JP2005523892A - ５−ｈｔ３受容体アンタゴニストおよび使用法 - Google Patents

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Abstract

本発明は有用で新規な5-HT3アンタゴニストを提供する。本発明は、本発明の化合物の合成法も提供する。本発明は、過敏性腸症候群および他のそのような状態の治療法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2002年1月18日出願の米国仮出願第60/350,504号の恩典を主張する。
発明の背景
過敏性腸症候群（IBS）は、腸の運動、感覚およびCNS機能の調節不全によると考えられる最も一般的な胃腸障害の一つである。米国においては、推定有病率は15％から20％で、患者の75％は女性である。その有病率にもかかわらず、IBSはあまり理解されていない。これは確認可能な構造上または生化学的異常によって説明できない、20を超える機能的胃腸（GI）障害の一つである。IBSは下痢および/または便秘を伴う腹痛の持続性または反復性症状によって特徴付けられる。IBSは運動性の異常および/または中枢神経系によって仲介される求心性の感受性における異常に関係すると考えられる。IBSを有する患者は生活の質が低下し、多大な健康管理資源を利用している。
IBSと診断された患者の治療は、抗うつ薬、精神安定剤および緩下剤を含んでいた。下痢が主症状のIBSにおける薬理学的介入は、腸の運動、攣縮および通過時間の低減に焦点をあてている。ペチジンと同属のジフェノキシレートおよびロペラミドなどの末梢に作用するオピオイドリガンド、ならびにk-オピオイドアゴニストのフェドトジンは、輪状筋および縦走筋に対するその作用によって胃腸の通過を遅延させる。これらの薬物は腸の運動に対して幾分かの効果を示すが、IBS関連の腹痛および腸の鎮静に対するその効果は一般に不十分なものである。
化学および薬理学に関してオンダンセトロンに密接に関連している選択的5-HT3受容体アンタゴニストのアロセトロンは、過敏性腸症候群のために開発されるこの型の第一の化合物である。アロセトロンおよびその使用は、例えば米国特許第6,284,770号に記載されており、その開示は参照として本明細書に組み込まれる。いくつかの異なる5-HT3受容体アンタゴニスト、例えば、下記のグループAのものが開示されている：インジセトロン、Ro-93777、YM-114、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、トロピセトロン、ミルタザピン、ラモセトロン、オンダンセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シランセトロン、E-3620、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、モサプリドおよびドラセトロン。
英国特許第2209335号において、特に、現在ではアロセトロンとして知られている化合物2,3,4,5-テトラヒドロ-5-メチル-2-[(5-メチル-1H-イミダゾル4-イル)メチル]-1H-ピリド[4,3-b]インドル-1-オン、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および薬学的に許容される等価物、特にその塩酸塩が開示されている。
5-HT3受容体アンタゴニストは、特に嘔吐を含む、5-HT3受容体仲介性機構に関与する様々な状態の治療において有用であることが知られている。
オンダンセトロンは、胃腸粘膜の求心性迷走神経終末上および脳幹の背側髄質にある嘔吐系の同じ迷走神経終末上の5-HT3受容体を遮断することにより、嘔吐を阻害する。アロセトロンは、様々な動物モデルにおいて、セロトニン放出によって誘発される腸液分泌の増加および運動を低下させることができる。アロセトロンは、求心性の疼痛知覚への直接作用により、または直腸の伸展性増大を介して、直腸のバルーン膨張に対する感覚閾値を高める。加えて、5-HT3受容体アンタゴニストはヒトにおいて結腸通過を遅らせることが明らかにされている（オンダンセトロンおよびアロセトロン）。治療3ヶ月までの臨床データより、アロセトロンが経口により生物利用可能であり、女性の下痢が主症状のIBSにおいて、プラセボおよび平滑筋弛緩薬メベベリンのいずれと比べても、内臓痛の知覚、攣縮および下痢改善において著しく優れていることが示されている。
アロセトロンは、2000年の初めに下痢を伴う女性のIBS治療のために、FDAの認可を受けた。これはIBSに対して有効性が証明された最初の薬物である。アロセトロン（ロトロネックス（商標））は、下痢を主症状とする過敏性腸症候群の女性の治療のために、その最初の市場である米国で発売され、プエルトリコでも発売された。しかし、2000年11月、Glaxo Wellcomeは、アロセトロン関連の虚血性大腸炎（n＝49；腹部痙攣および疼痛が特徴）および重度の便秘（n＝21）の報告に促されて、米国の市場からアロセトロンを引き上げた。FDAはアロセトロンに関連する3例の死亡の報告も受けた。
