BRPI0614874A2 - diazatricicloalcanos substituìdos com heteroarila, métodos para sua preparação e uso dos mesmos - Google Patents

diazatricicloalcanos substituìdos com heteroarila, métodos para sua preparação e uso dos mesmos Download PDF

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BRPI0614874A2
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Abstract

DIAZATRICICLOALCANOS SUBSTITUìDOS COM HETEROARILA, MéTODOS PARA SUA PREPARAçãO E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a derivados de amida e uréia de diazatricicloalcanos substituidos com heteroarila, de Fórmula (I), com a definição conforme mostrado na descrição de composições farmacêuticas incluindo os compostos, métodos de preparação dos compostos e métodos de tratamento usando os compostos. Mais especificamente, os métodos de tratamento envolvem modulação da atividade do subtipo de nAChR<244>7 através da administração de um ou mais dos compostos para tratar ou prevenir distúrbios mediados pelo subtipo de nAChR<244>7. Os diazatricicloalcanos tipicamente consistem em um 1-azabiciclooctano fundido a anel pirrolidina. Os grupos heteroarila substituintes são heteroaromáticos de anel de 5 ou 6 membros, tal como porções 3-piridinila ou 5-pirimidinila, que são ligadas diretamente ao diazatricicloalcano. O nitrogênio secundário da porção pirrolidina é substituído com um grupo arilcarbonila (derivado tipo amida) ou uma arilaminocarbonila (N-arilcarbamoíla) (derivado tipo uréia). Os compostos são benéficos em aplicações terapêuticas requerendo uma interação seletiva em certos subtipos de nAChR. Isto é, os compostos modulam a atividade de certos subtipos de nAChR, particularmente o subtipo de nAChR<244>7, e não têm atividade notável com relação a receptores muscarínicos. Versões radiomarcadas dos compostos podem ser usadas em métodos de diagnóstico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIAZATRICI-CLOALCANOS SUBSTITUÍDOS COM HETEROARILA, MÉTODOS PARASUA PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas in-corporando compostos capazes de afetar receptores acetilcolinérgicos nico-tínicos (nAChRs), por exemplo, como moduladores de subtipos de receptornicotínico específicos (especificamente, o subtipo de nAChR al). A presenteinvenção refere-se também a métodos para tratamento de uma ampla varie-dade de condições e distúrbios, particularmente aqueles associados comdisfunção dos sistemas nervosos central e autônomo.
Antecedentes da Invenção
A nicotina foi proposta ter vários efeitos farmacológicos. Vide,por exemplo, Pullan e outros, N. EngL J. Med. 330: 811 (1994). Certos des-ses efeitos podem ser relacionados a efeitos sobre a liberação de neuro-transmissor. Vide, por exemplo, Sjak-shie e outros, Brain Res. 624: 295.(1993), onde efeitos neuroprotetores de nicotina são propostos. Liberação deacetilcolina e dopamina pelos neurônios, quando da administração de nicoti-na, foi relatada por Rowell e outros, J. Neurochem. 43: 1593 (1984); Rapier eoutros, J. Neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor e outros, Brain Res. 567: 313(1991) e Vizi, Br. J, Pharmacol. 47: 765 (1973). Liberação de norepinefrinapelos neurônios, quando da administração de nicotina, foi relatada por Hall eoutros, Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972). Liberação de serotonina pelosneurônios, quando da administração de nicotina, foi relatada por Hery e ou-tros, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977). Liberação de glutamatopelos neurônios, quando da administração de nicotina, foi relatada por Tothe outros, Neurochem Res. 17: 265 (1992). Relatos confirmadores e estudosrecentes adicionais incluíram a modulação, no sistema nervoso central(SNC), de glutamato, oxido nítrico, GABA, taquiquininas, citocinas e peptí-deos (revistos em Brioni e outros, Adv. Pharmacol. 37: 153 (1997)). Ainda, anicotina supostamente potencializa o comportamento farmacológico de cer-tas composições farmacêuticas usadas para o tratamento de certos distúr-bios. Vide, por exemplo, Sanberg e outros, PharmacoL Biochem. & Behavior46: 303 (1993); Harsing e outros, J. Neurochem. 59: 48 (1993) e Hughes,Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Ainda, vários outros efeitosfarmacológicos benéficos da nicotina foram propostos. Vide, por exemplo,Decina e outros, Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner e outros, Pharma-copsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau e outros, Addictive Behaviors 9: 265(1984); Onaivi e outros, Life Sei. 54(3): 193 (1994); Tripathi e outros, JPET221: 91(1982) e Hamon, Trends in Pharmaeoi Res. 15: 36 (1994).
Vários compostos que se direcionam a nAChRs foram relatadoscomo sendo úteis para tratamento de uma ampla variedade de condições edistúrbios. Vide, por exemplo, Williams e outros, DN&P 7(4): 205(1994):Arneric e outros, SNC Drug Rev. 1(1): 1 (1995); Arneric e outros, Exp.Opin. Invest. Drugs 5(1): 79 (1996); Bencherif e outros, JPET 279: 1413(1996); Lippiello e outros, JPET 279: 1422 (1996); Damaj e outros, J. Phar-maeol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari e outros, Anesthesiology 91: 1447(1999); Lavand'homme e Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999); Holla-day e outros, J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon e outros, Science279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682e Patentes U.S. N9S 5.583.140 para Bencherif e outros, 5.597.919 para Dulle outros, 5.604.231 para Smith e outros e 5.852.041 para Cosford e outros.Compostos nicotínicos são descritos como sendo particularmente úteis paratratamento de uma ampla variedade de distúrbios do SNC. Na verdade, umaampla variedade de compostos foi descrita ter propriedades terapêuticas.Vide, por exemplo, Bencherif e Schmitt, Current Drug Targets: SNC andNeurological Disorders 1(4): 349 (2002); Levin e Rezvani, Current Drug Tar-gets: SNC and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002); O1NeiII e outros, Cur-rent Drug Targets: SNC and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002); Paten-tes U.S. Nes 5.1871.166 para Kikuchi e outros, 5.672.601 para Cignarella,PCT WO 99/21834 e PCT WO 97/40049, Pedido de Patente UK GB2295387 e Pedido de Patente Europeu 297.858.
Distúrbios do SNC são um tipo de distúrbio neurológico. Distúr-bios do SNC podem ser induzidos por fármaco; podem ser atribuídos à pre-disposição genética, infecção ou trauma; ou podem ser de etiologia desco-nhecida. Distúrbios do SNC compreendem distúrbios neuropsiquiátricos, do-enças neurológicas e doenças mentais, e incluem doenças neurodegenerati-vas, distúrbios comportamentais, distúrbios cognitivos e distúrbios cognitivoafetivos. Existem vários distúrbios do SNC cujas manifestações clínicas fo-ram atribuídas à disfunção do SNC (isto é, distúrbios resultantes de níveisinapropriados de liberação de neurotransmissor, propriedades inapropriadasde receptores de neurotransmissor e/ou interação inapropriada entre neuro-transmissores e receptores de neurotransmissor). Vários distúrbios do SNCpodem ser atribuídos a uma deficiência de colina, dopamina, norepinefrinae/ou serotonina. Distúrbios do SNC relativamente comuns incluem demênciapré-senil (doença de Alzheimer de início precoce), demência senil (demênciado tipo Alzheimer), demência de microinfarto, demência relacionada com aAIDS, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Pick, Parkinsonismo incluin-do doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, palsia supranuclearprogressiva, coréia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, dis-túrbio do déficit de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia, depressão,distúrbios obsessivo-compulsivos e síndrome de Tourette.
Os nAChRs característicos do SNC foram mostrado acontecerem vários subtipos, os mais comuns deles são os subtipos α4β2 e a7. Vide,- por exemplo, Schmittf CurrentMed. Chem. 7: 749 (2000). Ligantes que inte-ragem com o subtipo de nAChR a7 foram propostos ser úteis no tratamentode esquizofrenia. Há um número pequeno de nAChR hipocampal em tecidocerebral posmortem de pacientes esquizofrênicos. Também, há efeito psico-lógico aperfeiçoado em pacientes esquizofrênicos fumantes versus não-fumantes. A nicotina melhora os déficits de bloqueio sensor em animais eesquizofrênicos. Bloqueio do subtipo de nAChR a7 induz um déficit de blo-queio similar àquele visto em esquizofrenia. Vide, por exemplo, Leonard eoutros, Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996). Estudos bioquímicos, mole-culares e genéticos de processamento sensor, em pacientes com o déficit desupressão do potencial auditivo-evocado P50, sugerem que o subtipo denAChR a7 possa funcionar em um curso neuronal inibidor. Vide, por exem-pio, Freedman e outros, Biological Psychiatry 38(1): 22 (1995).
Mais recentemente, nAChRs a7 foram propostos ser mediadoresde angiogênese, conforme descrito por Heeschen e outros, J. Clín. Invest.100: 527 (2002). Nesses estudos, inibição do subtipo a7 foi mostrada dimi-nuir a angiogênese inflamatória. Também, nAChRs a7 foram propostos co-mo alvos para controle de angiogênese e crescimento de tumor (Utsugisawae outros, MoIecuIarBain Research 106(1-2): 88 (2002) e Pedido de PatenteU.S. No. 2002/0016371). Finalmente, o papel do subtipo a7 em cognição(Levin e Rezvani, Current Drug Targets: SNC and Neurological Disorders1(4): 423 (2002)), neuroproteção (O1NeiII e outros, Current Drug Targets:SNC and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002) e Jeyarasasingam e ou-tros, Neuroscience 109(2): 275 (2002)) e dor neuropática (Xiao e outros,Proc. Natl. Acad. Sei. (US) 99(12): 8360 (2002)) foi recentemente reconhecido.
Vários compostos foram relatados interagir com nAChRs a7 eforam propostos como terapias nesta base. Vide, por exemplo, PCT WO99/62505, PCT WO 99/03859, PCT WO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCTWO 02/15662, PCT WO 02/16355, PCT WO 02/16356, PCT WO 02/16357,PCT WO 02/16358, PCT WO 02/17358, Stevens e outros, Psychopharm.136: 320 (1998), Dolle e outros, J. Labeled Comp. Ftadiopharm. 44:785(2001) e Macor e outros, Bioorg. Med. Chem. tett. 11: 319 (2001) e referên-cias neles. Dentre esses compostos, um tema estrutural comum é aquele daamina bicíclica terciária substituída (por exemplo, quinuclidina). Compostosquinuclidina substituídos similares foram também relatados se ligar a recep-tores muscarínicos. Vide, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.712.270 paraSabb e PCTs WO 02/00652 e WO 02/051841.
Seria desejável prover um método útil para a prevenção e trata-mento de uma condição ou distúrbio através da administração de um com-posto de nicotina a um paciente suscetível a ou sofrendo de tal condição oudistúrbio. Seria altamente benéfico prover indivíduos sofrendo de certos dis-túrbios (por exemplo, doenças do SNC) com interrupção dos sintomas des-ses distúrbios através da administração de uma composição farmacêuticacontendo um ingrediente ativo tendo farmacologia nicotínica que tem umefeito benéfico (por exemplo, sobre o funcionamento do SNC), mas não pro-vê quaisquer efeitos colaterais significantes. Seria altamente desejável pro-ver uma composição farmacêutica incorporando um composto que interajacom nAChRs, tal como aqueles que têm o potencial em afetar o funciona-mento do SNC. Seria altamente desejável que tal composto, quando empre-gado em uma quantidade suficiente para afetar o funcionamento do SNC,não afetasse significantemente aqueles subtipos de nAChR que têm o po-tencial em induzir efeitos colaterais indesejáveis (por exemplo, atividade no-tável em sítios de receptor casdiovascular e músculo- esqueletal). Ainda,seria altamente desejável prover uma composição farmacêutica incorporan-do um composto que interage com receptores nicotínicos, mas não recepto-res muscarínicos, já que os últimos estão associados com efeitos colaterais,tal como hipersalivação, tremores, distúrbios cardiovasculares e gastrointes-tinais, relacionados ao funcionamento do sistema nervoso parassimpático(vide Caulfield, PharmacoL Ther. 58: 319 (1993) e Broadley e Kelly, Molecu-Ies 6: 142 (2001)). Ainda, seria altamente desejável prover composiçõesfarmacêuticas que sejam seletivas para o subtipo de nAChRs a7, para o tra-tamento de certas condições e distúrbios (por exemplo, esquizofrenia, dis-túrbios cognitivos e dor neuropática) e para a prevenção de dano a tecido eprecipitação de cicatrização (isto é, para á neuroproteção e o controle deangiogênese). A presente invenção provê tais compostos, composições emétodos.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados de amida e uréia dediazatricicloalcanos substituídos com heteroarila, composições farmacêuti-cas incluindo os compostos, métodos de preparação dos compostos e méto-dos de tratamento usando os compostos. Mais especificamente, os métodosde tratamento envolvem modulação da atividade do subtipo de nAChRs a7através da administração de um ou mais dos compostos para tratar ou pre-venir distúrbios mediados pelo subtipo de nAChRs a7.
Os diazatricicloalcanos tipicamente consistem em 1-azabiciclooctano fundido a anel pirrolidina. Os grupos heteroarila substituin-tes são heteroaromáticos de anel de 5 ou 6 membros, tal como porções 3-piridinila e 5-pirimidinila, que são ligadas diretamente ao diazatricicloalcano.O nitrogênio secundário da porção pirrolidina é substituído com um grupoarilcarbonila (derivado do tipo amida) ou arilaminocarbonila (N-arilcarbamoíla) (derivado tipo uréia).
Os compostos são benéficos em aplicações terapêuticas querequerem uma interação seletiva em certos subtipos de nAChR. Isto é, oscompostos modulam a atividade de certos subtipos de nAChR, particular-mente o subtipo de nAChR a7, e não têm atividade notável com relação areceptores muscarínicos. Os compostos podem ser administrados em quan-tidades suficientes para afetar o funcionamento do sistema nervoso central(SNC) sem afetar significantemente aqueles subtipos de receptor que têm opotencial em induzir efeitos colaterais indesejáveis (por exemplo, sem ativi-dade notável nos sítios de nAChR gangliônicos e de músculo-esqueletal eem receptores muscarínicos). Os compostos são então úteis com relação àmodulação de liberação de Iigantes envolvidos em neurotransmissão, semefeitos colaterais notáveis.
