CN101646650B - 亚型选择性氮杂二环烷烃衍生物 - Google Patents

亚型选择性氮杂二环烷烃衍生物 Download PDF

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Abstract

本文公开了化合物、包含该化合物的药物组合物及其制备方法和用途。该化合物是由某些氮杂二环烷烃羧酸制备的酰胺、酮和酯类化合物。所得的化合物表现对中枢神经系统(CNS)中α4β2亚型神经元烟碱受体的选择性并以高亲和力与之结合。该化合物和组合物可以用于治疗和/或预防多种病症或障碍，例如以烟碱性胆碱能神经传递功能障碍为特征的障碍，其包括涉及例如多巴胺释放的神经递质释放的神经调节的障碍。以正常神经递质释放改变为特征的CNS障碍是可以治疗和/或预防的障碍的另一实例。该化合物可以：(i)改变患者脑部烟碱性胆碱能受体的数量，(ii)显示神经保护作用，和(iii)当以有效量使用时，不会导致显著的不良副作用(例如，例如血压和心律的显著增加、对胃肠道的显著负面作用和对骨骼肌的显著作用的副作用)。

Description

亚型选择性氮杂二环烷烃衍生物
技术领域
本发明涉及结合并调节神经元烟碱乙酰胆碱受体活性的化合物，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)功能障碍相关的病症和障碍)的方法。
背景技术
靶神经元烟碱受体(NNRs)，也称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物的治疗潜力已经成为近来一些综述的主题。参见Breining等，Ann.Rep.Med.Chem.40：3(2005)，Hogg和Bertrand，Curr.DrugTargets：CNS Neurol.Disord.3：123(2004)，Suto和Zacharias，Expert Opin.Ther.Targets 8：61(2004)，Dani等，Bioorg.Med.Chem.Lett.14：1837(2004)，Bencherif和Schmitt，Curr.DrugTargets：CNS Neurol.Disord.1：349(2002)，关于这种教导的上述文献各自通过引用并入本文。NNR配体被建议作为治疗的适应症的种类是认知障碍和功能障碍，其包括阿尔茨海默氏病、注意缺陷障碍和精神分裂症。参见，Newhouse等，Curr.Opin.Pharmacol.4：36(2004)，Levin和Rezvani，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：423(2002)，Graham等，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：387(2002)，Ripoll等，Curr.Med.Res.Opin.20(7)：1057(2004)，以及McEvoy和Allen，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：433(2002))；pain和inflammation(Decker等，Curr.Top.Med.Chem.4(3)：369(2004)，Vincler，Expert Opin.Invest.Drugs14(10)：1191(2005)，Jain，Curr.Opin.Inv.Drugs 5：76(2004)，Miao等，Neuroscience 123：777(2004))；depression和anxiety(Shytle等，Mol.Psychiatry 7：525(2002)，Damaj等，Mol.Pharmacol.66：675(2004)，Shytle等，Depress.Anxiety 16：89(2002))；neurodegeneration(O’Neill等，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：399(2002)，Takata等，J.Pharmacol.Exp.Ther.306：772(2003)，Marrero等，J.Pharmacol.Exp.Ther.309：16(2004))；Parkinson’s disease(Jonnala和Buccafusco，J.Neurosci.Res.66：565(2001))；addiction(Dwoskin和Crooks，Biochem.Pharmacol.63：89(2002)，Coe等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(22)：4889(2005))；obesity(Li等，Curr.Top.Med.Chem.3：899(2003))；和Tourette’s syndrome(Sacco等，J.Psychopharmacol.18(4)：457(2004)，Young等，Chin.Ther.23(4)：532(2001)；关于这种教导的上述文献各自通过引用并入本文。
某些烟碱化合物的缺陷是它们例如通过刺激肌肉和神经节受体与各种不希望的副作用相关。拥有用于预防和/或治疗多种病症或障碍(例如，CNS障碍)包括缓解这些障碍的症状的化合物、组合物和方法是希望的，其中化合物显示有益的烟碱药理学作用(例如，对CNS的功能)，但是没有显著的相关副作用。提供影响CNS功能而不显著影响那些受体亚型的化合物、组合物和方法将是非常希望的，该受体亚型具有诱导不希望的副作用(例如，在心血管和骨骼肌位点显著的活性)的潜力。本发明提供这样的化合物、组合物和方法。
发明内容
发明概述
本发明包括式1化合物：
Figure G2008800103195D00021
式1
或其药学可接受的盐；
其中描述的虚线键表示单键或双键；
n是0或1；
当n是0时X是-ORI、-NRIIRIII、-NRIIORIII、或-RIV，和
当n是1时X是-NRIIRIII、-NRIIORIII、或-RIV；
其中RI和RIV各自分别是烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、烯基、环烯基、取代的烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
RII和RIII各自分别是氢、烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、烯基、环烯基、取代的烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
或RII和RIII一起与它们相连的原子联合形成3-至8-元环；
其中术语取代的是指一个或多个烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-OR′、-NRaRb、卤代烷基、-CN、-NO2、-C≡CRa、-SRa、-N3、-C(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-NRaSO2Rb，其中Ra和Rb各自分别是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基。
本发明的一个实施方案包括分离形式的本发明化合物。
本发明的一个实施方案包括其中n是0。另一个实施方案包括其中X是-ORI，RI是烷基、卤素取代的烷基、环烷基、或杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳基烷基。另一个实施方案包括其中X是-NRIIRIII，RII是氢或烷基，RIII是氢、烷基、卤素取代的烷基、NH2取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基或芳基烷基。另一个实施方案包括其中X是-NRIIORIII，RII是氢或烷基，和RIII是烷基。另一个实施方案包括其中X是-RIV，RIV是烷基、卤素取代的烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基、或者卤素、氰基或烷基取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案包括其中n是1。另一个实施方案包括其中X是-ORI，RI是烷基、卤素取代的烷基、环烷基、或杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或芳基烷基。另一个实施方案包括其中X是-NRIIRIII，RII是氢或烷基，和RIII是氢、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基取代的烷基、NH2取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基或芳基烷基。另一个实施方案包括其中X是-RIV，RIV是烷基、卤素取代的烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基、杂芳基、或者卤素、氰基或烷基取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案包括本发明的化合物在制备用于治疗中枢神经系统障碍的药物中的用途。
本发明的一个实施方案包括治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，其包括施用本发明的化合物。另一个实施方案包括其中所述障碍选自年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、早老性痴呆、早期发作的阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、Lewy小体痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、中风、AIDS痴呆综合征、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍和分裂情感性障碍。
本发明的一个实施方案包括包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的稀释剂、赋形剂或惰性载体的药物组合物。另一个实施方案包括用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药物组合物。
本发明的一个实施方案包括选自下列的化合物：
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-异丙氧基-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-1-丙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-1-丁酮，
反式-1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-丁烯-1-酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-甲基-1-丙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2，2-二甲基-1-丙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-1-戊酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-甲基-1-丁酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-3-甲基-1-丁酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-3，3-二甲基-1-丁酮，
环丙基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
环丁基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
环戊基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
环己基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
四氢吡喃-4-基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
4-氟苯基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
呋喃-2-基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
呋喃-2-基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮，
3-溴呋喃-2-基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
3-氰基呋喃-2-基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
5-甲基-2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
吡啶-4-基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
(2-(羟甲基)-1-吡咯烷基)(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-氟-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-溴-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-异丙氧基-1-乙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-1-丙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-1-丁酮，
反式-1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-丁烯-1-酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-甲基-1-丙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2，2-二甲基-1-丙酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-1-戊酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-甲基-1-丁酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-3-甲基-1-丁酮，
1-(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-3，3-二甲基-1-丁酮，
环丙基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
环丁基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
环戊基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
环己基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
四氢吡喃-4-基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
4-氟苯基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
呋喃-2-基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
3-溴呋喃-2-基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
3-氰基呋喃-2-基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
5-甲基-2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
吡啶-4-基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸酯，
乙基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
异丙基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
2，2-二甲基丙基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
2-氟乙基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
1-氟丙-2-基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
环丙基甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
环丁基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
环戊基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
环己基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
戊-4-烯-2-基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
戊-4-炔-2-基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
环戊-3-烯-1-基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
(四氢呋喃-3-基)甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
四氢呋喃-3-基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
