［2,4］ベンゾジアゼピン ［1,2,4,5−tetrahydro−５−nitro−３−oxo［2,4］be
nzodiazpine］ 2,3−ジ−アミノメチル−ニトロベンゼン、融点93〜9
5℃ フタルイミドカリウム（11mmol）および2,3−ジブロ
モメチル−ニトロベンゼン（5mmol）が、THF（30ml）お
よびDMF（10ml）中において還流温度で２時間攪拌され
た。
ソ［2,4］ベンゾジアゼピン ［1,2,4,5−tetrahydro−５−nitro−３−oxo［2,4］be
nzodiazpine］ 2,3−ジ−アミノメチル−ニトロベンゼン、融点93〜9
5℃ フタルイミドカリウム（11mmol）および2,3−ジブロ
モメチル−ニトロベンゼン（5mmol）が、THF（30ml）お
よびDMF（10ml）中において還流温度で２時間攪拌され
た。
生成した沈殿物は瀘取され、そしてメタノール（50m
l）中のヒドラジン水和物（0.75ml）で処理された。こ
の混合物は３時間還流され、室温まで冷却され、そして
瀘過された。瀘液が蒸発され、そして残渣がCH2Cl2にお
いて攪拌された。次いで、瀘過されたCH2Cl2溶液は蒸発
され、淡桃色結晶として表記化合物、融点93〜95℃を与
えた。
l）中のヒドラジン水和物（0.75ml）で処理された。こ
の混合物は３時間還流され、室温まで冷却され、そして
瀘過された。瀘液が蒸発され、そして残渣がCH2Cl2にお
いて攪拌された。次いで、瀘過されたCH2Cl2溶液は蒸発
され、淡桃色結晶として表記化合物、融点93〜95℃を与
えた。
上記に述べた生成物10mmolが乾燥DMF（50ml）中に溶
解された。N,N−カルボニルジイミダゾール（15mmol）
が添加され、その後、該溶液が２時間還流された。冷却
後、沈殿した生成物が白色結晶として瀘取された。融点
260〜265℃。
解された。N,N−カルボニルジイミダゾール（15mmol）
が添加され、その後、該溶液が２時間還流された。冷却
後、沈殿した生成物が白色結晶として瀘取された。融点
260〜265℃。
ｄ）２−メチル−４−アミノ−2H−1,3−ジヒドロ−ピ
ロロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド ［２−methyl−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo
［3,4］benzene hydrochloride］ 実施例3b）の生成物4.2gがエタノール中においてPd/C
を触媒として常法に基づき水素添加された。表記化合物
の収量3.2g、融点147〜150℃。
ロロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド ［２−methyl−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo
［3,4］benzene hydrochloride］ 実施例3b）の生成物4.2gがエタノール中においてPd/C
を触媒として常法に基づき水素添加された。表記化合物
の収量3.2g、融点147〜150℃。
以下のアミン類が、相応するニトロ同族体から水素添
加によって同様に得られた。
加によって同様に得られた。
２−ｔ−ブチル−４−アミノ−2H−1,3−ジヒドロ−ピ
ロロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド オイル［２
−ｔ−butyl−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo
［3,4］benzene hydrochloride oil］ ２−ベンジル−４−アミノ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド オイル［２−b
enzyl−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo［3,4］
benzene hydrochloride oil］ ２−メトキシ−４−アミノ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド オイル［２−m
ethoxy−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo［3,
4］benzene hydrochloride oil］ １−アセチル−５−ブロモ−７−ニトロ インドリン
［１−acetyl−５−bromo−７−nitro indoline］の水
素添加から、１−アセチル−７−アミノ インドリン
［１−acetyl−７−amino indoline］、融点156〜158℃ ３−アミノ−ベンゾ3,4］ブチロ ラクトン ハイドロ
クロライド［３−amino−benzo［3,4］butyro lactone
hydrochloride］、融点227〜230℃ ４−アミノ−1,3−ジヒドロ ベンゾ［ｃ］フラン ハ
イドロクロライド［４−amino−1,3−dihydro benzo
［ｃ］furan hydrochloride］、融点238〜241℃ 1,2,4,5−テトラヒドロ−５−アミノ−３−オキソ−2,4
−ベンゾジアゼピン［1,2,4,5−tetrahydro−５−amino
−３−oxo−2,4−benzodiazepine］、融点222〜224℃ ４−アミノ−1,3−ジヒドロ ベンゾ［ｃ］チオフェン
オイル、触媒としてラネー・ニッケル［Raney Ni］を
使用した。
ロロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド オイル［２
−ｔ−butyl−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo
［3,4］benzene hydrochloride oil］ ２−ベンジル−４−アミノ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド オイル［２−b
enzyl−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo［3,4］
benzene hydrochloride oil］ ２−メトキシ−４−アミノ−2H−1,3−ジヒドロ−ピロ
ロ［3,4］ベンゼン ハイドロクロリド オイル［２−m
ethoxy−４−amino−2H−1,3−dihydro−pyrrolo［3,
4］benzene hydrochloride oil］ １−アセチル−５−ブロモ−７−ニトロ インドリン
［１−acetyl−５−bromo−７−nitro indoline］の水
素添加から、１−アセチル−７−アミノ インドリン
［１−acetyl−７−amino indoline］、融点156〜158℃ ３−アミノ−ベンゾ3,4］ブチロ ラクトン ハイドロ
クロライド［３−amino−benzo［3,4］butyro lactone
hydrochloride］、融点227〜230℃ ４−アミノ−1,3−ジヒドロ ベンゾ［ｃ］フラン ハ
イドロクロライド［４−amino−1,3−dihydro benzo
［ｃ］furan hydrochloride］、融点238〜241℃ 1,2,4,5−テトラヒドロ−５−アミノ−３−オキソ−2,4