Os compostos podem ser usados como agentes terapêuticospara tratar e/ou prevenir distúrbios caracterizados por uma alteração em libe-ração de neurotransmissor normal. Exemplos de tais distúrbios incluem cer-tas condições e distúrbios do SNC. Os compostos podem prover neuropro-teção, tratar pacientes suscetíveis a convulsões, tratar depressão, autismo ecertos distúrbios neuroendócrinos e ajudar a tratar pacientes com acidentevascular cerebral. Os compostos são também úteis no tratamento de hiper-tensão, diabetes tipo Ile neoplasia e realizando perda de peso. Como oscompostos são seletivos para o subtipo de nAChR a7, eles podem ser usa-dos para tratar certas condições ou distúrbios (por exemplo, esquizofrenia,distúrbios cognitivos e dor neuropática), prevenir dano a tecido e acelerarcicatrização (isto é, prover neuroproteção e controle de angiogênese).
As composições farmacêuticas provêem benefícios terapêuticosa indivíduos sofrendo de tais condições ou distúrbios e exibindo manifesta-ções clínicas de tais condições ou distúrbios. Os compostos, administradoscom as composições farmacêuticas, podem ser empregados em quantida-des eficazes para (i) exibir farmacologia nicotínica e afetar sítios de nAChRrelevantes (por exemplo, agir como um agonista farmacológico em recepto-res nicotínicos) e (ii) modular secreção de neurotransmissor e então prevenire suprimir os sintomas associados com essas doenças. Ainda, os compostostêm o potencial de (i) aumentar o número de nAChR do cérebro do paciente,(ii) exibir efeitos neuroprotetores e (iii) quando empregados em quantidadeseficazes, não causam efeitos colaterais adversos notáveis (por exemplo,aumentos significantes em pressão sangüínea e taxa cardíaca, efeitos nega-tivos significantes sobre o trato gastrointestinal e efeitos significantes sobre omúsculo esqueletal). As composições farmacêuticas são acreditadas serseguras e eficazes com relação à prevenção e tratamento de várias condi-ções ou distúrbios.
Os aspectos acima e outros da presente invenção são explica-dos em detalhes na descrição detalhada e exemplos mostrados abaixo.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos descritos aqui têm estruturas que são represen-
Na Fórmula 1, Y é ou oxigênio ou enxofre e Z é ou nitrogênio(isto é, NR') ou uma ligação covalente. A ou está ausente ou é uma espéciede Iigante selecionado do grupo -CR1R"-, -CR1R"- CR1R", -CR1=CR1 e -C2-,onde R1 e R" são conforme aqui anteriormente definido. Ar é um grupo arila,ou carbocíclico ou heterocíclico, ou monocíclico ou policíclico fundido, não-substituído ou substituído; e Cy é um anel heteroaromático de 5 ou 6 mem-bros, não-substituído ou substituído. A junção entre o azaciclo e o azabiciclopode ser caracterizada por qualquer uma de várias configurações estereo-químicas relativas e absolutas nos sítios de junção (por exemplo, eis outrans, R ou S). A invenção inclui ainda seus sais farmaceuticamente aceitá-veis. Os compostos têm um ou mais carbonos assimétricos e podem entãoexistir na forma de misturas racêmicas, enantiômeros e diastereômeros. A-inda, alguns dos compostos existem como isômeros EeZ próximo de umaligação dupla carbono-carbono. Todos esses compostos isoméricos indivi-duais e suas misturas pretendem também estar dentro do escopo da presen-te invenção.
Deste modo, a invenção inclui compostos onde Ar é ligado aodiazatriciclo, no nitrogênio do anel pirrolidina, por um grupo carbonila-contendo funcionalidade, formando uma amida ou uma funcionalidade uréia.Ar pode ser ligado diretamente ao grupo carbonila-contendo funcionalidadeou pode ser ligado ao grupo carbonila-contendo funcionalidade através doligante A. Ainda, a invenção inclui compostos que contêm um diazatriciclo,contendo um 1 -azabiciclo[2.2.2]octano.
Conforme aqui usado, "alcóxi" inclui grupos alquila de a partir de1 a 8 átomos de carbono em uma cadeia reta ou ramificada, também C3-ecicloalquila, ligada a um átomo de oxigênio.
Conforme aqui usado, "alquila". inclui Cm alquila de cadeia reta eramificada, de preferência Ci-6 alquila. "Alquila substituída" define substituin-tes alquila com 1-3 substituintes conforme definido abaixo em conexão comAre Cy.
Conforme aqui usado, "arilalquila" refere-se a porções, tal comobenzila, onde um aromático é ligado a um grupo alquila que é ligado à posi-ção indicada no composto de Fórmula 1 ou 2. "Arilalquila substituída" definesubstituintes arilalquila com 1-3 substituintes conforme definido abaixo emconexão com Ar e Cy.
Conforme aqui usado, "aromático" refere-se a anéis aromáticose heteroaromáticos de 3 a 10 membros, de preferência 5 e 6 membros, earomáticos policíclicos incluindo anéis aromáticos e/ou heteroaromáticos de5 e/ou 6 membros.Conforme aqui usado, "arila" inclui ambos anéis aromáticos car-bocíclicos e heterocíclicos, ambos monocíclicos e policíclicos fundidos, ondeos anéis aromáticos podem ser anéis de 5 ou 6 membros. Grupos arila mo-nocíclicos representativos incluem, mas não estão limitados a, fenila, furani-Ia, pirrolila, tienila, piridinila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imi-dazolila, tiazolila, isotiazolila e similar. Grupos arila policíclicos fundidos sãoaqueles grupos aromáticos que incluem um anel aromático ou heteroaromá-tico de 5 ou 6 membros como um ou mais anéis em um sistema de anel fun-dido. Grupos arila policíclicos fundidos representativos incluem naftaleno,antraceno, indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol,benzimidazol, benzotiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina,quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenazi-na, fenotiazina, fenoxazina e azuleno.
Conforme aqui usado, um "grupo carbonila-contendo funcionali-dade" é uma porção da fórmula -C(=Y)-Z-, onde Y e Z são conforme aquidefinido.
Conforme aqui usado, grupos "Cy" são grupos heteroaromáticosde anel de 5 e 6 membros. Grupos Cy representativos incluem piridinila, pi-rimidinila, furanila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazoli-la, tiazolila, isotiazolila e similar.
Individualmente, Ar e Cy, bem como as várias posições no anel1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, podem ser substituídos com 1, 2 ou3 substituintes, tal como alquila, alquenila, heterociclila, cicloalquila, arila,arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, halo (por exemplo, F, Cl,Br ou I), -OR11 -NR1R", -CF3, -CN1-NO2, -C2R', -SR11 -N3l -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)-R", -C(=0)R'-, -C(=0)0R', -0C(=0)R', -OÍCR^rC^OJR', -0(CR,R")rNR"C(=0)Rl1 -O(CR1R11)rNR-SO2R', -0C(=0)NR'R", -NR'C(=0)0-R", -SO2R', -SO2NR1R11 e -NR1SO2R", onde R' e R" são individualmente hi-drogênio, alquila inferior (por exemplo, alquila de cadeia reta ou ramificadaincluindo Ci-8l de preferência Ci-5, tal como metila, etila ou isopropila), ciclo-alquila, heterociclila, arila ou arilalquila (tal como benzila), e r é um inteiro dea partir de 1 a 6. R' e R" podem também combinar para formarem uma fun-cionalidade cíclica.
Conforme aqui usado, radicais cicloalquila contêm de a partir de3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de radicais cicloalquila adequados in-cluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-exila, cicloeptila e ciclooctila. Conforme aqui usado, radicais policicloalquilasão selecionados de adamantila, bornanila, norbornanila, bornenila e nor-bornenila.
Conforme aqui usado, halogênio é cloro, iodo, flúor ou bromo.
Conforme aqui usado, radicais heteroarila são anéis que contêmde a partir de 3 a 10 membros, de preferência 5 ou 6 membros, incluindo umou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. E-xemplos de porções heteroarila de anel de 5 membros adequadas incluemfurila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, tetrazolila e pirazolila.Exemplos de porções heteroarila de anel de 6 membros adequadas incluempiridinila, pirimidinila, pirazinila, das quais piridinila e pirimidiila são preferi-das.
Conforme aqui usado, radicais "heterocíclico" ou "heterociclila"incluem anéis com 3 a 10 membros, incluindo um ou mais heteroátomos se-lecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos de porções heterocí-clicas adequadas incluem, mas não estão limitados a, piperidinila, morfolini-la, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, isotiazolidinila, tiazolidinila, iso-xazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, tetraidropiranila e tetraidrofuranila.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados in-cluem sais de adição de ácido inorgânico tal como cloreto, brometo, sulfato,fosfato e nitrato; sais de adição de ácido orgânico tal como acetato, galacta-rato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, malea-to, fumarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e ascorbato; sais comaminoácido acídico tal como aspartato e glutamato; sais de metal alcalino talcomo sal de sódio e são de potássio; sais de metal alcalino-terroso tal comosal de magnésio e sal de cálcio; sal de amônio; sais básicos orgânicos talcomo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina,sal de dicicloexilamina e sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina; e sais com ami-noácido básico tal como sal de Iisina e sal de arginina. Os sais podem serem alguns casos hidratos ou solvatos de etanol. Sais representativos sãoprovidos conforme descrito nas Patentes U.S. NQs 5.597.919 para Dull e ou-tros, 5.616.716 para Dull e outros e 5.663.356 para Ruecroft e outros.
Conforme aqui usado, neurotransmissores cuja liberação é mo-dulada (isto é, aumentada ou diminuída, dependendo de se os compostosfuncionam como agonistas, agonistas parciais ou antagonistas) pelos com-postos descritos aqui incluem, mas não estão limitados a, acetilcolina, do-pamina, norepinefrina, serotonina e glutamato e os compostos descritos aquifuncionam como moduladores de um ou mais receptores nicotínicos.
Conforme aqui usado, um "agonista" é uma substância que es-timula seu par de ligação, tipicamente um receptor. Estimulação é definidano contexto do ensaio particular ou pode estar aparente na literatura a partirde uma discussão aqui que faz uma comparação com um fator ou substân-cia que é aceito como um "agonista" ou um "antagonista" do par de ligaçãoparticular sob circunstâncias substancialmente similares conforme compre-endido por aqueles versados na técnica. Estimulação pode ser definida comrelação a um aumento em um efeito ou função particular que é induzido porinteração do agonista ou agonista parcial com um par de ligação e pode in-cluir efeitos alostéricos.
Conforme aqui usado, um "antagonista" é uma substância queinibe seu par de ligação, tipicamente um receptor. Inibição é definida no con-texto do ensaio particular ou pode estar aparente na literatura a partir deuma discussão aqui que faz uma comparação com um fator ou substânciaque é aceito como um "agonista" ou um "antagonista" do par de ligação par-ticular sob circunstâncias substancialmente similares conforme compreendi-do por aqueles versados na técnica. Inibição pode ser definida com relaçãoa uma diminuição em um efeito ou função particular que é induzido por inte-ração do antagonista com um par de ligação e pode incluir efeitos alostéri-cos.
Conforme aqui usado, um "agonista parcial" é uma substânciaque provê um nível de estimulação para seu par de ligação que é intermedi-ário entre aquele de um antagonista integral ou completo e um agonista de-finido por um padrão aceito para atividade agonista. Será reconhecido queestimulação e, então, inibição, é definida intrinsicamente para qualquer subs-tância ou categoria de substâncias a serem definidas como agonistas, anta-gonistas ou agonistas parciais. Conforme aqui usado, "atividade intrínseca"ou "eficácia" refere-se a alguma medida de eficácia biológica do complexode par de ligação. Com relação à farmacologia do receptor, o contexto ondeatividade intrínseca ou eficácia deve ser definida vai depender do contextodo complexo de par de ligação (por exemplo, receptor/ligante) e da conside-ração de uma atividade relevante para um resultado biológico particular. Porexemplo, em algumas circunstâncias, atividade instrínseca pode variar de-pendendo do segundo sistema mensageiro particular envolvido. Vide Hoyere Boddeke, Trends PharmacoL Sci., 14(7): 270 (1993). Onde tais avaliaçõescontextualmente específicas forem relevantes, e como elas poderiam serrelevantes no contexto da presente invenção, será aparente a uma pessoaversada na técnica.
Em uma modalidade, Cy é 3-piridinila ou 5-pirimidinila, Y é oxi-gênio, Z é uma ligação covalente e A está ausente. Em outra modalidade,Cy é 3-piridinila ou 5-pirimidinila, Y é oxigênio, Z é nitrogênio e A está ausen-te, Em uma terceira modalidade, Cy é 3-piridinila ou 5-pirimidinila, Y é oxigê-nio, Z é uma ligação covalente e A é uma espécie de ligante. Em uma quartamodalidade, Cy é 3-piridinila ou 5-pirimidinila, Y e oxigênio, Z é nitrogênio eA é uma espécie de ligante.