四氢吡喃-4-基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
(呋喃-3-基)甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
苄基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，
3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-烯丙基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-(2-呋喃甲基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-甲基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-乙基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N，N-二甲基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N，N-二甲基-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺，
N-异丙基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-环丙基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-环丁基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-环戊基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-甲基-N-甲氧基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-甲基-N-甲氧基-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺，
N-甲基-N-炔丙基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-苯基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-(吡啶-3-基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
N-苄基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，
(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)(2，3，6-三氢-吡啶-1-基)甲酮，
(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)(2，6-甲基-吗啉-1-基)甲酮，
(3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-基)(2，6-二甲基吗啉-1-基)甲酮
(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)(1-噁嗪烷(oxazinan)-2-基)甲酮，
3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-乙基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N，N-二甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-异丙基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-环丙基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-环丁基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-环戊基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-甲基-N-甲氧基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-甲基-N-炔丙基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-苯基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(吡啶-3-基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-苄基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(2-氨基乙基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-叔-丁基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-丙基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-烯丙基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(2-氟苯基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-仲-丁基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(环丙基甲基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(2-氟乙基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(3-氟丙基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
N-(3-环戊烯基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，
(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)(2，3，6-三氢-吡啶-1-基)甲酮，
(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)(2，6-甲基-吗啉-1-基)甲酮，
(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)(1-噁嗪烷-2-基)甲酮，
4-吗啉基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮，
或其药学可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括分离形式的所述选择的化合物。
本发明的一个实施方案包括治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，其包括施用所选择的化合物。本发明的一个实施方案包括治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，其包括施用所选择化合物的盐。在这种实施方案中，另一个实施方案包括其中所述障碍选自年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、早老性痴呆、早期发作的阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、Lewy小体痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、中风、AIDS痴呆综合征、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症认知缺陷、精神分裂症认知功能障碍、精神分裂症样精神障碍和分裂情感性障碍。在另一个实施方案中，所述障碍选自轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆、注意缺陷障碍、轻度认知损伤和年龄相关的记忆损伤。
本发明的一个实施方案包括化合物，甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，其作为药学可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括化合物，N-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺或其药学可接受的盐。
本发明包括方面和实施方案的所有组合。
本发明涉及酰胺化合物，其可以通过某些杂芳基羧酸和某些二氮杂二环烷烃形成。这些酰胺化合物(杂芳基甲酰胺)以高亲和力结合α4β2亚型的神经元烟碱受体，并对α4β2亚型表现出超过α7NNR亚型的选择性，α4β2亚型的神经元烟碱受体发现于中枢神经系统(CNS)，α7NNR亚型也发现于CNS。
本发明还涉及由这些酰胺化合物制备的药学可接受的盐及其药物组合物，其可以用于治疗和/或预防多种病症或障碍，特别是以烟碱性胆碱能神经传递功能障碍或烟碱性胆碱能神经元的退化为特征的障碍。
本发明还涉及治疗或预防障碍如CNS障
Figure G2008800103195D00102
均方法，和用于治疗某些病症(即，缓解疼痛和炎症)的方法。该方法包括给予受试者治疗有效量的化合物，其包括盐或包括这种化合物的药物组合物。还提供治疗选自下列的障碍的方法：年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、早老性痴呆、早期发作的阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、Lewy小体痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、中风、AIDS痴呆综合征、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症认知功能障碍、精神分裂症样精神障碍和分裂情感性障碍。还提供治疗选自下列的障碍的方法：轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆、注意缺陷障碍、轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤和精神分裂症认知功能障碍。
药物组合物包含本发明的化合物，当该化合物以有效量使用时，与受试者的有关烟碱性受体位点相互作用，并因此作为治疗和预防多种病症和障碍的治疗剂而起作用。该药物组合物向患有这种障碍和表现这种障碍的临床表现的个体提供治疗益处，因为当所述组合物中的化合物以有效量使用时，可以(i)表现烟碱药理学，影响有关烟碱受体位点(例如，作为活化烟碱受体的药理学激动剂而起作用)，和/或(ii)引起神经递质分泌，并因此预防和抑制与这些疾病相关的症状。另外，该化合物具有的潜力是(i)改变患者脑部烟碱性胆碱能受体的数量，(ii)表现神经保护作用，和/或(iii)当以有效量使用时，不会导致显著的不良副作用(例如，血压和心律的显著增加、对胃肠道的显著负面作用和对骨骼肌的显著作用)。
在下列详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。
附图简述
图1是显示在口服化合物A(甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯)处理的大鼠中新物体认知研究结果的图。该结果显示为认知指数(％)对剂量(mg/kg)的函数。
图2是显示在口服化合物B(N-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺)处理的大鼠中新物体认知研究结果的图。该结果显示为认知指数(％)对剂量(mg/kg)的函数。
详细说明
下文详细描述了亚型选择性化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备该化合物的方法以及使用该化合物治疗和/或预防的方法。
下列定义用于澄清而非限制所定义的术语。如果本文所用的特定术语没有被明确地定义，该术语不应当被认为是模糊的。相反，术语在其可接受的含义内使用。
本文所用的术语“烷基”是指具有1至12个，优选1至6个碳原子的直链或支链烃，其可以如本文进一步所述的任选被取代，并允许多种程度取代。本文所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。
如本说明书全文所用的，优选的原子数(例如碳原子数)通过例如短语“Cx-Cy烷基”表示，“Cx-Cy烷基”是指包含特定碳原子数的本文定义的烷基。类似的术语也适用于其他优选的术语和范围。本发明的一个实施方案包括所谓的1至6个碳原子的‘低级’烷基链。因此，C1-C6烷基表示上文所述的低级烷基链。
本文所用的术语“烯基”是指具有2至12个，优选2至6个碳原子并包括一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂肪族烃，其可以如本文进一步所述的任选被取代，并允许多种程度取代。本文所用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
本文所用的术语“炔基”是指具有2至12个，优选2至6个碳原子并包括一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂肪族烃，其可以如本文进一步所述的任选被取代，并允许多种程度取代。本文所用的“炔基”的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和丙炔基。
本文所用的术语“环烷基”是指部分或全部饱和、任选被取代的、非芳香、3至12元、单环、二环或桥接烃环，并允许多种程度取代。本文所用的示例性“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及含有一个或多个不饱和度但没有芳香性的环，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指任选含有一个或多个不饱和度并还含有一个或多个杂原子的任选取代的单环或多环系统，其可以如本文进一步所述的任选被取代，并允许多种程度取代。示例性的杂原子包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，环是3至12元的，并且是完全饱和或具有一个或多个不饱和度。这类环可以任选与一个或多个其他杂环或环烷基环稠合。本文所用的“杂环”基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、噁嗪烷基、哌嗪基、四氢硫代吡喃基和四氢硫代苯基。
本文所用的术语“芳基”是指单价苯环或稠合的苯环系统，其可以如本文进一步所述的任选被取代，并允许多种程度取代。所用的“芳基”基团的实例但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、蒽和菲。优选地，芳基是苯基或萘基。
包含在术语“芳基”内的本文所用的稠合的苯环系统包括稠合的多环烃，即具有小于最大数目的非累积双键的环烃，例如，饱和烃环(环烷基，例如环戊基环)与芳香环(芳基，例如苯环)稠合形成，例如，例如茚满基和苊基(acenaphthalenyl)的基团，并且作为非限制性实例还包括例如二氢化萘和六氢环戊-环辛烯的基团。
本文所用的术语“芳基烷基”是指通过二价亚烃基连接的本文定义的“芳基”基团。作为一个实例，该术语包括苄基。
本文所用的术语“杂芳基”是指单环5至7元芳香环，或含有两个这类芳香环的稠合二环芳香环系统，其可以如本文进一步所述的任选被取代，并允许多种程度取代。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物可允许杂原子取代。本文所用的“杂芳基”基团的实例包括但应不限于呋喃基、苯硫基或噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉、异喹啉、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑、苯并咪唑基、中氮茚基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代”和“卤素”可以是氟、碘、氯和溴。
可以理解，在说明书全文中，可以选择本发明化合物的环上的取代基的数目和性质以便避免不希望的空间组合。
本发明某些化合物名称借助计算机软件(ACDLabs8.0/Name(IUPAC))生成。
合适的药学可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如醋酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和碱性氨基酸盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐在某些情况中可以是水合物或乙醇溶剂化物。代表性的盐如Dull等的美国专利第5,597,919号、Dull等的美国专利第5,616,716号和Ruecroft等的美国专利第5,663,356号中所述提供。
本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以以例如水合物的溶剂化形式以及非溶剂化形式存在。另外，化合物可以作为共结晶存在。本发明包括所有这些形式。
为了避免产生疑问，本发明涉及上述形式的任意盐，并且明确任何一个本文提及的具体化合物呈任何一种本文上述盐的形式。另外，如上所述，本发明包括本文所述化合物的溶剂化物，其包括组合，例如盐的溶剂化物。如上所述，本发明的化合物可以以例如水合物的溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，并且本发明包括所有这些形式。
如本文所述，本发明包括分离形式的本发明化合物。本文所用的短语“分离形式”使化合物基本上不含其他化合物，所述其他化合物包括副产物、杂质和合成试剂。本文所用的短语“基本上不含”应解释为大约95％不含所述的其他组分。
