FI92067C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja Download PDF

Info

Publication number
FI92067C
FI92067C FI893634A FI893634A FI92067C FI 92067 C FI92067 C FI 92067C FI 893634 A FI893634 A FI 893634A FI 893634 A FI893634 A FI 893634A FI 92067 C FI92067 C FI 92067C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
group
formula
compound
indol
Prior art date
Application number
FI893634A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893634A (fi
FI92067B (fi
FI893634A0 (fi
Inventor
Barry John Price
Ian Harold Coates
Alexander William Oxford
Peter Charles North
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888818393A external-priority patent/GB8818393D0/en
Priority claimed from GB898904195A external-priority patent/GB8904195D0/en
Priority claimed from GB898904550A external-priority patent/GB8904550D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI893634A0 publication Critical patent/FI893634A0/fi
Priority claimed from HU90608A external-priority patent/HU207078B/hu
Publication of FI893634A publication Critical patent/FI893634A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92067B publication Critical patent/FI92067B/fi
Publication of FI92067C publication Critical patent/FI92067C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

92067
Menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido[4,3-b]-indol- ja atsepino[4,3-b]indol-l-oneja - F6rfarande f6r framstållning av terapeutiskt aktiva mono- eller disubsti-5 tuerade (imidazol-4-yl)metylpyrido[4,3-b]indol- och aze-pino[4,3-b]indol-1-oner Tåmån keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-10 yyli)metyylipyrido[4,3-b] indol- ja atsepino[4,3-b]indol-l-oneja.
Keksinndn mukaan saadut yhdisteet ovat voimakkaita ja selektiivisiå 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) vastustajia 15 5-HT reseptoreissa jotka sijaitsevat primååristen ååreis- hermojen påisså. Tåmån tyyppiset reseptorit kuvaavat nyt 5-HT3-reseptoreiksi ja ne ovat myos låsnå keskushermosto-jårjestelmåsså. 5-HT:tå esiintyy laajalti hermostoradoissa keskushermostojårjestelmåsså, ja håirion nåisså hermostjora-20 doissa olevissa 5-HT:sså tiedetåån muuttavan kåyttåytymis-tå, kuten mielialoja, psykomotorista aktiivisuutta, ruoka-halua ja muistia.
Yhdisteet, joilla on vastustavaa aktiivisuutta 5-HT3 resep-25 toreissa on kuvattu aikaisemmin.
Tåten esimerkiksi saksalaisessa hakemusjulkaisussa no. 3740352 kuvataan yhdisteitå, jotka voidaan esittåå yleiskaavalla: 30 0
II
• · B
// \ / v v q—I- II [I J .
\ / \ /^ C^2 n 35 *1 · ♦ 2 92067 misså Im on imidatsolyyliryhmå, jonka kaava on: 5 / — ' · · f i \r3 tai r3\7 i* i* 10 misså R1 esittåå vetyatomia tai valittua ryhmåå seuraavista: C^.galkyyli, C3_6alkenyyli, C3.10alkynyyli, C3_7sykloalkyy-15 li, C3_7sykloalkyyli-C1_4alkyyli-, fenyyli, fenyyli-C^.-j- alkyyli-, -C02R5, -COR5, -CONR5R6 tai -S02R5 (jossa R5 ja R6 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ryhmiå, kuten on vetyatomi, C^.galkyyli tai C3_7sykloalkyyliryhmå, tai fenyyli tai fenyyli-C1_4alkyyliryhmå, jossa fenyyliryhmå on 20 valinnaisesti yhden tai useamman C1_4alkyylin, C1_4alkoksin tai hydroksiryhmien tai halogeeniatomien substituoima, edellyttåen ettå R5 ei ole vetyatomi silloin kun R1 on ryhmå -C02R5 tai -S02R5); 25 yksi ryhmistå R2, R3 ja R4 on vetyatomi tai C^.galkyyli, C3_7sykloalkyyli, C3_6alkenyyli, fenyyli tai fenyyli-C1_3-alkyyliryhmå, ja molemmat kahdesta ryhmåstå, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai C^.galkyyliryhmiå; 30 Q esittåå vetyå tai halogeeniatomia, tai hydroksia, Ci_4al-* koksia, fenyyli-C1_3alkoksia- tai C^galkyyliryhmåå tai ryh måå -NR7R8 tai -CONR7R8 {jossa R7 ja R8 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kukin on vetyatomi tai C1_4alkyyli 35 tai C3_4alkenyyliryhmå, tai yhdesså typpiatomin kanssa mihin ne ovat kiinnittyneet muodostavat tyydyttyneen 5-7 . jåsenisen renkaan); 3 92067 n on 1, 2 tai 3; ja A-B esittåå ryhmåå CH-CH2 tai C=CH ja sen fysiologisesti hyvåksyttåviå suoloja ja solvaatteja.
5
Olemme nyt loytåneet edellå kuvatun kaavan (I) mukaisen uuden ryhmån yhdisteitå, jotka eroavat rakenteeltaan aikai-semmin kuvatuista, ja mitkå ovat tehokkaita 5-HT:n vaiku-tuksen vastustajia 5-HT3 reseptoreissa.
10 Tåmå keksinto tuo esiin menetelmån valmistaa terapeuttises-ti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido[4,3-b]indoli- ja atsepino[4,3-b]indol- 1-oneja, joilla on kaava (I) 15
O
Q' Il
Im (i) ·· J—>· Q R1 . 25 misså Im on imidatsolyyliryhmå, jonka kaava on R4 R4 ao ΤΊ
N NH tai HN N
. - Y Y
Η H
35 ja R1 on vetyatomi tai jokin seuraavista ryhmistå: C^.galkyyli, Cg.galkynyyli, C3_7sykloalkyyliC1_4alkyyliryhmå, 4 92067 R4 on vety tai C^.galkyyli; Y on ryhmå CH=CH tai (CH2)n, jossa n on 2 tai 3; Q on halogeeniatomi, tai jokin ryhmå seuraavista: hydroksi, C1_4alkoksi-, fenyyliC1_3alkoksi-, C1_galkyyli, syano ja 5 fenyyli ja Q' on vety- tai fluoriatomi; tai niiden fysiologisesti hyvåksyttåviå happoadditiosuoloja tai solvaatteja.
10 Edullisia keksinnon mukaan saatuja yhdisteitå ovat: - kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on ryhmå (CH2)n, Q' on vetyatomi, ja Q on halogeeniatomi tai joku seuraavista ryhmistå: hydroksi, C1_4alkoksi, fenyyli-C1_3alkoksi- tai 15 Cj^.galkyyli, R1 ja Im ovat mååritelty kaavassa (I) , - kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmå CH=CH, Q' on vetyatomi, ja Q on halogeeniatomi tai joku seuraavista ryhmistå: hydroksi, C1_4alkoksi, fenyyli-C^-jalkoksi- tai 20 C^.galkyyli, R1 ja Im ovat mååritelty kaavassa (I), - kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa Q' on vetyatomi, ja Q on joko syano tai fenyyliryhmå, R1 ja Im ovat mååritelty kaavassa (I), 25
Fysiologisesti sopivat hyvåksyttåvåt yleiskaavan (I) mu-kaisten yhdisteiden happoadditiosuolat sisåltåvåt suoloja, jotka on muodostettu orgaanisesta tai epåorgaanisesta haposta, esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatit, 30 alkyyli- tai aryylisulfonaatit (esim. metaanisulfonaatit tai p-tolueenisulfonaatit), fosfaatit, asetaatit, sitraa-tit, sukkinaatit, tartraatit, fumaraatit ja maleaatit. Solvaatit voivat olla esimerkiksi hydraatteja.
5 92067
Keksinto kåsittåå kaikki yleiskaavan (I) mukaisten yhdis-teiden optiset isoraeerit ja niiden seokset mukaan lukien raseemiset seokset ja kaikki kaavan (I) mukaisten yhdistei-den geometriset isomeerit.
5
Yleiskaavassa (I) , alkyyliryhmå voi olla suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyliryhmå, esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, prop-2-yyli, n-butyyli, but-2-yyli, 2-metyyli-prop-2-yyli, n-pentyyli, pent-3-yyli tai n-heksyyli. Kun R1 10 on C3_galkynyyliryhmå, kolmoissidos ei saa olla typpiatomin vieresså. C3_7sykloalkyyliryhmå voi olla esimerkiksi syklo-propyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-tai sykloheptyyliryhmå. C1-4alkoksiryhmå voi olla esimerkiksi metoksiryhmå. Halogeeniatomi voi olla esimerkiksi 15 fluori-, kloori- tai bromiatomi.
Substituentti Q' voi olla indoliosan a-, b- tai c-asemassa. Kun Q' on fluoriatomi, Q' on edullisesti a-asemassa. f 20 a A / b· ·-· I g g c· · · \\ / \ / \
25 d I
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sel-30 lainen, jossa R1 on vetyatomi tai C^galkyyli (esim. metyyli tai isopropyyli), C3_4alkynyyli (esim. prop-2-ynyyli) tai C4_gSykloalkyylimetyyli (esim. syklopentyylimetyyli) . Edul-lisemmin R1 on vetyatomi tai C1_4alkyyli (esim. metyyli tai isopropyyli), C3_4alkynyyli (esim. prop-2-ynyyli) tai • 35 C4_6sykloalkyylimetyyli (esim. syklopentyylimetyyli) ryhmå.
6 92067
Edelleen eras kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen jossa R4 on vetyatomi tai C1_4alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) ryhmå. Vielå edullisemrain R4 voi olla C1_4alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) ryhmå.
5 Kaikkein edullisimmin R4 on metyyliryhmå.
Muu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen, jossa Q on halogeeni (esim. fluori tai bromi) atomi, tai hydroksi C1_4alkoksi (esim. metoksi) , fenyyli-10 C1_3alkoksi- (esim. fenyylimetoksi), C-^galkyyli (esim.
metyyli), syano tai fenyyli. Edullisemmin Q on halogeeni-(esim. fluori- tai bromi-) atomi, tai hydroksi-, fenyyli-C1_3alkoksi- (esim. fenyylimetoksi-), C1_3alkyyli- (esim. metyyli-) tai syanoryhmå. Kaikkein edullisimmin Q on fluo-15 riatomi.
Edelleen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen, jossa Q' on vetyatomi. Kun Q on fluoriatomi, Q on sopivimmin halogeeni- (esim. fluori-) atomi.
20
Vielå erås kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sellainen, jossa Y on ryhmå (CH2)2·
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen joukko on sel-25 lainen, jossa R1 on vetyatomi tai C-^galkyyli, C3_4alkynyyli tai C4_6sykloalkyylimetyyli; R4 on C1_4alkyyliryhmå; ja Q on halogeeniatomi tai hydroksi, C1_4alkoksi, fenyyli-C-j^alkok-si-, C1_galkyyli, syano tai fenyyli.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erityisen edullinen joukko on sellainen, jossa R1 on vetyatomi tai C1_4alkyyli (esim. metyyli tai isopropyyli)., C3_4alkynyyli (esim. prop-2-ynyy-li) tai C4_6sykloalkyylimetyyli- (esim. syklopentyylimetyy-li-) ryhmå; R4 on C1_4alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) ;35 ryhmå; ja Q on halogeeni (esim. fluori tai bromi) -atomi 7 92067 » tai hydroksi, fenyyli-C1_3alkoksi- (esim. fenyylimetoksi) , C1_3alkyyli (esim. metyyli)- tai syanoryhmå.
Edellisten edullisten ja erityisen edullisten yhdistejouk-5 kojen rinnalla on eras, erityisesti tårkeå yhdistejoukko, joka on se jossa Y on ryhmå (CH2)2 ja Q' on vetyatomi.
Edulliset yhdisteet keksinnon mukaan ovat: 10 6-f luori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2- [ (5-metyyli-IH- imidat sol - 4 -yyli) metyyli] - lH-pyrido [4,3 -b] indol -1 -oni ; 2.3.4.5- tetrahydro-5,6-dimetyyli-2- [ (5-metyyli-IH-imidat-sol-4-yyli)metyyli] -lH-pyrido[4,3-b] indol-1-oni; 15 6,9-difluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni; 6-f luori-2,3,4,5-tetrahydro-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-20 yyli)metyyli] -5- (2-propynyyli) -lH-pyrido[4,3-b] indol-l-oni; 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] 1-okso-lH-pyrido [4,3-b] indoli-6-karbonitriili; 25 ja niiden fysiologisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat ja solvaatit.
Keksinnon mukaan saatujen yhdisteiden tehokas ja selektii-vinen 5-HT-vastustus 5-HT3 reseptoreihin on osoitettu nii-.30 den kyvyllå inhiboida 3-(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-1-[1- (metyyli-t3) - IH-indol-3-yyli] -1-propanonin sitoutuminen rotan "entorhinal cortex" homogenaatteihin (G. Kilpatrick et al.:n Nature, 1987, 330, 746 kuvaaman yleismenetelman mukaisesti), ja/tai kyvyllå inhiboida rotan eristetyn » » 8 92067 kiertåjåhermopreparaatin 5-HT-aiheuttamia depolarisaatioi-ta.
Niiden aktiivisuuden tehokkaana ja selektiivisenå 5-HT:n 5 vastustajina 5-HT3 reseptoreissa lisåksi tietyillå keksin-non tnukaisilla yhdisteillå on etuna pidennetyt vaikutus-ajat.