Compostos representativos da presente invenção incluem:
5-benzoil-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-fluorbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-fluorbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-fluorbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-clorobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-clorobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-clorobenzoil)-3-piridin-3-ii-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-metilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-metilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-metilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-metoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-metoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-metoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciGlo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano)
5-(2-fenoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-fenoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5 -(4-fenoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5 -(2-feniltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-feniltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-feniltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-trifluormetilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-trifluormetilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-trifluormetilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-dimetilaminobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-dimetilaminobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-dimetilaminobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatNciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-etinilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3-etinilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(4-etinilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3,4-diclorobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2,4-dimetoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(naft-1 -ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2;0<2,6>]undecano,
5-(naft-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(tien-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(tien-3-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(furan-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(benzotien-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(benzofuran-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(7-metoxibenzofuran-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano e
5-(1 H-indol-3-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Outros compostos representativos da presente invenção inclu-em:
5-(fenilacetil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(difenilacetil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(2-fenilpropanoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, e
5-(3-fenilprop-2-enoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Outros compostos representativos da presente invenção inclu-em:
5-N-fenilcarbamoil-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-fluorfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-fluorfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-fluorfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-clorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-clorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-clorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-iodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-iodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-iodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-metilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-metilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-metilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-fenoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-fenoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-fenoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-cianofenil)earbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-cianofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-cianofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-trifluormetilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-trifluormetilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-trifluormetilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-dimetilaminofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-dimetilaminofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-dimetilaminofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2-etinilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3-etilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-etinilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3,4-diclorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-l,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(2,4-dimetoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(3,4,5-trimetoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(1-naftil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, e
5-(N-(2-naftil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Outros compostos representativos da presente invenção incluem:
5-(N-benzilcarbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-bromobenzil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(4-metoxibenzil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,
5-(N-(1 -feniletil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, e
5-(N-(difenilmetil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Em cada um desses compostos, uma porção 3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano tem a estrutura, com um esquema denumeração parcial provido, mostrado abaixo:<formula>formula see original document page 21</formula>
O nitrogênio na posição acima indicada como a posição 5 é onitrogênio envolvido na formação das amidas, tioamidas, uréias e tiouréiasdescritas aqui.
Em cada um desses compostos, seus isômeros individuais, suasmisturas, incluindo suas misturas racêmicas, enantiômeros, diastereômerose tautômeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pretendem estardentro do escopo da presente invenção.
I. Métodos de Preparação dos Compostos
A maneira na qual compostos da presente invenção podem serpreparados pode variar. Embora outras estratégias sintéticas vão ser apa-rentes àqueles versados na técnica, os compostos da Fórmula 1 podem serfeitos através de ciclização de produtos de condensação aldol formados dealdeídos heteroaromáticos e 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona. Então, quandocloridrato de 3-quinuclidinona é reagido com piridino-3-carboxaldeído (dispo-nível da Aldrich Chemical Company), na presença de hidróxido de potássiometanólico, 2-((3-piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona resulta.Uma variedade de aldeídos heteroaromáticos pode ser usada na condensa-ção aldol, no lugar de piridino-3-carboxaldeído (variação em Cy). Tratamentode 2-((3-piridin)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona com nitrometano emetóxido de sódio resulta em adição conjugada do ânion de nitrometano àfuncionalidade enona. O grupo nitro, de 2-(1-(3-piridinil)-2-nitroetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona então produzida, é então reduzido com níquelRaney para dar a amina correspondente. Sob as condições de reação (ní-quel Raney em etanol), aminação redutiva intramolecular então acontece,produzindo 3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano. A estruturacontém um nitrogênio secundário, no anel pirrolidina que vai reagir com umavariedade de agentes de acilação (por exemplo, cloretos ácidos, anidridosácidos, ésteres ativos e ácidos carboxílicos na presença de reagentes deacoplamento), para formar derivados de amida, e isocianatos, para produzirderivados de uréia (variação em Z-A-AR). Os derivados de amida e uréiasão então facilmente preparados usando métodos conhecidos daqueles ver-sados na técnica de síntese orgânica. Isocianatos comercialmente indisponí-veis podem ser preparados in situ a partir das aminas e trifosgênio corres-pondentes na presença de trietilamina. Esta química pode ser obtida emformato de placa de 96 cavidades para fazer bibliotecas de tais derivados.
Em alguns casos, grupos reativos em Cy ou AR podem requererproteção. Métodos descritos por Greene e Wuts, Protective Grouos in Orqa-nic Svnthesis, 2§ Ed., Wiley - Interscience Pub. (1991) podem ser usadospara proteger e desproteger esses grupos reativos.
Os compostos podem ser isolados e purificados usando méto-dos bem-conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo,cristalização, cromatografia e/ou extração.
Os compostos da Fórmula geral I podem ser obtidos em formaopticamente pura através da separação de seus racematos de acordo comos métodos comuns.
Os compostos da Fórmula geral I podem ser opcionalmenteconvertidos em sais de adição com um ácido mineral ou orgânico através daação de tal ácido em um solvente apropriado, por exemplo, um solvente or-gânico, tal como um álcool, uma cetona, um éster ou um solvente clorado.Esses sais da mesma maneira formam parte da invenção.
Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, masnão estão limitados a, benzenossulfonato, bromidrato, cloridrato, citrato, eta-nossuIfonato, fumarato, gluconato, iodato, maleato, isetionato, metanossul-fonato, metilenobis(p-oxinaftoato), nitrato, oxalato, palmoato, fosfato, salicila-to, succinato, sulfato, tartrato, teofilinoacetato, p-toluenossulfonato, hemiga-lactarato e sais de galactarato.
Agentes de ImagemCertos compostos da presente invenção podem ser sintetizadosde tal maneira a incorporar um radionuclídeo útil em imagem de diagnóstico.De interesse particular são aqueles compostos que incluem porções isotópi-cas radioativas tal como 11C1 18F, 76Br, 123I, 125I e similar. Os compostos po-dem ser radiomarcados em qualquer uma de uma variedade de posições.Por exemplo, um radionuclídeo da série halogênio pode ser usado dentro deuma porção haleto de alquila ou haleto de arila ou funcionalidade, enquantoum radionuclídeo tal como 11C pode ser usado com uma porção alquila (porexemplo, metila) ou funcionalidade.
Por exemplo, ácido p-(dimetilamino)benzóico comercialmentedisponível (AIdrich) é convertido, através de tratamento com iodometano emmetanol, em p-(trimetilamonio)benzoato, conforme descrito por Willstaetter eKahn, Chem. Ber. 37: 406 (1904). O deslocamento do grupo trimetilamôniopor fluoreto foi descrito, em compostos similares, por vários pesquisadores(vide, por exemplo, Mach e outros, J. Med. Chem. 36: 3707 (1993) e Jalaliane outros, J. Labeled Compd. Radiopharm. 43: 545 (2000)). Essas reações desubstituição aromática nucleofílica são tipicamente realizadas em sulfóxidode dimetila (com ou sem co-solvente água), usando KF ou CsF como a fontede íon de fluoreto (quando KF é usado, freqüentemente Kryptofix® 222 é adi-cionado). Quando 18F é usado em tal deslocamento, ácido p18fluorbenzóicoresulta. Este ácido carboxílico pode ser rapidamente acoplado ao grupo NHna posição 5 de um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde Cy é conforme acima descrito, e onde o anel Cy e 1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano pode ser funcionalizado com os váriossubstituintes descritos acima, para formar o derivado de p-18fluorbenzamidadesejado, usando qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidasdaqueles versados na técnica (algumas das quais são anteriormente descri-tas). O composto resultante pode ser usado para especificamente imagemde ηAChRs α7. O composto uréia relacionado pode ser preparado substitu-indo o ácido p-18fluorbenzóico com um composto que inclui uma18fluoralquila ou 18fluoralquil N-C(Q)-0-alquila ou outro grupo ativado com ogrupo NH na posição 5 do material de partida descrito acima. Similarmente,os compostos tiouréia ou tioamida relacionados podem ser preparados subs-tituindo o ácido p-18fluorbenzóico com ácido ap-18fluortiobenzóico, ácido tio-benzóico ou com um composto que inclui uma N-C(S)-OaIquiIa ou outrogrupo ativado com o grupo NH na posição 5 do material de partida descritoacima.
Este mesmo material de partida pode ser prontamente radiomar-cado através de reação do grupo amina na posição 5 com um agente de ati-vação tal como cloroformiato de etila para formar um grupo N-C(0)-etóxi (ououtro composto carbonila ativado), que por sua vez é reagido com uma arilaou arilalquil amina radiomarcada (isto é, para formar aril uréias ou arilalquiluréias, onde o radiomarcador está na porção arila ou arilalquila). Um exem-plo de uma aril amina radiomarcada é anilina-UL-14C, que está comercial-mente disponível da SigmaAIdrich. Alternativamente, um isocianato de arilaou arilalquila radiomarcado pode ser reagido com a amina na posição 5 paraformar um grupo uréia radiomarcado. Por exemplo, bromofenil-p-isocianato(carbonila 14C) está comercialmente disponível da American RadiolabeledChemicals, Inc.
Os compostos radiomarcados resultantes podem ser purificadosatravés de HPLC semipreparativa ou preparativa e rapidamente isoladospara reconstituição.
Os compostos precursores contendo amina requeridos são des-critos em detalhes acima, e os compostos radiomarcados resultantes podemser usados para especificamente imagem de al nAChR.
II. Composições Farmacêuticas
Os compostos descritos aqui podem ser incorporados às com-posições farmacêuticas e usados para prevenir uma condição ou distúrbioem um indivíduo suscetível a tal condição ou distúrbio, e/ou para tratar umindivíduo sofrendo da condição ou distúrbio. As composições farmacêuticasdescritas aqui incluem um ou mais compostos de Fórmula 1 e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. Compostos quirais podem ser empregadoscomo misturas racêmicas ou como enantiômeros puros.
A maneira na qual os compostos são administrados pode variar.
As composições são de preferência administradas oralmente (por exemplo,em forma líquida dentro de um solvente tal como um líquido aquoso ou não-aquoso, ou dentro de um veículo sólido). Composições preferidas para ad-ministração oral incluem pílulas, comprimidos, cápsulas, caplets, xaropes esoluções, incluindo cápsulas de gelatina dura e cápsulas de liberação com otempo. Composições podem ser formuladas em forma de dose unitária ouem doses múltiplas ou em subunidade. Composições preferidas estão emforma líquida ou semi-sólida. Composições incluindo um veículo farmaceuti-camente inerte líquido tal como água ou outros líquidos ou semi-sólidos far-maceuticamente compatíveis podem ser usadas. O uso de tais líquidos esemi-sólidos é bem-conhecido daqueles versados na técnica.
As composições podem ser também administradas através deinjeção, isto é, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente,intraperitonealmente, intra-arterialmente, intratecalmente e intracerebroven-tricularmente. Administração intravenosa é o método preferido de injeção.Veículos adequados para injeção são bem-conhecidos daqueles versadosna técnica e incluem 5% de solução de dextrose, solução salina e soluçãosalina tamponada com fosfato. Os compostos podem ser também adminis-trados como uma infusão ou injeção (por exemplo, como uma suspensão oucomo uma emulsão em um líquido ou mistura de líquidos farmaceuticamenteaceitável).
As formulações podem ser também administradas usando outrosmeios, por exemplo, administração retal. Formulações úteis para administra-ção retal, tal como supositórios, são bem-conhecidas daqueles versados natécnica. Os compostos podem ser também administrados através de inala-ção (por exemplo, na forma de um aerossol ou nasalmente ou usando arti-gos de aplicação do tipo mostrado na Patente U.S. Ne 4.922.901 para Bro-oks e outros, cuja descrição é aqui incorporada em sua totalidade); topica-mente (por exemplo, em forma de loção); ou transdermalmente (por exem-plo, usando um emplastro transdermal, usando tecnologia que está comerci-almente disponível da Novartis e Alza Corporation). Embora seja possíveladministrar os compostos na forma de um agente químico ativo, é preferidoapresentar cada composto na forma de uma composição ou formulação far-macêutica para administração eficiente e eficaz.
Métodos exemplares para administração de tais compostos se-rão aparentes ao versado na técnica. A utilidade dessas formulações podedepender da composição particular usada e do indivíduo particular receben-do o tratamento. Essas formulações podem conter um veículo líquido quepode ser oleoso, aquoso, emulsificado ou conter certos solventes adequadospara o modo de administração.
As composições podem ser administradas intermitentemente ouem uma taxa gradual, contínua, constante ou controlada a um animal desangue quente (por exemplo, um mamífero tal como um camundongo, rato,gato, coelho, cachorro, porco, vaca ou macaco), mas vantajosamente sãoadministradas a um ser humano. Ainda, a hora do dia e o número de vezespor dia que a formulação farmacêutica é administrada podem variar.
De preferência, quando da administração, os ingredientes ativosinteragem com sítios do receptor dentro do corpo do indivíduo que afeta ofuncionamento do SNC. Mais especificamente, ao tratar um distúrbios doSNC, administração preferida é planejada para otimizar o efeito sobre aque-les subtipos de receptor acetilcolina nicotínico relevantes (nAChR) que têmum efeito sobre o funcionamento do SNC, enquanto minimizando os efeitossobre os subtipos de receptor do tipo músculo. Outros métodos adequadospara administração dos compostos da presente invenção são descritos naPatente U.S. N9 5.604.231 para Smith e outros, cujos conteúdos são aquiincorporados a título de referência.
Em certas circunstâncias, os compostos descritos aqui podemser empregados como parte de uma composição farmacêutica com outroscompostos pretendidos prevenir ou tratar um distúrbio particular. Em adiçãoa quantidades eficazes dos compostos descritos aqui, as composições far-macêuticas podem também incluir vários outros componentes como aditivosou adjuntos. Componentes ou adjuntos farmaceuticamente aceitáveis exem-plares que são empregados em circunstâncias relevantes incluem antioxi-dantes, agentes sequestrantes de radical livre, peptídeos, fatores de cresci-mento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, imunossupressores, anticoagu-lantes, agentes de tamponamento, agentes antiinflamatórios, antipiréticos,Iigantes de liberação com o tempo, anestésicos, esteróides, vitaminas, mine-rais e corticosteróides. Tais componentes podem prover benefício terapêuti-co adicional, agir para afetar a ação terapêutica da composição farmacêuticaou agir com relação à prevenção de quaisquer efeitos colaterais potenciaisque possam ser impostos como um resultado de administração da composi-ção farmacêutica.