本文所用的“激动剂”是刺激其结合配偶体(通常为受体)的物质。刺激作用在特定测定法的叙述中被定义，或者可以从本文讨论的文献中看出，在与本领域技术人员所理解的基本上相似的情况下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。刺激作用可以被定义为由激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱导的特定作用或功能的增加，可以包括别构效应。
本文所用的“拮抗剂”是抑制其结合配偶体(通常为受体)的物质。抑制作用在特定测定法的叙述中被定义，或者可以从本文讨论的文献看出，在与本领域技术人员所理解的基本上相似的情况下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。抑制作用可以被定义为由拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱导的特定作用或功能的减少，可以包括别构效应。
本文所用的“部分激动剂”是这样一种物质，它为其结合配偶体提供介于由任何公认的激动剂活性标准所定义的完整或完全拮抗剂与激动剂之间的刺激水平。可以认识到，刺激作用和抑制作用是针对任何有待定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或一类物质而加以本质定义的。
本文所用的“固有活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的生物有效性的某种量度。关于受体药理学，其中应当定义固有活性或功效的叙述将依赖于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的叙述和与特定生物学结果有关的活性的考虑。例如，在有些情况下，固有活性可能因所涉及的特定第二信使系统而改变。参见Hoyer，D.和Boddeke，H.，Trends Pharmacol.Sci.14(7)：270-5(1993)。如果这类叙述的具体评价是相关的，它们在本发明的叙述中可能如何相关是本领域普通技术人员所显而易见的。
本文所用的受体的调节包括受体的激动作用、部分激动作用、拮抗作用、部分拮抗作用或反向激动作用。
本文所用的其释放受本文所述化合物介导的神经递质包括但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸盐，本文所述化合物作为α4β2亚型的CNS NNRs的调节剂而起作用。
本领域技术人员可以理解，本发明化合物是手性的。本发明包括这些化合物所有的立体异构形式(例如对映异构体或非对映异构体形式)和其混合物。因此，本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯的对映体或对映体/非对映体富集的混合物。本发明通式表示的化合物的各个异构体及其任何完全或部分平衡的混合物也包括在本发明范围内。本发明还包括上文所述通式表示的化合物的各个异构体与其其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。
本发明的代表性化合物包括具体举例和鉴定的那些化合物。为了避免产生疑问，本发明涉及任何一个本文所述的具体化合物。
化合物制备
本发明化合物可以使用多种合成方法学制备。方便地，它们可以通过受保护的氮杂二环羧酸(即，其中的胺官能团通过合适的衍生化保持不反应)的衍生化制备。存在很多制备氮杂二环羧酸的方法，该氮杂二环羧酸用于制备本发明化合物。
用于合成合适的3-氮杂二环[3.3.0]辛烷中间体的方法各不相同。例如，Flynn等，Tetrahedron 53(1)：1-20(1996)，提供两种合适地官能化3-氮杂二环[3.3.0]辛烷的方法。这些参考中关于这类合成教导通过引用并入本文。第一种方法涉及2-三甲基硅基甲基-2-丙烯-1-基乙酸酯与马来酸二甲酯的钯-催化[3+2]环化加成反应。得到的二酯进行皂化，使用醋酸酐处理，并热解生成稠合环酐，四氢-5-亚甲基-1H-环戊并[c]呋喃-1，3(3aH)-二酮。使用氨水处理，随后使用乙酰氯环化，生成酰亚胺，四氢-5-亚甲基-1H-环戊并[c]吡咯-1，3(2H，2aH)-二酮。使用氢化铝锂还原和使用二碳酸二叔丁酯保护游离胺生成7-亚甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷。使用该亚甲基化合物，随后的转换是可能的。例如，7-亚甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷的臭氧分解会生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-酮。可选择地，使用硼烷随后使用碱性过氧化氢水溶液处理7-亚甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷会产生7-(羟甲基)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷。通过有机合成领域的技术人员已知的任意数目的方法的该醇的氧化会生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸，其为合成本发明化合物的关键中间体。
在第二种方法中，Flynn等(Tetrahedron 53(1)：1-20(1996))，使用Pauson-Khand实验方案生成合适地功能化的3-氮杂二环[3.3.0]辛烷。这个参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。在该方法中，N-boc-烯丙基炔丙基胺六羰基二钴络合物的环化(Becker和Flynn，Tetrahedron 49：5047-5054(1993))一步生成上述3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-酮。这个参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。该酮随后转化为其烯醇三氟甲磺酸酯(使用，例如，六甲基二硅基胺基锂和N-(5-氯吡啶-2-基)-双-三氟甲磺酰胺)，随后钯催化的甲氧甲酰化反应(例如，Peterson等，J.Med.Chem.37：275-286(1994))会生成甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸酯。这个参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。该物质可以进一步转化为合成本发明化合物的关键中间体。例如，氢化会生成相应的烷，甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯。然后除去叔丁氧羰基保护基(酸性条件)生成甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯。可选择地，可以在温和的碱溶液中水解甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸酯生成相应的羧酸，3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸，其为合成本发明化合物的另一个关键中间体。
生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-酮的另一方法报道于Dart等的PCT WO 04/016604中。这个参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。在该方法中，使用氢化铝锂将顺式-四氢邻苯二甲酰亚胺还原为相应的胺，该胺随后通过与二碳酸二叔丁酯反应被保护。然后该烯烃氧化断裂(高碘酸钠和催化的氧化钌(IV)水合物)生成顺式-1-(叔丁氧羰基)-3，4-二(羧甲基)吡咯烷。与醋酸酐和醋酸钠加热生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-酮。
生成3-氮杂二环[3.3.0]辛烷的方法可以各不相同。生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的另一途径描述于Flynn和Zabrowski，J.Org.Chem.55：3673-3674(1990)和Flynn等，Tetrahedron Lett.，33(48)：7281-82(1992)中。这些参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。在该途径中，烯丙基丙二酸二乙酯首先碘化生成二乙基2-碘-2-烯丙基丙二酸酯。该丙二酸酯与N-(叔丁氧羰基)丙烯胺和双(三丁锡)随后进行反应，并随后在三乙胺中加热生成二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7，7-二甲酸酯。酸水解，伴随自发性脱羧作用，以及随后使用二碳酸二叔丁酯再保护胺生成3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸，其为本发明化合物的关键中间体。
生成3-氮杂二环[3.3.0]辛烷的另一烯烃环化途径描述于Minakata等，Heterocycles，60：289-98(2003)中，其中使用氯胺-T和硝酸银完成二乙基2，2-二烯丙基丙二酸酯的串联环化。这个参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。得到的二乙基3-甲苯磺酰基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7，7-二甲酸酯可以在酸溶液中水解生成3-甲苯磺酰基-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸，其可以用于制备本发明化合物。
适合制备本发明化合物的3-氮杂二环[3.3.1]壬烷衍生物的合成方法可以各不相同。Speckamp等，Tetrahedron 27：3143-56(1971)以及Stetter和Reinartz，Chem.Ber.105(9)：2773-2779(1972)描述了不同的N-保护的-4-哌啶酮吡咯烷烯胺与乙基α-溴异丁烯酸酯或相应的β，β′-二溴异丁酯缩合生成乙基N-保护的-3-氮杂-9-氧代-二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯。这些参考中关于这类合成教导通过引用并入本文。通过相应的腙或取代的腙(有机合成领域技术人员已知的方法)的中间状态，9-位羰基随后脱氧生成乙基N-保护的-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯。酯水解生成N-保护的-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸，其为合成本发明化合物的关键中间体。
引入和除去叔丁氧羰基和其它胺保护基的方法是本领域技术人员熟知的，并且描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，NewYork(1999)，这个参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。
可以通过多种手段实现氮杂二环羧酸转变为本发明化合物，所有手段都是有机合成领域技术人员熟习的。因此，具有酸稳定的N-保护基的N-保护的3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸可以通过在强酸存在下与醇反应直接转变为相应的酯。可选择地，N-保护的3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸可以在偶合剂(脱水剂)，例如二环己基碳二亚胺(DCC)存在下与醇反应生成相应的酯。可以在酸敏感的N-保护基存在下利用上文所述的后面的反应。其他酯合成，例如利用相应的酰氯或磺酸混合酸酐作为中间体的合成是本领域技术人员已知的。许多这些反应也适用于氮杂二环烯烃羧酸转化为酯。
将氮杂二环羧酸转变为相应的酰胺的方法也是很多的。例如，N-保护的3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸和N-保护的3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸可以使用例如为肽合成而研发的偶合剂与多种胺直接偶合。这类试剂包括N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓(PyBOP)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-二(四亚甲基)脲鎓(HBPyU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TBTU)与(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺)(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)。其他偶合剂是本领域技术人员熟知的(例如，参见Kiso和Yajima，Peptides，pp 39-91，Academic Press，San Diego，CA(1995))。这个参考文献中关于这类合成教导通过引用并入本文。在某些情况下，这些试剂作为聚合物支持变性剂是商业上可获得的，其极大地促进了偶合产物的分离。这类试剂的实例是聚苯乙烯结合的N，N′-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)。
将氮杂二环羧酸转化为相应的酰胺的方法可以各不相同。因此，合适保护的氮杂二环烷羧酸可以转化为它们相应的酰氯(例如使用草酰氯)。在合适的碱(通常为叔胺)存在下，酰氯与伯胺或仲胺反应会生成酰胺。该反应和许多上述反应也适用于将氮杂二环烷羧酸转化为酰胺。
将氮杂二环羧酸转化为相应的酮的方法很多。因此，N-保护的3-氮杂二环1[3.3.0]辛烷-7-甲酸和N-保护的3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸可以通过酰氯(已经描述)的中间状态转化为酮衍生物，其中酰氯与二烷基铜酸锂或二烷基镉试剂反应。可选择地，该羧酸可以转化为其N-甲基-N-甲氧基酰胺(如上文所述)，其容易与有机锂试剂和格氏试剂生成酮。许多上述反应也适用于将氮杂二环烯羧酸转化为酰胺。某些酮也可以通过酰氯与三甲基硅烷基重氮甲烷的反应生成。这生成相应的α-重氮酮，其可以转化为多种衍生物(例如α-溴代酮)。
有机合成领域技术人员可以理解存在多种生产本发明化合物的方法，所述化合物用适用于多种诊断用途的放射性同位素标记。例如，使用上述方法，11C-胺与N-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰氯或N-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰氯缩合，随后除去叔丁氧羰基基团，会生成适合用于正电子发射断层摄影术的化合物。
治疗方法
本文所用的术语“预防”或“防止”包括任何程度的降低疾病、障碍或病症的进展或延迟其发生。该术语包括提供针对特定疾病、障碍或病症的保护作用以及改善疾病、障碍或病症的复发。因此，另一方面，本发明提供治疗患有或易于发展或经历NNR的复发或nAChR介导的障碍的受试者的方法。本发明的化合物和药物组合物可以例如在患有CNS功能障碍的受试者中用于获得有益的治疗或预防作用。
如上所述，本发明化合物是CNS特有的α4β2NNR亚型调节剂，可以用于在患有或易患这种病症或障碍的受试者中通过调节α4β2NNRs预防或治疗多种病症或障碍(包括CNS病症或障碍)。该化合物具有选择性结合α4β2NNRs和表达烟碱药理学的能力，例如作为所述的激动剂、部分激动剂、拮抗剂而起作用。例如，当以有效量施用于需要其的患者时，本发明化合物提供某种程度地预防CNS障碍的进展，即，提供保护作用、CNS障碍症状的改善或CNS障碍复发的改善或其组合。
本发明化合物可以用于治疗或预防这些类型的病症和障碍，对于这些病症和障碍其他类型的烟碱化合物已经被提议或证实用作治疗剂。参见，例如，上文之前所列的参考文献，以及Williams等，DrugNews Perspec.7(4)：205(1994)，Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)：1-26(1995)，Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)，Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)，Lippiello等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)，Dama j等，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等，Anesthesiology 91：1447(1999)，Lavand′homme和Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)，Holladay等，J.Med.Chem.40(28)：4169-94(1997)，Bannon等，Science 279：77(1998)，PCTWO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682，和Bencherif等的美国专利第5,583,140号、Dull等的美国专利第5,597,919号、Smith等的美国专利第5,604,231号和Cosford等的美国专利第5,852,041号，其中关于这些治疗的教导的公开内容通过引用并入本文。