アロセトロンは約60％の経口生物利用能および1.5時間の半減期を有する。男性に比べて女性で、薬物動態プロファイルのすべてのパラメーターにおいて大きい変動が見られた。女性は男性よりも薬物曝露が60％大きく、平均最高血漿濃度は45〜100％高かった。これは女性集団におけるクリアランスおよび分布容積が低いことによる。オンダンセトロンについても、同様の性特異的な差が報告されている。少なくとも12の代謝物が尿中で検出され、これらは血漿から約3時間の半減期で排出された。アロセトロンの2倍強力な6-ヒドロキシ-アロセトロンは、血漿中には検出されなかったが、検出限界はこの代謝物に関してKiよりも6倍高かった。
アロセトロンおよびその代謝物の糞便および尿中排出のパターンは、6-OH-アロセトロンの腸肝循環を示唆しており、「持続性」の低レベル曝露をきたすことになる。加えて、6-OH-アロセトロングルクロニドおよびヒドロキシメチル代謝物も強力な5-HT3受容体結合親和性を有する。これらの代謝物の薬力学的作用は不明である。クリアランスは主に代謝および腎排出によるものであった。放射性標識した薬物を用いての物質収支試験は、循環代謝物の濃度がアロセトロンの濃度の少なくとも10倍であることを示しているが、循環放射能の3分の2をアロセトロンまたはその代謝物に帰することはできない。これは、代謝物の排出が遅く、そのVdが小さいことによる。
1200名を超えるIBS患者が第IIおよび第III相臨床試験中に少なくとも12週間アロセトロンの投与を受けた。便秘が最もよく報告される有害事象であり、アロセトロンを服用した患者の28％およびプラセボ患者の3％で発生した。この副作用は用量依存的と考えられ、便秘は女性患者でより高頻度に発生した。この性差はおそらく女性患者の薬物曝露レベルが高いことに関係している。
したがって、アロセトロンに匹敵する薬力学的作用を有し、代謝がより予測しやすく、安全性プロファイルが改善された、強力かつ選択的5-HT3アンタゴニストを見いだすことが特に望まれる。
概要
本発明は、有用で新規な5-HT3アンタゴニストおよび使用法を提供する。本発明は本発明の化合物の合成法も提供する。具体的態様において、本発明は過敏性腸症候群の治療法も提供する。
有利なことに、本発明は生理的な代謝薬物解毒系によって容易に代謝される化合物を提供する。具体的には、好ましい態様において、本発明の治療化合物は、これらの化合物の治療上の利点を提供する能力を減じないが、加水分解酵素、特に血清および/または細胞質ゾルエステラーゼによる分解に対するこれらの化合物の感受性を高めるエステル基を含む。本発明は、5-HT3アンタゴニスト治療を必要としている個体へのこれらの化合物の投与を含む治療法をさらに提供する。
詳細な開示
本発明は新規5-HT3受容体アンタゴニストを提供する。好ましい態様において、本発明の5-HT3アンタゴニストは加水分解酵素によって一次不活性代謝物へと不活化することができる。
本発明の化合物は、5-HT3受容体アンタゴニストによる治療を必要としている個体を治療するために都合よく用いることができる。好ましい態様において、本発明の化合物は、過敏性腸症候群などの胃腸障害を患う患者を治療するために用いられる。本発明の化合物はそれらの薬物動態が予測可能であるため特に有利である。
本明細書において用いられる「個体」なる用語は、本発明の化合物または組成物を投与する哺乳動物を意味する。哺乳動物は、例えば、マウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトでありうる。好ましい態様において、個体はヒトである。
グラニセトロンおよびオンダンセトロンは、化学療法によって誘発される嘔吐を治療するために広く用いられている強力な5-HT3アンタゴニストである（図1）。結腸において5-HT3拮抗作用を示し、それによって疼痛の感覚および内容物の結腸通過時間を低減した最初のものはオンダンセトロンであったが、過敏性腸症候群のために開発されたこの種の最初の化合物はアロセトロンであった。
具体的態様において、本発明は内因性加水分解酵素によって優先的に代謝される新規アロセトロン類縁体を提供する。新規化合物は、胃腸管に対する活性を有し、加水分解酵素によって一次不活性代謝物への不活化を受ける、生物活性分子である。
本発明に従ってアロセトロンを修飾することができる部位を図2に示す。本発明の特定の類縁体、ならびに一次代謝物を図3〜5に示す。
有害薬物-薬物相互作用（DDI）、肝機能試験（LFT）値の上昇、およびトルサード・ド・ポアンツ（TDP）につながるQT延長が、薬物候補がFDAの認可を受けることができない三つの主な理由である。これらの原因はすべて、ある程度までは、代謝によるものである。製薬産業においては、構造中に二つの代謝経路、すなわち一つは酸化的経路、一つは非酸化的経路が組み込まれた薬物が非常に望ましい。代替の非酸化的代謝経路は、酸化的代謝経路の一つが飽和または非機能的になった場合に、治療中の被験者に代替の薬物解毒経路（逃避経路）を提供する。逃避代謝経路を提供するために二重の代謝経路が必要であるが、DDI、TDP、およびLFT上昇に関して安全な薬物を得るためには他の特徴が必要である。