Erityisen edullinen yhdiste johtuen sekå vaikutuksen voi-10 makkuudesta ja pitkåstå vaikutusajasta on 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni ja sen fysiologisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat ja solvaatit. Tåmån yhdis-teen edulliset suolat ovat hydrokloridi, maleaatti ja 15 bentsoaatti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka vastustavat 5-HT:n vaikutusta 5-HT3 reseptoreissa, ovat hyddyllisiå eri oifrei-den esim. psyykkisten håirioiden (esim. skitsofrenia ja 20 mania), ahdistuksen; ja pahoinvoinnin ja erityisesti sy6-vån, kemoterapian ja radioterapian yhteydesså esiintyvån oksentamisen hoidossa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myos hyodyllisiå vatsavaivojen kåsittelysså; nåitå ovat : vatsan suoliston toiminnan håiriSoireet kuten huono ruuan- 25 sulatus, vatsahaava, nåråstys, ilmavaivaisuus ja årtyiså suoli-oireyhtymå, migreeni, liikalihavuus, ja olosuhteet kuten bulimia; ja kivut. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitå voidaan myos kåyttåå huumeriippuvaisuuden ja eri aineiden våårinkåyton, masennuksen ja dementian, sekå muiden havait-30 tujen sairauksien hoidossa.
Ehdotettu keksinndn yhdisteiden annos miehelle (noin 70 kg painavalle) on 0,001 - 100 mg, edullisemmin 0,01 - 50 mg, edullisimmin 0,1 - 20 mg aktiivista ainetta annosyksikkdå 35 kohden ilmaistuna vapaan emåksen painona, mitå voitaisiin t 9 92067 antaa, esimerkiksi 1-4 kertaa påivåsså. Huomattakoon, ettå voi olla vålttåmåtdntå tehdå muutoksia annokseen, riippuen potilaan iåstå ja kunnosta. Annos riippuu myos antamistiesta.
5
Yleiskaavan (I) raukaiset yhdisteet ja sen fysiologisesti hyvåksyttåvåt happoadditiosuolat tai solvaatit voidaan valmistaa yleismenetelmillå, jotka kuvataan jåljempånå. Seuraavassa kuvauksessa ryhmåt R1, Y, Q ja Q' ja Im ovat 10 mååritelty yleiskaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi ellei toisin ole mainittu.
Ensimmåisen yleismenetelmån (A) mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (II) 15 mukaista yhdistettå: Q r1 25 kaavan (III) mukaisella yhdisteellå: X-Im (III) tai sen suojatulla johdannaisella, jossa X on ryhmå -CH2L, 30 ja L on poistuva atomi tai ryhmå, kuten halogeeniatomi (esim. kloori, bromi tåi jodi), tai asyylioksiryhmå (esim. trifluoriasetyylioksi tai asetoksi), tai sulfonyylioksiryh-må (esim. trifluorimetaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfo-nyylioksi tai metaanisulfonyylioksi) ja reaktio suoritetaan 35 emåksen låsnåollessa; tai X on ryhmå -CH2OH ja reaktio suo- 10 92067 ritetaan hapon låsnåollessa korotetussa låmpåtilassa, minkå jålkeen mikåli vålttåmåtdntå poistetaan suojaryhmåt.
Yhden menetelmå (A):n sovellutusmuodon (a) raukaan, reaktio 5 suoritetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on ryhinå -CH2L, ja L on mieluiten halogeeni- (esim. kloo-ri-) atomi. Reaktio voidaan suorittaa inertisså liuottimes-sa, kuten eetterisså (esim. dimetoksietaanissa, diglyymissa tai tetrahydrofuraanissa), substituoidussa amidissa (esim. 10 dimetyyliformamidissa tai N-metyylipyrrolidonissa), aro-maattisessa hiilivedysså (esim. tolueenissa), ketonissa (esim. asetonissa), tai dimetyylisulfoksidissa, n. 100°C låmpdtilassa emåksen låsnåollessa. Sopivat emåkset sisåltå-våt alkalimetallihydridejå (esim. natriumhydridiå), alkali-15 metallikarbonaatteja (esim. natriumkarbonaattia), alkalime-talliamideja (esim. natriumamidia), alkalimetallialkokside-ja (esim. kalium t-butoksidia) tai alkalimetallihydrokseja (esim. natrium- tai kaliumhydroksidia). f 20 Menetelmån (A) toisen suoritusmuodon (b) mukaan, reaktio tapahtuu kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on ryhmå -CH20H, hapon låsnåollessa. Happo voi olla esimerkik-si vahva mineraalihappo (esim. suolahappo) tai hydrokarbyy-! lisulfonihappo (esim. p-tolueenisulfonihappo). Reaktio 25 voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa korkealla kiehu-vassa polaarisessa liuottimessa kuten N-metyylipyrroli-dinonissa tai dimetyyliasetamidissa, korotetussa låmpéti-lassa, esimerkiksi 100 - 200°C:ssa. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa vedesså tai 30 alkoholissa (esim. iso-propanolissa) liuottimen refluksoin-tilåmpétilassa.
Eråån toisen yleismenetelmån (B) mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmå (CH2)n> voidaan valmis-35 taa syklisoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste: 11 92067
O
υ 5 (i? Im (IV) |1 J-(CH2)n ' N-N' T 111
Q Rl H
10 tai sen suola tai suojattu johdannainen, jota seuraa jos vålttåmåtontå suojaryhmien poistaminen.
Huomattakoon/ ettå nåmå kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voivat esiintyå vastaavana enolihydratsonin tautomeerisena 15 muotona. Syklisointi voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettomåsså våliaineessa, happokatalyytin låsnåollessa.
Kun kåytetåån vesipitoista våliainetta, se voi olla vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten alkoholin (esim. metanolin, etanolin tai isopropanolin) tai eetterin (esim.
20 dioksaanin tai tetrahydrofuraanin) seos. Happokatalyytti voi olla esimerkiksi epåorgaaninen happo, kuten våkevå kloorivety tai rikkihappo. Joissakin tapauksissa happokatalyytti voi myos toimia reaktioliuottimena. Vedettomåsså : reaktiovåliaineessa, mikå voi sisåltåå yhden tai useamman 25 alkoholin tai eetterin (esim. edellå kuvatut), karboksyyli-hapon (esim. etikkahapon) tai esterin (esim. etyyliasetaa-tin), happokatalyytti voi vaihtoehtoisesti olla Lewis-happo, kuten booritrifluoridi, sinkkikloridi tai magnesium-kloridi. Syklisointireaktio voidaan suorittaa 20 - 200°C 30 låmpotilassa, paras låmpåtila on 20 - 125°C.
Vaihtoehtoisesti voidaan syklisointi suorittaa polyfosfaat-tiesterin ollessa låsnå reaktiovåliaineessa, joka voi sisåltåå yhden tai useamman orgaanisen liuottimen, parhai-35 ten halogenoidun hiilivedyn kuten kloroformin, dikloori- 12 92067 metaanin, dikloorietaanin, diklooridifluorimetaanin, tai niiden seoksen. Polyfosfaattiesteri on esterien seos, mikå voidaan valmistaa fosforipentoksidista, dietyylieetteristå ja kloroformista menetelmån mukaan, joka on kuvattu kirjas-5 sa "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser ja Fieser,
John Wiley and Sons, 1967).
Toisen yleismenetelmån (C) mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen 10 yhdiste: o k1 t tai sen suojattu johdannainen reagoimaan formamidin kanssa 20 150 - 200°C: låmpdtilassa, jota seuraa jos vålttåmåtontå suoj aryhmien poistaminen.
Vielå eråån yleismenetelmån (D) mukaan, yleiskaavan (I) i mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmå (CH2)n voidaan valmistaa 25 hapettamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste: Q'
V
^ \N Im (VII) I 1 30 II! 1_(C«2)n VS^S| η Q R1 tai sen suojattu johdannainen, jota seuraa mikåli vålttåmå-: 35 tontå suojaryhmien poistaminen.
13 92067
Hapetus voidaan suorittaa kåyttåmållå tavanomaisia menetel-miå kåyttåmållå sopivaa hapettavaa ainetta ryhmån CH2 muuntamiseksi ryhmåksi C=0. Sopiviin hapettaviin aineisiin kuuluu kinonit (esim. 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentso-5 kinoni), kaliumpermanganaatti asetonissa, elohopea-asetaat-ti ja etikkahappo, ruteenitetroksidi tai kromitrioksidi våkevåsså rikkihapossa.
Sopiviin liuottimiin kuuluu eettereitå (esim. tetrahydrofu-10 raani tai dioksaani), ketonit (esim. asetoni), klooratut hiilivedyt (esim. kloroformi), ja vesi, tai nåiden seokset. Menetelmå suoritetaan edullisesti -70 - +50°C låmpotilassa. Ymmårrettåvåsti hapettajan valinta vaikuttaa siihen, mikå on sopiva reaktiolåmpåtila.
15
Vielå eråån yleismenetelmå (E):n mukaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa muuksi kaavan (I) mukai-seksi yhdisteeksi kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå. Sellaisiin tavanomaisiin menetelmiin kuuluvat hydraus ja 20 alkylointi kåyttåmållå suojausta ja suojauksen poistamista mikåli våittåmåtontå.
Hydraus, menetelmien E(i) ja (ii) mukaan voidaan suorittaa kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå, esimerkiksi kåyttåmål-25 lå vetyå jalometallikatalyytin (esim. palladiumin, Raney-nikkelin, platinan tai rodiumin) låsnåollessa. Katalyyttia voidaan kannattaa esimerkiksi, hiilellå tai alumiinioksi-dilla, tai vaihtoehtoisesti voidaan kåyttåå homogeenista katalyyttiå, kuten tris(tri,fenyylifosfiini)rodiumkloridil-30 la. Hydraus suoritetaan yleenså liuottimessa, kuten alko-holissa (esim. metanolissa tai etanolissa), eetterisså (esim. dioksaanissa), tai esterisså (esim. etyyliasetaatis-sa), tai alkoholin ja joko hiilivedyn (esim. tolueenin) tai halogenoidun hiilivedyn (esim. dikloorimetaanin) seoksessa, 35 -20 - +100°C låmpotilassa, ja 1 - 10 ilmakehån paineessa.
14 92067
Termi "alkylointi" yleismenetelmån E(iii) mukaan kåsittåå ryhmien kuten sykloalkyylin tai fenalkyylin kåyttddnoton.
Tåten esimerkiksi kaavan (I) raukaisesta yhdisteestå, jossa 5 R1 on C^.galkyyli, C3_6alkynyyli tai C3_7sykloalkyyli-C1_4-alkyyli, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan (I) mukaista yhdistettå, jossa R1 on vetyatomi, kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå, esimerkiksi kuten on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 242973. Siten reaktiot voidaan suorit-10 taa kåyttåmållå sopivaa kaavan R12Z (misså R12 on kayttodn-otettava ryhmå ja Z on poistuva atomi tai ryhmå) mukaista alkylointiainetta, parhaiten emåksen låsnåollessa.
On huomattava, ettå edellisisså muunnoksissa voi olla vålt-15 tåmåtontå tai toivottavaa suojella herkkiå ryhmiå kyseesså olevan yhdisteen molekyyleisså vålttååkseen ei-toivottuja sivureaktioita. Esimerkiksi, voi olla vålttåmåtdntå suojella indoli ja/tai imidatsolityppiatomeja, esimerkiksi aiyy-limetyyli- (esim. trityyli-), aryylimetoksimetyyli- (esim. 20 fenyylimetoksimetyyli-) , alkyyli- (esim. t-butyyli-), alkoksimetyyli- (esim. metoksimetyyli-) , asyyli- (esim. bentsyylioksikarbonyyli-) tai sulfonyyli- (esim. N,N-dime-tyyliaminosulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli-) ryhmållå. Kun Q on hydroksyyliryhmå voi olla vålttåmåtdntå suojella 25 hydroksyyliryhmåå, esimerkiksi aryylimetyyli- (esim. bent-syyli- tai trityyli-) ryhmållå.
Tåten eråån yleismenetelmå (F):n mukaan, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa poistamalla suojaryh-30 må(r) kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatusta muodosta. Suojaryhmån poistaminen voidaan suorittaa kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå, kun niitå jotka on kuvattu kirjas-sa: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).
35 15 92067
Esimerkiksi, aryylimetoksimetyyli N-suojaava ryhmå voidaan poistaa hydrogenolyysisså katalyytin låsnåollessa (esim. palladiumhiilellå). Trityyliryhma voidaan poistaa happohyd-rolyysisså (esim. kåyttåmållå laimeata suolahappoa tai 5 etikkahappoa). Alkoksialkyyliryhma voidaan poistaa kåyttåmållå mineraalihappoa (esim. laimeaa suolahappoa tai bromi-vetyhappoa). Asyyliryhmå voidaan poistaa hydrolyysillå happamissa tai emåksisisså olosuhteissa (esim. kåyttåmållå vetybromidia, laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia).
10 Sulfonyyliryhmå voidaan myos poistaa emåksisesså tai happa-massa hydrolyysisså., ja Ν,Ν-dimetyyliaminosulfonyyliryhmå voidaan myos poistaa (esim. imidatsolin typpiatomista) fotolyysilla. Aryylimetyylin OH-suojaava ryhmå voidaan poistaa happamissa olosuhteissa (esim. laimeassa etikkaha-15 possa, bromivetyhapossa tai booritribromidissa) tai hydro-genolyysilla katalyytin låsnåollessa (esim. palladiumhiilellå) .