化合物和它们的药物组合物用于治疗或预防多种CNS障碍，其包括神经变性障碍、神经精神障碍、神经障碍和成瘾。化合物和它们的药物组合物可以用于治疗或预防认知缺陷和功能障碍、年龄相关等等；注意力障碍和痴呆，包括传染原或代谢紊乱引起的那些；提供神经保护；治疗抽搐和多发性脑梗塞；治疗心境障碍、强迫症和成瘾行为；用于止痛；控制炎症，例如细胞因子和核因子κB介导的；治疗炎症障碍；提供疼痛缓解和治疗感染，作为抗感染药物用于治疗细菌、真菌和病毒感染。本发明的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防的障碍、疾病和病症为：年龄相关的记忆损伤(AAMI)、轻度认知损伤(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早期发作的阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、阿尔茨海默氏病、非痴呆认知损伤(CIND)、Lewy小体痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆综合征、血管性痴呆、Down综合征、头部创伤、外伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、疯牛病和朊病毒病、中风、局部缺血、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、精神分裂症认知功能障碍、精神分裂症认知缺陷、帕金森氏综合征，包括帕金森氏病、脑炎后帕金森氏综合征、Gaum帕金森氏痴呆、帕金森型额颞痴呆(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克病、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动功能亢进、进行性核上性麻痹、进行性核上性轻瘫、腿多动综合征、疯牛病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多系统萎缩症(MSA)、皮质基底核变性症、急性感染性多神经炎(GBS)、和慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、癫痫、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫、躁狂症、焦虑、抑郁、月经前焦虑、惊恐性障碍、贪食症、厌食症、发作性睡病、日间睡眠过多、双相性障碍、广泛性焦虑症、强迫性障碍、爆怒爆发、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、肥胖症、恶病质、银屑病、狼疮、急性胆管炎、口疮性口炎、溃疡、哮喘、溃疡性结肠炎、炎性肠病、局限性回肠炎、痉挛性张力障碍、腹泻、便秘、囊炎、病毒性肺炎、关节炎，包括，类风湿性关节炎和骨关节炎、内毒素血症、脓毒症、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、急性疼痛、慢性疼痛、神经病、尿失禁、糖尿病和瘤形成。
认知损伤或功能障碍可能与精神病障碍或病症相关，例如，神经分裂症和其它精神障碍(包括但不限于精神障碍、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、共有型精神障碍和一般疾病导致的精神障碍)，痴呆和其它认知障碍(包括但不限于轻度认知损伤、早老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、年龄相关的记忆损伤、Lewy小体痴呆、血管性痴呆、AIDS痴呆综合征、诵读困难、帕金森氏综合征，包括帕金森氏病、认知损伤和帕金森氏病痴呆、多发性硬化症认知损伤、外伤性脑损伤引起的认知损伤、一般疾病导致的痴呆)、焦虑症(包括但不限于不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍史的广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症和一般疾病导致的广泛性焦虑症)、心境障碍(包括但不限于严重抑郁性障碍、心境恶劣障碍、双相抑郁、双相躁狂症、双相I型障碍、与躁狂、抑郁或混合发作相关的抑郁症、双相II型障碍、循环性情感气质障碍和一般疾病导致的心境障碍)、睡眠障碍(包括但不限于睡眠障碍、原发性失眠、原发性嗜睡症、发作性睡病、深眠障碍、梦魇症、夜惊症和夜游症)、智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、全身性发育迟缓、注意力缺陷和破坏行为障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、婴儿、儿童或成人喂养或进食障碍、抽动障碍、排泄障碍、物质相关障碍(包括但不限于物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精有关的病症、苯丙胺或苯丙胺类似物相关障碍、咖啡因相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍、致幻药相关障碍、吸入剂相关障碍、烟碱相关障碍、阿片相关障碍、苯环利定或苯环利定类似物相关障碍、和镇静剂、催眠药或抗焦虑剂相关障碍)、人格障碍(包括但不限于强迫型人格障碍和冲动控制障碍)。
上述病症和障碍定义于例如美国精神病学协会：Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版，Text Revision，华盛顿，DC，美国精神病学协会，2000中。还可以查阅该手册中与物质使用、滥用和依赖相关的症状和诊断特征的更多细节，并且该手册中关于这些的部分通过引用并入本文。
优选地，疾病、幛碍和病症的治疗或预防发生而没有显著的不良副作用，所述副作用包括，例如，血压和心律的显著增加、对胃肠道的显著负面作用和对骨骼肌的显著作用。
当以有效量使用时，本发明化合物可以调节α4β2NNRs活性而没有显著的与表征人神经节的烟碱亚型的相互作用，表现在它们缺乏在肾上腺嗜铬组织或骨骼肌中引起烟碱功能的能力，表现在它们缺乏在表达肌肉类型烟碱受体的细胞标本中引起烟碱功能的能力。因此，这些化合物能够治疗或预防疾病、障碍和病症而不在神经节和神经肌肉位点引起显著的副作用相关活性。因此，相信施用所述化合物能够提供治疗窗，其中提供某些疾病、障碍和病症的治疗，并且避免某些副作用。就是说，有效剂量的所述化合物足以提供对所述疾病、障碍或病症所需的作用，但不足以，即没有足够高的水平提供不需要的副作用。
因此，本发明提供本发明化合物或其药学可接受的盐用于治疗，例如上述任何一项治疗的用途。
另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学可接受的盐在制备治疗CNS障碍，例如上述障碍、疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供本发明化合物或其药学可接受的盐在制备治疗轻度至中度阿尔海默茨型痴呆、注意力缺陷障碍、轻度认知损伤、年龄相关的记忆损伤和精神分裂症认知功能障碍的药物中的用途。
诊断应用
化合物可以用于诊断组合物中，例如探针，特别是当它们经过修饰以包括合适的标记时。例如，探针可以用于测定特异性受体的相对数目和/或功能，特别是α4β2受体亚型。为此本发明化合物最优选地是用放射性同位素部分，例如11C、18F、76Br、123I或125I标记的。
已给药的化合物可以使用已知的适合所用标记的检测方法进行检测。检测方法的实例包括正电子发射断层摄影术(PET)和单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)。上述放射性标记用于PET(例如，11C、18F或76Br)和SPECT(例如123I)成像，11C的半衰期为约20.4分钟，18F的半衰期为约109分钟，123I的半衰期为约13小时，76Br的半衰期为约16小时。高特异性活性是使所选择的受体亚型在非饱和浓度下可视化所需的。给药剂量通常低于毒性范围并且提供高对比度图像。预期所述化合物能够以非毒性水平给药。剂量的确定是按照放射性标记成像领域技术人员已知的方式进行的。参见，例如，London等的美国专利第5,969,144号。
所述化合物可以使用已知的技术给药。参见，例如，London等的美国专利第5,969,144号，该文献关于这些技术的部分通过引用并入本文。所述化合物可以掺入其他成分，例如可用于配制诊断组合物的那些类型的成分的制剂组合物的形式给药。用于实施本发明的化合物最优选采用高纯度形式。参见，Elmalch等的美国专利第5,853,696号。
在化合物施用于受试者(例如人类受试者)后，该化合物在受试者体内的存在可以成像并通过合适的技术定量以指示所选择的烟碱性胆碱能受体亚型的存在、数量和功能性。除了人类以外，化合物还可以施用于动物，例如小鼠、大鼠、狗和猴。SPECT和PET成像可以利用任意合适的技术和仪器进行。参见Villemagne等，In：Arneric等(Eds.)Neuronal Nicotinic Receptors：Pharmacology andTherapeutic Opportunities，235-250(1998)和Elmalch等的美国专利第5,853,696号中关于代表性成像技术的公开内容；关于这些教导的文献各自通过引用并入本文。
放射性标记的化合物以高亲和性与选择性nAChR亚型(例如α4β2)结合，优选地表现可忽略不计的与其他烟碱性胆碱能受体亚型(例如，与肌肉和神经节有关的受体亚型)的非特异性结合。因此，所述化合物可以用作受试者体内，特别是在脑内，烟碱性胆碱能受体亚型的非侵入性成像剂，用于与多种CNS疾病和障碍有关的诊断。
一方面，诊断组合物可以用在诊断例如人类患者的受试者疾病的方法中。该方法涉及给予患者可检测标记的本文所述化合物，检测该化合物与所选择的烟碱受体亚型(例如α4β2受体亚型)的结合。使用诊断工具，例如PET和SPECT本领域的技术人员可以使用本文所述放射性标记化合物诊断多种疾病和障碍，其包括与中枢神经和自主神经系统功能障碍有关的病症和障碍。这类障碍包括多种CNS疾病和障碍，其包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂症。这些和其他可以评价的代表性疾病和障碍包括本文以及Bencherif等的美国专利第5,952,339号中所述的那些，其整体通过引用并入本文中。
另一方面，诊断组合物可以用于监测受试者，例如人类患者的选择性烟碱受体亚型的方法中。该方法涉及给予该患者可检测标记的本文所述化合物，检测该化合物与所选择的烟碱受体亚型(例如，α4β2受体亚型)的结合。
药物组合物
本发明药物组合物掺合本发明化合物，当本发明化合物以有效量使用时，与受试者的有关烟碱受体位点相互作用，作为治疗和预防多种病症和障碍的治疗剂而起作用。这些药物组合物向患有受影响障碍或表现受影响障碍的临床表现的个体提供治疗益处，因为当组合物中的所述化合物以有效量使用时，可以：(i)表现烟碱药理学并影响有关烟碱受体位点，例如，作为活化烟碱受体的药理学激动剂而起作用，或(ii)引起神经递质分泌，并因此预防和抑制与这些疾病相关的症状。
本发明化合物具有以下潜力：(i)增加有需要的患者脑部烟碱性胆碱能受体的数量，(ii)表现神经保护作用，和(iii)当以有效量使用时，不会导致显著的不良副作用，例如，血压和心律的显著增加、对胃肠道的显著负面作用或对骨骼肌的显著作用。
本发明还提供药物组合物，其包括有效量的本发明通式化合物及其盐和溶剂化物，以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明通式化合物，包括其盐和溶剂化物，如本文所述。载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，即与制剂的其他成分相容并且对药物组合物的接受者是无害的意义。
根据本发明的另一方面，还提供制备药物组合物的方法，其包括将本发明通式化合物，包括其盐、溶剂化物或前药与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
化合物给药的方式可以各不相同。组合物优选口服给药(例如以在溶剂内的液体形式，例如水性或非水性液体，或者在固体载体中)。优选的口服给药组合物包括丸剂、片剂、胶囊、胶囊形片剂、糖浆剂和溶液，包括硬明胶胶囊和择时释放胶囊。组合物可以配制成单位剂型，或者多剂量或亚单位剂量。优选的组合物是液体或半固体形式。
可以使用包括液体药物惰性载体(例如水或其他药学可相容的液体或半固体)的组合物。这类液体和半固体的使用是本领域技术人员熟知的。
组合物也可以经由注射给药，即通过静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内。静脉内给药是优选的注射方法。用于注射的合适的载体是本领域技术人员熟知的，包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲液。化合物也可以通过输注或注射给药(例如在药学可接受的液体或液体混合物中的混悬液或乳剂)。
制剂也可以利用其他手段给药，例如，直肠给药。可用于直肠给药的制剂，例如栓剂是本领域技术人员熟知的。化合物也可以通过下列方式给药：吸入(例如，以鼻用气雾剂形式或采用Brooks等的美国专利第4,922,901号所述类型的递送装置，其公开的内容整体引入本文)；局部(例如，以洗剂形式)；或透皮(例如，使用透皮贴剂，使用商业上从Novartis和Alza Corporation获得的技术，或通过粉针剂)；或通过颊或鼻内吸收。虽然以原始活性化学药品形式给予化合物是可能的，但是优选使每种化合物以药物组合物或制剂形式存在以用于有效率和有效给药。
用于施用这类化合物的示例性方法对技术人员而言是显而易见的。这些制剂的有用性可以取决于所使用的特定组合物和接受治疗的特定受试者。例如，组合物可以片剂、硬明胶胶囊形式或作为定时释放胶囊给药。这些制剂可以含有液体载体，其可以为油性的、水性的、乳化的或者含有某些适于给药方式的溶剂。
本文所述的药物组合物可以间歇、或以渐增的、连续的、恒定的或受控的速率向温血动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)给药，但是有利地是优选给予人类。另外，药物组合物给药的天数和每天的次数可以各不相同。
化合物的合适剂量是有效预防障碍的症状发生或者治疗患者患有的障碍的某些症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”是指该量足以引起所需的药理或治疗作用，从而有效预防或治疗该障碍。因此，当治疗CNS障碍时，化合物的有效量是足以穿过受试者的血脑屏障、与受试者脑中有关受体位点结合并且调节有关烟碱受体亚型活性(例如，调节神经递质分泌，从而有效预防或治疗该障碍)的量。障碍的预防表现为延迟障碍症状的发生。障碍的治疗表现为与该障碍有关的症状的减少或者障碍症状复发的改善。
有效剂量可以各不相同，取决于例如患者的状况、障碍症状的严重度和药物组合物给药的方式的因素。对于人类患者，典型化合物的有效剂量通常要求以足以调节疾病有关受体的量施用化合物以影响神经递质(例如多巴胺)释放，但该量应当不足以诱导任何显著程度的对骨骼肌和神经节的作用。化合物的有效剂量当然会因患者而异，但是一般包括的量从出现CNS作用或者其他所需治疗作用的量开始，但是低于观察到肌肉和神经节作用的量。
通常，以有效量给药的化合物需要以小于5mg/kg患者体重的量给药。通常，化合物可以小于约1mg/kg患者体重至小于约100μg/kg患者体重，和偶尔约10μg/kg至小于约100μg/kg患者体重的量给药。上述有效剂量通常代表作为单剂量给药或者作为在24小时内一次或多次剂量给药的量。对于人类患者，化合物的有效量要求以至少约1，但不超过约1000，和经常不超过500mg/24小时/患者的量给药。
可以使用用作诊断剂的组合物，如Elmalch等的美国专利第5,853,696号和London等的美国专利第5,969,144号中所述，其内容通过引用并入本文中。化合物也可以制剂组合物的形式给药，制剂组合物掺入其他成分，例如用于配制诊断组合物的那些类型的成分。
本发明还包括用于治疗或预防受试者中NNR或nAChR介导的障碍的联合治疗。该联合治疗包括给予患者治疗或预防有效量的本发明化合物以及一种或多种其他治疗，包括化学治疗、放射治疗、基因治疗或免疫治疗。
在本发明的实施方案中，本发明化合物可以与其他治疗性化合物联合给药。特别地，本发明化合物可以有利地与下列药物联合使用：其他NNR配体(例如伐尼克兰)、抗氧化剂(例如自由基清除剂)、抗菌剂(例如青霉素抗生素)、抗病毒剂(例如核苷类似物、例如齐多夫定和阿昔洛韦)、抗凝药(例如华法林)、抗炎药(例如NSAIDs)、解热药、镇痛药、麻醉剂(例如用于手术的)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐和加兰他敏)、抗精神病药(例如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平和喹硫平)、免疫抑制剂(例如环孢素和甲氨蝶呤)、神经保护剂、类固醇(例如类固醇激素)、皮质激素(例如地塞米松、泼尼松和氢化可的松)、维生素、矿物质、营养制品、抗抑郁药(例如丙米嗪、氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、舍曲林、文拉法辛和度洛西汀)、抗焦虑剂(例如阿普唑仑和丁螺环酮)、抗惊厥药(例如苯妥英和加巴喷丁)、血管舒张药(例如哌唑嗪和西地那非)、情绪稳定剂(例如丙戊酸盐和阿立哌唑)、抗癌药(例如抗增殖药)、抗高血压药(例如阿替洛尔、可乐定、氨氯地平、维拉帕米和奥美沙坦)、缓泻药、多库酯钠胶囊剂、利尿药(例如呋塞米)、解痉药(例如双环胺)、抗运动障碍药和抗溃疡药物(例如艾美拉唑)。
本发明化合物可以单独使用或与其他治疗剂，包括本发明其他化合物联合使用。这类药物活性剂的组合可以一起或分开给药，当分开给药时，可以同时或以任意顺序连续给药。可以选择化合物或药物的量和相对的给药时间以便实现所需的治疗作用。本发明通式化合物，包括其盐或溶剂化物与其他治疗剂的联合给药可以通过伴随给予(1)包含两种化合物的单一药物组合物；或(2)各自包含一种化合物的分开的药物组合物来进行组合。可选择地，可以顺序方式分开给予组合物，其中首先给予一种治疗剂，再给予其他治疗剂，或者反之亦然。这种顺序给药可以在时间上可以相近或相隔较远。本发明化合物可以用于治疗多种障碍和病症，并且因此，本发明化合物可以与用于治疗和/或预防这些障碍或病症的多种其他合适的治疗剂联合使用。
提供下列实施例以阐述本发明，并且不应被视为对本发明的限制。在这些实施例中，除非另外指明，所有份数和百分比以重量计。
缩写列表：
本文所用缩写的下列定义用于澄清而非限制所定义的术语。如果本文所用的特定术语没有被明确地定义，该缩写术语不应当被认为是模糊的。相反，缩写在本领域可接受的含义内使用。
THF(四氢呋喃)
DIPEA(二异丙基乙胺)
DMF(二甲基甲酰胺)
HBTU(六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓)
DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡啶)
CMA 90(氯仿∶甲醇∶氨水(90∶9∶1))
DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)
PS-DCC(聚苯乙烯结合N，N′-二环己基碳二亚胺)
HOBt(1-羟基苯并三唑)
TFA(三氟乙酸)
HPLC(高效液相色谱法)
MLA(甲基牛扁亭碱)