A dose apropriada do composto é aquela quantidade eficaz paraprevenir ocorrência dos sintomas do distúrbio ou para tratar alguns sintomasdo distúrbio do qual o paciente sofre. Por "quantidade eficaz", "quantidadeterapêutica" ou "dose eficaz" se quer dizer aquela quantidade suficiente paraelicitar os efeitos farmacológicos ou terapêuticos desejados, então resultan-do em prevenção ou tratamento eficaz do distúrbio.
Quando tratamento um distúrbio do SNC, uma quantidade eficazde composto é uma quantidade suficiente para passar pela barreira sangue-cérebro do indivíduo, se ligar a sítios de receptores relevantes no cérebro doindivíduo e modular a atividade de subtipos de nAChR relevantes (por e-xemplo, prover secreção de neurotransmissor, então resultando em preven-ção ou tratamento eficaz do distúrbio). Prevenção do distúrbio é manifestadapelo retardo do início dos sintomas do distúrbio. Tratamento do distúrbio émanifestado por uma diminuição nos sintomas associados com o distúrbioou uma melhora da ocorrência dos sintomas do distúrbio. De preferência, aquantidade eficaz é suficiente para se obter o resultado desejado, mas insu-ficiente para causar efeitos colaterais notáveis.
A dose eficaz pode variar dependendo de fatores tal como acondição do paciente, a severidade dos sintomas do distúrbio e a maneirana qual a composição farmacêutica é administrada. Para pacientes huma-nos, a dose eficaz de compostos típicos geralmente requer administração docomposto em uma quantidade suficiente para modular a atividade de nAC-hRs relevantes para realizar liberação de neurotransmissão (por exemplo,dopamina), mas a quantidade deve ser insuficiente para induzir efeitos sobremúsculos esqueletais e gânglios a qualquer ponto significante. A dose eficazde compostos vai com certeza diferir de paciente para paciente, mas em ge-ral inclui quantidades iniciando onde os efeitos do SNC ou outros efeitos te-rapêuticos desejados acontecem, mas abaixo da quantidade onde efeitosmusculares são observados.
Os compostos, quando empregados em quantidades eficazes deacordo com o método descrito aqui, são seletivos para certos nAChRs rele-vantes, mas não ativam significantemente receptores associados com efei-tos colaterais indesejados em concentrações pelo menos maiores do queaquelas requeridas para elicitar a liberação de dopamina ou outros neuro-transmissores. Com isto quer dizer que uma dose particular de compostoeficaz na prevenção e/ou tratamento de um distúrbio do SNC é essencial-mente ineficaz na elicitação de ativação de certos nAChRs do tipo gangliôni-co em concentração maior do que 5 vezes, de preferência maior do que 100vezes e com mais preferência maior do que 1.000 vezes do que aquela re-querida para modulação de liberação de neurotransmissor. Esta seletividadede certos compostos descritos aqui contra esses receptores do tipo gangliô-nico responsáveis por efeitos colaterais cardiovasculares é demonstrada poruma falta de habilidade desses compostos em ativar função nicotínica detecido de cromafina adrenal em concentrações maiores do que aquelas re-queridas para ativação de liberação de dopamina.
Os compostos descritos aqui, quando empregados em quantida-des eficazes de acordo com os métodos descritos aqui, podem prover algumgrau de prevenção da progressão dos distúrbios do SNC, melhora de sinto-mas dos distúrbios do SNC e melhora até certo ponto da recorrência de dis-túrbios do SNC. As quantidades eficazes desses compostos estão tipica-mente abaixo da concentração limiar requerida para elicitar quaisquer efeitoscolaterais notáveis, por exemplo, aqueles efeitos relacionados ao músculoesqueletal. Os compostos podem ser administrados em uma janela terapêu-tica onde certos distúrbios do SNC são tratados e certos efeitos colateraissão evitados. Idealmente, a dose eficaz dos compostos descritos aqui é sufi-ciente para prover os efeitos desejados sobre o SNC1 mas é insuficiente (istoé, não está em um nível alto suficiente) para prover efeitos colaterais indese-jáveis. De preferência, os compostos são administrados em uma dosagemeficaz para tratar os distúrbios do SNC1 mas menos do que 1/5, e freqüen-temente menos do que 1/10, da quantidade requerida para elicitar certosefeitos colaterais a qualquer ponto significante.
Com mais preferência, doses eficazes estão em concentraçõesmuito baixas, onde efeitos máximos são observados acontecer, com um mí-nimo de efeitos colaterais. Tipicamente, a dose eficaz de tais compostos ge-ralmente requer administração do composto em uma quantidade de menosdo que 5 mg/kg de peso do paciente. Freqüentemente, os compostos dapresente invenção são administrados em uma quantidade de a partir de me-nos do que cerca de 1 mg/kg do peso do paciente e geralmente menos doque cerca de 100 μ g/kg do peso do paciente, mas freqüentemente entre cer-ca de 10 pg a menos do que 100 pg/kg de peso do paciente. Para compos-tos que não induzem efeitos sobre os receptores nicotínicos do tipo músculoem baixas concentrações, a dose eficaz é menos do que 5 mg/kg de pesodo paciente; e freqüentemente tais compostos são administrados em umaquantidade de a partir de 50 pg a menos do que 5 mg/kg de peso do pacien-te. As doses eficazes acima tipicamente representam aquela quantidadeadministrada como uma dose única, ou como uma ou mais doses adminis-tradas durante um período de 24 horas.
Para pacientes humanos, a dose eficaz de compostos típicosgeralmente requer administração do composto em uma quantidade de pelomenos cerca de 1, freqüentemente pelo menos cerca de 10 e freqüentemen-te pelo menos cerca de 100 mg/24 h/paciente. Para pacientes humanos, adose eficaz de compostos típicos requer administração do composto quegeralmente não excede cerca de 500, freqüentemente não excede cerca de400 e freqüentemente não excede cerca de 300 mg/24 h/paciente. Ainda, ascomposições são vantajosamente administradas em uma dose eficaz demodo que a concentração do composto dentro do plasma do paciente nor-malmente não excede 50 ng/mL, freqüentemente não excede 30 ng/mL efreqüentemente não excede 10 ng/mL.
III. Métodos de Uso de Compostos e/ou Composições Farmacêuticas
Os compostos podem ser usados para tratar aqueles tipos decondições e distúrbios para os quais outros tipos de compostos nicotínicosforam propostos como terapêuticos. Vide, por exemplo, Williams e outros,Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994); Arneric e outros, SNC Drug Rev. 1 (1):1 (1995); Arneric e outros, Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79 (1996); Benche-rif e outros, J PharmacoL Exp. Ther. 279: 1413 (1996); Lippiello e outros, J.PharmacoL Exp. Ther. 279: 1422 (1996); Damaj e outros, J. PharmacoL Exp.Ther. 291: 390 (1999); Chiari e outros, Anesthesiology 91: 1447 (1999); La-vand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999); Holladay eoutros, J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon e outros, Science 279:77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475 e Patentes U.S. N9S5.583.140 para Bencherif e outros, 5.597.919 para Dull e outros e 5.604.231para Smith e outros, cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas atítulo de referência em sua totalidade.
Mais particularmente, os compostos podem ser usados para tra-tar aqueles tipos de condições e distúrbios para os quais compostos nicotíni-cos com seletividade para o subtipo de nAChnR a7 foram propostos comoterapêuticos. Vide, por exemplo, Leonard e outros, Schizophrenia Bulletin22(3): 431 (1996); Freedman e outros, Biological Psyehiatry 38(1): 22 (1995);Heeschen e outros, J. CHn. Invest. 100: 527 (2002); Utsugisawa e outros,Molecular Brain Research 106(1-2): 88 (2002); Pedido de Patente U.S.2002/0016371, Levin e Rezvani, Current Drug Targets: SNC and Neurologi-cal Disorders 1(4): 423 (2002); O1NeiII e outros, Current Drug Targets: SNCand Neurological Disorders 1 (4): 399 (2002); Jeyarasasingam e outros, Neu-roscience 109(2): 275 (2002); Xiao e outros, Proc. Nat. Acad. Sei. (US)99(12): 8360 (2002); PCT WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCT WO97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662, PCT WO 02/16355, PCTWO 02/16356, PCT WO 02/16357, PCT WO 02/16358, PCT WO 02/17358,Stevens e outros, Psychopharm. 136: 320 (1998); Dolle e outros, J. LabeledComp. Radiopharm. 44: 785 (2001) e Macor e outros, Bioorg. Med. Chem.Lett. 11: 319 (2001) e referências neles, cujos conteúdos de cada um sãoaqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
Os compostos podem ser também usados como terapia adjuntaem combinação com terapias existentes no tratamento dos tipos de doençase distúrbios acima mencionados. Em tais situações, é preferido administraros ingredientes ativos de uma maneira que minimize efeitos sobre os subti-pos de nAChR tal como aqueles que estão associados com músculo e gân-glios. Isto pode ser realizado através de aplicação de fármaco direcionadae/ou ajustando a dosagem de modo que um efeito desejado é obtido sematingir a dosagem limiar requerida para atingir efeitos colaterais significantes.As composições farmacêuticas podem ser usadas para melhorar qualquerum dos sintomas associados com essas condições, doenças e distúrbios.Classes representativas de distúrbios que podem ser tratados são discutidasem detalhes abaixo.
Tratamento de Distúrbios do SNC
Exemplos de condições e distúrbios que podem ser tratados in-cluem distúrbios neurológicos e distúrbios neurodegenerativos e, em particu-~lar, distúrbios do SNC. Distúrbios do SNC podem ser induzidos por droga;podem ser atribuídos à predisposição genética, infecção ou trauma; ou po-dem ser de etiologia desconhecida. Distúrbios do SNC compreendem distúr-bios neuropsiquiátricos, doenças neurológicas e doenças mentais, e incluemdoenças neurodegenerativas, distúrbios comportamentais, distúrbios cogniti-vos e distúrbios cognitivo afetivos. Existem vários distúrbios do SNC cujasmanifestações clínicas foram atribuídas à disfunção do SNC (isto é, distúr-bios resultantes de níveis inapropriados de liberação de neurotransmissor,propriedades inapropriadas de receptores de neurotransmisssor e/ou intera-ção inapropriada entre neurotransmissores e receptores de neurotransmis-sor). Vários distúrbios do SNC podem ser atribuídos a uma deficiência decolina, dopamina, neorepineferina e/ou serotonina.
Exemplos de distúrbios do SNC que podem ser tratados de a-cordo com a presente invenção incluem demência pré-senil (doença de Al-zheimer de início precoce), demência senil (demência do tipo Alzheimer),demência do corpo de Lewy, demência de microinfarto, demência relaciona-da com a AIDS, demência de HIV, infartos cerebrais múltiplos, Parkinsonis-mo incluindo doença de Parkinson, doença de Pick, palsia supranuclear pro-gressiva, coréia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, distúr-bio do déficit de atenção, ansiedade, depressão, dislexia, esquizofrenia, dis-túrbios obsessivo-compulsivos e síndrome de Tourette, Dano cognitivo leve(MCI), dano de memória associado com a idade (AAMI), distúrbios amnési-cos e cognitivos prematuros que são relacionados com a idade ou uma con-seqüência de alcoolismo, ou síndrome da imunodeficiência, ou são associa-dos com distúrbios vasculares, com alterações genéticas (tal como, por e-xemplo, Trissoma 21) ou com deficiências de atenção ou deficiências de a-prendizagem, condições neurodegenerativas agudas ou crônicas tal comoesclerose amiotrófica lateral, esclerose múltipla, neurotrofias periféricas etraumas cerebrais ou espinhais. Ainda, os compostos podem ser usadospara tratar vício de nicotina e/ou outros distúrbios comportamentais relacio-nados com substâncias que levam à dependência (por exemplo, álcool, co-caína, heroína e opiatos, fisicoestimulantes, benzodiazepinas e barbituratos).
A esquizofrenia é um exemplo de um distúrbio do SNC que éparticularmente condescendente a tratamento através da modulação do sub-tipo de nAChR a7. Os compostos podem ser também administrados paramelhorar cognição e/ou prover neuroproteção, e esses usos são tambémparticularmente condescendentes a tratamento com compostos, tal comocompostos da presente invenção, que são específicos para o subtipo denAChR a7.
Os distúrbios podem ser tratados e/ou prevenidos através daadministração a um paciente com necessidade de tratamento ou prevençãode uma quantidade para tratamento ou prevenção eficaz de um compostoque provê algum grau de prevenção da progressão de um distúrbio do SNC(isto é, provê efeitos protetores), melhora dos sintomas do distúrbio e melho-ra da recorrência do distúrbio.
Usos antiinflamatórios
Inflamação e síntese de fator de necrose de tumor (TNF) exces-sivas causam morbidez e até mesmo mortalidade em uma variedade de do-enças. Essas doenças incluem, mas não estão limitadas a, endotoxemia,sepsia, artrite reumatóide e doença do intestino irritável. O sistema nervoso,principalmente através do nervo vago, é conhecido regular a magnitude daresposta imune inata através da inibição da liberação de fator de necrose detumor de macrófago. Este mecanismo fisiológico é conhecido como o "cursoantiinflamatório colinérgico" (vide, por exemplo, Tracey, Nature 420(6917):853 (2002)).
A subunidade de nAChR oc7 é requerida para inibição de acetil-colina de liberação de TNF de macrófago, e também inibe liberação de ou-tras citocinas. Agonistas (ou, em dosagens elevadas, agonistas parciais) nosubtipo de nAChR específico a7 podem inibir a resposta inflamatória modu-lada por TNF. Deste modo, esses compostos descritos aqui que são agonis-tas de a7 podem ser usados para tratar distúrbios inflamatórios caracteriza-dos por síntese de TNF excessiva (vide também Wang e outros, Nature,421(6921): 384 (2003)).