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmå (CH2)n ja 20 R1 on vetyatomi voidaan valmistaa, esimerkiksi syklisoimal-la kaavan (VIII) mukaista yhdistettå: A™ 25 N ^-(CH2)n (VIII)
Q · H
misså X on vety- tai halogeeni- (esim. bromi- tai jodi-) 30 atomi. Syklisointi voidaan suorittaa kåyttåmållå menetel-miå, jotka ovat analogisia H. Iida et al. julkaisussa J. Ora. Chem.. 1980, 45, 2938 kuvattuihin nåhden.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmå (CH2)n ja 35 R1 on muu ryhmå kuin vetyatomi, voidaan valmistaa kaavan 16 92067 (II) mukaisesta yhdisteestå, jossa ^ on vetyatomi tavan-omaisilla alkylointimenetelmillå, kuten on esimerkiksi kuvattu interkonversiomenetelmåsså (E) aikaisemmin.
5 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa Y on ryhmå CH=CH
voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan (II) mukaista yhdis-tettå, jossa Y on ryhmå (CH2)2, tai sen suojattua johdan-naista, jalometallikatalyytin, kuten palladiumin, palla-diumoksidin, platinan tai nikkelin, kanssa esimerkiksi 10 200 - 350°C låmpotilassa. Katalyytti voi olla esimerkiksi hiili tai alumiinioksidi, ja reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa inertin liuottimen, kuten aromaattisen hiilivedyn (esim. p-kymeenin) tai etyleeniglykolin låsnåollessa.
15 Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste:
Q' X
ζχ...
Q
25 misså X on kuten mååritelty edellå, reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa: Λ» 30 i i (x) -(CH2 5n 35 korotetussa låmpotilassa.
17 92067
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ja niiden suojaavat johdan-naiset ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa esimer-kiksi analogisilla menetelmillå niihin menetelmiin, jotka on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 242973.
5
Kaavojen (IV) , (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi analogisilla menetelmillå niihin menetelmiin, jotka on kuvattu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 306323A.
10
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste: ’ifjCrCc,,.
I i 20 reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, kåyttå-mållå olosuhteita, jotka ovat kuvattu menetelmån (A) sovel-lutusmuodossa (a).
25 Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan myos valmistaa pelkiståmållå kaavan (I) mukaista yhdistettå kåyttåmållå pelkistimenå sellaista ainetta, joka on sopiva ryhmån C=0 muuntamiseksi ryhmåksi CH2, kuten litiumalumiinihydridiå. Reaktio voidaan suorittaa inertisså liuottimessa, kuten 30 eetterisså (esim. tetrahydrofuraanissa) ja korotetussa låmpotilassa.
Kaavojen (IX), (X) ja (XI) mukaiset yhdisteet ovat joko • tunnettuja, tai voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistå 35 tavanomaisilla menetelmillå.
18 92067 «
Mikåli halutaan eriståå keksinnon yhdiste suolana, esimer-kiksi fysiologisesti hyvåksyttåvånå happoadditiosuolana, tåmå voidaan saavuttaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste vapaan emåksen muodossa, reagoimaan sopivan hapon 5 kanssa, parhaiten ekvivalenttimåårånå, sopivassa liuotti-messa kuten alkoholissa (esim. etanolissa tai metanolissa), vesipitoisessa alkoholissa (esim. vesipitoisessa etanolissa) , halogenoidussa hiilivedysså (esim. dikloorimetaanis-sa), eetterisså (esim. etyyliasetaatissa) tai eetterisså 10 (esim. tetrahydrofuraanissa).
Fysiologisesti hyvåksyttåviå happoadditiosuoloja voidaan myos valmistaa muista suoloista, mukaan lukien muut fysiologisesti hyvåksyttåvåt suolat, kaavan (I) mukaisesta 15 yhdisteestå kåyttåmållå tavanomaisia menetelmiå.
Keksinndn mukaisten yhdisteiden yksittåisetenantiomeerit voidaan saada erottamalla enantiomeeriseoksesta (esim. raseemisesta seoksesta) kåyttåmållå tavanomaisia keinoja, 20 kuten optisesti aktiivista erottavaa happoa; katso esimer-kiksi "Stereochemistry of Carbon Compounds"; E.L. Eliel (McGraw Hiil, 1962) ja "Tables of Resolving Agents"; S.H. Wilen. 1 35 25 Edellå kuvattuja menetelmiå keksinndn mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan kåyttåå haluttujen ryhmien liittå-miseksi misså vaiheessa tahansa toivotun yhdisteen porras-maisessa muodostuksessa, ja huomattakoon, ettå nåmå mene-telmåt voivat olla yhdistetyt erilaisilla tavoilla moni-30 vaihe menetelmiin. Reaktiosarjat moni-vaihemenetelmisså pitåisi tietysti valita niin, ettå kåytetyt reaktio-olosuh-teet eivåt vaikuttaisi molekyylin ryhmiin, jotka ovat haluttuja lopullisessa tuotteessa.
19 92067
Vertailukokeet
Esillå olevan keksinnon mukaan saatujen ja DE 3740352 5 mukaisten yhdisteiden vaikutuksen kesto voidaan måårittåå tutkimalla yhdisteiden vaikutus 5-HT Bezold-Jarisch (B-J) refleksiin.
Kissoilla on suoritettu vertailukokeet menetelmållå> jonka 10 on kuvannut A Butler et al, Br.J. Pharmacol. 94, 397-412 (1988) . 2-metyyli-5HT-ainetta kåytetåån 5-HT:n asemasta, koska se nimenomaan vaikuttaa 5-HT3 reseptoreihin eikå muihin 5-HT-reseptorin alatyyppeihin. Keksinnån mukaan saadut yhdisteet selektiivisesti salpaavat 2-metyyli-5-HT-15 vaikutuksen sydåmen reseptoreissa.
Kokeen tulokset voidaan antaa vaikutuksen kestoaikana, erityisesti DR5:n kestona (Dur/DRg). DR5 on se likimååråi-nen annos, joka vaaditaan 2-metyyli-5-HT-annos vastekåyrån 20 siirtåmiseksi 5-kertaisesti oikealle, DRg:n vaikutus on se aika, jolloin mainittu siirto yllåpidetåån. Nåin suuremmat Dur/DR5-arvo osoittaa pidempåån vaikuttavaa yhdistettå.
25 O
e —r 30 e i 35 20 92067 FI-hak. Dur/DR5 (min) P3740352 No. 893634 O_Y_Z annos = lua/ka i.v.
5 10 C-F -(CH2)2- C 8 23 b-F -(CH2)2- C 3 _1_d-F - (CH2) 2 - N_52_ 12 H -(CH2)3- C 46; Oa _7_d-F -(CH2)3- N_51b: >54a 10 N/A 14 d-F -CH=CH- N > 125c a = annos 3 mg/kg i.d. b = 2 arvon keskiarvo, 13 ja 90 c = annos 10 mg/kg i.v.
15 N/A = ei mahdollinen; Y ei ole -CH=CH- hakemuksessa P3740352
Keksintoå valaistaan lisåksi seuraavilla vålituote-esimer-keil'lå ja esimerkeillå. Kaikki låmpStilat ovat °C. Ohutker-20 roskromatografia (t.l.c.) suoritetaan piidioksidilla, ja pylvåskromatografia (FCC) piidioksidilla (Merck 9385) . Liuotinjårjestelmå A jota on kåytetty kromatografiassa, tarkoittaa dikloorimetaanin: etanoli: 0,88 ammoniakkiliuos-ta. Orgaaniset uutteet kuivattiin, misså mainittu, magne-25 siumsulfaatilla tai natriumsulfaatilla. Seuraavat lyhennyk-set ovat kåytosså: DMF - dimetyyliformamidi; THF - tetra- • -i hydrofuraani, DME - dimetoksietaani. -‘•H-N.m.r. spektnt saatiin 250 MHzrssa laimennetuille liuoksille dg-dimetyy-lisulfoksidissa. Amberlite-hartsin IRA 400 kloridimuoto 30 saatiin B.D.H:sta.
Vålituote 1 4- Γ (2-Fluorifenwli) aminol -5.6-dihvdro-2 (IH) -pvridinoni 35 2-Fluorianiliinin (0,98 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (1,0 g) seos låmmitettiin 120°C 2h. Jååhdytetty seos tri-turoitiin kuivan eetterin kanssa (5 x 40 ml) ja liuotin t 21 92067 dekantoitiin pois, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,495 g), sp. 98 - 100°C.
Vålituote 2 5 4- Γ (4-Fluorifenwli) aminol -5.6-dihvdro-2 (IH) -pvridinoni 4-Fluorianiliinin (978 mg) ja 2,4-dioksopiperidiinin (1,0 g) seosta låmmitettiin 120°C tunnin, ja sitten jååhdy-10 tettiin. Kiinteå seos trituroitiin eetterin kanssa (30 ml) ja liuotin dekantoitiin pois, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,71 g), sp. 195 - 198°C.
Vålituote 3 15 5.6- Dihvdro-4- Γ (2-metwlifenwli) aminol -2 (IH) -pvridinoni o-Toluidiinin (943 mg) ja 2,4-dioksopiperidiinin (1,0 g) seosta låmmitettiin 120°C:ssa 30 min. Oljy jååhdytettiin, 20 trituroitiin eetterin kanssa (30 ml) ja liuotin dekantoitiin pois jolloin saatiin otsikkoyhdistettå. (1,74 g), sp. 155 - 158°C.
Vålituote 4 25 , 4- i (2.6-Dibromifenwli) aminol -5.6-dihvdro-2 (IH) -pvridinoni 2.6- Dibromianiliinin (4,4 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (2,0 g) seos låmmitettiin 120°C 2,5h. Seos jååhdytettiin 30 (0°C) ja trituroitiin eetterin (100 mg) kanssa ja saatiin kiinteå aine, mikå puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjes-telmållå A (100:8:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (1,8 g), sp. 240 - 243°C.
35 t Vålituote 5 22 92067 4-[(2,5-Difluorifenyyli)amino]-5.6-dihvdro-2(IH)-pvridinoni 5 2,5-Difluorianiliinin (6,45 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (5,66 g) seosta låmmitettiin typesså 6 h. Reaktioseos liuotettiin etanolissa (50 ml), adsorboitiin piidioksidiin, ja puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (150:8:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (2,3 g), 10 sp. 252 - 255°C.
Vålituote 6 3-Γ(2-Fluorifenwli)aminol -2-svklohekseeni-l-oni 15 2-Fluorianiliini (10 g) ja sykloheksaani-1,3-dioni (10 g) låmmitettiin yhdesså typen alla 120°C 1 h. Jååhdytettyå seosta trituroitiin eetterin kanssa ja suodatettiin jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (14,8 g), sp. 116 - 118°C.
20 Vålituote 7 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 25 Kupariasetaattia (2,71 g) lisåttiin 4-[(2-fluorifenyyli)-amino]-5,6-dihydro-2(IH)-pyridinonista (1,4 g) ja palladium (II) asetaatista (280 mg) sekoitettuun liuokseen kui-vassa DMF:sså (28 ml) typen alla. Seos låmmitettiin 130°C:ssa 1,5 h ja liuotin poistettiin tyhjdsså. Jåånnostå 30 kåsiteltiin kuumalla metanolilla (50 ml) ja suspensio suodatettiin ja pestiin kuumalla metanolilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja saatiin kumi (2,16 g), mikå puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (200:10:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (490 mg), 35 sp. 255 - 257°C.
t Vålituote 8 23 92067 8-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-pvrido Γ4.3-blindol-l-oni 5 Kupariasetaatti (2,9 g) lisåttiin 4-[(4-fluorifenyyli)a- mino] 5,6-dihydro-2(lH)pyridinonin (1,5 g) ja palladium(II)-asetaatin (200 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa DMF:sså (40 ml). Seos låmmitettiin 130°C 1 h, haihdutettiin tyhjos-så ja jåånnos uutettiin metanolilla (250 ml). Tåmå liuos 10 våkevoitiin tyhjosså ja jåånnds puhdistettiin FCC-eluoin- nilla jårjestelmå A:ssa (100:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdistettå (840 mg), sp. 242 - 245°C.
Vålituote 9 15 2.3,4,5-Tetrahvdro-6-metwli-lH-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5,6-Dihydro-4- [ (2-metyylifenyyli) amino] -2 (IH) -pyridinoni (1,5 g) syklisoitiin vålituote 8:n menetelmån mukaan, jol-20 loin saatiin otsikkoyhdistettå (360 mg) , sp. 300 - 302°C.
Vålituote 10 6-Bromi-2.3,4.5-tetrahvdro-lH-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 25 4-[(2,6-Dibromifenyyli)amino]-5,6-dihydro-2(IH)-pyridinoni (0,5 g) syklisoitiin vålituote 8:n menetelmån mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (250 mg) , sp. 268 - 270°C.
30 Vålituote 11 6.9-Dif luori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-ovrido Γ4.3-bl indol-l-oni 4- [ (2,5-Di fluor if enyyl i) amino] -5,6-dihydro-2 (IH) pyridinoni 35 (2,24 g) syklisoitiin vålituote 7:n menetelmån mukaan, jol loin saatiin otsikkoyhdistettå (900 mg), sp. 221 - 223°C.