NOR(新物体认知)
ND(未测定)
[3H]       氚，使用放射性氢标记
[3H]DA     氚放射标记的多巴胺
[3H]MLA    氚放射标记的甲基牛扁亭碱
[3H]QNB    氚放射标记的二苯羟乙酸-3-喹咛环酯
℃        摄氏度
86Rb+     放射性铷
AIDS      获得性免疫缺陷综合征
CaCl2     氯化钙
Ci        居里
CNS       中枢神经系统
CO2       二氧化碳
DA        多巴胺
EC50      引起半数最大应答的药物浓度
EDTA      乙二胺四乙酸
Emax      最大效应
g         克
g         当经历加速度时身体受到的力的单位
GF/B      玻璃纤维滤膜，孔径B
h         小时
HEPES     4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HIV       人免疫缺陷病毒
HTS       高通量筛选
IC50      抑制50％活性的浓度
KCl       氯化钾
KH2PO4    磷酸二氢钾
Ki        竞争物抑制放射配体结合的平衡解离常数
M         摩尔
mg        毫克
μg       微克
MgCl2     氯化镁
Min       分钟
mL        毫升
μl       微升
MLA        甲基牛扁亭碱
mM         毫摩尔
μM        微摩尔
mmol       毫摩尔
Na2HPO4    磷酸氢二钠
nAChR      烟碱乙酰胆碱受体
nAChRs     烟碱乙酰胆碱受体
NaCl       氯化钠
nM         纳摩尔
NNR        神经元烟碱受体
NNRs       神经元烟碱受体
NOR        新物体认知
NSAIDs     非甾体抗炎药物
PBS        磷酸盐缓冲盐水
PET        电子发射断层摄影术
pH         有效氢离子浓度的负对数
PMSF       苯甲磺酰氟
QNB        二苯乙醇酸-3-喹宁环酯
SPECT      单光子发射计算机断层摄影术
生物学测定
实施例1：结合在CNS nAChRs上的放射性配体
α4β2nAChR亚型
将称重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和摄取由PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％ CO2麻醉动物，然后断头处死。取出大脑并且放在冰冷的平台上。取出大脑皮层并且放入20体积(重量：体积)的冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mM KH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mM EDTA，pH 7.4)；加入溶于甲醇至100μM最终浓度的PMSF并且通过Polytron匀化混悬液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新混悬于20体积的冰冷水中。在冰上培育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新的沉淀。将最终沉淀重新混悬于10体积的缓冲液中并且储存在-20℃下。在测定当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟，然后重新混悬于冰冷的PBS(Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH 7.4)中至最终浓度为约4mg蛋白质/mL。通过Lowry等，J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法，使用牛血清白蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Romano等，Science 210：647(1980)和Marks等，Mol.Pharmacol.30：427(1986)的方法的改进方法测定[3H]烟碱结合。[3H]烟碱(比放射性＝81.5Ci/mmol)由NEN Research Products获得。在4℃下使用3小时培育测定[3H]烟碱结合。在48孔微量滴定板中进行培育并且在300μL最终培育体积中包含约400μg蛋白质/孔。培育缓冲液为PBS并且[3H]烟碱的最终浓度为5nM。通过在4℃下使用Brandel Tissue Harvester在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上过滤包含结合配体的蛋白质终止结合反应。将滤膜浸入包含0.33％聚乙烯亚胺的去离子水以便减少非特异性结合。用冰冷缓冲液(3x1mL)洗涤每一滤膜。通过在选择的孔中包括10μM非-放射性L-烟碱(AcrosOrganics)测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的受试化合物测定对[3H]烟碱结合的抑制。对每种浓度均按照一式三份重复。估计IC50值作为抑制50％特异性[3H]烟碱结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，由IC50值计算以nM报导的抑制常数(Ki值)。
α7nAChR亚型
将称重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和摄取由PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。取出大脑并且放在冰冷的平台上。取出海马体并且放入10体积(重量：体积)的冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mMKH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mMEDTA，pH 7.4)；加入溶于甲醇至100μM最终浓度的PMSF并且通过Polytron匀化组织混悬液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新混悬于10体积的冰冷水中。在冰上培育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新的沉淀。将最终沉淀重新混悬于10体积的缓冲液中并且储存在-20℃下。在测定当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟，然后重新混悬于冰冷的PBS(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH 7.4)中至最终浓度为约2mg蛋白质/mL。通过Lowry等，J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法，使用牛血清白蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Davies等，Neuropharmacol.38：679(1999)的方法的改进方法测定[3H]MLA的结合。[3H]MLA(比放射性＝25-35Ci/mmol)由Tocris获得。在21℃下使用2小时培育测定[3H]MLA的结合。在48孔微量滴定板中进行培育并且在300μL最终培育体积中包含约200μg蛋白质/孔。培育缓冲液为PBS并且[3H]MLA的最终浓度为5nM。通过在室温下使用Brandel Tissue Harvester在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上过滤包含结合配体的蛋白质终止结合反应。将滤膜浸入包含0.33％聚乙烯亚胺的去离子水以便减少非特异性结合。在室温下用PBS(3x1mL)洗涤每一滤膜。通过在选择的孔中包括50μM非-放射性MLA测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定对[3H]MLA结合的抑制。对每种浓度均按照一式三份重复。估计IC50值作为抑制50％特异性[3H]MLA结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.22：3099-3108(1973)的方法，由IC50值计算以nM报导的抑制常数(Ki值)。
实施例2：多巴胺释放的测定
使用由大鼠大脑获得的纹状体突触体，按照Rapier等，J.Neurochem.54：937(1990)所述的操作步骤测定多巴胺释放。将称重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和摄取由PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。快速取出大脑并且剖离纹状体。汇集来自2只大鼠各自的纹状体组织并且使用玻璃/玻璃匀化器在包含5mM HEPES，pH 7.4的冰冷的0.32M蔗糖(5mL)中匀化。然后以1,000xg将组织离心10分钟。弃去沉淀并且以12,000xg将上清夜离心20分钟。将所得沉淀重新悬浮于包含单胺氧化酶抑制剂的灌注缓冲液(128mM NaCl，1.2mM KH2PO4，2.4mM KCl，3.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，25mM HEPES，1mM抗坏血酸，0.02mM盐酸帕吉林和10mM葡萄糖，pH 7.4)中且以25,000xg离心15分钟。将最终的沉淀重新悬浮于灌注缓冲液(1.4mL)中以便立即使用。
在37℃下将突触体悬浮液培育10分钟以便恢复代谢活性。加入最终浓度0.1μM的[3H]多巴胺([3H]DA，比放射性＝28.0Ci/mmol，NENResearch Products)并且将该混悬液在37℃下再培育10分钟。将组织(50μL)和灌注缓冲液(100μL)的等分部分装入BrandelSuprafusion System(series 2500，Gaithersburg，MD)的超灌注室。在8分钟的洗涤时间将灌注缓冲液(室温)以3mL/分钟的速率泵入所述的室。然后将测试化合物(10μM)或烟碱(10μM)施用于灌注流中40秒。在整个实验中从每个室中连续采集级分(每次12秒)以便捕获基础释放和激动剂-诱导的峰值释放并且在激动剂施用后重新建立基线。将灌注液直接采集入闪烁瓶，向其中加入闪烁液。通过闪烁计数对释放的[3H]DA进行定量。对每个室而言，将峰的积分面积对其基线归一化。
将释放表示为使用等浓度的L-烟碱获得的释放百分比。在每次测定中，使用2-3个室重复每种测试化合物；求重复的平均值。如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。测定各化合物的最大活化(Emax)，将其作为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
实施例3：选择性与外周nAChRs
人肌肉nAChR亚型上的相互作用
对来源于环胎性横纹肌肉瘤的人克隆系TE671/RD建立肌肉-型nAChRs活化(Stratton等，Carcinogen 10：899(1989))。这些细胞表达具有与肌肉型nAChR类似的药理学特性(Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989))，电生理学特性(Oswald等，Neurosci.Lett.96：207(1989))，和分子生物学特性(Luther等，J.Neurosci.9：1082(1989))的受体。
按照常规方案将TE671/RD细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。在具有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle’s培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞80％汇合时，将它们涂布于12孔聚苯乙烯平板(Costar)。当细胞达到100％汇合率时进行实验。
使用86Rb+流量，按照Lukas等，Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法检测烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验的当天，从孔中轻轻取出生长培养基并且将包含氯化86铷的生长培养基(106μC i/mL)加入到各孔中。将细胞在37℃下培育最少3小时。在加载期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗涤细胞两次，注意不要破坏细胞。接下来，使细胞接触100μM的测试化合物、100μM的L-烟碱(Acros Organics)或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出包含释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数器测定释放的放射性。
在每次测定中，每个点重复两次，取平均值。将86Rb+的释放量与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱释放相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。测定各化合物的最大活化(Emax)，将其作为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还测定了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
对大鼠神经节nAChR亚型的相互作用
对嗜铬细胞瘤克隆系PC12建立大鼠神经节nAChRs的活化，所述的嗜铬细胞瘤克隆系PC12为来源于大鼠肾上腺髓质的神经嵴来源的连续克隆细胞系。这些细胞表达神经节样nAChRs(参见Whiting等，Nature 327：515(1987)；Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989)；Whiting等，Mol.Brain Res.10：61(1990))。
按照常规方案将大鼠PC12细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。在具有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle’s培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞80％汇合时，将它们涂布于12孔Nunc平板(Nunclon)中并且用0.03％聚-L-赖氨酸(Sigma，溶解于100mM硼酸中)包被。当细胞达到80％汇合率时进行实验。
使用86Rb+流量，按照Lukas等，Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法检测烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验的当天，从孔中轻轻取出生长培养基并且将包含氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入到各孔中。将细胞在37℃下培育最少3小时。在加载期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗涤细胞两次，注意不要破坏细胞。接下来，使细胞接触100μM的测试化合物、100μM的L-烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出包含释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数器测定释放的放射性。
在每次测定中，每个点重复两次，取平均值。将86Rb+的释放量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱释放相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。测定各化合物的最大活化(Emax)作为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还测定了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
对人神经节nAChR亚型的相互作用
细胞系SH-SY5Y为通过依次亚克隆亲代细胞系SK-N-SH衍生的连续系，所述的亲代细胞系最初由人外周成神经细胞瘤获得。SH-SY5Y细胞表达神经节样nAChR(Lukas等，Mol.Cell.Neurosci.4：1(1993))。
按照常规方案将人SH-SY5Y细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。在具有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改进的Eagle’s培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞80％汇合时，将它们涂布于12孔聚苯乙烯平板(Costar)中。当细胞达到100％汇合率时进行实验。
使用86Rb+流量，按照Lukas等，Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法检测烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验的当天，从孔中轻轻取出生长培养基并且将包含氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入到各孔中。将细胞在37℃下培育最少3小时。在加载期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗涤细胞两次，注意不要破坏细胞。接下来，使细胞接触100μM的测试化合物、100μM的烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出包含释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数器测定释放的放射性。