Condições inflamatórias que-podem ser tratadas ou prevenidasatravés da administração dos compostos descritos aqui incluem, mas nãoestão limitadas a, inflamação crônica e aguda, psoríase, gota, pseudogotaaguda, artrite gotosa aguda, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, rejeiçãode aloenxerto, rejeição de transplante crônica, asma, aterosclerose, danopulmonar dependente de fagócito mononuclear, fibrose pulmonar idiopática,dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do descon-forto respiratório adulto, síndrome aguda do peito em doença de célula falci-forme, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa,colangite aguda, estomatite aftosa, glomerulonefrite, nefrite lúpica, trombosee reação enxerto vs. hospedeiro.Minimizacão da Resposta Inflamatória Associada com Infeccão Bacterianae/ou Viral
Muitas infecções bacterianas e/ou virais estão associadas comefeitos colaterais causados pela formação de toxinas, e a resposta naturaldo corpo às bactérias ou vírus e/ou toxinas. Exemplos de tais infecções bac-terianas incluem antrax, botulismo e sepsia. Conforme acima discutido, aresposta do corpo à infecção freqüentemente envolve geração de uma quan-tidade significante de fator de necrose de tumor e/ou outras citocinas. A su-perexpressão dessas citocinas pode resultar em dano significante, tal comochoque séptico (quando a bactéria é sepsia), choque endotóxico, urosepsiae síndrome do choque tóxico.
Expressão de citocina é mediada pelo nAChR a7 e pode ser ini-bida pela administração de agonistas ou agonistas parciais desses recepto-res. Esses compostos descritos aqui que são agonistas ou agonistas parci-ais desses receptores podem então ser usados para minimizar a respostainflamatória associada com infecção bacteriana, bem como infecções virais efúngicas. Certos dos próprios compostos podem ter também propriedadesantimicrobianas.
Esses compostos podem ser também usados como terapia ad-junta em combinação com terapias existentes para tratar infecções bacteria-nas, virais e fúngicas, tal como antibióticos, antivirais e antifúngicos. Antito-xinas podem ser também usadas para se ligarem a toxinas produzidas pelosagentes infecciosos e permitir que as toxinas ligadas passem pelo corposem gerar uma resposta inflamatória. Exemplos de antitoxinas são descritos,por exemplo, na Patente U.S. N9 6.310.043 para Bundle e outros, incorpora-da aqui a título de referência. Outros agentes eficazes contra toxinas bacte-rianas e outras toxinas podem ser eficazes e seu efeito terapêutico pode serpositivado pela co-administração com os compostos descritos aqui.
Usos analgésicos
Os compostos podem ser administrados para tratar e/ou prevenirdor, incluindo dor neurológica, neuropática e crônica. A atividade analgésicade compostos descritos aqui pode ser demonstrada em modelos de dor in-flamatória persistente e dor neuropática, realizados conforme descrito noPedido de Patente Publicado U.S. No. 20010056084 A1 para Allgeier e ou-tros (por exemplo, hiperalgesia mecânica no modelo de rato de adjuvante deFreund completo de dor inflamatória e hiperalgesia mecânica no modelo deligação de nervo ciático parcial de camundongo de dor neuropática).
O efeito analgésico é adequado para tratar dor de várias gêne-ses ou etiologias, em particular no tratamento de dor inflamatória e hiperal-gesia associada, dor neuropática e hiperalgesia associada, dor crônica (porexemplo, dor crônica severa, dor pós-operatória e dor associada com váriascondições incluindo câncer, angina, cólica renal ou biliar, menstruação, mi-graína e gota) e síndrome de fibromialgia. Dor inflamatória pode ser de gê-nese diversa, incluindo artrite e doença reumatóide, tenosinovite e vasculite.Dor neuropática inclui neuralgia trigeminal ou herpética, dor de neuropatiadiabética, causalgia, dor nas costas da parte inferior e síndromes de desafe-renciação tal como avulsão do plexo braquial.
Inibicão de Neovascularizacão
O nAChR a7 está também associado com neovascularização.Inibição de neovascularização, por exemplo, através da administração anta-gonistas (ou em certas dosagens, agonistas parciais) do nAChR a7 podeminibir neovascularização e, então, tratar ou prevenir condições caracteriza-das por neovascularização ou angiogênese indesejável. Tais condições po-dem incluir aqueles caracterizadas por angiogênese inflamatória e/ou angio-gênese induzida por isquemia. Neovascularização associada com cresci-mento de tumor pode ser também inibida através da administração daquelescompostos descritos aqui que funcionam como antagonistas ou agonistasparciais de nAChR a7.
Antagonismo específico de atividade específica de nAChR a7reduz a reposta angiogênica à inflamação, isquemia e neoplasia. Orientaçãocom relação a sistemas de modelo animal apropriados para avaliação doscompostos descritos aqui pode ser encontrada, por exemplo, em Heeschene outros, J. Clin. Invest., 110(4): 527 (2002), incorporado aqui a título de re-ferência com relação à descrição de inibição específica dê a7 de angiogêne-se e celular (in vitro) e modelagem animal de atividade angiogênica relevan-te para doença humana, especialmente o modelo de tumor de pulmão Lewis(in vivo, em camundongos - vide, em particular, páginas 529 e 532-533).
Tipos de tumor representativos que podem ser tratados usandoos compostos descritos aqui incluem NSCLC, câncer ovariano, câncer pan-creático, carcinoma de mama, carcinoma de cólon, carcinoma de reto, carci-noma de pulmão, carcinoma de orofaringe, carcinoma de hipofaringe, carci-noma de esôfago, carcinoma de estômago, carcinoma de pâncreas, carci-noma de fígado, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma de duto da bile,carcinoma de intestino delgado, carcinoma de trato urinário, carcinoma derim, carcinoma de bexiga, carcinoma de urotélio, carcinoma de trato genitalfeminino, carcinoma de cérvice, carcinoma de útero, carcinoma ovariano,coriocarcinoma, doença trofoblástica gestacional, carcinoma de trato genitalmasculino, carcinoma de próstata, carcinoma da vesícula seminal, carcino-ma de testículo, tumores de célula germe, carcinoma de glândula endócrina,carcinoma da tireóide, carcinoma adrenal, carcinoma da glândula pituitária,carcinoma de pele, hemangiomas, melanomas, sarcomas, sarcoma de ossoe tecido mole, sarcoma de Kaposi, tumores do cérebro, tumores dos nervos,tumores dos olhos, tumores das meninges, astrocitomas, gliomas, glioblas-tomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas, menin-giomas, tumores sólidos surgindo de males hematopoiéticos (tal como Ieu-cemias, cloromas, plasmacitomas e as placas e tumores de micose fungóidee linfoma/leucemia de célula T cutânea) e tumores sólidos surgindo de Iinfomas.
Os compostos podem ser também administrados em conjuntocom outras formas de tratamento anticâncer, incluindo co-administração comagentes antitumor antineoplásticos tal como cisplatina, adriamicina, dauno-micina e similar e/ou agentes anti-VEGF (fator de crescimento endotelialvascular), tal como são conhecidos na técnica.
Os compostos podem ser administrados de maneira tal que elessão direcionados ao sítio de tumor. Por exemplo, os compostos podem seradministrados em microesferas, micropartículas ou Iipossomas conjugados avários anticorpos que direcionam as micropartículas para o tumor. Adicio-nalmente, os compostos podem estar presentes em microesferas, micropar-tículas ou Iipossomas que são apropriadamente dimensionados para passarpelas artérias e veias, mas se alojam nos leitos capilares circundando tumo-res e administram os compostos localmente ao tumor. Tais dispositivos deaplicação de fármaco são conhecidos na técnica.
Outros Distúrbios
Em adição a tratar distúrbios do SNC, distúrbios inflamatórios edistúrbios neovasculares, e inibição de resposta de dor, os compostos po-dem ser também usados para prevenir ou tratar certas outras condições,doenças e distúrbios. Exemplos incluem distúrbios autoimunes tal como Lú-pus, distúrbios associados com liberação de citocina, caquexia secundária àinfecção (por exemplo, conforme acontece em AIDS, complexo relacionadoà AIDS e neoplasia), bem como aquelas indicações mostradas no PCT WO98/25619. Os compostos podem ser também administrados para tratar con-vulsões tal como aquelas que são sintomáticas de epilepsia e tratar condi-ções tal como sífilis e doença Creutzfeldt-Jakob.
Usos de Diagnóstico
Os compostos podem ser usados em composições de diagnósti-co, tal como sondas, particularmente quando eles são modificados para in-cluir marcadores apropriados. As sondas podem ser usadas, por exemplo,para determinar o número relativo e/ou função de receptores específicos,particularmente o subtipo de receptor a7. Os compostos da presente inven-ção com mais preferência são marcados com uma porção isotópica radioati-va tal como 11C, 18F, 76Br, 123I ou 125I, conforme acima discutido.
Os compostos administrados podem ser detectados usando mé-todos de detecção conhecidos apropriados para o marcador usado. Exem-plos de métodos de detecção incluem topografia de emissão de posição(PET) e tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT).Os radiomarcadores descritos acima são úteis em imagem PET (por exem-plo, 11C, 18F ou 76Br) e SPECT (por exemplo, 123I), com meias-vidas de cercade 20,4 minutos para 11C, cerca de 109 minutos para 18F, cerca de 13 horaspara 123I e cerca de 16 horas por 76Br. Uma atividade específica alta é dese-jada para visualizar os subtipos de receptor selecionados em concentraçõesde não-saturação. As doses administradas tipicamente estão abaixo da faixatóxica e provêem imagens de alto contraste. Os compostos são esperadosser capazes de administração em níveis não-tóxicos. Determinação de doseé realizada de uma maneira conhecida de um versado na técnica de imagemde radiomarcador. Vide, por exemplo, Patente U.S. No. 5.969.144 para Lon-don e outros.
Os compostos podem ser administrados usando técnicas conhe-cidas. Vide, por exemplo, Patente U.S. No. 5.969.144 para London e outros.Os compostos podem ser administrados em composições de formulação queincorporam outros ingredientes, tal como aqueles tipos de ingredientes quesão úteis em formulação de uma composição de diagnóstico. Compostosúteis de acordo com realização da presente invenção são empregados commais preferência em formas de alta pureza. Vide, por exemplo, Patente U.S.N9 5.853.696 para Elmalch e outros.
Após os compostos serem administrados a um indivíduo (porexemplo, um indivíduo humano), a essência desses compostos dentro doindivíduo pode ser vista como imagem e quantificada através de técnicasapropriadas a fim de indicar a presença, quantidade e funcionalidade de sub-tipos de receptor colinérgico nicotínico selecionados. Em adição a seres hu-manos, os compostos podem ser administrados a animais, tal como camun-dongos, ratos, cachorros e macacos. Imagem por SPECT e PET pode serrealizada usando qualquer técnica e aparelho apropriado. Vide Villemagne eoutros, Em: Arneric e outros, (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharma-cology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) e Patente U.S. No.5.853.696 para Elmalch e outros quanto a uma descrição de formação deimagem representativas.
Os compostos radiomarcados se ligam com alta afinidade a sub-tipos de nAChR seletivos (por exemplo, a7) e de preferência exibem ligaçãonão-específica insignificante a outros subtipos de receptor colinérgico nicotí-nico (por exemplo, aqueles subtipos de receptor associados com músculo egânglios). Deste modo, os compostos podem ser usados como agentes paraimagem não-invasiva de subtipos nAChR dentro do corpo de um indivíduo,particularmente dentro do cérebro para diagnóstico associado com uma va-riedade de doenças e distúrbios do SNC.
Em um aspecto, as composições de diagnóstico podem ser usa-das em um método para diagnosticar doença em um indivíduo, tal como umpaciente humano. O método envolve administração a este paciente de umcomposto detectavelmente marcado conforme aqui descrito, e detecção deligação deste composto a subtipos de receptor nicotínico selecionados (porexemplo, subtipo de receptor a7). Aqueles versados na técnica de uso deferramentas de diagnóstico, tal como PET e SPECT, podem usar os com-postos radiomarcados descritos aqui para diagnosticar uma ampla variedadede condições e distúrbios, incluindo condições e distúrbios associados comdisfunção dos sistemas nervosos central e autônomo. Tais distúrbios inclu-em uma ampla variedade de doenças e distúrbios do SNC, incluindo doençade Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia. Essas e outras doençase distúrbios que podem ser avaliados incluem aqueles que são mostrados naPatente U.S. No. 5.952.339 para Bencherif e outros, cujos conteúdos sãoaqui incorporados a título de referência.
Em outro aspecto, as composições de diagnóstico podem serusadas em um método para monitorar subtipos de nAChR seletivos de umindivíduo, tal como um paciente humano. O método envolve administraçãode um composto detectavelmente marcado conforme aqui descrito a estepaciente e detecção da ligação deste composto a subtipos de nAChR sele-cionados (por exemplo, subtipo de receptor a7).
Os exemplos que seguem são providos para ilustrar mais a pre-sente invenção e não devem ser considerados como Iimitante dela.
IV. Exemplos Sintéticos
Os exemplos sintéticos que seguem são providos para ilustrar apresente invenção e não devem ser considerados como Iimitantes do seuescopo. Nesses exemplos, todas as partes e porcentagens estão em peso, amenos que de outro modo indicado. Rendimentos de reação são relatadosem porcentagem em mol.
Os compostos da presente invenção são derivados de 3-piridil-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.20<2,6>]undecano, cuja síntese é descrita abaixo:
2-((3-Piridinil)metileno)-1-azabicicloí2.2.21octan-3-ona
Hidróxido de potássio (56 g, 0,54 mol) foi dissolvido em metanol(420 mL). Cloridrato de 3-quinuclidinona (75 g, 0,49 mol) foi adicionado e amistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. 3-Piridinocarboxaldeído (58 g, 0,54 mol) foi adicionado e a mistura foi agitadapor 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação ficou amareladurante este período, com sólidos formando torta nas paredes do frasco. Ossólidos foram raspados das paredes e dos pedaços quebrados. Com agita-ção rápida, água (390 mL) foi adicionada. Quando os sólidos dissolveram, amistura foi esfriada para 4°C da noite para o dia. Os cristais foram coletadosatravés de filtragem, lavados com água e secos ao ar para se obter 80 g desólido amarelo. Um segundo grupo (8 g) foi obtido através de concentraçãodo filtrado para -10% de seu volume original e esfriando a 4°C da noite parao dia. Ambos grupos eram suficientemente puros para transformação adicio-nal (88 g, 82%).