Vålituote 12 24 92067 » 8-Fluori-l. 2.3.9-tetrahvdro-4H-karbatsol-4-oni 5 3-[ (2-Fluorifenyyli) amino] -2-syklohekseeni-l-oni (14,8 g), palladium (II) asetaatti (1 g), ja kupari (II) asetaatti (29,5 g) låmmitettiin yhdesså DMFrsså (100 ml) typen alla 140°C 2h. Liuotin poistettiin tyhjosså, ja jåånnos puhdis-10 tettiin FCC eluoinnilla eetterisså, jolloin saatiin otsik-koyhdistettå (10,1 g), sp. 222 - 224°C.
Vålituote 13 15 2.3.4.5-Tetrahvdro-6-metoksi-lH-pyrido Γ4.3-bl indol-l-oni 2-Metoksianiliinin (8,7 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (8,0 g) seosta låmmitettiin 120°C 3h. Seos jååhdytettiin ja puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1) 20 ja saatiin oljyå (11 g). Tåtå oljyå kåsiteltiin vålituote 12:n menetelmån mukaan (sillå poikkeuksella, ettå jårjes-telmå A:ta (100:8:1) kåytettiin FCC-eluanttina), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå 83,2 g), sp. 255 - 258°C.
25 Vålituote 14 2.3,4,5-Tetrahvdro-6- (fenwlimetoksi) -lH-pvrido Γ4.3-bl -indol-l-oni 30 2-(Fenyylimetoksi) aniliini (7,6 g) ja 2,4-dioksopiperidiini (4,5 g) låmmitettiin 120°C typen alla 3h. Seos jååhdytettiin ja puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1) ja saatiin kiinteå aine (5,4 g). Tåtå kiinteåå ainetta kåsiteltiin vålituotteen 8 menetelmån mukaan, 35 jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (4,0 g) sp. 182 - 185°C.
Vålituote 15 t 25 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-lH-pvrido Γ4.3-bl -5 indol-l-oni
Natriumhydridia (60 % dispersio dljysså; 196 mg) lisåttiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol-l-onin (500 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa DMF:sså (10 ml) 10 typen alla. 30 min. jålkeen liuos jååhdytettiin (0°C), ja metyylijodidia (0,153 ml) lisåttiin. Sekoittamisen jålkeen suspensio kaadettiin veteen (50 ml) 15 minuutiksi ja uutet-tiin dikloorimetaaniin (3 x 25 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja saatiin kiinteå aine 15 (ca.' 530 mg) mikå puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjes- telmållå A (250:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (130 mg), sp. 242°C.
Vålituote 16 20 8-Fluori-2.3.4. 5-tetrahvdro-5-metwli-lH-Ovrido Γ4.3-bl-indol-l-oni
Natriumhydridiå (60 % dispersio oljysså; 196 mg) lisåttiin 25 8-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (500 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa DMF:sså (20 ml) 21°C typen alla. 15 min. jålkeen liuos jååhdytettiin (0°C) ja 10 % (v/v) metyylijodidiliuosta DMF:sså (1,6 ml) lisåttiin tipoittain. 10 min. jålkeen, vettå (150 ml) lisåttiin 30 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellå (3 x 50 ml), sitten kyllåstettiin ja haihdutettiin suolaliuos (100 ml) ja saatiin kiinteå aine, joka puhdistettiin FCC-eluoinnilla dikloorimetaanissa: metanolissa (80:1), jolloin saatiin 35 otsikkoyhdistettå (240 mg), sp. 200 - 202°C.
26 92067 Vålituotteet 17-20 valmistettiin samalla tavoin kuin våli-tuote 16, siis 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-onin metyloinnilla kåyttåmållå natriumhydridiå ja metyyli-5 jodidia DMF:sså.
Vålituote 17 2.3.4.5- Tetrahvdro-5.6-ditnetwli-lH-pvrido Γ4.3-bl indol-1- 10 on i 2.3.4.5- Tetrahydro-6-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (340 mg) metyloinnista saatiin otsikkoyhdistettå (100 mg), . sp. 298 - 300°C.
15 Vålituote 18 6-Bromi-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol- 1-oni 20 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin metyloinnista saatiin (200 mg) otsikkoyhdistettå (80 mg) , sp. 212 -214°C.
25 Vålituote 19 6.9-Difluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-lH-pvridor4.3-bl -indol-l-oni 30 6,9-Difluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l- onin (900 mg) metyloinnista saatiin otsikkoyhdistettå (110 mg), sp. 226 - 229°C. (FCC eluantti oli jårjestelmå A (150:8:1)).
35 Vålituote 20 27 92067 ί 2.3.4.5- Tetrahydro-6-metoksi-5-metvyli-lH-pyrido Γ4.3-bl -indol-l-oni 5 2.3.4.5- Tetrahydro-6-metoksi-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (1,5 g) metylaatiosta saatiin otsikkoyhdistettå (680 mg), sp. 242 - 245°C. (FCC eluantti oli jårjestelmå A (100:8:1) ) .
10 Vålituote 21 8-Fluori-l,2,3,9-tetrahvdro-9-metwli-4H-karbat3ol-4-oni 15 Natriumhydridin suspensioon (80 % dispersio oljysså; 1,15 g) kuivassa TF:sså (50 ml) typen alla lisåttiin 8-fluori-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbatsol-4-onia (6,5 g) kuivassa TF:sså (50 ml), ja seosta sekoitettiin IH. Metyy-lijodidia (4,1 ml) lisåttiin, ja seosta sekoitettiin 3h.
20 Seos kaadettiin sitten kyllåstettyyn suolaliuokseen (300 ml) ja uutettiin eetteriin (2 x 300 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (5,77 g), sp. 126 - 128°C.
25 Vålituote 22 2.3.4.5- Tetrahvdro-5-metwli-6- (fenwlimetoksi) -lH-Pvrido-Γ4.3-blindol-l-oni 30 2,3,4,5-Tetrahydro-6-(fenyylimetoksi)-lH-pyrido[4,3-b]- indol-l-oni (2,0 g) metyloitiin vålituote 15:n mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (950 mg), sp. 199 - 201°C, (FCC-eluantti oli jårjestelmå A (100:8:1)).
35 Vålituote 23 28 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5- Γ (fenwlimetoksi) metwlil -1H-pvrido-Γ4.3-blindol-l-oni 5 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (800 mg) alkyloitiin bentsyylikloorimetyylieetterin (0,55 ml) kanssa kåyttåmållå vålituotteen 15 menetelmåå, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (220 mg), sp. 130 -10 132°C. (Fcc-eluantti oli jårjestelmå A (300:10:1)).
Vålituote 24 2.3.4.5- Tetrahvdro-6- (metwlimetoksi) -5- [ (fenwlimetoksi) -15 metwlil -lH-pvrido [4.3-bl indol-l-oni 2.3.4.5- Tetrahydro-6-(fenyylimetoksi)-ΙΗ-pyrido [4,3-b]-indol-l-onia (1,8 g) alkyloitiin bentsyylikloorimetyylieetterin kanssa (0,86 ml) kåyttåmållå vålituote 16:n mene- 20 telmiå, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (600 mg), sp. 188 - 190°C. (FCC-eluantti oli jårjestelmå A (100:8:1)).
Vålituote 25 25 6-Fluori-2,3.4,5-tetrahvdro-5- (1-metwlietwli) -lH-pvrido-Γ4.3-blindol-l-oni 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[3,2-b]indol-l-onista 30 (1,006 g) kuivassa DMF:sså (50 ml) sekoitettu liuos kåsi- teltiin natriumhydridillå {73,2 % dispersio oljysså); 333 mg) ja sitå sekoitettiin typen alia lh. Isopropyylibro-midia (663 mg) lisåttiin, ja liuosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 30 min. ajan ja sitten 50°C 12h. Sitten lisåt-35 tiin edelleen annos isopropyylibromidia (150 mg), ja reak-tioaika sekoitettiin typen alia 50°C noin 60h. Seos jååhdy-tettiin huoneen låmpoiseksi ja lisåttiin vettå (300 ml).
92067 29
Seos uutettiin dikloorimetaanissa (3 x 200 ml), adsorboi-tiin piidioksidiin, ja puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (150:8:1) ja saatiin kiinteå aine (240 mg) , mikå trituroitiin eetterillå, jolloin saatiin otsikko-5 yhdistettå (130 mg), sp. 183 - 184°C.
Vålituote 26 5- (Svklopentwlimetwli) -6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-lH-10 pvrido f4.3-blindol-l-oni 6- Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (1,023 g) kuivassa DMF:sså (50 ml) sekoitettu liuos kåsi-teltiin natriumhydridillå (73,2 % dispersio oljysså; 15 331 mg) ja sekoitettiin typen alla huoneen låmpdtilassa 30 min. Sitten lisåttiin syklopentyylimetyylin(metyylisul-fonaatin) (893 mg) liuosta kuivassa DMF:sså (20 ml) 15 min. aikana ja sekoittamista jatkettiin 5 påivåå. Vettå (20 ml) lisåttiin reaktioseokseen mikå våkevSitiin sitten tyhjosså 20 ja saatiin kiinteå aine. Tåmå liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml) ja metanoliin (1 ml), ja saatu liuos pestiin tyydyttyneellå natriumkloridiliuoksella (3 x 100 ml) ja adsorboitiin piidioksidiin. FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (150:8:1) puhdistamisen jålkeen saatiin kiinteå aine (283 25 mg), mikå toistokiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (237 mg), sp. 175 - 176°C.
Vålituote 27 30 8-Fluori-l.2.3.9-tethvdro-9-metwli-4H-karbatsol-4-oniok-. - siimi 8 - Fluor i -1,2,3,9-1 e t rahydro - 9 -me tyyl i - 4H - karbat sol - 4 - onin (3,0 g) ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (2,92 g) seostå 35 pyridiinisså (noin 35 ml) låmmitettiin 60°C 3h. Liuos våkevoitiin tyhjosså, ja sitten kuivattiin atseotrooppises-ti tolueenilla (2 x 10 ml). Jåånnos kåsiteltiin 8 % nat- 30 92067 riumbikarbonaattiliuoksella (125 ml) ja uutettiin etyyli-asetaattiin (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet suodatettiin ja våkevoitiin tyhjdsså, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (1,8 g) kiinteånå aineena, t.l.c. (jårjestelmå A, 100:8:1) 5 Rf 0,66.
Vålituote 28 7- Fluori-3.4.5.6-tetrahvdro-6-metwliatseplino f4.3-bl indol- 10 1(2H)-oni
8- Fluori-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-oni oksiimin (1,8 g) ja polyfosforihapon (n. 20 ml) seosta dioksaanissa (30 ml) sekoitettiin typen alla 100 - 100°C
15 tunnin ajan. Jååhdyttåmisen jålkeen, reaktioseos kaadet- tiin jååveteen (11) ja saatu suspensio uutettiin dikloori-metaanin kanssa. Orgaaninen uute våkev6itiin tyhjosså ja saatiin kiinteå aine, mikå liuotettiin metanoliin ja adsor-boitiin piidioksidiin. Puhdistamalla FCC:llå eluoiden 20 jårjestelmållå A (200:8:1) saatiin otsikkoyhdistettå (850 mg), sp. 233 - 235°C.
Vålituote 29 25 2.3.4.5-Tetrahvdro-5-metwli-l-okso-lH-pvrido(4,3-b)indol- 6-karbonitriili 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (1,1 g) ja kuparisyanidin (1,0 g) seosta 1,3-dime-30 tyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l(IH)-pyrimidonissa (30 ml) låm-mitettiin 180°C 24 tuntia. Seos kaadettiin jåihin (n. 500 ml) ja ferri(III)kloridin (20 g), ja sekoitettiin tunnin ajan. Sitten se uutettiin dikloorimetaanin kanssa (3 x 300 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 35 vedellå (2 x 300 ml) ja våkevoitiin tyhjosså. JåånnSs trituroitiin heksaanin kanssa (250 ml) minkå jålkeen se trituroitiin eetterin/heksaanin (50:50; 100 ml) seoksen 31 92067 kanssa ja lopuksi eetterin (60 ml) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (620 mg), sp. 230 - 231°C.
Vålituote 30 5 2.3.4.5-Tetrahvdro-5-metwli-6-fenyvli-lH-pvrido Γ4.3-bl -indol-l-oni 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyloi-lH-pyrdio[4,3-b]in-10 dol-l-onin (200 mg) , fenyyliboorihapon (131 mg) , terakis-(trifenyylifosfiini)palladiumin (0) (11 mg) ja 2N-natrium- karbonaatin (5 ml) seosta DME:ssa (10 ml) låmmitettiin refluksoiden 3h. Jååhdytetty seos laimennettiin 2N nat-riumkarbonaatilla (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla 15 (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet vakevditiin tyhjosså ja jåånnos puhdistettiin FCCrllå eluoiden jårjes-telmållå A (100:8:1) ja saatiin kiinteå aine (180 mg) mitå trituroitiin eetterin (20 ml) kanssa jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (160 mg), sp. 242 - 245°C.