在每次测定中，每个点重复两次，取平均值。将86Rb+的释放量与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱释放相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。测定各化合物的最大活化(Emax)，将其作为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还测定了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
实施例4：与非-烟碱性受体结合的测定
毒蕈碱性M3亚型
来源于环胎性横纹肌肉瘤的人克隆系TE671/RD(Stratton等，Carcinogen 10：899(1989))用于确定与毒蕈碱性M3受体亚型的结合。正如通过药理学研究(Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991)和Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989))、电生理学研究(Oswald等，Neurosci.Lett.96：207(1989))和分子生物学特性(Luther等，J.Neurosci.9：1082(1989))所证实的，这些细胞表达肌肉样烟碱性受体。按照常规方案将TE671/RD细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。使它们在20-150mm组织培养物处理的平板上生长至汇合。然后取出培养基并使用80mL PBS(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mMKCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)刮取细胞，然后以1000rpm离心10分钟。然后抽吸出上清液并且将沉淀储存在-20℃下至使用为止。
在测定当天，融化沉淀，使用PBS重新混悬并且以18,000xg离心20分钟，然后重新混悬于PBS至最终浓度为约4mg蛋白质/mL并且通过Polytron匀化。通过Lowry等，J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法，使用牛血清白蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Bencherif等，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991)的方法的改进方法测定[3H]QNB的结合。[3H]QNB(比放射性＝30-60Ci/mmol)由NEN Research Products获得。在4℃下使用3小时培育测定[3H]QNB的结合。在48孔微量滴定板中进行培育并且在300μL最终培育体积中包含约400μg蛋白质/孔。培育缓冲液为PBS并且[3H]QNB的最终浓度为1nM。通过在4℃下使用Brandel TissueHarvester在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上过滤包含结合配体的蛋白质终止结合反应。将滤膜浸入包含0.33％聚乙烯亚胺的去离子水以便减少非特异性结合。用冰冷缓冲液(3x1mL)洗涤每一滤膜。通过在选择的孔中包括10μM非-放射性阿托品测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定对[3H]QNB结合的抑制。对每种浓度均按照一式三份重复。评价IC50值将其作为抑制50％特异性[3H]QNB结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，由IC50值计算以nM报导的抑制常数(Ki值)。
合成实施例
提供下列合成实施例以阐述本发明，并且不应被视为对本发明的限制。在这些实施例中，除非另外指明，所有份数和百分比以重量计。除非另外指明，使用的所有试剂和溶剂是由商业来源获得的并且所有反应在氮气下进行。
实施例5：3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的合成
使用下列操作步骤合成中间体3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸。
二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7，7-二甲酸酯：
按照Flynn和Zabrows ki，J.Org.Chem.55：3673-3674(1990)的方法(这个参考文献关于这些合成的教导通过引用结合到本文中)，烯丙基丙二酸二乙酯(18.0g，90.0mmol)溶解于四氢呋喃(THF)(50mL)。向反应中加入氢化钠(11.5g，288mmol，60％分散于油)。在室温下搅拌下30分钟后，加入N-碘代琥珀酰亚胺(21.9g，97.2mmol)的THF(100mL)溶液，反应在室温下在黑暗处搅拌15分钟。将反应倾倒在100g硅胶上。使用400mL醚稀释内含物并使用玻璃棒搅拌。然后通过烧结漏斗中的硅胶(100g)床过滤内含物。使用醚(4x400mL)洗涤硅胶。通过旋转蒸发浓缩混合物的滤液生成二乙基2-烯丙基-2-碘代丙二酸酯，为浅黄色橙色液体，其立即用于接下来的反应。
二乙基2-烯丙基-2-碘代丙二酸酯和N-(叔丁氧羰基)丙烯胺(20.8g，132mmol)溶解于苯(300mL)中。向反应中加入二(三丁基锡)(3.6mL，7.1mmol)，反应暴露于太阳灯(GE，275W)下35分钟。移除光源，向反应中加入二异丙基乙胺(100mL)，在回流下混合物加热过夜。反应混合物冷却至环境温度，用水(200mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩(旋转蒸发)并通过硅胶柱色谱纯化，得到13.0g(40.6％来自于烯丙基丙二酸二乙酯)为油的二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7，7-二甲酸酯。
3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸：
向二乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7，7-二甲酸酯(10.5g，29.5mmol)中加入水(25mL)和浓(12N)盐酸(75mL)。混合物在回流下加热8小时。蒸发挥发性物质，残余物溶解于水(10mL)中，使用10％碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至pH8。加入在叔丁醇(60mL)中的二碳酸二叔丁酯(8.5g，39mmol)，并且反应在环境温度下搅拌过夜。向反应中加入乙酸乙酯(100mL)并且使用2M盐酸水溶液调节溶液的pH至pH 3。使用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。使用水(2x200mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(无水硫酸钠)，浓缩(旋转蒸发)，并使用硅胶柱色谱纯化，生成5.1g的3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸，为白色固体(1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.59-3.40(m，2H)，3.36-3.05(m，2H)，3.02-2.76(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.24-2.04(m，2H)，1.85-1.66(m，2H)，1.46(s，9H)；MS(m/z)：256(M+1)，200(M+1-56))。
实施例6：N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺的合成
向3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸(0.930g，3.65mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.71g，7.3mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(3.24mL，18.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)中的混合物加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(2.07g，5.48mmol)，混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)并使用乙酸乙酯(100mL)萃取。使用水(200mL)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，通过旋转蒸发浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化，得到0.94g(产率86％)的N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺，为油(1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ3.69(s，3H)，3.6-3.42(m，2H)，3.36-3.05(m，3H)，3.18(s，3H)，2.82-2.57(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.82-1.65(m，2H)，1.46(d，9H)；MS(m/z：299(M+1)，243(M+1-56))。
实施例7：3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的酮衍生物
方法A：3-氮杂二环[3.3.0]辛烷某些酰基(酮)类似物可以由3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸通过N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺衍生物与芳基锂和烷基锂试剂的反应而制备。下述操作步骤是示例性的。
2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸盐：
在-78℃下使用正丁基锂(n-BuLi)溶液(2.5M己烷溶液，0.85mL，2.1mmol)处理2-溴呋喃(0.295g，2.00mmol)的THF(15mL)溶液，混合物搅拌1小时。加入N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺(0.60g，2.0mmol)的THF(3mL)溶液，混合物加热至环境温度8小时。反应物用水(0.5mL)淬灭，使用乙酸乙酯稀释(20mL)，无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化，使用含乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到反式异构体的样品(酰基在吡咯烷环的反式)(0.12g，第一洗脱物)、顺式异构体(在吡咯烷环的顺式)(0.17g，第二洗脱物)的样品和异构体的混合物(0.1g)，占62％的总产率。分离的样品脱保护并通过在二氯甲烷(5mL)中与三氟乙酸(TFA)反应转化为它们的三氟醋酸盐，随后使用乙腈和0.05％TFA水溶液作为流动相通过HPLC纯化，生成反式-2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸盐(0.065g)，顺式-2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸盐(0.106g)与顺式和反式异构体的混合物(0.075g)(反式异构体的1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.81(dd，J＝1.71，0.73Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.42，0.73Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.66，1.71Hz，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.28-2.95(m，4H)，2.19-2.10(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)；MS(m/z)：206(M+1)；顺式异构体的1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.81(dd，J＝1.71，0.73Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.66，0.73Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.66，1.71Hz，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.39-3.32(m，2H)，3.25-3.19(m，2H)，3.07-2.98(m，2H)，2.39-2.28(m，2H)，1.81-1.70(m，2H)；MS(m/z)：206(M+1))。
使用与上述相似的操作步骤制备多种酰基(酮)衍生物，包括表1中的化合物。在某些情况下，顺式/反式异构体是色谱分离的，在其他情况下它们不是分离的。
Figure G2008800103195D00431
Figure G2008800103195D00441
方法B：某些其他酰基衍生物(酮)可以通过N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺与卤化烷基镁试剂(格氏试剂)反应制备。下述操作步骤是示例性的。
环丙基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸盐：
在0℃下向N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺(0.20g，0.67mmol)的THF(4.0mL)溶液中加入环丙基溴化镁(0.50M乙醚溶液，5.4mL，2.7mmol)的溶液，并且并且反应在环境温度下搅拌过夜。反应物使用2％乙酸水溶液(10mL)淬灭，使用乙酸乙酯萃取(20mL)水相。干燥有机萃取物(无水硫酸钠)，浓缩并使用硅胶柱色谱纯化，使用含乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到两种纯的顺式(后洗脱物)和反式(先洗脱物)异构体(分别为0.06g和0.07g)(总产率69％)。分离的异构体脱保护并通过与在二氯甲烷(5mL)中的三氟乙酸反应转化为它们的三氟醋酸盐，然后使用乙腈和0.05％TFA水溶液作为流动相通过HPLC纯化，生成反式-环丙基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸盐(0.026g)，顺式-环丙基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)甲酮三氟醋酸盐(0.023g)，为油(反式异构体的1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.59-3.40(m，2H)，3.37-3.29(m，1H)，3.02-2.90(m，4H)，2.16-2.03(m，3H)，1.87-1.80(m，2H)，0.96-0.91(m，4H)；MS(m/z)：180(M+1)；顺式异构体的1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.38-3.21(m，3H)，3.18-3.14(m，2H)，3.04-2.94(m，2H)，2.38-2.23(m，2H)，2.15-2.07(m，1H)，1.72-1.61(m，2H)，0.97-0.91(m，4H)；MS(m/z)：180(M+1))。
使用与上述相似的操作步骤制备多种酰基(酮)衍生物，包括表2中的化合物。通常顺式/反式异构体没有被分离。
Figure G2008800103195D00471
方法C：某些酰基衍生物(酮)可以通过3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰氯与三甲基硅烷基重氮甲烷反应，随后变换制备。下述操作步骤示例性的。
1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-1-乙酮：
向3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸(0.580g，2.27mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液加入草酰氯(1.45g，11.4mmol)和1滴的DMF。反应物在环境温度下搅拌2小时。蒸发挥发性物质，并将酰氯溶解于乙醚-乙腈(20mL，9∶1)中。加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，3.5mL，7.0mmol)的溶液，并且反应在环境温度下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，并将得到的黄色油溶解于乙醚中(20mL)。在剧烈搅拌下快速加入氢溴酸水溶液(47％，1.0mL)。1分钟后，反应物用固体碳酸氢钠(1.0g)淬灭，混合物搅拌15分钟。过滤反应混合物，浓缩滤液并使用硅胶柱色谱纯化，使用20-30％含乙酸乙酯的己烷洗脱，生成0.54g(产率74％)的1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-1-乙酮，为油(顺式/反式混合物)(1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ3.94和3.92(s，2H)，3.58-3.10(m，5H)，2.82-2.63(m，2H)，2.23-2.00(m，2H)，1.84-1.62(m，2H)，1.45和1.44(s，9H)。MS(m/z)：332(M+H)，334(M+H+2))。
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-1-乙酮三氟醋酸盐：
1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-1-乙酮(0.126g，0.380mmol)，氟化钾(0.067g，1.15mmol)和18-冠-6(0.050g，0.19mmol)在苯(10mL)中的混合物在回流下加热过夜。过滤混合物，浓缩滤液并使用硅胶柱色谱纯化，使用20-30％含乙酸乙酯的己烷洗脱，得到顺式异构体(0.022g)，反式异构体(0.030g)，和顺式/反式1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-1-乙酮(0.040g)的混合物，为油。分离的异构体脱保护并通过与在二氯甲烷(5mL)中的三氟乙酸反应转化为它们的三氟醋酸盐(环境温度，1小时)。蒸发溶剂，并通过真空干燥产物得到顺式和反式异构体的1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-氟-1-乙酮三氟醋酸盐(分别为0.025g和0.032g)(反式异构体的1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ5.08(s，1H)，4.93(s，1H)，3.37-3.29(m，2H)，3.24-3.16(m，3H)，3.00-2.959m，2H)，2.34-2.22(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)；MS(m/z)：172(M+1)；顺式异构体的1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ5.13(s，1H)，4.98(s，1H)，3.60-3.52(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.12-2.96(m，3H)，2.38-2.15(m，2H)，1.91-1.64(m，2H)；MS(m/z)：172(M+1))。顺式异构体显示对大鼠和人α4β2分别为6.8nM和6.3nM的Ki值并且对α7不超过HTS。反式异构体显示对大鼠和人α4β2分别为154nM和176nM的Ki值并对α7显示＞10.000nM的Ki值。
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮三氟醋酸盐：
1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-1-乙酮(0.126g，0.360mmol)，三氟甲烷磺酸银(0.10g，0.39mmol)和碳酸银(0.10g，0.36mmol)在甲醇(4.0mL)中的混合物在环境温度下在黑暗处搅拌2天。使用30-40％含乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.062g(产率61％)的1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮，为油。将其溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，使用TFA(0.5mL)处理，并在环境温度下搅拌2小时。蒸发挥发性物质，残余物真空干燥得到0.045g的1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮三氟醋酸盐，为灰白色固体(顺式和反式异构体的混合物)(1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ4.17(s，2H)，3.39(s，3H)，3.36-3.30(m，2H)，3.19-3.12(m，3H)，3.00-2.91(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)；MS(m/z)：184(M+1))。该物质显示对大鼠和人α4β2分别为32nM和31nM的Ki值，并且对α7不超过HTS。
1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-异丙氧基-1-乙酮三氟醋酸 盐：
根据上述制备1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-甲氧基-1-乙酮三氟醋酸盐的操作步骤，由1-(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-溴-1-乙酮(0.087g，0.27mmol)和异丙醇制备1-(3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-2-异丙氧基-1-乙酮三氟醋酸盐，生成顺式和反式异构体的混合物(1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ4.21和4.20(s，2H)，3.64(七重峰，J＝6.1Hz)1H)，3.54-3.42(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，2.98-2.90(m，4H)，2.37-2.22和2.06-1.99(m，2H)，1.82-1.75和1.65-1.54(m，2H)，1.18(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(m/z)：212(M+1))。该物质显示对大鼠和人α4β2分别为427nM和261nM的Ki值，并且对α7不超过HTS。
实施例8：3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的酯衍生物
方法A：3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的某些酯衍生物可以直接由N-保护的酸，使用例如二环己基碳二亚胺(DCC)的偶合剂制备。下述操作步骤是示例性的。
2，2，2-三氟乙基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯的三氟醋酸盐：
3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸(0.150g，0.588mmol)，2，2，2-三氟乙醇(0.118g，1.18mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.143g，1.18mmol)和聚合物支持的二环己基碳二亚胺(PS-DCC)(0.8g，加载3.2mmol/g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤反应混合物，并浓缩滤液。残余物通过HPLC纯化，使用乙腈和0.05％TFA水溶液作为流动相，得到0.053g(产率27％)的2，2，2-三氟乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，为油(1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.48(q，J＝8.30Hz，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.26-2.92(m，4H)，2.82-2.63(m，1H)，2.28-2.07(m，2H，1.84-1.65(m，2H)，1.45(s，9H)；MS(m/z)：338(M+1)，282(M+1-56))。2，2，2-三氟乙基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，使用TFA(2.0mL)处理，反应物在环境温度下搅拌1小时。蒸发溶剂并在HPLC上纯化粗产物，使用乙腈和在水中0.05％的TFA作为流动相得到0.023g的2，2，2-三氟乙基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯的三氟醋酸盐(为顺式/反式混合物)，为油(1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ4.62(q，J＝8.79Hz，2H)，3.64-3.42(m，1H)，3.3.38-3.32(m，1H)，3.22-3.05(m，2H)，3.02-2.95(m，3H)，2.42-2.07(m，2H)，1.96-1.63(m，2H)；MS(m/z)：238(M+1))。使用与上文相似的操作步骤制备多种酯衍生物，包括表3中的化合物。通常，顺式/反式异构体没有被分离。
Figure G2008800103195D00511
Figure G2008800103195D00521
Figure G2008800103195D00531
Figure G2008800103195D00541
方法B：3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸甲酯通过如下不同操作步骤制备。
甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯的盐酸盐：
在0℃下向3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸(0.15g，0.59mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷(～4.0mL，2M己烷溶液)的溶液，直至黄色持续。5分钟后，加入1滴乙酸并浓缩反应混合物，生成油(0.152g)。该酯溶解于乙酸乙酯(4.0mL)中，加入在1，4-二噁烷(1.0mL)中的4M盐酸。并且反应在环境温度下搅拌过夜。通过过滤收集得到的固体，使用乙酸乙酯(10mL)洗涤并在真空中干燥，得到0.11g(产率91％)的甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯的盐酸盐(为顺式/反式混合物)，为白色蓬松固体(1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.74(s，3H)，3.57-3.32(m，2H)，3.222-3.16(m，2H)，3.05-2.88(m，3H)，2.38-2.03(m，2H)，1.83-1.61(m，2H)；MS(m/z)：170(M+1))。该物质显示对大鼠和人α4β2分别为20nM和8nM的Ki值，并且对α7的Ki值＞10,000nM。
实施例9：3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的酰胺衍生物
3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的某些酰胺衍生物可以通过酰氯的中间态生产。下述操作步骤是示例性的。
N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺三氟醋 酸盐：
向3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸(0.100g，0.392mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.250g，1.96mmol)和1滴DMF，混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂并且真空干燥残余物(酰氯)。向乙腈(5mL)中的酰氯加入DIPEA(0.200mL，1.15mmol)和2，2，2-三氟乙胺(0.080g，0.081mmol)，混合物在环境温度下搅拌过夜，蒸发溶剂，并使用硅胶柱色谱纯化粗酰胺，使用含乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到0.075g的N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺(顺式和反式异构体的混合物)，为油。该样品的大部分(0.065g，0.19mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，与TFA(2mL)混合，并在环境温度下搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物通过HPLC纯化，使用乙腈和0.05％的TFA水溶液作为流动相，得到0.050g的N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酰胺三氟醋酸盐(顺式和反式异构体的混合物)，为油(1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.93(q，J＝9.28Hz，2H)，3.38-3.21(m，4H)，3.02-2.80(m，3H)，2.32-2.22(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)；MS(m/z)：238(M+1))。该物质显示对人α4β2为261nM的Ki值并且对α7不超过HTS。
使用与上述相似的操作步骤制备多种酰胺衍生物，包括表4中的化合物。在某些情况下，顺式和反式异构体是色谱分离的，在多数情况下它们没有分离。
Figure G2008800103195D00581
Figure G2008800103195D00591
实施例10：3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸的衍生物
3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸的某些不饱和类似物，即3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸的酯、酰胺和酮衍生物可以使用下列操作步骤中示例的技术制备。
甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸酯：
在-78℃下向3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-7-酮(4.08g，18.1mmol)(如Dart等PCT WO 04/016604中所述可得)的THF(50mL)溶液加入六甲基二硅基胺基锂(1.00M THF溶液，21.8mL，21.8mmol)的溶液，反应物在-78℃下搅拌45分钟。加入N-(5-氯吡啶-2-基)-双-三氟甲烷磺酰亚胺(8.53g，21.8mmol)的THF(10mL)溶液，反应物加热到环境温度持续1.5小时。蒸发溶剂，并在快速硅胶柱上纯化产物，使用20-30％含乙酸乙酯的己烷洗脱，得到6.3g的3-(叔丁氧羰基)-7-(三氟甲磺酰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯，为油。该物质与醋酸钯(0.20g，0.88mmol)、三苯基膦(0.46g，1.8mmol)和三乙胺(4.94mL，35.3mmol)在DMF-甲醇(120mL，3∶2)中混合并将一氧化碳气体通入溶液鼓泡15分钟。反应混合物在环境温度下在一氧化碳气氛中搅拌20小时。向反应物中加入乙醚(300mL)，并使用水(500mL)洗涤混合物，随后用10％氯化钠水溶液(200mL)洗涤混合物。干燥(无水硫酸钠)有机层、浓缩(旋转蒸发)、并使用硅胶柱色谱纯化，使用10-20％含乙酸乙酯的己烷洗脱，得到3.5g(产率72％)的甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸，为油(1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.60(bs，1H)，3，74(s，1H)，3.74-3.61(m，1H)，3.58-3.41(m，3H)，3.08-2.85(m，2H)，2.82-2.74(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，1.43(s，9H)；MS(m/z)：268(M+1)，212(M+1-56))。
甲基3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸酯的盐酸盐：
向甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸酯(0.095g，0.36mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入1，4-二噁烷(2.0mL)中的4M盐酸，反应物在环境温度下搅拌2小时。加入乙醚(20mL)，通过过滤收集得到的固体并真空干燥，生成0.055(产率77％)的甲基3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸酯盐酸盐，为白色固体(1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ6.59(bs，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.74(s，3H)，3.52-3.40(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.61-2.50(m，1H)；MS(m/z)：168(M+1))。该物质显示对大鼠和人α4β2分别为5nM和2nM的Ki值，并且对α7不超过HTS。
3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸：
向甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸酯(0.350g，1.31mmol)的THF-甲醇(6.0mL，1∶1)溶液加入氢氧化锂(0.100g在1mL的水中，3.94mmol)的溶液，在环境温度下将反应物搅拌3小时。蒸发溶剂，使用1M盐酸水溶液酸化残余物至pH 4，并使用乙酸乙酯(50mL)萃取。使用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(无水硫酸钠)，浓缩得到0.31g(产率92％)的3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸，为白色固体(1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.76(bs，1H)，3.76-3.62(m，1H)，3.58-3.42(m，2H)，3.11-2.94(m，2H)，2.84-2.67(m，1H)，2.46-2.23(m，1H)，1.42(s，9H).MS(m/z)：254(M+1)，198(M+1-56))。