二つの代謝経路を有することに加えて、DDIの場合に未結合の薬物の血中レベルが蛋白質レベルで危険なレベルまで上昇しないように、薬物は迅速な代謝クリアランス（短い代謝半減期）を有するべきである。また、薬物の代謝半減期が長すぎる場合、ここでもCYP450系が主な排出経路となり、したがって設計の元の目的が達せられないことになる。投与した際の高い最高濃度および血中レベルの急速な低下を回避するために、そのような薬物は経時的に一定で、かつ制御可能な血中レベルが得られる送達系を用いて投与すべきでもある。
本発明の化合物は一つまたは複数の下記の特徴または性質を有する：
1. 本発明の化合物はCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
2. 本発明の化合物は短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有する；
3. 化合物の経口生物利用能は標準の薬学的経口製剤を用いての経口投与と一致するが、化合物およびその組成物は、経時的に一定で、制御可能な血中レベルが得られる、任意の送達系を用いて投与することもできる；
4. 本発明の化合物は加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含む；
5. 本発明の化合物は小規模および大規模化学合成の標準的技術を用いて製造することができる；
6. 本発明の化合物の一次代謝物は化合物の非酸化的代謝によって生じる；
7. 一次代謝物は、親薬物の水溶性に関係なく、生理的pHで水溶性であり、親化合物に比べて著しく低い薬理活性を有する；
8. 一次代謝物は、親薬物の電気生理学的性質に関係なく、親薬物の通常の治療的血漿濃度でIKR（HERG）チャネルにおいて無視できる阻害活性を有する（例えば、IKRチャネルで活性が観察される前には、代謝物の濃度は親化合物の通常の治療濃度よりも少なくとも五倍高くなければならない）；
9. 本発明の化合物、ならびにその代謝物は、他の薬物と同時投与した場合に、代謝的DDIを引き起こさない；
10. 本発明の化合物、ならびにその代謝物は、単独で投与した場合に、LFT値を上昇させない。
いくつかの態様において、本発明は前述の特徴または性質の任意の二つを有する化合物を提供する。他の態様は、前述の性質または特徴の少なくとも任意の三つを有する化合物を提供する。もう一つの態様において、化合物およびその組成物は、前述の特徴または性質の少なくとも四つの任意の組み合わせを有する。もう一つの態様は、前述の特徴または性質の五つから十の任意の組み合わせを有する化合物を提供する。好ましい態様において、本発明の化合物は十個すべての特徴または性質を有する。
様々な態様において、本発明の化合物の一次代謝物は、親薬物の電気生理学的性質に関係なく、親薬物の通常の治療的血漿濃度でIKR（HERG）チャネルにおいて無視できる阻害活性を有する。好ましくは、IKRチャネルで活性が観察される前には、代謝物の濃度は親化合物の通常の治療濃度よりも少なくとも五倍高くなければならない。好ましくは、IKRチャネルで活性が観察される前には、代謝物の濃度は親化合物の通常の治療濃度よりも少なくとも十倍高くなければならない。
本発明の化合物は、主に、それらの構造中に組み込まれた加水分解可能な結合を介して、内因性加水分解酵素によって代謝される。この代謝経路から生じる一次代謝物は水溶性で、他の医薬品（薬物）と共に投与した場合に、DDIを持たないか、またはその発生率が低い。本発明の化合物に組み込むことができる加水分解可能な結合の非限定例には、アミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、スルフェート、尿素、ウレタン、配糖体、および加水分解酵素によって切断することができる他の結合が含まれる。
本明細書において開示される化合物の追加の修飾は、当業者であれば容易に行うことができる。したがって、例示した化合物の類縁体および塩は本発明の範囲内である。本発明の化合物を知っていれば、熟練化学者は入手可能な基質から公知の方法を用いてこれらの化合物を合成することができる。添付の図面は低級（C1〜4）アルキルで置換されているものを含む特定の化合物を示している。本開示の恩典を有する当業者であれば、有利な生物活性（5-HT3受容体アンタゴニスト）および薬物動態学的性質を有する他の化合物を得るために、他の置換基を調製しうることを理解すると思われる。
本明細書において用いられる「類縁体」なる用語は、もう一つの化合物と実質的に同じであるが、例えば別の側鎖を付加することにより修飾されていてもよい化合物を意味する。本明細書において用いられる「類縁体」なる用語は、もう一つの化合物と実質的に同じであるが、化合物中の特定の位置で原子または分子置換されている化合物を意味することもある。