20 Vålituote 31 6-Fluori-2.5-dihvdro-5-metvyli-lH-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 25 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b] - indol-l-onin (300 mg) ja 10 % palladiumoksidin seosta hiilikatalyytilla (50 % vesipitoinen tahna; 150 mg) ety-leeniglykolissa (30 ml) låmmitettiin refluksoiden typen alia 24h. Jååhdytetty seos suodatettiin ja haihdutettiin ja 30 saatiin kiinteå aine (n. 300 mg) mikå puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (200:10:1) ja saatiin kiinteå aine (100 mg). Nåyte tåstå kiinteåstå puhdistettiin edel-leen HPLC:llå on Sferisorb 55W pylvååsså, eluoitiin jårjestelmållå A (95:5:0.5) 15 ml/min. virtausnopeudella, jolloin 35 saatiin otsikkoyhdistettå, sp. 294 - 296°C.
Vålituote 32 32 92067 t e-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -5- Γ (fenwlimetoksi) metwlil -lH-pvridoΓ4.3-bl -5 indol-l-oni
Natriumhydridiå (60 % dispersio oljysså; 8 mg) lisåttiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5- [ (fenyylimetoksi)metyyli] -1H-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (190 mg) sekoitettuun liuokseen 10 kuivassa DME:ssa (10 ml). Seosta låmmitettiin 50°C 6h, sitten kåsiteltiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-1-(trifenyy-limetyyli)-lH-imidatsoli (261 mg) ja sekoittamista jatket-tiin typen alla 18 tuntia. Vettå (2 ml) ja etikkahappoa (2 ml) lisåttiin ja liuosta låmmitettiin refluksoiden 2,5h.
15 Liuos kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuokseen (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml) . Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja saatiin 61jyå (noin 750 mg) , mikå puhdistettiin FCC-eluoinnilla jårjes-telmå A:lla (200:10:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettå 20 (188 mg), t.l.c. (jårjestelmå A, 200:10:1) Rf 0,33.
Vålituote 33 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- Γ r5-metwli-l- (trifenwlime-25 twli) -lH-imidatsol-4-wli1metwli1 -ΙΗ-Pvrido Γ4.3-bl indol- l-oni
Trifenyylimetyylikloridin (0,625 g) liuosta kuivassa DMF:sså (10 ml) lisåttiin tipoittairi 6-fluori-2,3,4,5-30 tetrahydro-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -1H- pyrido[4,3-b]indol-l-onista (530 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa DMF:sså, (20 ml) jossa on trietyyliamiinia (0,25 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen låmpdtilassa 20h, lisåttiin veteen (500 ml), ja uutettiin etyyliasetaatin
35 kanssa (3 x 200 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellå (2 x 300 ml) , kuivattiin ja adsorboitiin piidioksi-diin. Puhdistamalla FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A
i 33 92067 (150:8:1) saatiin otsikkoyhdistettå (509 mg), sp. 252 -253°C.
Vålituote 34 5 2.3.4.5-Tetrahvdro-2- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metw-1 i 1 -6- (fenwli-metoksi) -5- Γ (fenwlimetoksi)metwlil -1H-pvrido Γ4.3-blindol-l-oni 10 2,3,4,5-Tetrahydro-6-(fenyylimetoksi)-5-[(fenyylimetoksi)- metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (500 mg) saa reagoi-da 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsolin kanssa (671 mg) vålituote 32:n menetelmån mukaan, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (340 mg) , 15 sp. 170 - 172°C. (FCC-eluantti oli jårjestelmå A (100:8:1)).
Vålituote 35 20 4-Amino-5.6-dihvdro-l- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -2 (IH) -pvridinoni 5,6-Dihydro-4-metoksi-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-2(IH)-pyridinonin (1,00 g) TF (10 mg) liuokseen 25 lisåttiin suolahappoa (4,3 ml), ja seosta sekoitettiin 25°C 24h. Liuotin poistettiin tyhjosså. Jåånnos liuotettiin metanoliin (10 ml), adsorboitiin piidioksidiin, ja puhdis-tettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (50:8:1) jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (286 mg) kiinteånå aineena, 30 sp. 268 - 271°C.
35 Vålituote 36 34 92067 t 4- Γ2- (2-Fluorifenwli) -2-metwlihydratsiinil -5.6-dihvdro-1 -Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -2 (IH) -pvridinoni 5 1- (2-Fluorifenyyli)-1-metyylihydratsiinin (57 mg) ja abso-luuttisessa etanolissa (3 ml) olevan 4-amino-5/6-dihydro-ΙΕ (5-metyyli-lH-imidastol-4-yyli)metyyli] -2 (lH)pyridinonin (70 mg) seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 4 tuntia, 10 sitten refluksoiden 20 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjosså ja jåånnos puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (75:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (85 mg) 61jy-nå, t.l.c. (jårjestelmå A, 200:10:1) Rf 0,27.
15 Vålituote 37 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (4-metwlioksat-sol-5-wlil -lH-pyrido Γ4.3-bl indol-l-oni 20 Natriumhydridiå (73 % dispersio dljysså; 167 mg) lisåttiin 6-f luori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] -indol-l-onin (500 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa DME: s så (150 ml), ja suspensiota sekoitettiin 60°C typen alla 6h. Sitten lisåttiin 5-kloorimetyyli-4-metyylioksatso-25 lia (440 mg) ja seosta sekoitettiin ydn yli 60°C:ssa. Natriumhydridiå (73 % dispersio oljysså; 84 mg) lisåttiin edelleen, ja seosta sekoitettiin 3 tuntia, ja sitten jååh-dytettiin (0°C). Vettå (100 ml) lisåttiin, ja seosta uutet-tiin dikloorimetaanin (3 x 200 ml) kanssa. Yhdistetyt 30 orgaaniset uutteet våkevditiin tyhjdsså ja jåånnos puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (550 mg) kiinteånå aineena, sp. 158 - 161°C.
35 Vålituote 38 35 92067
Etwli-7-fluori-l-metwli-lH-indoli-2-karboksvlaatti 5 Natriumhydridin suspensioon (73,2 % dispersio oljysså; 962 mg) kuivassa TF:sså (50 ml) typen alla 0°C:ssa lisåt-tiin etyyli-7-fluori-lH-indoli-2-karboksylaattia (5,5 g) kuivassa TF:sså (50 ml), ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Metyylijodidia (2,16 ml) lisåttiin, ja seosta sekoi-10 tettiin 2h. Seos sammutettiin 10 % vesipitoisella TF:llå (5 ml), laimennettiin eetterillå (500 ml), pestiin tyydyt-tyneellå kyllåstetyllå suolaliuoksella (2 x 500 ml), kui-vattiin ja haihdutettiin tyhjosså oljyn poistamiseksi. Tåmå puhdistettiin FCC-eluoinnilla heksaanin:eetterin kanssa 15 (20:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (4,53 g) nestee- nå, t.l.c. (heksaani .-eetteri, 20:1) Rf 0,37.
Vålituote 39 20 7-Fluori-l-metvli-IH-indoli-2-metanoli
Etyyli-7-fluori-1-metyyli-IH-indoli-2 -karboksylaattia (4,5 g) liuotettiin kuivaan TF:åån (50 ml), ja jååhdytet-tiin -78°C:een typen alla. Di-isobutyylialuminiumhydridia 25 (DIBAL) (IM liuos heksaanissa; 22,3 ml) lisåttiin ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 3h, sitten låmmitettiin huoneen låmpotilaan yli tunnin. Edelleen lisåttiin annos DIBALia (3 ml) uudelleen -78°C:een jååhdytettyyn seokseen, ja sekoittamista jatkettiin edelleen 16h. Tyydyttynyttå ammo-30 niumkloridiliuosta (10 ml) lisåttiin ja seosta sekoitettiin 30 min. Magnesiumsulfaattia (kuivattua, 10 g) lisåttiin, ja saatu seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjåsså oljyn poistamiseksi. 01jy puhdistettiin FCC-eluoinnilla eette-rin:heksaanin kanssa (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdis-35 tettå (1,55 g) kiinteånå aineena, sp. 89 - 91°C.
Vålituote 40 36 92067 7-Fluori-1-metvyli-IH-indoli-2-karboksaldehvdi 5 7-Fluori-l-metyyli-lH-indol-2-metanolia (2/0 g) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (50 ml). Mangaanidioksidia (2,91 g) lisåt-tiin ja seosta låmmitettiin refluksoiden tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (1,77 g) kiinteånå aineena, 10 sp. 61 - 63°C.
Vålituote 41 (E) -7-fluori-l-metwli-2- (2-nitroetenwli) -lH-indoli 15 7-Fluori-l-metyyli-lH-indoli-2-karboksaldehydin (1,80 g) liuokseen nitrometaanissa (20 ml) lisåttiin ammoniumase-taattia (780 mg) ja seosta låmmitettiin refluksoiden tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjosså ja jåånnds suspen-20 doitiin etyyliasetaatissa (300 ml). Tåmå suspensio pes-tiin 8 % vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 300 ml), kuivattiin, ja liuotin poistettiin tyhjåsså otsikkoyhdisteen (1,26 g) poistamiseksi kiinteånå aineena, sp. 153 - 155,5°C.
25 Vålituote 42 2.2.2-Trifluori-N- f2- (7-f luori-l-metwli-lH-indol-2-wli) -etwlil asetamidi 30 (E)-7-fluori-1-metyyli-2-(2-nitroetenyyli)-lH-indolia (1,2 g) kuivassa TFrsså (40 ml) lisåttiin hitaasti litium-aluminiumhydridin (1,0 g) sekoitettuun suspensiooh kuivassa TF:sså (40 ml) typen alla ja seosta sekoitettiin y6n yli 35 huoneen låmpdtilassa. Toinen annos litiumaluminiumhydridiå (200 mg) lisåttiin, ja seosta sekoitettiin edelleen I8h.
10 % vesipitoinen TF (10 ml) lisåttiin hitaasti ja seosta i 37 92067 sekoitettiin 30 min. Magnesiumsulfaattia (20 g) lisåttiin, seosta suodatettiin, ja suodatuspuristuskakku pestiin etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutet-tiin tyhjosså, jolloin saatiin kumi, joka liuotettiin di-5 kloorimetaanissa (100 ml). Trietyyliamiinia (5 ml) lisåttiin, ja seosta jååhdytettiin 0 asteeseen. Trifluorietikka-happoanhydridiå (1 ml) lisåttiin tipoittain ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan. Seosta laimennettiin dikloorimetaanilla (100 ml) , pestiin 8 % vesipitoisella 10 natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 100 ml) , kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjosså kumin poistamiseksi. Tåmå puhdistettiin FCC-eluoinnilla heksaanin:eetterin (2:1) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (293 mg) kiinteå-nå aineena, sp. 108,5 - 109,5°C.
15 Vålituote 43 ΝΓ Γΐ- Γ (dimetwliamino) sulfonwlil -5-metwli-lH-imidatsol-4-wlilmetwlil -2.2.2-trifluori-N- Γ2- (7-fluori-l-metwli-lH-20 indol-2-wli) etwlil asetamidi 2,2,2-trifluori-N- [2-(7-fluori-l-metyyli-lH-indol-2-yyli)-etyyli] asetamidia (263,5 mg) kuivassa DME:sså (5 ml) lisåttiin natriumhydridi suspensioon (73,2 % dispersio oljysså; 25 33 mg) kuivassa DME:sså (4 ml) typen alla, ja seosta sekoi tettiin 50°C tunnin ajan. 4-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyy-li-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (239 mg) kuivassa DME:sså (5 ml) lisåttiin, ja seosta sekoitettiin 50°C γδη yli.
Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml), 30 pestiin kyllåstetyllå suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjosså 61jyn poistamiseksi. Tåmå puhdistettiin FCC-eluoinnilla etyyliasetaatin kanssa:eetteriå (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (243 mg) vaahtona, sp. 43 - 45°C.
35 Vålituote 44 38 92067 4 - [ [ [2- (7-Fluori-l-metwli-lH-indol-2-vvli) etwlil aminol -metwlil -N.N, 5-trimetwli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 5 N-[[1-[(dimetyyliamino)sulfonyyli]-5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli]metyyli]-2,2,2-trifluori-l-[2-[7-fluori-l-metyyli-lH-indol-2-yyli)-etyyli]asetamidin (230 mg) liuokseen me-tanolissa (10 mg) lisåttiin kaliumkarbonaattia (350 mg), ja 10 seosta låmmitettiin refluksoiden 2h. Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml), pestiin 8 % natriumbi-karbonaattiliuoksella (100 ml), kuivattiin, ja haihdutet-tiin tyhjosså jåttåen oljyn. Tåmå puhdistettiin FCC:lla eluoiden jårjestelmållå A (200:8:1), jolloin saatiin otsik-15 koyhdistettå (100 mg) kiinteånå aineena, sp. 114 - 115,5°C.
Vålituote 45 4- Γ (6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-l-okso-lH-Pvrido-20 Γ4.3-bl indol-2-wli)metwlil -N.N. 5-trimetwli-lH-imidatsol- 1-sulfonamidi
Fosgeenista (12,5 % v/v tolueeni; 4 ml) dikloorimetaanissa (4 ml) sekoitettuun liuokseen lisåttiin 4-[[[2-(7-fluori-1-25 metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli] amino]metyyli]-N,N,5-trime-tyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (100 mg) liuosta dikloorimetaanissa (4 ml), ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjdsså, ja jåånnos liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml). Alumiinikloridia (68 mg) lisåt-30 tiin, ja seosta låmmitettiin refluksoiden 3h. Jååhdytetty seos kaadettiin 2M natriumhydroksidiliuokseen (80 ml) ja uutettiin dikloorimetaanin (2 x 50 ml) kanssa. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjosså jåttåen kiinteån aineen, joka liuotettiin dikloorimetaaniin:meta-35 noliin (1:1; 50 ml) ja adsorboitiin piidioksidiin. Puhdis-tamalla FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (200:8:1) saatiin 39 92067 kiinteå aine (21 mg), mikå trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (14 mg) sp. 162 - 166°C.