N-甲氧基-N-甲基-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺三氟醋 酸盐：
向3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]-辛-6-烯-7-甲酸(0.080g，0.32mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入草酰氯(0.20g，1.6mmol)，然后加入1滴DMF。搅拌1小时后，在真空中浓缩反应混合物，残余酰氯溶解于乙腈(3.0mL)中。加入DIPEA(0.17mL，0.96mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.042g，0.43mmol)，反应物在环境温度下搅拌1小时，蒸发溶剂，残余物使用硅胶柱色谱纯化，使用80-90％含乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.078g(产率82％)的N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺，为油。该物质溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，使用TFA(2.0mL)处理并在环境温度下搅拌1小时。蒸发挥发性物质，真空干燥残余物，得到0.07g的N-甲氧基-N-甲基-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺三氟醋酸盐，为油(1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ6.29(bs，1H)，3.80-3.89(m，1H)，3.88(s，3H)，3.54-3.41(m，2H)，3.38-3.30(m，1H)，3.26(s，3H)，3.22-3.03(m，3H)，2.66-2.59(m，1H)；MS(m/z)：197(M+1))。
使用上述操作步骤制备3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酸的某些其它酰胺衍生物。表5列举了某些衍生物。
Figure G2008800103195D00621
2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮三氟醋酸盐：
在-78℃下向2-溴呋喃(0.11g，0.74mmol)的THF(3mL)溶液中加入正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，0.30mL，0.75mmol)，混合物搅拌1小时。加入N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-甲酰胺(0.20g，0.65mmol)的THF(2mL)溶液，混合物加热至环境温度持续8小时。反应物使用水(0.2mL)淬灭，使用乙酸乙酯(20mL)稀释，无水硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗产物在硅胶柱色谱上纯化得到0.10g的2-呋喃基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮和0.06g回收的原料。2-呋喃基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮(0.050g，0.16mmol)的样品溶解于二氯甲烷(3mL)中，使用TFA(2.0mL)处理，并在环境温度下搅拌1小时。蒸发挥发性物质，真空干燥产物，得到0.047g的2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-7-基)甲酮三氟醋酸盐(1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.81-7.80(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.91-6.88(m，1H)，6.65(dd，J＝3.66，1.71Hz)，3.95-3.86(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.27-3.16(m，1H)，3.14-3.02(m，2H)，2.77-2.68(m，1H)；MS(m/z)：204(M+1))。该物质显示对大鼠和人α4β2分别为8nM和2nM的Ki值，并且对α7不超过HTS。
实施例11：3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸的合成
使用下列操作步骤合成关键中间体，3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸，所述操作步骤调整自Speckamp等，Tetrahedron27：3143-56(1971)。这个参考文献中关于这类合成教导通过引用结合到本文中。
甲基3-(叔丁氧羰基)-9-氧代-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸 酯：
向叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(15.2g，76.3mmol)的苯(200mL)溶液中加入吡咯烷(13.9g，195mmol)。得到的溶液使用Dean-Starktrap回流16小时。通过旋转蒸发除去溶剂后，残余物在高度真空下干燥并重新溶解于无水乙腈(200mL)中。该溶液与三乙胺(17.3g，170mmol)混合并保持回流，同时逐滴加入甲基3-溴-2-(溴甲基)丙酸酯(20g，77mmol)。反应物进一步回流4小时，冷却至环境温度，使用水(200mL)稀释并在环境温度下搅拌16小时。通过旋转蒸发除去挥发性溶剂，残余物在氯仿和水(各200mL)间分配。水层使用氯仿(2x100mL)萃取。混合有机萃取物，通过无水硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷梯度，生成15.8g(产率69.8％)的甲基3-(叔丁氧羰基)-9-氧代-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯，为无色浆体(1H NMR(CDCl3)：δ4.43-4.2(m，2H)，3.7(s，3H)，3.12-3.0(m，2H)，2.55-2.43(m，2H)，2.41-2.35(m，4H)，1.52(s，9H)；LC-MS(MH+)：298)。
甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯：
向甲基3-(叔丁氧羰基)-9-氧代-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(14.76g，49.63mmol)的无水THF(250mL)溶液中加入甲苯磺酰肼(11.1g，59.6mmol)，混合物在环境温度下搅拌2小时。反应混合物加热至65℃，加入氰基硼氢化钠(12.5g，198mmol)，在65℃下将混合物搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度并通过旋转蒸发浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷梯度，生成8.71g(产率61.9％)的甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯，为无色固体(1H NMR(CDCl3)：δ3.97-3.8(m，2H)，3.65(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.57-2.47(m，1H)，2.38-2.20(m，2H)，2.0-1.7(m，4H)，1.68-1.60(m，1H)，1.52-1.41(m，1H)，1.41(s，9H)；LC-MS(MH+)：284)。
3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸：
甲基3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(1.62g，5.72mmol)溶解于2∶1∶2的THF/水/甲醇(25mL)的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(0.721g，17.2mmol)。反应混合物在30℃下搅拌16小时。通过旋转蒸发除去挥发性溶剂，残余物使用2N盐酸酸化，使用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。使用盐水洗涤混合的有机萃取物，无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，生成1.53g(粗产率100％)的3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸，为无色固体(1HNMR(CDCl3)：δ3.95-3.8(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.60-2.47(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，2.0-1.85(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.41(s，9H)；(LC-MS(MH+)：270)。
实施例12：3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸的酰胺衍生物
3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸的某些酰胺衍生物可以通过酰氯的中间态生产。下述操作步骤是示例性的。
N-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺三氟醋酸盐：
3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸(0.10g，0.37mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中，使用草酰氯(0.23g，1.9mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物，残余物在高度真空下干燥。残余物溶解于无水THF(5mL)，使用0.92mL的甲胺(2M的THF溶液)处理该溶液并搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物通过HPLC纯化，生成24mg的无色浆体。该物质溶解于1∶1的无水二氯甲烷和TFA(1mL)的混合物中。在环境温度下搅拌1小时后，浓缩反应混合物，在高度真空下干燥残余物，生成23mg(总产率20％)的N-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺三氟醋酸盐，为无色浆体(1H NMR(CD3OD)：δ3.26-3.08(m，4H)，2.84-2.78(m 1H)，2.95(s，3H)，2.34-2.18(m，4H)，1.85-1.60(m，4H)；LC-MS(MH+)：182.9)。该物质显示对大鼠和人α4β2分别为6nM和2nM的Ki值，对α7＞10,000nM的Ki值。
使用与上述相似的操作步骤制备多种酰胺衍生物，包括表6中的化合物。
Figure G2008800103195D00661
Figure G2008800103195D00671
Figure G2008800103195D00691
Figure G2008800103195D00701
Figure G2008800103195D00711
Figure G2008800103195D00721
实施例13：3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-甲酸的酮衍生物
3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸的某些酰基(酮)衍生物可以通过N-甲氧基-N-甲基-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺与芳基锂和烷基锂试剂反应制备。下述操作步骤是示例性的。
2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮三氟醋酸盐：
在-10℃下向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.068g 0.70mmol)的无水THF(3mL)混悬液中加入三甲基铝(2.0M甲苯溶液，0.35mL，0.70mmol)。在-10℃下搅拌10分钟后，加入甲基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(0.100g，0.353mmol)的THF(1mL)溶液。反应混合物加热至环境温度并搅拌1小时。然后反应物冷却至-70℃并使用新鲜制备的2-呋喃锂的THF(5mL)溶液(注：通过在-78℃下使用正丁基锂(2.5M的THF溶液，1.4mL，3.5mmol)处理呋喃(0.24g，3.5mmol制备2-呋喃锂)。反应混合物加热至环境温度持续1小时，使用饱和的氯化铵水溶液(5mL)淬灭。在真空中除去挥发性物质，残余物使用乙酸乙酯(2x10mL)研磨。混合有机萃取物，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并通过HPLC纯化，生成2-呋喃基(3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮(0.018g，产率16％).一部分该物质(4.5mg，14μmol)溶解于1∶1的无水二氯甲烷和TFA的混合物中。在环境温度下搅拌1小时后，蒸发挥发性物质，得到的残余物在高度真空下干燥，生成3.2mg(产率68％)的2-呋喃基(3-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲酮三氟醋酸盐，为浅黄色油(1H NMR(CD3OD)：δ7.68(s，1H)，6.75(d，J＝2.68Hz，1H)，6.58(m 1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.52-3.14(m 3H)，2.64-2.57(m 1H)，2.25-1.87(m，8H)(LC/MS(MH+)：220)。
使用与上述相似的操作步骤制备多种酰基(酮)衍生物，包括表7中的化合物。
实施例14：受体结合概述
本发明代表性的表1-7的化合物对α4β2亚型(大鼠或人或二者)显示范围为1nM至2000nM的抑制常数(K i值)。绝大多数这些化合物显示对α4β2亚型(大鼠或人或二者)小于500nM的Ki值，许多显示小于100nM的Ki值。表1-7中的化合物通常不能通过对α7亚型产生Ki值的高通量筛选(HTS)标准。在满足对α7亚型HTS标准的情况中，随后对α7亚型测定的Ki值大于10μM(＞10,000nM)。一般而言，这些相同的化合物对人肌肉或人神经节亚型显示相对小的功能活性，表5中的化合物除外。但是，一般而言，不饱和类似物对α4β2亚型也比对肌肉或神经节亚型更有效。
本文所用的用于α7亚型结合的注释“未通过HTS”是指化合物在5μM浓度下不能抑制至少50％的5nM3H-MLA(甲基牛扁亭碱)的结合。
在NOR(新物体认知)任务中评价某些示例性化合物。其表明本发明化合物治疗认知缺陷、注意力障碍和痴呆的功效和效力以及这些化合物用于人治疗的潜力。
图1显示化合物A，甲基3-氮杂二环[3.3.0]辛烷-7-甲酸酯，在0.1mg/kg剂量下在NOR任务(口服，大鼠)中是有效的。结果显示为认知指数(％)对剂量(mg/kg)的函数。
图2显示化合物B，N-甲基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺，在1mg/kg剂量下在NOR任务(口服，大鼠)中是有效的。结果显示为认知指数(％)对剂量(mg/kg)的函数。
测试化合物以其游离或盐形式使用。
所观察到的特定药理学应答可根据并因所选择的特定的活性化合物或是否存在药用载体、以及所使用的制剂类型和给药方式而不同，并且根据本发明的实践，可以预计这种结果中可预期的变化或差异。
尽管本文中列举并详细描述了本发明的具体实施方案，但本发明不限于此。上述详细描述是作为本发明的示例而提供的，不应视为构成对本发明的任何限制。修饰对本领域技术人员是显而易见的，并且所有不偏离本发明的精神的修饰都预期包含在所附权利要求的范围内。

Claims (6)

1.化合物，N-丙基-3-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺或其药学可接受的盐。
2.药物组合物，包括权利要求1的化合物和一种或多种药学可接受的稀释剂、赋形剂或惰性载体。
3.根据权利要求2的药物组合物，用于治疗或预防中枢神经系统障碍。
4.权利要求1的化合物在制备用于治疗中枢神经系统障碍的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、早老性痴呆、早期发作的阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、Lewy小体痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、中风、AIDS痴呆综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样障碍和分裂情感性障碍。
6.权利要求4的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆、注意力缺陷障碍、轻度认知损伤和年龄相关的记忆损伤。
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