2-(1-(3-Piridinin-2-nitroetin-1-azabicicloí2.2.21octan-3-ona
2-((3-Piridinil)metileno)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (6,4 g,-0,024 mol) em metanol seco (45 mL) foi adicionada em gotas a metóxido desódio (produzido in situ, 0,036 mol). Nitrometano (3,7 mL, 0,068 mol) foi en-tão adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas. Após esfriarpara temperatura ambiente, HCIaIN foi lentamente adicionado para ajustaro pH para 8. A mistura foi concentrada através de evaporação giratória paradar um resíduo marrom sólido. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna, usando acetato de etila/hexano (1:1, v/v), seguido por clo-rofórmio/metanol/amônia (90:10:1, v/v), como eluente, para se obter um óleoamarelo (4,2 g, 64%).
3-Piridin-3-il-1.5-diazatriciclo Í5.2.2.0<2.6>1 undecano
6-(1-(3-Piridinil)-2-nitroetil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (14,0g, 0,046 mol) foi dissolvida em etanol (200 mL), e então níquel Raney foi a-dicionado sob nitrogênio. A mistura foi submetida à hidrogenólise H2 a275,79 kPa (H2 a 40 psi) por 48 horas e então filtrada em Celite e concentra-da através de evaporação giratória para um resíduo marrom bruto. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna, usando clorofór-mio/metanol/amônia (80:20:1, v/v) como eluente, para dar 3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano como um óleo amarelo (8,0 g, 67%).
O exemplo que segue descreve a síntese de vários derivados deamida de 3-(3-piridinil)-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Exemplo 1: Derivados de amida de 3-piridin-3-il-1.5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>] undecano
Hexafluorfosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfônio(BOP, 0,097 g, 0,22 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido carboxílico(0,22 mmol) e trietilamina (0,66 mmol) em diclorometano (1 mL) e então 3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>undecano (0,046 g, 0,20 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente,então tratada com NaOH a 10% (0,2 mL). A mistura bifásica foi separadaatravés de filtragem de fase e a fase orgânica foi concentrada em um evapo-rador centrífugo Genevac. O resíduo bruto foi dissolvido em metanol (1 mL)e purificado através de HPLC em uma coluna de sílica-gel C18, usando gra-diente de acetonitrila/água contendo ácido trifluoracético a 0,05%.
Os compostos feitos através deste procedimento foram isoladoscomo sais de trifluoracetato e caracterizados através de LC/MS. Compostosexibindo íons moleculares e padrões de fragmentação apropriados e pure-zas de 90% ou mais foram submetidos à avaliação biológica. Compostosselecionados foram analisados através de espectroscopia de RMN, que con-firmou suas designações estruturais. A Tabela 1 lista pesos moleculares,calculados e medidos através de LC/MS, para alguns compostos representa-tivos, todos se ligam ao subtipo de nAChR a7 com valores Ki de <100 nM.Tabela 1
<table>table see original document page 42</column></row><table>
O exemplo que segue descreve a síntese de vários derivados deuréia de 3-(3-piridinil)-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
Exemplo 2: Derivados de uréia de 3-piridin-3-il-1.5-_diazatricicloΓ5.2.2.0<2.6>1 undecano
Uma mistura de 3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.20<2l6>]-undecano) (0,20 nmol) foi agitada em diclorometano seco (1 mL) por 48 ho-ras em temperatura ambiente. Então a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (0,75 mL) e purificado atravésde HPLC em uma coluna de sílica-gel C18 usando gradientes de acetonitri-la/água contendo ácido trifluoracético a 0,05%.
Os compostos feitos através deste procedimento foram isoladoscomo sais de trifluoracetato e caracterizados através de LC/MS. Compostosexibindo íons moleculares e padrões de fragmentação apropriados e pure-zas de 90% ou mais foram submetidos à avaliação biológica. Compostosselecionados foram analisados através de espectroscopia de RMN, que con-firmou suas designações estruturais. A Tabela 2 lista pesos moleculares,calculados e medidos através de LC/MS, para alguns compostos representa-tivos, todos se ligam ao subtipo de nAChR a7 com valores Ki de <100 nM.Tabela 2
<table>table see original document page 43</column></row><table>
V. ENSAIOS BIOLÓGICOS
EXEMPLO 3: RADIOLIGANTE SE LIGANDO A NACHRS NO SNC
SubtiDO de nAChR a4B2
Ratos (fêmeas, Sprague-Dawley), pesando 150-250 g, foram
mantidos em um ciclo de 12 h de luz/escuro e foram deixados com acessolivre à água e comida fornecida pela PMI Nutrition International, Inc. Os ani-mais foram anestesiados com CO2 a 70%, então decapitados. Os cérebrosforam removidos e postos .em uma plataforma gelada. O córtex cerebral foiremovido e posto em 20 volumes (peso:volume) de tampão preparativo ge-lado (NaCI a 137 mM, KCI a 10,7 mM, KH2PO4 a 5,8 mM, Na2HPO4 a 8 mM,20 mM HEPES (ácido livre), iodoacetamida a 5 mM, EDTA a 1,6 mM, pH7,4); PMSF, dissolvido em metanol para uma concentração final de 100 μΜ,foi adicionado e a suspensão foi homogeneizada por Polytron. O homogena-to foi centrifugado a 18.000 χ g por 20 minutos a 4°C e o pélete resultante foiressuspenso em 20 volumes de água gelada. Após 60 minutos de incubaçãoem gelo, um novo pélete foi coletado através de centrifugação a 18.000 χ gpor 20 minutos a 4°C. O pélete final foi ressuspenso em 10 volumes de tam-pão e armazenado a -20°C. No dia do ensaio, tecido foi descongelado, cen-trifugado a 18.000 χ g por 20 minutos e então ressuspenso em Solução Sali-na Tamponada com Fosfato da Dulbecco PBS gelado, NaCI a 138 mM, KCIa 2,67 mM, KH2PO4 a 1,47 mM, Na2HPO4 a 8,1 mM, CaCI2 a 0,9 mM, MgCI2a 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) para uma concentração final de aproxi-madamente 4 mg de proteína/mL. Proteína foi determinada através do mé-todo de Lowry e outros, J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), usando albumina desoro bovino como o padrão.
A ligação de [3H]nicotina foi medida usando uma modificaçãodos métodos de Romano e outros, Science 210: 647 (1980) e Marks e ou-tros, Mol. PharmacoL 30: 427 (1986). A [3H]nicotina (Atividade Específica =81,5 Ci/mmol) foi obtida da NEN Research Products. A ligação de[3H]nicotina foi medida usando uma incubação de 3 horas a 4°C. As incuba-ções foram conduzidas em placas de microtitulação de 48 cavidades e con-tinham cerca de 400 pg de proteína por cavidade em um volume de incuba-ção final de 300 pL. O tampão de incubação era PBS e a concentração finalde [3H]nicotina foi 5 nM. A reação de ligação foi terminada através de filtra-gem da proteína contendo Iigante ligado em filtros de fibra de vidro (GF/B,Brandel) usando um Brandel Tissue Harvester a 4°C. Os filtros foram embe-bidos em água desionizada contendo 0,33% de polietilenoimina para reduzirligação não-específica. Cada filtro foi lavado com tampão gelado (3 χ 1 mL).Ligação não-específica foi determinada através da inclusão de 10 μΜ de L-nicotina não-radioativa (Acros Organics) em cavidades selecionadas.
A inibição de ligação de [3H]nicotina pelos compostos de teste foideterminada através da inclusão de sete concentrações diferentes do com-posto de teste em cavidades selecionadas. Cada concentração foi replicadaem triplicata. Valores de IC5o foram estimados como a concentração decomposto que inibiu 50 por cento de ligação de [3H]nicotina específica.Constantes de inibição (valores Ki), relatadas em Mn, foram calculadas apartir dos valores de IC50 usando o método de Cheng e outros, Biochem.PharmacoL 22: 3099 (1973).
Para avaliação inicial, uma concentração única de composto deteste foi testada no formato de ensaio acima com as modificações que se-guem. A ligação de [3H]epibatidina foi medida. A [3H]epibatidina (AtividadeEspecífica = 48 Ci/mmol) foi obtida da NEN Research Products. A ligação de[3H]epibatidina foi medida usando uma incubação de 2 horas a 210C (tempe-ratura ambiente). As incubações foram conduzidas em placas Millipore Mul-tiscreen de 96 cavidades (MAFB) contendo cerca de 200 pg de proteína porcavidade em um volume de incubação final de 150 μL. O tampão de incuba-ção era PBS e a concentração final de [3H]epibatidina foi 0,3 nM. A reaçãode ligação foi terminada através de filtragem da proteína contendo Iiganteligado na base de filtro de fibra de vidro da Multiscreen plates. Os filtros fo-ram embebidos em água desionizada contendo 0,33% de polietilenoiminapara reduzir ligação não-específica. Cada filtro foi lavado com tampão gela-do (3 χ 0,25 mL). Ligação não-específica foi determinada através da inclusãode 10 μΜ de L-nicotina não-radioativa (Acros Organics) em cavidades sele-cionadas. A concentração única do composto de teste era 5 μΜ e o teste foirealizado em triplicata. Compostos 'ativos' foram definidos como compostosque inibiram a ligação de [3H]epibatidina ao receptor em pelo menos 50%comparado com a ligação de [3HJepibatidina na ausência do competidor. Pa-ra aqueles compostos verificados como sendo ativos na avaliação de pontoúnica, as constantes de inibição (valores Ki) foram determinadas conformedescrito nos parágrafos anteriores desta seção.
Subtipo de nAChR a7
Ratos (fêmeas, Sprague-Dawley), pesando 150-250 g, forammantidos em um ciclo de 12h de luz/escuro e foram deixados com acessolivre à água e comida fornecida pela PMI Nutrition International, Inc. Os ani-mais foram anestesiados com CO2 a 70%, então decapitados. Os cérebrosforam removidos e postos em uma plataforma gelada. O hipocampo foi re-movido e posto em 10 volumes (peso:volume) de tampão preparativo gelado(NaCI a 137 mM, KCI a 10,7 mM, KH2PO4 a 5,8 mM, Na2HPO4 a 8 mM, 20mM HEPES (ácido livre), iodoacetamida a 5 mM, EDTA a 1,6 mM, pH 7,4);PMSF, dissolvido em metanol para uma concentração final de 100 μΜ, foiadicionado e a suspensão foi homogeneizada por Polytron. O homogenatofoi centrifugado a 18.000 χ g por 20 minutos a 4°C e o pélete resultante foiressuspenso em 10 volumes de água gelada. Após 60 minutos de incubaçãoem gelo, um novo péIete foi coletado através de centrifugação a 18.00Ò χ gpor 20 minutos a 4°C. O pélete final foi ressuspenso em 10 volumes de tam-pão e armazenado a -20°C. No dia do ensaio, tecido foi descongelado, cen-trifugado a 18.000 χ g por 20 minutos e então ressuspenso em PBS gelada(Solução Salina Tamponada com Fosfato da Dulbecco, NaCI a 138 mM, KCIa 2,67 mM, KH2PO4 a 1,47 mM, Na2HPO4 a 8,1 mM, CaCI2 a 0,9 mM, MgCI2a 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) para uma concentração final de aproxi-madamente 2 mg de proteína/mL. Proteína foi determinada através do mé-todo de Lowry e outros, J. BioL Chem. 193: 265 (1951), usando albumina desoro bovino como o padrão.
A ligação de [3H]MLA foi medida usando uma modificação dosmétodos de Davies e outros, Neuropharmacoi 38: 679 (1999). A [3H]MLA(Atividade Específica = 25-35 Ci/mmol) foi obtida da Tocris. A ligação de[3H]MLA foi determinada usando uma incubação de 2 horas a 21 °C. As incu-bações foram conduzidas em placas de microtitulação de 48 cavidades econtinham cerca de 200 pg de proteína por cavidade em um volume de in-cubação final de 300 μΙ_. O tampão de incubação era PBS e a concentraçãofinal de [3H]MLA foi 5 nM. A reação de ligação foi terminada através de filtra-gem da proteína contendo Iigante ligado em filtros de fibra de vidro (GF/B,Brandel) usando um Brandel Tissue Harvesterem temperatura ambiente. Osfiltros foram embebidos em água desionizada contendo 0,33% de polietileno-imina para reduzir ligação não-específica. Cada filtro foi lavado com tampãogelado (3 χ 1 mL) em temperatura ambiente. Ligação não-específica foi de-terminada através da inclusão de 50 μΜ de MLA não-radioativa (Acros Or-ganics) em cavidades selecionadas.
A inibição de ligação de [3H]MLA pelos compostos de teste foideterminada através da inclusão de sete concentrações diferentes do com-posto de teste em cavidades selecionadas. Cada concentração foi replicadaem triplicata. Valores de IC5o foram estimados como a concentração decomposto que inibiu 50 por cento de ligação de [3H]MLA específica. Cons-tantes de inibição (valores Ki), relatadas em Mn, foram calculadas a partirdos valores de IC50 usando o método de Cheng e outros, Biochem. Pharma-coi 22: 3099 (1973).
Para avaliação inicial, uma concentração única de compostos deteste foi testada no formato de ensaio acima com as modificações que se-guem. As incubações foram conduzidas em placas de 96 cavidades em umvolume de incubação final de 150 μΙ_. Assim que a reação de ligação foi ter-minada através de filtragem em filtros de fibra de vidro, os filtros foram lava-dos quatro vezes com aproximadamente 250 μΙ_ de PBS em temperaturaambiente. Ligação não-específica foi determinada através da inclusão de 10μΜ de MLA não-radioativa em cavidades selecionadas. A concentração úni-ca do composto de teste era 5 μΜ e o teste foi realizado em triplicata. Com-postos 'ativos' foram definidos como compostos que inibiram a ligação de[3H]MLA ao receptor em pelo menos 50% comparado com a ligação de[3HJMLA na ausência do competidor. Para aqueles compostos verificadoscomo sendo ativos na avaliação de ponto única, as constantes de inibição(valores Ki) foram determinadas conforme descrito nos parágrafos anterioresdesta seção.