Vålituote 46 5 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -ΙΗ-Pvrido f4.3-bl indoli 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-10 imidastol-4-yyli)metyyli] -lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (277 mg) kuivassa TF:sså (75 ml) sekoitettua liuosta kåsi-teltiin annoksittain litiumalumiinihydridin (67 mg) kanssa typen alla, ja suspensiota låmmitettiin refluksoiden 2h. Jååhdyttåmisen jålkeen vettå (10 ml) lisåttiin pisaroittain 15 minkå jålkeen lisåttiin natriumsulfaattia, ja sitten seos suodatettiin. Suodos adsorboitiin piidioksidiin ja puhdis-tettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (196 mg) kiinteånå aineena, sp. 188,5 - 189,5°C.
20 Vålituote 47 6-Fluori-2,3.4.5-tetrahvdro-2- Γ Γ1- (metoksimetwli) -5-metw-li-lH-imidatsol-4-wlilmetwlil -5-metwli-lH-pvrido Γ4.3-bl -25 indol-l-oni ~ia 6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2-Γ Γ2-(metoksimetwli) -4-metwli-lH-imidatsol-5-wlil -5-metwli-lH-Pvri-do Γ4.3-blindol-l-oni 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-30 imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni maleaatista (728 mg) ja trietyyliamiinista (0,52 ml) sekoi-tettu liuos dikloorimetaanissa (50 ml) kåsiteltiin kloori-metyylimetyylieetteri-liuoksella (0,27 ml) dikloorimetaanissa (20 ml), ja seos sekoitettiin 20°C:ssa typen alla 35 2,5 vuorokautta. Reaktioseos lisåttiin sitten veteen (50 ml) ja natriumhydroksidiin (100 ml) ja uutettiin di-kloorimetaanin (2 x 75 ml) kanssa. Yhdistetyt, kuivatut t * 40 92067 t orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksidiin, ja puhdis-tettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (150:8:1) ja saatiin oljyå. Tåmå oljy trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (60 mg) kiinteånå ainee-5 na, t.l.c. (jårjestelmå A, 100:8:1) Rf 0,32.
Vålituote 48
Fenwlimetwli 4- Γ (6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-l-10 okso-lH-pyrido Γ4.3-bl indol-2-wli)metwlil -5-metwli-lH-imidatsoli-l-karboksvlaatti
Bentsyyliklooriformaattiliuos (0,47 ml) dikloorimetaanissa (1 ml) lisåttiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-15 [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] -lH-pyrido [4,3-b] - indol-l-onin (496 mg) ja trietyyliamiinin sekoitettuun liuokseen (0,67 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml) 20°C:ssa typen alla, ja seosta sekoitettiin yon yli. Jååh-dytetty reaktioseos lisåttiin 2N natriumhydroksidiin 20 (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanin kanssa (2 x 100 ml) .
Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCCrllå eluoiden jårjestelmållå A (200:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (442 mg) kiinteånå aineena. Nåyte kiteytettiin uudelleen kuumasta 25 etyyliasetaatista, ja saatu kiinteå aine trituroitiin eetterin kanssa ja saatiin kristallista kiinteåå ainetta, sp. 126 - 128°C.
Esimerkki 1 30 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-PvridoΓ4.3-bl indol-l-oni
Natriumhydridiå (60 % dispersio oljysså; 25 mg) lisåttiin 35 6-f luori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] - indol-l-onin (115 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa DME:sså (7,5 ml) typen alla. Seosta låmmitettiin 50°C 6h, 41 92067 sitten sitå kåsiteltiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifluorimetyyli)-lH-imidatsolilla (236 mg), ja sekoitta-mista jatkettiin 50°C:ssa 18h. Vettå (1,25 ml) ja etikka-happoa (1,25 ml) lisåttiin ja liuosta låmmitettiin refluk-5 soiden 6h. Seos kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuok-seen (40 ml) ja uutettiin dikloorimetaanin (3 x 20 ml) kanssa. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutet-tiin ja saatiin kiinteå aine (375 mg) mikå puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (200:10:1) ja saatiin 10 otsikkoyhdisteen vapaata emåstå kiinteånå aineena (147 mg). Tåtå liuotettiin dikloorimetaaniin (3 ml) ja kåsiteltiin maleiinihappoliuoksella (55 mg) absoluuttisessa etanolissa (0,5 ml). Liuotin poistettiin tyhjosså ja jåånnos trituroi-tiin kuivan eetterin (3x5 mg) kanssa, jolloin saatiin 15 otsikkoyhdistettå (185 mg), sp. 178 - 180°C.
Analyysisså saatu: C 59,0; H 5,0; N 12,85; C17H17FN4°-C4H4°4 C 58,9; H 4'9/* N 13,1 %.
20 Esimerkit 2-11 valmistettiin samalla tavoin kuin esimer-kisså 1, eli saattamalla sopiva laktaami reagoimaan 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-trifenyylimetyyli)-lH-imidat-solin (jåljempånå yhdisteen X) kanssa DME:sså natriumhydri-din låsnåollessa. Suojauksen poisto suoritettiin etikkaha-25 pon ja veden kanssa (minkå jålkeen lisåttiin 2N suolahappoa esimerkki 6:n tapauksessa), ja seuraava liuoksen emåksisek-si tekeminen suoritettiin natriumhydroksidiliuoksella mieluummin kuin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella. Emåksi-nen liuos uutettiin sitten dikloorimetaanilla (tai etyy-30 liasetaatilla esimerkki 4 ja 10 tapauksissa), ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjSsså. JåånnSsten puhdistaminen tapahtui FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A [esim. 2, 4, 5, 10, 11 (150:8:1) ja esim. 3, 6, 7, 8, 9 (100:8:1)] ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata .35 emåstå. Maleaattia muodostui esimerkisså 1 kuvatulla taval-la paitsi ettå raetanolia kåytettiin (etanolin asemasta) uudelleenkiteytysliuottimena, ja seosta låmmitettiin hoyry- 42 92067 hauteessa 10 min. Tuote saatiin tåstå metanoliliuoksesta joko haihduttamalla kuiviin tyhjosså, ja trituroimalla saatua jåånnostå eetterin kanssa (esim. 3, 6, 7, 9) tai uudelleenkiteyttåmållå jåånnostå metanolin ja eetterin 5 seoksesta (esim. Θ), tai tuote kiteytyi metanoliliuoksesta eetterilisåyksellå (esim. 2, 4, 5, 10, 11). Esimerkin 9 tuotteet puhdistettiin edelleen alia kuvatulla tavalla.
Esimerkki 2 10 2.3.4.5- Tetrahvdro-5.6-dimetwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidat-sol-4-wli)metwli1 -lH-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- Tetrahydro-5,6-dimetyyli-lH-pyrido [4,3-b] indol-1-15 onin (150 mg) reaktio yhdisteen X (260 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (120 mg) . Maleaatin muodos-tuminen tuotti otsikkoyhdistettå (110 mg), t.l.c. (jårjes-telmå A, 150:8:1) Rf 0,3.
1H-N.m.r. δ 2,35 (3H,s), 2,75 (3H,s), 3,08 (2H,t), 3,64 20 (2H,t), 3,93 (3H,S), 4,62 (2H,s), 6,07 (2H,s), 6,90 (lH,brd), 7,01 (lH,t), 7,88 (lH,brd), 8,73 (lH,brd).
Esimerkki 3 25 6-Bromi-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metyvli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 30 6-Bromi-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b] indol- 1-onin (140 mg) reaktio yhdisteen X (280 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (130 mg) . Maleaatin muodos-tuminen tuotti otsikkoyhdistettå (170 mg), sp. 155°C. Vesianalyysisså saatu 2,86 % w/w = 0,79 mol H20.
35
Analyysisså saatu: C 50,1; H 4,4; N 10,7; C17H17BrN4°-C4H4°4-0*79H20 vaatii C 50,1; H, 4,5; N 11,1 %
Esimerkki 4 43 92067 t 6.9- Difluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) metwlil -ΙΗ-Pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5 maleaatti 6.9- Dif luori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido [4,3-b] -indol-l-onin (1,0 g) reaktio yhdisteen X (1,7 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (846 mg). Maleaa- 10 tin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettå (920 mg) , sp. 206 - 208°C.
Esimerkki 5 15 7-Fluori-3.4.5.6-tetrahvdro-6-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwli-atsepino Γ4.3-bl indol-1 (2H) -oni maleaatti 7 - Fluor i -3,4,5,6 -1 e t rahydro- 6 -metyyliat sepino [4,3 -b] indol -20 l(2H)-onin (850 mg) reaktio yhdisteen X (1,64 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (358 mg). Maleaa-tin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettå (383 mg) sp. 143 - 145°C.
25 Vesianalyysisså saatu: 1,19 % w/w s 0,296 mol H20
Analyysisså saatu: C 59,2; H 5,6; N 12,5; C18H19N4OF-C4H4O4*0*296H2° C 59,0; H 5,3; N 12,5 %.
Esimerkki 6 30 2.3.4,5-Tetrahvdro-6-metoksi-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli-metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 35 2,3,4,5-Tetrahydro-6-metoksi-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]in dol-l-onin (600 mg) reaktio yhdisteen X (1,46 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (600 mg). Annosta 44 92067 * vapaata emåstå (200 mg) kåsiteltiin maleiinihapolla, jol-loin saatiin otsikkoyhdistettå (250 mg), sp. 158°C.
Vesianalyysisså saatu: 1,64 % w/w s 0,4 mol H20 5 Analyysisså saatu: C 58,9; H 5,6; N 12,3; C18H20N402-C4H4°4-°-4H20 C 58,9; H 5,5; N 12,5 %.
Esimerkki 7 10 2,3,4,5-Tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4- wli)metwli1 -6- (fenwlimetoksi) -ΙΗ-Pvrido Γ4.3-bl indol-1-oni maleaattl 2.3.4.5- Tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 15 (900 mg) reaktio yhdisteen X (1,6 g) kanssa tuotti otsikko- yhdisteen vapaata emåstå (800 mg). Annosta vapaata emåstå (90 mg) kåsiteltiin maleiinihapon kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (90 mg), sp. 158 - 160°C, t.l.c. (jårjes-telrnå A, 100:8:1) Rf 0,2.
20
Esimerkki 8 2.3.4.5- Tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwlil -ΙΗ-okso-lH-pvrido Γ4.3-bl indoli-6-karbonitrii- 25 li maleaatti 2.3.4.5- Tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido [4,3-b] indol-6-karbonitriilin (550 mg) reaktio yhdisteen X (1,3 g) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (410 mg).
30 Annosta vapaata emåstå (100 mg) kåsiteltiin maleiinihapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (50 mg), t.l.c. (jårjestelmå A, 100:8:1) Rf 0,2.
Analyysisså saatu: C 60,4; H 4,8; N 15,6; 35 C18H17N5O.C4H404 C 60,7; H 4,9; N 16,0 I.
Esimerkki 9 45 92067 « 2.3.4.5- Tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-l- 5 wli)metwli] -6-fenwli-lH-pvridoΓ4.3-bl indol-l-oni male- aatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-6-fenyyli-lH-pyrido[4,3-b] -indol-l-onin (10 mg) reaktio yhdisteen X (193 mg) kanssa 10 tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (120 mg). Maleaa-tin muodostuminen tuotti kiinteåå ainetta (150 mg) mikå puhdistettiin HPLC- (Sferisorb 55W, 25 cm x 20 mm pylvås) eluoinnilla kloroformi:heksaaniretanoli:0.88 ammoniakki-(100:50:10:0.1) seoksen kanssa virtausnopeudella 20 ml/min, 15 jolloin saadaan otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (49 mg) .
Tåmå muutettiin uudestaan maleaatiksi esimerkisså 4 kåyte-tyllå maleaatti-menetelmållå, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettå (53 mg), sp. 215°C.
1H-N.m.r. δ 2,37 (3H,s), 3,07 (2H,t), 3,17 (3H,s), 3,67 20 (2H,t), 4,67 (2H,s), 6,10 (2H,s), 6,98 (lH,dd), 7,22 (IH,t), 7,4-7,55 (5H,m), 8,07 (lH,brd), 8,92 (IH,s).
Esimerkki 10 25 . 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5- (1-metwlietwli) -2- Γ (5- metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli1 -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol- l-oni maletaatti 30 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-metyylietyyli)-lH-pyrido-[4,3-b]-indol-l-onin (130 mg) reaktio yhdisteen X (295 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (69 mg) .
Annosta vapaata emåstå (66 mg) kåsiteltiin maleiinihapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (79 mg), sp. 185 - 187°C.
Analyysisså saatu: C 60,2; H 5,6; N 12,0; C19^21FN4° · C4H4°4 C 60,5; H 5,5; N 12,3 %.