例示化合物の類縁体は、一般に知られている標準的反応を用いて容易に調製することができる。これらの標準的反応には、水素化、メチル化、アセチル化、および酸性化反応が含まれるが、これらに限定されることはない。例えば、本発明の範囲内の新しい塩は、鉱酸、例えばHCl、H2SO4など、または強有機酸、例えばギ酸、シュウ酸などを適当な量で加えて、親化合物またはその誘導体の酸付加塩を生成することにより調製することができる。また、公知の方法に従い合成型の反応を用いて例示化合物に様々な基を付加または修飾し、本発明の範囲内の他の化合物を生成することもできる。
本発明はさらに、5-HT3拮抗作用のための鏡像異性的に単離された化合物、およびその化合物を含む組成物に関する。本発明の化合物の単離鏡像異性体は、お互いを実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰）。すなわち、化合物の「R」体は化合物の「S」体を実質的に含まず、したがって鏡像異性的に「S」体を超過している。反対に、化合物の「S」体は化合物の「R」体を実質的に含まず、したがって鏡像異性的に「R」体を超過している。本発明の一つの態様において、単離鏡像異性化合物は鏡像異性体過剰率が少なくとも約80％である。好ましい態様において、化合物は鏡像異性体過剰率が少なくとも約90％である。より好ましい態様において、化合物は鏡像異性体過剰率が少なくとも約95％である。さらにより好ましい態様において、化合物は鏡像異性体過剰率が少なくとも約97.5％である。最も好ましい態様において、化合物は鏡像異性体過剰率が少なくとも約99％である。
本発明のさらなる局面は、本発明の治療化合物がエステラーゼなどの加水分解酵素による作用を受けた時に生じる分解生成物に関する。尿または血清中のこれらの分解生成物の存在を用いて、患者からの治療化合物のクリアランス速度をモニターすることができる。
本発明の化合物は未修飾の親化合物と同様の治療特性を有する。したがって、開示した化合物の用量率および投与経路は、当技術分野においてすでに用いられており、当業者には公知のものと類似である（例えば、Physicians' Desk Reference. 第54版、Medical Economics Company、ニュージャージー州モントベール、2000参照）。
本発明の化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って製剤することができる。製剤は、当業者には公知で、容易に入手可能ないくつかの情報源に詳述されている。例えば、E.W. MartinのRemington's Pharmaceutical Scienceには、本発明に関連して用いることができる製剤が記載されている。一般に、本発明の組成物は、一つまたは複数の生理活性化合物の有効量が組成物に含まれるように製剤する。
本発明に従い、活性成分として、一つまたは複数の化合物の有効量、および一つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。本発明において用いるそのような担体の例には、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デンプン、ならびに等価の担体および希釈剤が含まれる。さらに、許容される担体は固体でも液体でもよい。固体型の製剤には散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用しうる一つまたは複数の物質でありうる。
開示された薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量に細分することもできる。単位用量剤形は、紙もしくはプラスティック製の容器またはバイアルもしくはアンプル中に包装された錠剤、カプセル剤、および散剤などの包装製剤であってもよい。また、単位用量は液体製剤であってもよく、または固形食品、チューインガム、またはロゼンジ中に組み込まれるよう製剤することもできる。
本発明は、本発明の独特で有利な治療化合物の合成法をさらに提供する。特に、毒性が低い治療薬の生成法であって、エステル基を治療薬に導入する段階を含む方法が教示される。エステル結合は、本発明の化合物の製造工程において都合のよい部位で化合物に導入してもよい。本発明の化合物調製のための様々な例示的合成経路を図6〜8に記載している。加えて、エステル結合の感受性を、薬物のエステル部位での切断を担う加水分解酵素またはエステラーゼの加水分解活性を妨害または促進する側鎖の付加によって操作することもできる。そのような側鎖の付加法、ならびに側鎖自体は当業者には公知で、本明細書において提供される指標を用いて容易に実施することができる。