−ベンゾジアゼピン［1,2,4,5−tetrahydro−５−amino
−３−oxo−2,4−benzodiazepine］、融点222〜224℃ ４−アミノ−1,3−ジヒドロ ベンゾ［ｃ］チオフェン
オイル、触媒としてラネー・ニッケル［Raney Ni］を
使用した。
５−アミノ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ イ
ソキノリン［５−amino−２−methyl−1,2,3,4−tetrah
ydroisoquinoline］、触媒としてのPtO2を用いての２−
メチル−５−ニトロ イソキノリニウム メチル スル
フェート［２−methyl−５−nitro isoquinolinium met
hyl sulphate］の水素添加からのオイル。
ソキノリン［５−amino−２−methyl−1,2,3,4−tetrah
ydroisoquinoline］、触媒としてのPtO2を用いての２−
メチル−５−ニトロ イソキノリニウム メチル スル
フェート［２−methyl−５−nitro isoquinolinium met
hyl sulphate］の水素添加からのオイル。
ｅ） ７−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1
−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン ［７−methyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4
−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］ 実施例3d）の生成物2,2g、ヒドロキシルアミン塩酸塩
3.0g、水70ml中のクロラール1.93ml、および硫酸ナトリ
ウム16gが100℃へと30分間加熱された。溶液は冷却さ
れ、そしてNa2CO3を用いてpHを８に調整した。この処理
は結晶性沈澱物をもたらし、この結晶は瀘取されそして
水で洗浄された。乾燥の後、該結晶は濃塩酸20ml中に溶
解され、そして攪拌しながら100℃に15〜20分間加熱さ
れた。該混合物は冷却され、破砕氷100gが添加され、そ
の後30％水酸化ナトリウム15mlが添加された。次に、炭
酸ナトリウム飽和水溶液がpHが９となるまで添加され
た。生成した沈澱物が単離され、その後エタノールから
再結晶化された。表記化合物の収量1.6g、融点163〜165
℃。
−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン ［７−methyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4
−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］ 実施例3d）の生成物2,2g、ヒドロキシルアミン塩酸塩
3.0g、水70ml中のクロラール1.93ml、および硫酸ナトリ
ウム16gが100℃へと30分間加熱された。溶液は冷却さ
れ、そしてNa2CO3を用いてpHを８に調整した。この処理
は結晶性沈澱物をもたらし、この結晶は瀘取されそして
水で洗浄された。乾燥の後、該結晶は濃塩酸20ml中に溶
解され、そして攪拌しながら100℃に15〜20分間加熱さ
れた。該混合物は冷却され、破砕氷100gが添加され、そ
の後30％水酸化ナトリウム15mlが添加された。次に、炭
酸ナトリウム飽和水溶液がpHが９となるまで添加され
た。生成した沈澱物が単離され、その後エタノールから
再結晶化された。表記化合物の収量1.6g、融点163〜165
℃。
同様な手法において、 ７−（1,1−ジメチルエチル）−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
［７−（1,1−dimethylethyl）−1,6,7,8−tetrahydrob
enzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］、
融点178〜180℃、 ７−エチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:3,
4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［７−ethyl−1,6,
7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole
−2,3−dione］、融点168〜170℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−メトキシベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［1,6,7,8−tetra
hydro−７−methoxybenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrro
le−2,3−dione］、融点174〜176℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ベン
ゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［1,
6,7,8−tetrahydro−７−（phenylmethyl）benzo［2,1
−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］、融点＞300
℃、 6,8−ジヒドロ−1H−チエノ［3,4−ｇ］インドール−2,
3−ジオン［6,8−dihydro−1H−thieno［3,4−ｇ］indo
le−2,3−dione］、融点＞300℃、 6,8−ジヒドロ−1H−フロ［3,4−ｇ］インドール−2,3
−ジオン［6,8−dihydro−1H−furo［3,4−ｇ］indole
−2,3−dione］、融点＞300℃、 ８−アセチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［８−acetyl−1,
6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrol
e−2,3−dione］、融点＞300℃、 6,7,9,10−テトラヒドロピロロ［2,3−ｇ］［2,4］ベン
ゾジアゼピン−2,3,8（1H）−トリオン、融点＞300℃、 1H−フロ［3,4−ｇ］インドール−2,3,6（8H）−トリオ
ン［1H−furo［3,4−ｇ］indole−2,3,6（8H）−trion
e］、融点＞300℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−メチル−1H−ピロロ［2,3
−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン［6,7,8,9−tetrahyd
ro−７−methyl−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline
−2,3−dione］、融点＞300℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−エトキシカルボニルメチ