Determinação de Liberação de Dopamina
A liberação de dopamina foi medida usando sinaptossomas es-triatais obtidos de cérebro de rato, de acordo com os procedimentos mostra-dos por Rapier e outros, J. Neurochem. 54: 937(1990). Ratos (fêmeas, S-prague-Dawley), pesando 150-250 g,-foram mantidos em um ciclo de 12 hde luz/escuro e foram deixados com acesso livre à água e comida fornecidapela PMI Nutrition International, Inc. Os animais foram anestesiados comCO2 a 70%, então decapitados. Os cérebros foram removidos e as estritatasdissecadas. Tecido estriatal de cada um de 2 ratos foi agrupado e homoge-neizado em sacarose a 0,32 M gelada (5 mL) contendo HPES a 5 mM, pH7,4, usando um homogeneizador de vidro/vidro. O tecido foi então centrifu-gado a 1.000 χ g por 10 minutos. O pélete foi descartado e o sobrenadantefoi centrifugado a 12.000 χ g por 20 minutos. O pélete resultante foi ressus-penso em tampão de perfusão contendo inibidores de monoamina oxidase(NaCI a 128 mM, KH2PO4 a 1,2 mM, KCI a 2,4 mM, CaCI2 a 3,2 mM, MgSO4a 1,2 mM, HEPES a 25 mM, ácido ascórbico a 1 mM, HCI de pargilina a 0,02mM e glicose a 10 mM, pH 7,4) e centrifugado por 15 minutos a 25.000 χ g.O pélete final foi ressuspenso em tampão de perfusão (1,4 mL) para uso i-mediato.
A suspensão sinaptossomal foi incubada por 10 minutos a 37°Cpara restaurar a atividade metabólica. [3H]dopamina ([3H]DA, atividade es-pecífica = 28,0 Ci/mmol, NEN Research Products) foi adicionada em umaconcentração final de 0,1 μΜ e a suspensão foi incubada a 37°C por mais 10minutos. Alíquotas de tecido (50 μL) e tampão de perfusão (100 μL) foramcarregados nas câmaras de suprafusão de um Brandel Suprafusion System(série 2500, Gaithesburd, MD). Tampão de perfusão (temperatura ambiente)foi bombeado para as câmaras em uma taxa de 3 mUmin por um período delavagem de 8 minutos. Composto de teste (10 μΜ) e nicotina (10 μΜ) foramentão aplicados na corrente de perfusão por 40 segundos. Frações (12 se-gundos cada) foram continuamente coletadas de cada câmara durante oexperimento para capturar liberação basal e liberação de pico induzida poragonista e reestabelecer a linha de base após a aplicação do agonista. Operfusato foi coletado diretamente nos frascos de cintilação, ao qual fluido decintilação foi adicionado. [3H]DA liberada foi quantificada através de conta-gem por cintilação. Para cada câmara, a área integrada do pico foi normali-zada para sua linha de base.
Liberação foi expressa como uma porcentagem de liberação ob-tida com uma concentração igual de L-nicotina. Dentro de cada ensaio, cadacomposto de teste foi replicado usando 2-3 câmaras; réplicas tiveram a mé-dia tirada. Quando apropriado, curvas de dose-resposta de composto de tes-te foram determinadas. A ativação máxima para compostos individuais (E-max) foi determinada como uma porcentagem da ativação máxima induzidapor L-nicotina. A concentração de composto resultando em ativação metademáxima (EC50) de fluxo de íon específico foi também definida.
Exemplo 4: Seletividade vs. nAChRs Periféricos
Interação no Subtipo de nAChR de Músculo Humano
Ativação de nAChRs do tipo músculo foi estabelecida na linha-gem clonal humana TE671/RD, que é derivada de um rabdomiossarcomaembrionário (Stratton e outros, Carcinogen 10: 899 (1989)). Essas célulasexpressam receptores que têm perfis farmacológicos (Lukas, J. PharmacoLExp. Ther. 251: 175 (1989)), eletrofisiológicos (Oswald e outros, Neurosci.Lett. 96: 207 (1989)) e biológicos moleculares (Luther e outros, J. Neurosci.9:1082 (1989)) similares a nAChR do tipo músculo.
Células TE671/RD foram mantidas em fase de crescimento proli-ferativo de acordo com protocolos de rotina (Bencherif e outros, Mol. CeHNeurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257:946 (1991)). As células foram culturadas em meio da Eagle modificada daDulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL), 5% de sorobovino fetal (HyClone, Logan UT), piruvato de sódio a 1 mM, L-Glutamina a4 mM e 50.000 unidades de penicilina estreptomicina (Irvine Scientific).Quando as células eram 80% confluentes, elas foram postas em placa emplacas de poliestireno de 6 cavidades (Costar). Os experimentos foram con-duzidos quando as células atingiram 100% de confluência.
A função do receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) foi en-saiada usando efluxo de 86Rb+ de acordo com o método descrito por Lukase outros, lAnaI. Biochem. 175: 212 (1988). No dia do experimento, meio decrescimento foi suavemente removido da cavidade e meio de crescimentocontendo cloreto de 86Rubidio (IO6 pCi/mL) foi adicionado a cada cavidade.As células foram incubadas a 37°C por um mínimo de 3 horas. Após um pe-ríodo de carregamento, 86Rb"1" em excesso foi removido e as células foramlavadas duas vezes com solução salina tamponada com fosfato da Dulbecolivre de marcador (NaCI a 138 mM, KCI a 2,67 mM, CH2PO2 a 1,47 mM,Na2HPO4 a 8,1 mM, CaCI2 a 0,9 mM, MgCI2 a 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH0,4), tomando cuidado para não perturbar as células. Em seguida, as célulasforam expostas ou a 100 μΜ de composto de teste, 100 μΜ de L-nicotina(Acros Organics) ou tampão sozinho por 4 minutos. Seguindo o período deexposição, o sobrenadante contendo o 86Rb+ liberado foi removido e transfe-rido para frascos de cintilação. Fluido de cintilação foi adicionado e radioati-vidade liberada foi medida através de contagem de cintilação líquida.
Dentro de cada ensaio, cada ponto tinha 2 réplicas, que entãotiveram a média tirada. A quantidade de liberação de 86FIb+ foi comparadacom ambos um controle positivo (100 μΜ de L-nicotina) e um controle nega-tivo (tampão sozinho) para determinar a porcentagem de liberação com rela-ção àquela de L-nicotina.
Quando apropriado, curvas de dose-resposta de composto deteste foram determinadas. A ativação máxima para compostos individuais(Emax) foi determinada como uma porcentagem da ativação máxima induzi-da por L-nicotina. A concentração de composto resultante em ativação me-tade máxima (EC50) de fluxo de íon específico foi também determinada.
Interação no Subtipo de nAChR Ganaliônico de Rato
Ativação de nAChRs de gânglio de rato foi estabelecida na li-nhagem clonal feocromocitoma PC12, que é uma linhagem de célula clonalcontínua de origem de crista neural, derivada de um tumor da medula adre-nal de rato. Essas células expressam nAChRs do tipo gânglio (vide Whiting eoutros, Nature 327: 515 (1987); Lukas1 J. PharmacoL Exp. Ther. 251: 175(1989); Whiting e outros, Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)).
Células PC12 de rato foram mantidas em uma fase de cresci-mento proliferativo de acordo com protocolos de rotina (Bencherif e outros,Mol. Cell Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif e outros, J. PharmacoL Exp.Ther. 257: 946 (1991)). As células foram culturadas em meio da Eagle modi-ficado da Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL),5% de soro bovino fetal (HyClone, Logan UT), piruvato de sódio a 1 mM, L-Glutamina a 4 mM e 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (IrvineScientific). Quando as células eram 80% confluentes, elas foram postas emplaca em placas Nunc de 6 cavidades (NuncIon) e revestidas com 0,03% depoli-L-lisina (Sigma, dissolvida em ácido bórico a 100 mM). Experimentosforam conduzidos quando as células atingiram 80% de confluência.
Função de receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) foi ensai-ada usando efluxo de 86Rb+ de acordo com um método descrito por Lukar eoutros, Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia do experimento, meio decrescimento foi suavemente removido da cavidade e meio de crescimentocontendo cloreto de 86Rubidio (106 pCi/mL) foi adicionado a cada cavidade.As células foram incubadas a 37°C por um mínimo de 3 horas. Após o perí-odo de carregamento, 86Rb+ em excesso foi removido e as células foram la-vadas duas vezes com solução salina tamponada de fosfato da Dulbeccosem marcador (NaCI a 138 mM, KCI a 2,67 mM, KH2PO4 a 1,47 mM,Na2HPO4 a 8,1 mM, CaCI2 a 0,9 mM, MgCI2 a 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH7,4), tomando cuidado para não perturbar as células. Em seguida, as célulasforam expostas ou a 100 μΜ de composto de teste, 100 μΜ de nicotina outampão sozinho por 4 minutos. Seguindo o período de exposição, o sobre-nadante contendo o 86FIb+ liberado foi removido e transferido para frascos decintilação. Fluido de cintilação foi adicionado e radioatividade liberada foimedida através de contagem de cintilação líquida.
Dentro de cada ensaio, cada ponto tinha 2 réplicas, que tiverama média tirada. A quantidade de liberação de 86Rb+ foi comparada com am-bos um controle positivo (100 μΜ de nicotina) e um controle negativo (tam-pão sozinho) para determinar a liberação porcentual com relação àquela deL-nicotina.
Quando apropriado, curvas de dose-resposta de composto deteste foram determinadas. A ativação máxima para compostos individuais(Emax) foi determinada como uma porcentagem da ativação máxima induzi-da por L-nitocina. A concentração de composto resultando em ativação me-tade máxima (EC50) de fluxo de íon específico foi-também determinada.
Interação no Subtipo de nAChR Ganaliônico Humano
A linhagem de célula SH-SY5Y é uma linhagem contínua deriva-da através de subclonagem seqüencial da linhagem de célula de origem,SK-N-SH, que foi originalmente obtida de um neuroblastoma periférico hu-mano. Células SH-SY5Y expressam um nAChR do tipo gânglio (Lukas e ou-tros, Mol. CeH Neurosci. 4: 1 (1993)).
Células SH-SY5Y humanas foram mantidas em fase de cresci-mento proliferativo de acordo com protocolo de rotina (Bencherif e outros,Mol. Cell Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif e outros, J. PharmacoL Exp.Ther. 257: 946 (1991)). As células foram culturadas em meio da Eagle modi-ficado da Dulbecco (Gibco/BRL) com 10% de soro de cavalo (Gibco/BRL),5% de soro bovino fetal (HyClone, Logan UT), piruvato de sódio a 1 mM, L-Glutamina a 4 mM e 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (IrvineScientific). Quando as células eram 80% confluentes, elas foram postas emplaca de poliestireno de 6 cavidades (Costar). Os experimentos foram con-duzidos quando as células atingiram 100% de confluência.
Função de receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) foi ensai-ada usando efluxo de 86FIb+ de acordo com um método descrito por Lukas eoutros, Anal. Biochem. 175: 212 (1988). No dia do experimento, meio decrescimento foi suavemente removido da cavidade e meio de crescimentocontendo cloreto de 86Rubidio (106 pCi/mL) foi adicionado a cada cavidade.As células foram incubadas a 37°C por um mínimo de 3 horas. Após o perí-odo de carregamento, 86Rb+ em excesso foi removido e as células foram la-vadas duas vezes com solução salina tamponada de fosfato da Dulbeccosem marcador (NaCI a 138 mM, KCI a 2,67 mM, KH2PO4 a 1,47 mM,Na2HPO4 a 8,1 mM, CaCI2 a 0,9 mM, MgCI2 a 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH7,4), tomando cuidado para não perturbar as células. Em seguida, as célulasforam expostas ou a 100 μΜ de composto de teste, 100 μΜ de nicotina outampão sozinho por 4 minutos. Seguindo o período de exposição, o sobre-nadante contendo o 86Rb+ liberado foi removido e transferido para frascos decintilação. Fluido de cintilação foi adicionado e radioatividade liberada foimedida através de contagem deJcintilação líquida.
Dentro de cada ensaio, cada ponto tinha 2 réplicas, que tiverama média tirada. A quantidade de liberação de 86Rb+ foi comparada com am-bos um controle positivo (100 μΜ de nicotina) e um controle negativo (tam-pão sozinho) para determinar a liberação porcentual com relação àquela deL-nicotina.
Quando apropriado, curvas de dose-resposta de composto deteste foram determinadas. A ativação máxima para compostos individuais(Emax) foi determinada como a porcentagem da ativação máxima induzidapor L-nicotina. A concentração de composto resultando em ativação metademáxima (EC50) de fluxo de íon específico foi também definida.Exemplo 5: Determinação de Ligação em Receptores Não-nicotínicosSubtipo M3 Muscarínico
A linhagem clonal humana TE671/RD, derivada de um rabdomi-ossarcoma embrionário (Stratton e outros, Carcinogen 10: 899 (1989)), foiusada para definir ligação ao subtipo de receptor M3 muscarínico. Conformeevidenciado através de perfis farmacológicos (Bencherif e outros, J. Phar-macol. Exp. Ther. 257: 946 (1991) e Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251:175 (1989)), eletrofisiológicos (Oswald e outros, Neursci. Lett. 96: 207(1989)) e biológicos moleculares (Luther e outros, J. Neurosci. 9:1082(1989)) essas células expressam receptores nicotínicos do tipo músculo.