本明細書において言及または引用するすべての特許、特許出願、先行出願、および出版物は、すべての図表を含むその全体が、本明細書の明確な教示と矛盾しない範囲で、参照として本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の例および態様は例示のためのものにすぎず、当業者にはこれに鑑みて様々な改変または変更が示唆され、これらは本明細書の趣旨および範囲内に含まれることが理解されるべきである。
三つの5-HT3アンタゴニスト−アロセトロン、オンダンセトロン、およびグラニセトロンの構造を示す。 本明細書に記載の有利な薬物動態学的性質を有する類縁体を作成するために、アロセトロンを本発明に従って修飾することができる部位（ソフト化学部位）を示す。 本発明の特定の類縁体ならびに活性化合物が加水分解酵素に曝露された後の、一次不活性代謝物を示す。 本発明の特定の類縁体ならびに活性化合物が加水分解酵素に曝露された後の、一次不活性代謝物を示す。 本発明の特定の類縁体ならびに活性化合物が加水分解酵素に曝露された後の、一次不活性代謝物を示す。 本発明の特定の類縁体を合成するために用いることができる合成スキームの一例を示す。 本発明の特定の類縁体を合成するために用いることができる合成スキームの一例を示す。 本発明の特定の類縁体を合成するために用いることができる合成スキームの一例を示す。

Claims (23)

  1. 下記からなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有する5-HT3受容体アンタゴニスト：
    a. 化合物がCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
    b. 化合物が短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有する；
    c. 化合物が、加水分解酵素によって非酸化的に切断されうる加水分解可能な結合を含む；
    d. 化合物の一次代謝物が化合物の非酸化的代謝によって生じる；
    e. 一次代謝物が生理的pHで水溶性である；
    f. 一次代謝物が、親薬物の通常の治療的血漿濃度でIKR（HERG）チャネルにおいて無視できる阻害活性を有する；
    g. 化合物、ならびにその代謝物が、他の薬物と同時投与された場合に代謝的DDIを引き起こさない；および
    h. 化合物、ならびにその代謝物が、単独で投与された場合にLFT値を上昇させない。
  2. 下記の構造を有するか、または下記の構造を有する化合物の類縁体もしくは塩である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2005523892
    X＝N、またはCH
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  3. 下記の式を有する、請求項2記載の化合物：
    Figure 2005523892
    X＝N、またはCH
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  4. 下記の構造を有するか、または下記の構造を有する化合物の類縁体もしくは塩である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    Y＝(CH2)n
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  5. 下記の構造を有する、請求項4記載の化合物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    Y＝(CH2)n
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  6. 下記の構造を有するか、または下記の構造を有する化合物の類縁体もしくは塩である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  7. 下記の構造を有する、請求項6記載の化合物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  8. 下記からなる群より選択される少なくとも一つの特徴を有する5-HT3受容体アンタゴニストを含む、薬学的組成物であって、薬学的担体をさらに含む組成物：
    a. 化合物がCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
    b. 化合物が短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有する；
    c. 化合物が、加水分解酵素によって非酸化的に切断されうる加水分解可能な結合を含む；
    d. 化合物の一次代謝物が化合物の非酸化的代謝によって生じる；
    e. 一次代謝物が生理的pHで水溶性である；
    f. 一次代謝物が、親薬物の通常の治療的血漿濃度でIKR（HERG）チャネルにおいて無視できる阻害活性を有する；