ル−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン
［6,7,8,9−tetrahydro−７−ethoxycarbonylmethyl−1
H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］、
融点180〜183℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−トリフルオロアセチル−1
H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン［6,
7,8,9−tetrahydro−７−trifluoroacetyl−1H−pyrrol
o［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］、融点216〜2
19℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−アセチル−1H−ピロロ
［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン［6,7,8,9−tet
rahydro−７−acetyl−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquin
oline−2,3−dione］、融点248〜250℃、 が製造された。
ベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
［７−（1,1−dimethylethyl）−1,6,7,8−tetrahydrob
enzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］、
融点178〜180℃、 ７−エチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:3,
4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［７−ethyl−1,6,
7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole
−2,3−dione］、融点168〜170℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−メトキシベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［1,6,7,8−tetra
hydro−７−methoxybenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrro
le−2,3−dione］、融点174〜176℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ベン
ゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［1,
6,7,8−tetrahydro−７−（phenylmethyl）benzo［2,1
−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］、融点＞300
℃、 6,8−ジヒドロ−1H−チエノ［3,4−ｇ］インドール−2,
3−ジオン［6,8−dihydro−1H−thieno［3,4−ｇ］indo
le−2,3−dione］、融点＞300℃、 6,8−ジヒドロ−1H−フロ［3,4−ｇ］インドール−2,3
−ジオン［6,8−dihydro−1H−furo［3,4−ｇ］indole
−2,3−dione］、融点＞300℃、 ８−アセチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［８−acetyl−1,
6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrol
e−2,3−dione］、融点＞300℃、 6,7,9,10−テトラヒドロピロロ［2,3−ｇ］［2,4］ベン
ゾジアゼピン−2,3,8（1H）−トリオン、融点＞300℃、 1H−フロ［3,4−ｇ］インドール−2,3,6（8H）−トリオ
ン［1H−furo［3,4−ｇ］indole−2,3,6（8H）−trion
e］、融点＞300℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−メチル−1H−ピロロ［2,3
−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン［6,7,8,9−tetrahyd
ro−７−methyl−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline
−2,3−dione］、融点＞300℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−エトキシカルボニルメチ
ル−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン
［6,7,8,9−tetrahydro−７−ethoxycarbonylmethyl−1
H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］、
融点180〜183℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−トリフルオロアセチル−1
H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン［6,
7,8,9−tetrahydro−７−trifluoroacetyl−1H−pyrrol
o［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］、融点216〜2
19℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−アセチル−1H−ピロロ
［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン［6,7,8,9−tet
rahydro−７−acetyl−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquin
oline−2,3−dione］、融点248〜250℃、 が製造された。
実施例４ ７−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−ニトロ
−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン
［７−acetyl−6,7,8,9−tetrahydro−５−nitro−1H−
pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］、融点
＞300℃が、98％硫酸およびKNO3中の７−アセチル−6,
7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノ
リン−2,3−ジオン［７−acetyl−6,7,8,9−tetrahydro
−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］
のニトロ化により得られた。
−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン
［７−acetyl−6,7,8,9−tetrahydro−５−nitro−1H−
pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］、融点
＞300℃が、98％硫酸およびKNO3中の７−アセチル−6,
7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノ
リン−2,3−ジオン［７−acetyl−6,7,8,9−tetrahydro
−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］
のニトロ化により得られた。
実施例５ ５−ブロモ−1,6,7,8−テトラヒドロ−７−メチルベン
ゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［５
−bromo−1,6,7,8−tetrahydro−７−metylbenzo［2,1
−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］ 水（20ml）中の1,6,7,8−テトラヒドロ−７−メチル
ベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
（0.5g、2.48mmol）の攪拌懸濁液に対し、エタノール
（5ml）中の臭素（0.7ml）溶液が添加された。室温にて
５時間攪拌後、反応が完了され、飽和Na2CO3を用いてpH
が８に調整された。沈殿した生成物が瀘取され、そして
水で洗浄された。融点＞300℃。
ゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン［５
−bromo−1,6,7,8−tetrahydro−７−metylbenzo［2,1
−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione］ 水（20ml）中の1,6,7,8−テトラヒドロ−７−メチル
ベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
（0.5g、2.48mmol）の攪拌懸濁液に対し、エタノール
（5ml）中の臭素（0.7ml）溶液が添加された。室温にて
５時間攪拌後、反応が完了され、飽和Na2CO3を用いてpH
が８に調整された。沈殿した生成物が瀘取され、そして
水で洗浄された。融点＞300℃。
実施例６ 6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキ
ノリン−2,3−ジオン［6,7,8,9−tetrahydro−1H−pyrr
olo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］ 1,2−ジクロロエタン（10ml）中の6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−７−メチル1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン
−2,3−ジオン（500ml）の氷冷攪拌懸濁液に対して、ク
ロル蟻酸α−クロロエチル（0.25ml）が添加された。混
合物は１時間の還流にかけられ、その後室温まで冷却さ
れそして瀘過された。瀘液が蒸発され、そして残渣がメ
タノール（10ml）中に溶解されて、10分間還流された。
溶媒の蒸発は、固体として粗製の表記化合物を残した。
融点270℃。
ノリン−2,3−ジオン［6,7,8,9−tetrahydro−1H−pyrr
olo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione］ 1,2−ジクロロエタン（10ml）中の6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−７−メチル1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン
−2,3−ジオン（500ml）の氷冷攪拌懸濁液に対して、ク
ロル蟻酸α−クロロエチル（0.25ml）が添加された。混
合物は１時間の還流にかけられ、その後室温まで冷却さ
れそして瀘過された。瀘液が蒸発され、そして残渣がメ
タノール（10ml）中に溶解されて、10分間還流された。
溶媒の蒸発は、固体として粗製の表記化合物を残した。
融点270℃。
実施例７ ７−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−N,N−ジメチル−２
−オキソベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５−
スルホンアミド［７−（1,1−dimethylethyl）−1,2,3,
6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimino）−N,N−dimet
yl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５
−sulphonamide］ 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−（ジメチルエチル）ベ
ンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
（0.5g）が、クロロスルホン酸（2ml）に溶解された。
この溶液は80℃に10〜20分間加熱され、その後冷却さ
れ、そして過剰なクロロスルホン酸が、精製NaClの添加
によって無効とされ、その後2mlの水が添加された。し
ばらくして、７−（ジメチルエチル）−1,2,3,6,7,8−
ヘキサヒドロ−3,3−ジクロロ−２−オキソベンゾ［2,1
−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホニルクロリ
ド、塩酸塩［７−（dimethylethyl）−1,2,3,6,7,8−he
xahydro−3,3−dichloro−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−
ｃ′］dipyrrole−５−sulphonylchloride,hydrochlori
de］の沈殿が形成された。この沈澱物が瀘取され、4N
HClで洗浄され、乾燥された。その後この沈澱物は、乾
燥THF（20ml）の溶液とされ、溶解しなかった無機物質
が瀘過により除去された。このTHF溶液に、ジメチルア
ミンが、反応が完了するまで添加された（その後TLCが
行なわれた。）。反応混合物は瀘過にかけられ、そして
溶媒が蒸発により除去された。この操作は、油状残渣と
して、粗製の７−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3,6,
7,8−ヘキサヒドロ−3,3−ジクロロ−N,N−ジメチル−
２−オキソベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５
−スルホンアミドを残し、そしてこれは、還流メタノー
ル（5ml）中において、ヒドロキシルアミン塩酸塩（100
mg）と反応させられた。
ドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−N,N−ジメチル−２
−オキソベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５−
スルホンアミド［７−（1,1−dimethylethyl）−1,2,3,
6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimino）−N,N−dimet
yl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５
−sulphonamide］ 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−（ジメチルエチル）ベ
ンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
（0.5g）が、クロロスルホン酸（2ml）に溶解された。
この溶液は80℃に10〜20分間加熱され、その後冷却さ
れ、そして過剰なクロロスルホン酸が、精製NaClの添加
によって無効とされ、その後2mlの水が添加された。し
ばらくして、７−（ジメチルエチル）−1,2,3,6,7,8−
ヘキサヒドロ−3,3−ジクロロ−２−オキソベンゾ［2,1
−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホニルクロリ
ド、塩酸塩［７−（dimethylethyl）−1,2,3,6,7,8−he
xahydro−3,3−dichloro−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−
ｃ′］dipyrrole−５−sulphonylchloride,hydrochlori
de］の沈殿が形成された。この沈澱物が瀘取され、4N
HClで洗浄され、乾燥された。その後この沈澱物は、乾
燥THF（20ml）の溶液とされ、溶解しなかった無機物質
が瀘過により除去された。このTHF溶液に、ジメチルア
ミンが、反応が完了するまで添加された（その後TLCが
行なわれた。）。反応混合物は瀘過にかけられ、そして
溶媒が蒸発により除去された。この操作は、油状残渣と
して、粗製の７−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3,6,
7,8−ヘキサヒドロ−3,3−ジクロロ−N,N−ジメチル−
２−オキソベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５
−スルホンアミドを残し、そしてこれは、還流メタノー
ル（5ml）中において、ヒドロキシルアミン塩酸塩（100
mg）と反応させられた。
１時間還流の後、反応混合物が雰囲気温度まで冷却さ
れ、そして生成物（表記化合物）が、モノヒドロクロリ
ドとして瀘取された。融点（遊離塩基）242〜244℃。
れ、そして生成物（表記化合物）が、モノヒドロクロリ
ドとして瀘取された。融点（遊離塩基）242〜244℃。
同様な手法において、 ７−エチル−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒド
ロキシイミノ）−N,N−ジメチル−２−オキソベンゾ
［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド
モノヒドロクロリド［７−ethyl−1,2,3,6,7,8−hexa
hydro−３−（hydroxyimino）−N,N−dimetyl−２−oxo
benzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５−sulphonami
de monohydrochloride］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,N,7−トリメチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド［1,2,3,
6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimino）−N,N,7−tri
metyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−
５−sulphonamide］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,N,7−トリメチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド モノヒ
ドロクロリド［1,2,3,6,7,8−hexahydro−３−（hydrox
yimino）−N,N,7−trimetyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,
4−ｃ′］dipyrrole−５−sulphonamide monohydrochlo
ride］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,7−ジメチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:3,4
−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド モノヒドロ
クロリド［1,2,3,6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimi
no）−N,7−dimetyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−
ｃ′］dipyrrole−５−sulphonamide monohydrochlorid
e］、融点＞300℃、 １−［［1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキ
シイミノ）−７−メチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−５−イル］スルホニル］ピロ
リジン モノヒドロクロリド［１−［［1,2,3,6,7,8−h
exahydro−３−（hydroxyimino）−７−metyl−２−oxo
benzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５−yl］sulfon
yl］pyrrolidine monohydrochloride］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−７−メチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:3,4−
ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド モノヒドロク
ロリド［1,2,3,6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimin
o）−７−metyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］di
pyrrole−５−sulphonamide monohydrochloride］、融
点＞300℃、 2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,N,7−トリメチル−２−オキソ−1H−ピロロ
［2,3−ｆ］イソキノリン−５−スルホンアミド モノ
ヒドロクロリド［2,3,6,7,8,9−hexahydro−３−（hydr
oxyimino）−N,N,7−trimetyl−２−oxo−1H−pyrrolo
［2,3−ｆ］isoquinoline−５−sulphonamide monohydr
ochloride］、融点268℃、 ７−アセチル−５−（N,N−ジメチルスルホアモイル）
−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソ
キノリン−2,3−ジオン−３−オキシム［７−acetyl−
５−（N,N−demetylsulphamoyl）−6,7,8,9−tetrahydr
o−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione
−３−oxime］、融点260〜260℃が製造された。
ロキシイミノ）−N,N−ジメチル−２−オキソベンゾ
［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド
モノヒドロクロリド［７−ethyl−1,2,3,6,7,8−hexa
hydro−３−（hydroxyimino）−N,N−dimetyl−２−oxo
benzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５−sulphonami
de monohydrochloride］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,N,7−トリメチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド［1,2,3,
6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimino）−N,N,7−tri
metyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−
５−sulphonamide］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,N,7−トリメチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド モノヒ
ドロクロリド［1,2,3,6,7,8−hexahydro−３−（hydrox
yimino）−N,N,7−trimetyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,
4−ｃ′］dipyrrole−５−sulphonamide monohydrochlo
ride］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,7−ジメチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:3,4
−ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド モノヒドロ
クロリド［1,2,3,6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimi
no）−N,7−dimetyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−
ｃ′］dipyrrole−５−sulphonamide monohydrochlorid
e］、融点＞300℃、 １−［［1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキ
シイミノ）−７−メチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−５−イル］スルホニル］ピロ
リジン モノヒドロクロリド［１−［［1,2,3,6,7,8−h
exahydro−３−（hydroxyimino）−７−metyl−２−oxo
benzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−５−yl］sulfon
yl］pyrrolidine monohydrochloride］、融点＞300℃、 1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−７−メチル−２−オキソベンゾ［2,1−b:3,4−
ｃ′］ジピロール−５−スルホンアミド モノヒドロク
ロリド［1,2,3,6,7,8−hexahydro−３−（hydroxyimin
o）−７−metyl−２−oxobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］di
pyrrole−５−sulphonamide monohydrochloride］、融
点＞300℃、 2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシイミ
ノ）−N,N,7−トリメチル−２−オキソ−1H−ピロロ
［2,3−ｆ］イソキノリン−５−スルホンアミド モノ
ヒドロクロリド［2,3,6,7,8,9−hexahydro−３−（hydr
oxyimino）−N,N,7−trimetyl−２−oxo−1H−pyrrolo
［2,3−ｆ］isoquinoline−５−sulphonamide monohydr
ochloride］、融点268℃、 ７−アセチル−５−（N,N−ジメチルスルホアモイル）
−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソ
キノリン−2,3−ジオン−３−オキシム［７−acetyl−
５−（N,N−demetylsulphamoyl）−6,7,8,9−tetrahydr
o−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione
−３−oxime］、融点260〜260℃が製造された。
実施例８ ７−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:3,
4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム［７
−methyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−
ｃ′］dipyrrole−2,3−dione−３−oxime］ 実施例3e）の生成物200mg、炭酸ナトリウム150mg、お
よびメタノール20ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩100m
gが、乾留温度にて３時間攪拌された。その後、水およ
び酢酸が反応混合物に添加され、続いてpHが約８となる
まで炭酸水素ナトリウムが添加された。結晶沈澱物が瀘
過により単離された。表記化合物の収量200mg、融点＞3
00℃。
4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム［７
−methyl−1,6,7,8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−
ｃ′］dipyrrole−2,3−dione−３−oxime］ 実施例3e）の生成物200mg、炭酸ナトリウム150mg、お
よびメタノール20ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩100m
gが、乾留温度にて３時間攪拌された。その後、水およ
び酢酸が反応混合物に添加され、続いてpHが約８となる
まで炭酸水素ナトリウムが添加された。結晶沈澱物が瀘
過により単離された。表記化合物の収量200mg、融点＞3
00℃。
同様の手法において、 ７−（1,1−ジメチルエチル）−1,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
−３−オキシム［７−（1,1−dimethylethyl）−1,6,7,
8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−
2,3−dione−３−oxime］、融点242〜244℃、 ７−エチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:3,
4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム、ハ
イドロクロリド［７−ethyl−1,6,7,8−tetrahydrobenz
o［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione−３−ox
ime,hydrochloride］、融点＞300℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−メトキシベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム
［1,6,7,8−tetrahydro−７−methoxybenzo［2,1−b:3,
4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione−３−oxime］、融点
＞300℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ベン
ゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３
−オキシム［1,6,7,8−tetrahydro−７−（phenylmety
l）benzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione
−３−oxime］、融点＞300℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−メチル−1H−ピロロ［2,3
−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３−オキシム［6,
7,8,9−tetrahydro−７−metyl−1H−pyrrolo［2,3−
ｆ］isoquinoline−2,3−dione−３−oxime］、融点193
〜195℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキ
ノリン−2,3−ジオン−３−オキシム、ハイドロクロリ
ド［6,7,8,9−tetrahydro−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］iso
quinoline−2,3−dione−３−oxime,hydrochloride］、
融点＞300℃、 ７−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３−オキシム
［７−acetyl−6,7,8,9−tetrahydro−1H−pyrrolo［2,
3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione−３−oxime］、融点
190〜193℃、 ７−アセチル−５−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３
−オキシム［７−acetyl−５−nitro−6,7,8,9−tetrah
ydro−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dio
ne−３−oximc］、融点 217〜219℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−トリフルオロアセチル−1
H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３
−オキシム［6,7,8,9−tetrahydro−７−trifluoroacet
yl−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione
−３−oxime］、融点 251〜253℃、 ７−エトキシカルボニルメチル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン
−３−オキシム［７−ethoxycarbonylmetyl−6,7,8,9−
tetrahydro−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,
3−dione−３−oxime］が製造された。融点 212〜214
℃
ベンゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン
−３−オキシム［７−（1,1−dimethylethyl）−1,6,7,
8−tetrahydrobenzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−
2,3−dione−３−oxime］、融点242〜244℃、 ７−エチル−1,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［2,1−b:3,
4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム、ハ
イドロクロリド［７−ethyl−1,6,7,8−tetrahydrobenz
o［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione−３−ox
ime,hydrochloride］、融点＞300℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−メトキシベンゾ［2,1−b:
3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３−オキシム
［1,6,7,8−tetrahydro−７−methoxybenzo［2,1−b:3,
4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione−３−oxime］、融点
＞300℃、 1,6,7,8−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ベン
ゾ［2,1−b:3,4−ｃ′］ジピロール−2,3−ジオン−３
−オキシム［1,6,7,8−tetrahydro−７−（phenylmety
l）benzo［2,1−b:3,4−ｃ′］dipyrrole−2,3−dione
−３−oxime］、融点＞300℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−メチル−1H−ピロロ［2,3
−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３−オキシム［6,
7,8,9−tetrahydro−７−metyl−1H−pyrrolo［2,3−
ｆ］isoquinoline−2,3−dione−３−oxime］、融点193
〜195℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキ
ノリン−2,3−ジオン−３−オキシム、ハイドロクロリ
ド［6,7,8,9−tetrahydro−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］iso
quinoline−2,3−dione−３−oxime,hydrochloride］、
融点＞300℃、 ７−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピロロ
［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３−オキシム
［７−acetyl−6,7,8,9−tetrahydro−1H−pyrrolo［2,
3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione−３−oxime］、融点
190〜193℃、 ７−アセチル−５−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1
H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３
−オキシム［７−acetyl−５−nitro−6,7,8,9−tetrah
ydro−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dio
ne−３−oximc］、融点 217〜219℃、 6,7,8,9−テトラヒドロ−７−トリフルオロアセチル−1
H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン−３
−オキシム［6,7,8,9−tetrahydro−７−trifluoroacet
yl−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,3−dione
−３−oxime］、融点 251〜253℃、 ７−エトキシカルボニルメチル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−1H−ピロロ［2,3−ｆ］イソキノリン−2,3−ジオン
−３−オキシム［７−ethoxycarbonylmetyl−6,7,8,9−
tetrahydro−1H−pyrrolo［2,3−ｆ］isoquinoline−2,
3−dione−３−oxime］が製造された。融点 212〜214
℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/18 25/18 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ １５０ １５０ 491/048 491/048 (72)発明者 ドレジャア ヨーゲン デンマーク、ヴァエルローゼ 3500、ス カンドロップス アレ 10 (72)発明者 ジェンセン、レイフ ヘルス デンマーク、コペンハーゲン ブイ 1573、パッガードスゲード ６ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 102 A61K 31/407 A61K 31/437 A61K 31/55 C07D 487/04 137 C07D 487/04 150 C07D 491/048 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】次の構造式を有する化合物 〈式中、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロゲ
ン、CF3、CN、NO2またはSO2NR1R2であり ［ここでR1は水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキル、R2は水素、または直鎖、分岐も
しく環状の炭素数１〜６のアルキルである、あるいは、
R1とR2とがいっしょになって、 CH2 nACH2 ｍである ｛ここでＡはＯ、Ｓ、CH2またはNRIである （ここでRIは水素、または直鎖、分岐もしくは環状の炭
素数１〜６のアルキルであり、ｎは０、１、２、３、
４、５であり、またｍは０、１、２、３、４、５であ
る。）。｝。］、 Ｑは、NOHまたはＯであり、 ［ここでRII、RIII、RIVおよびRVは、それぞれ独立に水
素、ベンジル、炭素数１〜６のアシル、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルコキシ、直鎖、分岐もしくは環
状の炭素数１〜６のアルキル、またはCH2CO2RVIであり ｛ここでRVIは水素、または直鎖もしくは分岐の炭素数
１〜６のアルキルである。｝。］、 Ｘは、CH2 ｏであり［ここでｏは０、１、２または
３である。］、 Ｙは、CH2 ｐであり［ここでｐは０、１、２または
３である。］、また αおよびβは結合位置を示す。〉。 - 【請求項２】次の構造式を有する請求の範囲第１項に記
載の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉。 - 【請求項３】次の構造式を有する請求の範囲第１項に記
載の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉。 - 【請求項４】次の構造式を有する請求の範囲第１項に記
載の化合物 〈式中R4、R5およびRIIは上記した意味を有する。〉。 - 【請求項５】次の構造式を有する請求の範囲第１項に記
載の化合物 〈式中R4およびR5は上記した意味を有する。〉。 - 【請求項６】次の構造式を有する請求の範囲第１項に記
載の化合物 〈式中R4およびR5は上記した意味を有する。〉。 - 【請求項７】薬学的に許容された担体とともに、請求の
範囲第１項に記載の化合物の治療学的に有効な量を含有
してなる、ヒトを含む哺乳類の、グルタミンおよびアス
パラギン酸レセプター類の遮断に敏感な疾患の治療用薬
剤組成物。 - 【請求項８】次の構造式を有する化合物 〈式中、R4およびR5、Ｘ、Ｙ、Ｚ、αおよびβは請求の
範囲第１項において定義したとおりであり、そしてＱは
NOHである。〉を製造する方法であって、上記構造式に
おけるＱが酸素である化合物をヒドロキシルアミンまた
はその反応性誘導体と反応させる工程を有することを特
徴とする方法。
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