Células TE671/RD foram mantidas em fase de crescimento proli-ferativo de acordo com protocolos de rotina (Bencherif e outros, MoL Cell.Neurosci. 2: 52 (1991) e Bencherif e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257:946 (1991)). Elas foram crescidas em confluência em 20-150 mm em placastratadas com cultura de tecido. O meio foi então removido e células raspa-das usando 80 mL de PBS (Solução Salina Tamponada de Fosfato da Dul-becco, NaCI a 138 mM, KCI a 2,67 mM, KH2PO4 a 1,47 mM, Na2HPO4 a 8,1mM, CaCI a 0,9 nM, MgCI2 a 0,5 mM, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) e então cen-trifugadas a 1000 rpm por 10 minutos. O sobrenadante foi então aspirado eo(s) pélete(s) armazenados a -20°C até uso.
No dia do ensaio, os péletes foram congelados, ressuspensoscom PBS e centrifugados a 18.000 χ g por 20 minutos, então ressuspensosem PBS para uma concentração final de aproximadamente 4 mg de proteí-na/mL e homogeneizados por Polytron. A proteína foi determinada traves dométodo de Lowry e outros, J. BioL Chem. 193: 265 (1951), usando albuminade soro bovino como o padrão.
A ligação de [3H]QNB foi medida usando uma modificação dosmétodos de Bencherif e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991).[3H]QNB (Atividade Específica = 30-60 Ci/mmol) foi obtido da NEN ResearchProducts. A ligação de [3H]QNB foi medida usando uma incubação de 3 ho-ras a 4°C. As incubações foram conduzidas em placas de microtitulação de48 cavidades e continham cerca de 400 pg de proteína por cavidade em umvolume de incubação final de 300 μ!_. O tampão de incubação era PBS e aconcentração final de [3H]QNB foi 1 nM. A reação de ligação foi terminadaatravés de filtragem da proteína contendo Iigante ligado em filtros de fibra devidro (GF/B, Brandel) usando um Brandel Tissue Harvester a 4°C. Os filtrosforam pré-embebidos em água desionizada contendo 0,33% de polietilenoi-mina para reduzir ligação não-específica. Cada filtro foi lavado com tampãogelado (3 χ 1 mL). Ligação não-específica foi determinada através da inclu-são de 10 μΜ de atropina não-radioativa em cavidades selecionadas.
A inibição de ligação de [3H]QNB pelos compostos de teste foideterminada através de inclusão de concentrações diferentes do compostode teste em cavidades selecionadas. Cada concentração foi replicada emtriplicata. Valores de IC50 foram estimados como a concentração de compos-to que inibiu 50 por cento de ligação de [3H]QNB específica. Constantes deinibição (valores Ki), relatadas em nM, foram calculadas a partir de valoresde IC50 usando o método para Cheng e outros, Biochem. PharmacoL 22:3099(1973).
Exemplo 6:
Determinação de Atividade do Subtioo de nAChR a7
Agonistas de a7 seletivos podem ser encontrados usando umensaio funcional em FLIPR (vide, por exemplo, PCT WO 00/73431 A1, cujos- conteúdos são aqui incorporados a título de referência), que é um ensaio dealto rendimento comercialmente disponível (Molecular Devices Corporation,Sunnyvale, Califórnia). FLIPR é feito para ler o sinal de fluorescência de ca-da cavidade de uma placa de 96 ou 384 cavidades tão rápido quanto duasvezes em um segundo por até 30 minutos. Este ensaio pode ser usado paramedir com precisão a farmacologia funcional de subtipos de nAChR a7 e5HT3R. Linhagens de células de expressam formas funcionais do subtipo denAChR a7, usando o canal de a7/5-HT3 como o alvo de fármaco e/ou linha-gens de célula que expressam 5-HT3 funcional, são usadas para conduzir oensaio. Em ambos casos, os canais de íon bloqueados por Iigante são ex-pressos em células SH-EP1. Ambos canais de íon podem produzir um sinalrobusto no ensaio FLIPR. Usando o ensaio FLIPR, os compostos descritosaqui podem ser avaliados quanto à sua habilidade em funcionar como ago-nistas, agonistas parciais ou antagonistas no subtipo de nAChR a7.
Exemplo 7:
Sumário de Atividade Biológica
Os compostos da presente invenção exibem valores Ki no subti-po a7 na faixa de ηΜ-μΜ indicando que eles têm afinidade muito alta para osubtipo de nAChR a7. Avaliação de rendimento alto indicou que nenhum doscompostos se ligou a subtipos de nAchR α4β2 com qualquer afinidade signi-ficante (valores Ki > 10 μΜ).
Os compostos da presente invenção exibiram pouca ou nenhu-ma atividade agonista em modelos funcionais carregando receptores do tipomúsculo (subtipo αΐβίδγ em células clonais E671/RD humanas) ou recepto-res do tipo gânglio (subtipo α3β4 no subclone Shooter de células PC12 defeocromocitoma de rato e em células clonais SHSY-5Y humanas), gerandoapenas 1-12% (músculo humano), 1-19% (gânglio de rato) e 1-15% (gângliohumano) de resposta de nicotina nesses subtipos. Esses dados indicam se-letividade do PNS sobre PNS nAChR. Devido ao fato de compostos simila-res terem sido descritos por outros como inibindo atividade muscarínica (vi-de, por exemplo, Patente U.S. No. 5.712.210 para Sabb e PCTs WO02/00652 e WO 02/051841), compostos representativos (Nos. 1, 2, 4, 9 e 11)foram avaliados quanto à sua habilidade em inibir ligação de [3H]QNB emsítios muscarínicos em linhagem clonal humana TE671/RD. Nenhum doscompostos foi capaz de inibir ligação de [3H]QNB, indicando que esses com-postos não se ligam a receptores M3 humanos. Deste modo, os compostosda presente invenção são distinguíveis em sua farmacologia in vitro doscompostos de referência (vide, por exemplo, Patente U.S. No. 5.712.270para Sabb e PCTs WO 02/00652 e WO 02/051841) em virtude da inclusão,em sua estrutura, do substituinte 3-piridinilmetila na posição 2 do 1-azabiciclo.
Os dados mostram que os compostos da presente invenção sãoligantes nicotínicos a7 potentes que se ligam seletivamente a subtipos denAChR a7. Em contraste, os compostos da presente invenção não se ligambem àqueles subtipos do nAChR que são característicos do sistema nervosoperiférico ou nos receptores muscarínicos M3. Deste modo, os compostosda presente invenção possuem potencial terapêutico no tratamento de dis-túrbios do sistema nervoso central sem produção de efeitos colaterais asso-ciados com interação com o sistema nervoso periférico. A afinidade dessesIigantes para subtipos nAChR a7 é tolerante de uma ampla variedade degrupos arila (Ar na Fórmula 1) e substituintes neles. Ainda, a síntese é dire-ta, eficiente e condescendente a protocolos massivamente paralelos.
Tendo descrito a matéria objeto da presente invenção, deve seraparente que muitas modificações, substituições e variações da presenteinvenção são possíveis à sua luz. Deve ser compreendido que a presenteinvenção pode ser praticada que não conforme especificamente descrito.Tais modificações, substituições e variações pretendem estar dentro do es-copo do presente pedido.

Claims (28)

1. Composto tendo uma estrutura da fórmula:<formula>formula see original document page 57</formula>em que:Y é ou oxigênio ou enxofre;Z é ou NR' ou uma ligação covalente,A está ou ausente ou é uma espécie de Iigante selecionada dogrupo -CR1R"-, -CR1Ru-CR1R", -CR1=CR1 e -C2-, em que R1 e R" são confor-me aqui anteriormente definido,Ar é um grupo arila, ou carbocíclico ou heterocíclico, ou monocí-clico ou policíclico fundido, não-substituído ou substituído; eCy é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, não-substituído ou substituído, em que a junção entre o azaciclo e o azabiciclopode ser caracterizada por qualquer uma de várias configurações estereo-químicas relativas e absolutas nos sítios de junção (por exemplo, eis outrans, R ou S),em que, individualmente, Ar, Cy e as várias posições no anel-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>] undecano podem ser não-substituídos ou po-dem ser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo con-sistindo em alquila, alquenila, heterociclila, cicloalquila, arila, arila substituí-da, arilalquila, arilalquila substituída, halo (por exemplo, F, Cl, Br ou I), -OR',-NR1R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R1, -SR', -N3, -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)-R", -C(=0)R'-, -C(=0)0R\ -0C(=0)R\ -0(CR'R")rC(=0)R',C(CR,R")rNR"C(=0)R1, -O(CR1Rll)rNR11SO2R', -0C(=0)NR'R", -NR'C(=0)0-R", -SO2R', -SO2NR1R" e -NR1SO2R11, onde R1 e R" são individualmente hi-drogênio, alquila, Ci-8 alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou arilalquila e ré um inteiro de a partir de 1 a 6 ou R1 e R" podem também se combinar paraformarem uma funcionalidade cíclica,versões radiomarcadas dos mesmos,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Cys é 3-piridinila ou 5-pirimidinila.
3. - Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Y é O e Z éNR'.
4. - Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Y é O e Z éuma ligação covalente.
5. - Composto selecionado do grupo consistindo em:-5-benzoil-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>3undecano,-5-(2-fluorbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-fluorbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-fluorbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-clorobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-clorobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano)-5-(4-clorobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-bromobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-iodobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-metilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-metilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-metilbenzoil)-3-pÍridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-metoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-metoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-metoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-metiltiobenzoÍI)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-metiltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano)-5-(2-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-fenilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-fenoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-fenoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-fenoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-feniltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-feniltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-feniltiobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-cianobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-trifluormetilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-trifluormetilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-trifluormetilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-dimetilaminobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-dimetilaminobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-dimetilaminobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-etinilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3-etinilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(4-etinilbenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3,4-diclorobenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2,4-dimetoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(naft-1 -ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(naft-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(tien-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(tien-3-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(furan-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(benzotien-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(benzofuran-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(7-metoxibenzofuran-2-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano e-5-(1 H-indol-3-ilcarbonil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
6. - Composto selecionado do grupo consistindo em:-5-(fenilacetil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(difenilacetil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(2-fenilpropanoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, e-5-(3-fenilprop-2-enoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
7. - Composto selecionado do grupo consistindo em:-5-N-fenilcarbamoil-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-fluorfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-fluorfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-fluorfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-clorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-clorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-clorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-bromofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-íodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-iodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-iodofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-metilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-metilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-metilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-metoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-metiltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-fenilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-fenoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-fenoxifenil)carbamoil)-3-piridiri-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-fenoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-feniltiofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-cianofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-cianofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-cianofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-trifluormetilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-trifluormetilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-dtazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-trifluormetiífenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-dimetilaminofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-dimetilaminofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-dimetilaminofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2-etinilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatrieiclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3-etilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(4-etinilfenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3,4-diclorofenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-l,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(2,4-dimetoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(3,4,5-trimetoxifenil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5- diazatrici-clo[5.2.2.0<2,6>]undecano,-5-(N-(1 -naftil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, e-5-(N-(2-naftil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
8. - Composto selecionado do grupo consistindo em:- 5-(N-benzilcarbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,- 5-(N-(4-bromobenzil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,- 5-(N-(4-metoxibenzil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano,- 5-(N-(1 -feniletil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano, e- 5-(N-(difenilmetil)carbamoil)-3-piridin-3-il-1,5-diazatriciclo[5.2.2.0<2,6>]undecano.
9. - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A estáausente.
10. - Composição farmacêutica compreendendo um veículo far-macêutico e um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9.
11. - Método de tratamento de um distúrbio do sistema nervosocentral compreendendo administrar a um indivíduo tendo um distúrbio carac-terizado por uma alteração em liberação de neurotransmissor normal umaquantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9.
12. - Método de acordo com a reivindicação 11, em que o distúr-bio do sistema nervoso central é associado com deficiência de colina, dopa-mina, norepinefrina e/ou serotonina.
13. -Método de acordo com a reivindicação 11, em que o distúr-bio o sistema nervoso central é selecionado do grupo consistindo em de-mência pré-senil (doença de Alzheimer de início precoce), demência senil(demência do tipo Alzheimer), demência de microinfarto, demência relacio-nada com a AIDS, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Pick, Parkinso-nismo incluindo doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, palsiasupranuclear progressiva, coréia de Huntington, discinesia tardia, hipercine-sia, mania, distúrbio do déficit de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia,depressão, distúrbios obsessivo-compulsivos e síndrome de Tourette.
14. Método para tratamento de dor, prevenção de dano a tecido,provisão de neuroproteção, controle de inflamação e/ou controle de angio-gênese compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 a um paciente comnecessidade de tratamento dele.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a dor éselecionada do grupo consistindo em dor neuropática, dor neurológica, dorcrônica e dor inflamatória.
16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a dor édor neurológica.
17. Método para mediação da resposta inflamatória associadacom uma infecção bacteriana compreendendo administrar uma quantidadeeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 9 para inibir produção de TNF a um paciente sofrendo de uma respostainflamatória associada com uma infecção bacteriana.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a infec-ção bacteriana é uma infecção séptica.
19. Método de acordo com a reivindicação 17 compreendendoainda a co-administração de ,um antibiótico e/ou uma antitoxina.
20. Método para inibição de angiogênese associada com cres-cimento de tumor compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para ini-bir neovascularização a um paciente sofrendo de crescimento de tumor.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, compreendendoainda a co-administração de um agente antineoplástico e/ou um inibidor deVEGF.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o com-posto é administrado localmente a um tumor em crescimento ou a um leitocapilar circundando o tumor em crescimento.
23. Composição farmacêutica compreendendo:a) um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9,b) um agente antineoplástico e/ou um inibidor de VEGF, ec) um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Método de inibição de uma liberação de citocina mediadapor «7 compreendendo administrar um composto como definido em uma dasreivindicações 1 a 9 a um paciente com necessidade de liberação de citocinamediada.
25. Composto ou composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, em que o composto é radiomarcado.
26. Composto ou composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, em que o composto compreende 11C1 18F, 76Br1 123I ou
27. Uso de um composto ou composição de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 9 na fabricação de um reagente para diag-nóstico de um distúrbio do sistema nervoso central ou para monitoramentode subtipos de receptor nicotínico seletivos de um paciente.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9 para uso em medicina.
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