    g. 化合物、ならびにその代謝物が、他の薬物と同時投与された場合に代謝的DDIを引き起こさない；および
    h. 化合物、ならびにその代謝物が、単独で投与された場合にLFT値を上昇させない。
  9. 下記の構造を有する化合物、またはその類縁体もしくは塩を含む、請求項8記載の薬学的組成物：
    Figure 2005523892
    X＝N、またはCH
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  10. 下記の構造を有する化合物を含む、請求項9記載の組成物：
    Figure 2005523892
    X＝N、またはCH
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  11. 下記の構造を有する化合物、またはその類縁体もしくは塩を含む、請求項8記載の組成物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    Y＝(CH2)n
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  12. 下記の構造を有する化合物を含む、請求項11記載の組成物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    Y＝(CH2)n
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  13. 下記の構造を有する化合物、またはその類縁体もしくは塩を含む、請求項1記載の組成物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  14. 下記の構造を有する化合物を含む、請求項13記載の組成物：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  15. 5-HT3活性を遮断する治療を必要としている患者において5-HT3活性を遮断する方法であって、該患者に下記の特徴の少なくとも一つを有する5-HT3遮断化合物を投与する段階を含む方法：
    a. 化合物がCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される；
    b. 化合物が短い（4時間まで）非酸化的代謝半減期を有する；
    c. 化合物が、加水分解酵素によって非酸化的に切断されうる加水分解可能な結合を含む；
    d. 化合物の一次代謝物が化合物の非酸化的代謝によって生じる；
    e. 一次代謝物が生理的pHで水溶性である；
    f. 一次代謝物が、親薬物の通常の治療的血漿濃度でIKR（HERG）チャネルにおいて無視できる阻害活性を有する；
    g. 化合物、ならびにその代謝物が、他の薬物と同時投与された場合に代謝的DDIを引き起こさない；および
    h. 化合物、ならびにその代謝物が、単独で投与された場合にLFT値を上昇させない。
  16. 下記の構造を有する化合物、またはその類縁体もしくは塩を投与する段階を含む、請求項15記載の方法：
    Figure 2005523892
    X＝N、またはCH
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  17. 化合物が下記の式を有する、請求項16記載の方法：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  18. 下記の構造を有する化合物、またはその類縁体もしくは塩を投与する段階を含む、請求項15記載の方法：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    Y＝(CH2)n
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  19. 化合物が下記の構造を有する、請求項18記載の方法：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    Y＝(CH2)n
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  20. 下記の構造を有する化合物、またはその類縁体もしくは塩を投与する段階を含む、請求項15記載の方法：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  21. 化合物が下記の構造を有する、請求項20記載の方法：
    Figure 2005523892
    X＝CH、またはN
    R＝OHまたはNH2で任意に置換された低級アルキル。
  22. 患者がヒトである、請求項15記載の方法。
  23. 過敏性腸症候群を治療するために用いられる、請求項15記載の方法。
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