35
Esimerkki 11 46 92067 * 5-Svklopentwlimetyvli) -6-fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- Γ (5-5 metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwin -lH-pyrido Γ4.3-bl indol- 1-oni maleaatti
5- (Syklopentyylimetyyli)-6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (222 mg) reaktio yhdisteen X
10 (317 mg) kanssa tuotti otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (100 mg) . Maleaatin muodostuminen tuotti otsikkoyhdistettå (85 mg), sp. 164 - 166°C.
Analyysisså saatu: C 62,5; H 5,9; N 11,0; 15 C22H25FN40.C4H404 C 62,9; H 5,9; N 11,3 %.
Esimerkki 12 6- Fluori-2.5-dihvdro-5-metwli-2- Γ (metwli-lH-imidatsol-4- 20 wli)metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 6-Fluori-2,5-dihydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (140 mg) reagoi yhdisteen X (290 mg) kanssa esimerkin 1 menetelman mukaan ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata 25 emåstå (143 mg) . Tåmå materiaali liuotettiin dikloorimetaa-niinretanoliin (1:1; 20 ml) ja kåsiteltiin maleiinihappo-liuoksella (56 mg) etanolissa (2 ml). Liuotin poistettiin tyhjosså jolloin jåånnoksenå saatiin kiinteå aine mikå kiteytettiin etyyliasetaatissa/metanolissa jolloin saatiin 30 otsikkoyhdistettå (75 mg), sp. 183 - 184°C.
Analyysisså saatu: C 59,2; H 4,3; N 12,9; C17H15FN4° * C4H4°4 C 59,2; H 4,5; N 13,1 %.
35
Esimerkki 13 47 92067 ♦ 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-oropwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwli] -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5 maleaatti
Natriumhydridiå (73 % dispersio dljysså; 66 mg) lisåttiin 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-onin (289 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa 10 DME:ssa (30 ml), ja seosta låmmitettiin 60°C typen alia 6h 4-(kloorimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (467 mg) lisåttiin suspensiona DME:ssa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin 60°C 18h. 2N suolahappoa (2 ml) lisåttiin ja seosta låmmitettiin refluksoiden 5h. Seos 15 kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuokseen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla:etanolilla (10:1; 4 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin alipaineessa ja saatiin kiinteå aine, mikå puhdistettiin FCCrllå eluoiden jårjestelmållå A (100:10:1) ja saatiin 20 otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (279 mg). Vapaa emås liuo-tettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja kåsiteltiin maleiinihappoliuoksella (100 ml) absoluuttisessa etanolissa (2 ml). Eetteriå (noin 5 ml) lisåttiin liuokseen, jååh-dyttåen, kunnes saatiin otsikkoyhdisteen sakka (265 mg), 25 sp. 145 - 148°C.
Analyysisså saatu: C 60,6; H 5,5; N 12,1; C19H21FN4°-C4H4°4 C 60,5; H 5,5; N 12,3 %.
30 Esimerkki 14 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2-Γ(5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwli] -5- (2-propvnwli) -ΙΗ-pvrido [4.3-bl indol-l-oni maleaatti 35 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifluorime-tyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol- 48 92067 1-onin (228 mg) kuivassa asetonissa (40 ml) ja vedettomån kaliumkarbonaatin (116 mg) sekoitettua liuosta kåsiteltiin propargyylibromidilla (10 %, v/v liuos kuivassa asetonissa; 1 ml) ja låmmitettiin refluksoiden yon yli. Jååhdyttåmisen 5 jålkeen, ylimååråinen asetoni poistettiin tyhjosså, ja jåånnos liuotettiin veteen (100 ml) ja etyyliasetaattiin (100 ml) . Orgaaninen faasi pestiin vedellå (2 x 50 ml) ja yhdistetyt vesipitoiset uutteet pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet våkevoitiin tyhjos-10 så, ja jåånnos liuotettiin veden (10 ml), jååetikkahapon (10 ml) ja TF:n (15 ml) seokseen ja låmmitettiin refluksoiden 2h. Jååhdytetty liuos tehtiin sitten emåksiseksi 2N natriumhydroksidilla (noin 100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset 15 uutteet adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCCtllå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1) ja saatiin otsikkoyh-disteen vapaata emåstå (95 mg). Tåmå liuotettiin mahdolli-simman pieneen mååråån kuumaa, kuivaa metanolia, ja male-iinihappoa (32 mg) lisåttiin. Liuosta låmmitettiin ja 20 sitten se jåtettiin viileåån. Eetteriå lisåttiin kunnes saatiin otsikkoyhdisteen sakkaa (80 mg), sp. 123 - 124°C.
Analyysisså saatu: C 60,9; H 4,7; N 12,0; C19H17FN4°-C4H4°4 C 61'1'’ H 4'7' N 12'4 %* 25
Esimerkki 15 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-2- [ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli)metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni maleaatti 30 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2- t (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-5-(fenyylimetoksietyyli)-lH-pyrido[4,3-b]-indol-1-onin (175 mg) absoluuttisessa etanolissa (10 ml) ja etikkahapon (2,5 ml) seosta hydrattiin huoneen låmpoti-.35 lassa ja ilmakehån paineessa 10 % palladiumkatalyytin kanssa (50 % vesipitoinen tahna; 45 mg) absoluuttisessa etanolissa (2 ml) 20 tuntia. Katalyyttia (45 mg) lisåttiin « 49 92067 t ja sekoittamista jatkettiin 20h. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jåånnos kåsiteltiin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml) ja uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset 5 uutteet haihdutettiin ja saatiin oljyå (noin 130 mg) mikå puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (150:10:1) ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (102) mg). Tåtå liuotettiin etanolissa (noin 2 ml) ja kåsiteltiin male-iinihappoliuoksella (42 mg) etanolissa (0,5 ml). Liuotin 10 poistettiin tyhjosså ja jåånnostå trituroitiin kuivalla eetterillå (5x5 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (120 mg), sp. 186 - 188°C.
Analyysisså saatu: C 57,8; H 4,7; N 13,2; 15 ^'16H15FN4° ’ C4H4°4 C 58,0; H 4,6; N 13,5 %.
Esimerkki 16 2.3.4.5- Tetrahvdro-6-hvdroksi-2-Γ(5-metyvli-lH-imidatsol-4-20 wli) metwliT -lH-Pvrido f4.3-bl indol-l-oni maleaatti 2.3.4.5- Tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyy-li] - 6-(fenyylimetoksi)-5-[(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyri-do[4,3-b]indol-l-onin liuosta (600 mg) absoluuttisessa eta- 25 nolissa (80 ml) ja jååetikkahappoa (4 ml) hydrattiin huo- neen låmpotilassa ja ilmakehån paineessa 10 % palladiumhii-likatalyytin kanssa (50 % vesipitoinen tahna; 100 mg) 24h. Seos suodatettiin ja suodos våkevditiin tyhjosså. Jåånnos kåsiteltiin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella (n. 150 ml) 30 ja suodatettiin. Suodatettu kiinteå aine pestiin sitten vedellå (noin 100 ml), liuotettiin etanolissa (200 ml) ja våkevoitiin tyhjdsså ja saatiin kiinteå aine (320 mg), mikå puhdistettiin FCC-eluoinnilla jårjestelmå A(100:8:l) ja saatiin otsikkoyhdisteen vapaata emåstå (100 mg). Me-35 tanolissa (20 ml) vapaan emåksen (100 mg) liuosta kåsiteltiin maleiinihapolla (39 mg). Liuosta låmmitettiin h6yry-hauteessa 10 min. ja våkevditiin tyhjosså. Metanolissa • · 50 92067 % (2 ml) jåånnosliuosta kåsiteltiin eetterillå (noin 80 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (100 mg), sp. 130°C. t.l.c. (jårjestelmå A, 100:8:1) (2 x eluutio) Rf 0,3.
5 Esimerkki 17 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- f (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwli) -ΙΗ-pvrido f4.3-bl indol-l-oni hvdrokloridi 10 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-IH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (260 mg) liuosta metanolissa (10 ml) kåsiteltiin eetteripi-toisella kloorivedyllå ja seos våkevoitiin tyhjosså. Jåån-15 nos trituroitiin eetterin (15 ml) kanssa ja saatiin otsikkoyhdistettå (230 mg) kiinteånå aineena, sp. 275 - 178°C.
Vesianalyysissa saatu: 3,73 % w/w = 0,75 mol H20.
Analyysisså saatu: C 55,8; H 5,3; N 15,2; 20 C17H17FN4O.HC1.0.75H20 C 56,3; H 5,4; N 15,4 %.
Esimerkki 18 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metvyli-2-Γ(5-metwli-lH-25 imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni bentsoaatti 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin 30 (170 mg) liuosta metanolissa (10 mg) kåsiteltiin bentsoeha- polla (66 mg). Eetteri (noin 20 ml) lisåttiin kunnes saa- i tiin kiinteå sakka, mikå erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (220 mg), sp. 169 - 171°C.
35 Analyysisså saatu: C 66,3; H 5,4; N 12,8; C17H17FN4°-C7H6°2 C 66,3; H 5,3; N 12,9 %.
Esimerkki 19 51 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 5 6-Fluori-2,3,4-5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b] -indol-l-onin (100 mg) liuosta N-metyylipyrrolidinonissa (10 ml) kåsiteltiin 4-tolueenisulfonihapon monohydraatilla (17 mg) ja 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsolihydroklo-10 ridilla (37 mg). Seosta låmmitettiin sitten 125°C 18h, mlnkå aikana lisåttiin edelleen kolme annosta 4-hydroksime-tyyli-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia (37 mg) 1, 2 ja 3h kuluttua. Liuos kaadettiin 8 % natriumbikarbonaattiliuok-seen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml) .
15 Yhdistetyt uutteet våkevoitiin tyhjosså ja N-metyylipyrro-lidinonia tislattiin 100°C:ssa. Jåånnos puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (200:8:1), jolloin saa-tiin otsikkoyhdistettå (100 mg), t.l.c. (jårjestelmå A, 100:8:1) Rf 0,3. f 20 ^i-N.m.r. δ 2,36 (3H,s), 3,12 (2H,t), 3,67 (2H,t), 3,90 (3H,s), 4,66 (2H,s), 6,07 (2H,s), 6,95-7,2 (2H,m), 7,80 (1H,d), 8,80 (lH,s).
25 Eaimerkki 20 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil - ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 30 6-Fluori-2,5-dihydro-5-metyyli-l- [(5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli) -metyyli] -lH-pyrido [4,3-b] indol-l-onin (150 mg) seosta ja 10 % palladiumhiilikatalyyttiå (50 % vesipitoinen pasta; 75 mg) absoluuttisessa etanolissa (30 ml) hydrattiin 80°C:ssa ja 80 p.s.i. 24h. Saatu suspensio suodatettiin, ja 35 suodos haihdutettiin ja saatiin kiinteå aine (190 mg) , rnika puhdistettiin HPLC (Sferisorb 55W, 25 cm x 20 mm pylvås eluoinnilla heksaanilla:etanolilla:dikloorimetaanilla: 0,88 52 92067 ammoniakkiliuoksella (65:25:10:1), jolloin saatiin otsikko-yhdistettå (21 mg), sp. 231 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat 5 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 21 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-10 imidatBol-4-wli) -metwli-lH-Pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 4-[2-(2-Fluorifenyyli)-2-metyylihydratsino] -5,6-dihydro-l-[(5-metyyli-l-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2(IH)-pyridinonia (65 mg) kåsiteltiin våkevdidyllå rikkihapolla (0,5 ml) ja 15 jåtettiin seisomaan 5 min. Sitten liuos neutraloitiin 8 % natriumbikarbonaattiliuoksella (30 ml) ja uutettiin dikloo-rimetaanilla:etanolilla (5:1) (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja saatiin oljyå (52 mg), mikå puhdistettiin FCCillå eluoiden jårjestelmål-20 lå A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (3 mg), t.l.c. (jårjestelmå A, 200:10:1) Rf 0,28.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
25
Esimerkki 22 6-Fluori-2,3.4,5-tetrahvdro-5-metwli-2- [ (5-metyyli-1H-imidatsol-4-wli) -metvylil -lH-Pvrido [4,3-bl indol-l-oni 30 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(4-metyylioksat-.* sol-5-yyli)-metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (180 mg) ja formamidin (20 ml) seosta låmmitettiin 180°C 18h. Liuos jååhdytettiin (0°C), laimennettiin vedellå (100 ml) ja 35 uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet våkevoitiin tyhjosså ja puhdistettiin FCC:llå 53 92067 » eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1), jolloin saatiin otsik-koyhdistettå (110 mg), sp. 230 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat 5 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 23 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- f (5-metwli-lH-10 imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido-[4,3-b] indol-2-yyli)metyyli] -N,N,5-trimetyyli-lH-imidatso-li-l-sulfonamidin (92 mg) liuosta absoluuttisessa etanolis-15 sa (5 ml) kåsiteltiin 2N suolahapolla (20 ml) ja sekoitet-tiin typen alla 100 - 100°C 6h, ja sitten jååhdytettiin. 2N-natriumhydroksidia (60 ml) lisåttiin, ja seosta uutet-tiin etyyliasetaatin kanssa (2 x 75 ml) . Yhdistetyt, kuiva-tut orgaaniset uutteet våkevditiin tyhjdsså ja saatiin 20 kiinteå aine (71 mg), mikå puhdistettiin FCCillå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettå (57 mg), sp. 233 - 234°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat 25 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 24 6-Fluori-2.3 4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- f (5-metwli-lH-3 0 imidatsol-4-wli) -metwli] -ΙΗ-pvrido f4 3-bl indol-l-oni 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonin (133 mg) liuosta TF:sså (4 ml) lisåttiin tipoittain 6-fluori-2,3,4,5-tetra-hydro-5-metyyli-2- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -35 lH-pyrido[4,3-b]indolin (70 mg) sekoitettuun liuokseen TF:sså (12 ml) -10°C typen alla, ja sekoittamista jatket-tiin 4h. Sitten lisåttiin vettå (20 ml) , ja saatu liuos » 54 92067 t jåtettiin seisomaan yon yli. Ylimåårå TF:åå poistettiin tyhjosså, ja saatu vesipitoinen liuos uutettiin etyyliase-taatin kanssa (3 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksidille ja puhdistettiin 5 FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (100:10:1), jolloin saa-tiin otsikkoyhdistettå (15 mg), sp. 231,5 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
10
Esimerkki 25 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metvvli-2- Γ(5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -lH-pvrido Γ4.3-b) indol-l-oni 15 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylime-tyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (100 mg) kuivassa DMF:sså (15 ml) sekoitettua liuos-ta kåsiteltiin natriumhydridillå (73,2 % dispersio Sljysså; 20 10,5 mg) ja sekoitettiin typen alla huoneen låmpdtilassa 20 min. Metyylijodidia 82,3 % v/v liuos kuivassa DMF:sså; 1 ml) lisåttiin ja liuosta sekoitettiin edelleen 20 min. Reaktioseos lisåttiin sitten veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uut-25 teet pestiin vedellå (2 x 100 ml), kuivattiin ja våkevoi-tiin tyhjåsså ja saatiin kiinteå aine. Tåmå kiinteå aine liuotettiin TF:åån (10 ml), veteen (10 ml) ja jååetikkahap-poon (10 ml) ja låmmitettiin refluksoiden 3h. TF poistettiin tyhjosså, ja jåånnosliuos lisåttiin 2N-natriumhydrok-30 sidiin (f+14) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin pii-dioksidiin ja puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (45 mg), sp. 234 - 235°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
35 m
Esimerkki 26 55 92067 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido f4.3-bl indol-l-oni 5 6-Fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[1-[metoksimetyyli)-5-metyy-li-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-5-raetyyli-lH-pyrido [4,3-b] -indol-l-onin ja 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[1-(metoksi-metyyli) -4-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]metyyli-5-metyyli-10 lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (32 mg) liuosta 47 % vesipi- toisessa bromivetyhapossa (4 ml) låmmitettiin hoyryhautees-sa noin 2h. Jååhdyttåmisen jålkeen, reaktioseos lisåttiin 2N-natriumhydroksidiin (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaa-tilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet 15 adsorboitiin piidioksidiin ja puhdistettiin FCC.-llå eluoi- den jårjestelmållå A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettå (6,5 mg), sp. 229 - 232°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat 20 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa.
Esimerkki 27 6-Fluori-2.3.4.5-tetrahvdro-5-metwli-2- Γ (5-metwli-lH-25 imidatsol-4-wli) -metwlil -ΙΗ-pvrido Γ4.3-bl indol-l-oni
Etanolissa (20 ml) olevan fenyylimetyyli-4-[(6-fluori- 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido [4,3-b] indol- 2-yyli)metyyli] -5-metyyli-lH-imidatsoli-l-karboksylaatin 30 (100 mg) ja 2N hydrokloridihapon (10 ml) liuosta låmmi tettiin hoyryhauteessa 10 min. Jååhdytetty reaktioseos lisåttiin sitten veteen (5 ml) ja 2N-natriumhydroksidiin (20 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin piidioksi-35 dille ja puhdistettiin FCC:llå eluoiden jårjestelmållå A (100:8:1) ja saatiin kiinteå aine, mikå trituroitiin eet- 56 92067 * terin kanssa jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (50 rag) , sp. 232 - 233°C.
1H-N.m.r.-tiedot, jotka saatiin tålle tuotteelle olivat 5 yhdenmukaisia esimerkin 19 tuotteen kanssa. 1 i «

Claims (2)

57 92067
1. Menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja <imidatsol-4-yyli)metyylipyrido[4,3-b]-5 indol- ja atsepino[4,3-b]indol-l-oneja, joilla on kaava (I) 0 Q' ΙΪ 10 ^-j| i* Im (D vSr~v Q R1 15 misså Im on imidatsolyyliryhmå, jonka kaava on ^ R4 R4 20 -- -| N NH tai HN N Y Y
25. H ja R1 on vetyatomi tai jokin seuraavista ryhmistå: C^.galkyyli, C3_6alkynyyli, C3_7sykloalkyyliC1_4alkyyliryhma,
30 R4 on vety tai C^.galkyyli; Y on ryhrna CH=CH tai (CH2)n, jossa n on 2 tai 3; Q on halogeeniatomi, tai jokin ryhmå seuraavista: hydroksi, C1_4alkoksi-, fenyyliC1_3alkoksi-, C-^galkyyli, syano ja fenyyli ja
35 Q' on vety- tai fluoriatomi; tai niiden fysiologisesti hyvåksyttåviå happoadditiosuoloja tai solvaatteja, tunnettu siitå, ettå (A) kaavan (II) mukainen yhdiste alkyloidaan 58 92067 (A) kaavan (II) mukainen yhdiste alkyloidaan Q' 0 Q R1 10 kaavan (III) mukaisella yhdisteellå X - Im (III) 15 tal sen suojatulla johdannaisella, jossa X on ryhmå -CH2L ja L on poistuva atomi tai ryhmå, kuten halogeeni, ja reaktlo suoritetaan emåksen låsnåollessa; tai X on ryhmå -CH2OH ja reaktio suoritetaan hapon låsnåollessa korotetus-20 sa låmpotilassa, jonka jålkeen tarvittaessa låsnåoleva(t) suojaryhmå{t) poistetaan; tai (B) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on (CH2)n, syklisoidaan kaavan (IV) mukainen yhdiste
25 O Q. II . 1^ lir Im (IV> I l!_(CH2)n : - R1 H • 30 Q tai sen suola tai suojattu johdannainen, jonka jålkeen tarvittaessa låsnåoleva(t) suojaryhmå(t) poistetaan; tai (C) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste -.35 t 59 92067 Q' O 5 ^ΊπίΓ^Ο—i (v) Q r1 tai sen suojattu johdannainen reagoimaan formamidin kanssa, 10 jonka jålkeen tarvittaessa låsnåoleva(t) suojaryhmå(t) poistetaan; tai (D) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on (CH2)n, valmistamiseksi, hapetetaan kaavan (VII) mukaista yhdistettå
15 Q' --(VII) sXJ—icH2)n I, Q R1 20 tai sen suojattua johdannaista, jonka jålkeen tarvittaessa låsnåoleva(t) suojaryhmå(t) poistetaan; tai (E) (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmå (CH2)2, hydrogenoidaan kaavan 25 (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmå CH=CH, tai sen suojattu johdannainen, jonka jålkeen tarvittaessa låsnåoleva(t) suojaryhmå(t) poistetaan; tai (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, •‘30 jossa Q on hydroksiryhmå, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on fenyylimetoksi-ryhmå tai sen suojattu johdannainen, jonka jålkeen tarvittaessa låsnåoleva(t) suojaryhmå(t) poistetaan; tai i r 60 92067 t (iii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on C-^galkyyli, C3_galkynyyli, C3_7syklo-alkyyli-C1_4alkyyliryhmå, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, tai sen 5 suojattu johdannainen, jonka jålkeen tarvittaessa låsnåoleva(t) suojaryhmå(t) poistetaan; tai (F) poistetaan låsnåoleva(t) suojaryhmå(t) kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatuista muodoista; ja/tai kun kaavan (I) mukainen yhdiste on vapaan emåksen 10 muodossa, valinnaisesti muunnetaan vapaa emås suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå valmistetaan 6-fluori-2,3,4,5-tetrahydro- 5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-1H-15 pyrido[4,3-b]indol-l-oni tai sen fysiologisesti hyvåksyttå- vå suola tai solvaatti. I · 9206 7 61
FI893634A 1988-08-02 1989-08-01 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja FI92067C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8818393 1988-08-02
GB888818393A GB8818393D0 (en) 1988-08-02 1988-08-02 Chemical compounds
GB8904195 1989-02-23
GB898904195A GB8904195D0 (en) 1989-02-23 1989-02-23 Chemical compounds
GB8904550 1989-02-28
GB898904550A GB8904550D0 (en) 1989-02-28 1989-02-28 Chemical compounds
HU60890 1990-01-31
HU90608A HU207078B (en) 1988-08-02 1990-01-31 Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893634A0 FI893634A0 (fi) 1989-08-01
FI893634A FI893634A (fi) 1990-02-03
FI92067B FI92067B (fi) 1994-06-15
FI92067C true FI92067C (fi) 1994-09-26

Family

ID=27450153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893634A FI92067C (fi) 1988-08-02 1989-08-01 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0353983B1 (fi)
JP (1) JPH02160786A (fi)
AT (1) ATE138659T1 (fi)
AU (1) AU631131B2 (fi)
CA (1) CA1336906C (fi)
DE (1) DE68926553T2 (fi)
DK (1) DK169922B1 (fi)
ES (1) ES2088389T3 (fi)
FI (1) FI92067C (fi)
GR (1) GR3020349T3 (fi)
IL (1) IL91167A (fi)
NO (1) NO169714C (fi)
NZ (1) NZ230154A (fi)
PT (1) PT91336B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE61669B1 (en) * 1987-09-03 1994-11-16 Glaxo Group Ltd Lactam derivatives
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB8904552D0 (en) 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9011469D0 (en) * 1990-05-23 1990-07-11 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0581388A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-02 Glaxo Group Limited Pyridoindolone Methansulphonate as 5HT and 5HT3 receptor antagonists
GB9216154D0 (en) * 1992-07-30 1992-09-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL121432A (en) * 1995-12-01 2000-09-28 Suntory Ltd Pyrrolo [3,2-C]azepine-4-one derivatives and pyrrolo [3,4-C]azepine-4-one derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
WO2003014118A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
JP2005523892A (ja) 2002-01-18 2005-08-11 アリックス セラピューティクス ５−ｈｔ３受容体アンタゴニストおよび使用法
GB0305553D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2629077C (en) 2005-11-16 2014-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the preparation of thoc
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
AU2010242910B2 (en) 2009-04-29 2015-11-12 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use
AU2010282990B2 (en) 2009-04-29 2015-11-05 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4, 3-b] indoles and methods of use
LT2432467T (lt) 2009-05-20 2018-04-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonino 5-ht3 receptoriaus antagonistai, skirti panaudoti pažeidimų sukeltų vestibiuliarinių sutrikimų gydymui
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
BR112013021126A2 (pt) 2011-02-18 2019-09-24 Medivation Technologies Inc método para reduzir a pressão sanguínea, método para aumentar o fluxo sanguíneo renal ou diminuir a reabsorção de sódio, método para tratar uma doença, kit, composto e composição farmacêutica

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
IE61669B1 (en) * 1987-09-03 1994-11-16 Glaxo Group Ltd Lactam derivatives
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Also Published As

Publication number Publication date
NO169714B (no) 1992-04-21
ES2088389T3 (es) 1996-08-16
NO169714C (no) 1992-07-29
DK377889D0 (da) 1989-08-01
PT91336A (pt) 1990-03-08
PT91336B (pt) 1995-05-04
JPH02160786A (ja) 1990-06-20
IL91167A0 (en) 1990-03-19
NO893101L (no) 1990-02-05
DK169922B1 (da) 1995-04-03
IL91167A (en) 1993-06-10
AU631131B2 (en) 1992-11-19
CA1336906C (en) 1995-09-05
EP0353983A3 (en) 1990-07-25
AU3918689A (en) 1990-02-08
ATE138659T1 (de) 1996-06-15
FI893634A (fi) 1990-02-03
EP0353983A2 (en) 1990-02-07
NO893101D0 (no) 1989-08-01
DK377889A (da) 1990-02-03
FI92067B (fi) 1994-06-15
DE68926553T2 (de) 1996-10-17
EP0353983B1 (en) 1996-05-29
NZ230154A (en) 1991-10-25
FI893634A0 (fi) 1989-08-01
DE68926553D1 (de) 1996-07-04
GR3020349T3 (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92067C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
FI92062B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
PL210413B1 (pl) Pochodne indoliloalkiloaminy
CZ286565B6 (cs) Substituované 1-[2-(tetrahydro-1/9H-pyrido[4,3-b]/[3,4-b]indol-2-yl)-1-ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
US20080200471A1 (en) 6&#39; substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP3170584B2 (ja) 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用
KR100760072B1 (ko) 고리 축합된 피라졸 유도체
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
SK285594B6 (sk) Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom
US5183820A (en) Lactam derivatives
US6218384B1 (en) 3-Oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders
WO2006054912A1 (fr) Derives d&#39;aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu&#39;inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives
AU2013252944A1 (en) Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same
FI89484C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner
CZ281680B6 (cs) Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED