KR20190140968A - Vmat2 억제제 화합물 및 그의 조성물 - Google Patents
Vmat2 억제제 화합물 및 그의 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190140968A KR20190140968A KR1020197033620A KR20197033620A KR20190140968A KR 20190140968 A KR20190140968 A KR 20190140968A KR 1020197033620 A KR1020197033620 A KR 1020197033620A KR 20197033620 A KR20197033620 A KR 20197033620A KR 20190140968 A KR20190140968 A KR 20190140968A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- hydrates
- solvates
- Prior art date
Links
- QAMQQYHBRNDIOQ-CYBMUJFWSA-N CC(C)(C)C[C@H](C(NCCc(cc1)cc(OC)c1OC)=O)N Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](C(NCCc(cc1)cc(OC)c1OC)=O)N QAMQQYHBRNDIOQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MARFCAXJKLORGL-QGZVFWFLSA-N CC(C)(C)C[C@H](C(NCCc(cc1)cc(OC)c1OC)=O)N(C)CC(OC)OC Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](C(NCCc(cc1)cc(OC)c1OC)=O)N(C)CC(OC)OC MARFCAXJKLORGL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XTAFADFBGQUYSZ-MRXNPFEDSA-N CC(C)(C)C[C@H](C(NCCc(cc1OC)ccc1OC)=O)NCC(OC)OC Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](C(NCCc(cc1OC)ccc1OC)=O)NCC(OC)OC XTAFADFBGQUYSZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- XBWAMZSIJKWPJC-AAFJCEBUSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)CC(c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OC)N2C1=O Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)CC(c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OC)N2C1=O XBWAMZSIJKWPJC-AAFJCEBUSA-N 0.000 description 1
- FFQQPLXULFRCRI-NVXWUHKLSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OC)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OC)N2C1 FFQQPLXULFRCRI-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- QDPFPIMEAWOORE-DOGRWBMSSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCC(C3)C3(F)F)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCC(C3)C3(F)F)N2C1 QDPFPIMEAWOORE-DOGRWBMSSA-N 0.000 description 1
- UDELQOQFKFGXKY-UYAOXDASSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCC3CC3)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCC3CC3)N2C1 UDELQOQFKFGXKY-UYAOXDASSA-N 0.000 description 1
- SSVDACKPVANQIL-TZIWHRDSSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCC3CCC3)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCC3CCC3)N2C1 SSVDACKPVANQIL-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 1
- YPTWAGMAMDGIOT-SJLPKXTDSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCC(F)(F)F)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCC(F)(F)F)N2C1 YPTWAGMAMDGIOT-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- AENINHKHDUSDOM-IEBWSBKVSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCCC(F)(F)F)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCCC(F)(F)F)N2C1 AENINHKHDUSDOM-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 1
- LCICDLKGBXBEGT-UYAOXDASSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCCCC(F)(F)F)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCCCC(F)(F)F)N2C1 LCICDLKGBXBEGT-UYAOXDASSA-N 0.000 description 1
- IXIYNLWTQXWQQC-SJLPKXTDSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCF)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCF)N2C1 IXIYNLWTQXWQQC-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- IUXQTSFZTSAVFK-IEBWSBKVSA-N CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCOC)N2C1 Chemical compound CC(C)(C)C[C@H]1N(C)C[C@H](c(c(CC2)c3)cc(OC)c3OCCOC)N2C1 IUXQTSFZTSAVFK-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 1
- GSDGBMWGFWARFU-WBVHZDCISA-N CN(C1)[C@H](CC2CCC2)CN(CCc2c3)[C@@H]1c2cc(OC)c3O Chemical compound CN(C1)[C@H](CC2CCC2)CN(CCc2c3)[C@@H]1c2cc(OC)c3O GSDGBMWGFWARFU-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- KPDPDPZILQSFAV-QUCCMNQESA-N CN(C1)[C@H](CC2CCC2)CN(CCc2c3)[C@@H]1c2cc(OC)c3OCCCF Chemical compound CN(C1)[C@H](CC2CCC2)CN(CCc2c3)[C@@H]1c2cc(OC)c3OCCCF KPDPDPZILQSFAV-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 0 COc(cc([C@@]1N(CC2)C[C@](*)N(*)C1)c2c1)c1O* Chemical compound COc(cc([C@@]1N(CC2)C[C@](*)N(*)C1)c2c1)c1O* 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(CCN)c1)c1OC Chemical compound COc(ccc(CCN)c1)c1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물이 제공되며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2)의 억제제이고, 예를 들어 신경계 및 정신 질환 및 장애를 치료하는데 유용성을 갖는다. 이러한 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 필요로 하는 대상체에서의 그의 사용에 관한 방법이 또한 개시된다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 VMAT2 억제제 화합물, 조성물 및 이와 관련된 방법에 관한 것이다.
신경계 및 정신 질환 및 장애를 포함한 여러 중추 신경계 (CNS) 장애에서 도파민성 시스템의 조절이상은 필요불가결하다. 이들 신경계 및 정신 질환 및 장애는 과다운동성 운동 장애 및 정신분열증과 같은 상태 및 기분 장애를 포함한다. 수송체 단백질인 소포성 모노아민 수송체-2 (VMAT2)는 시냅스전 도파민 방출에서 중요한 역할을 하고, 저장 및 방출을 위해 세포질에서 시냅스 소포로의 모노아민 흡수를 조절한다.
테트라베나진 (TBZ)으로도 공지되어 있는 3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]-이소퀴놀린-2-온은 수십년 동안 약물로서 사용되어 왔다. 테트라베나진은 소포성 모노아민 수송체-2 (VMAT2)에 의한 카테콜아민 흡수의 강력한 가역적 억제제 (IC50 = 3.2 nM)이고 (예를 들어, 문헌 [Scherman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8] 참조), 현재 다양한 과다운동성 장애의 치료에 사용된다. TBZ와 연관된 부작용은 진정, 우울증, 정좌불능 및 파킨슨증을 포함한다. TBZ에 의한 VMAT2의 억제는 생체내 뇌 모노아민의 고갈을 유발한다 (예를 들어, 문헌 [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6] 참조). TBZ는 또한 래트 뇌에서 시냅스전 및 시냅스후 도파민 수용체를 억제한다 (예를 들어, 문헌 [Login et al., (1982) Ann. Neurology 12:257-62; Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521] 참조). TBZ의 이러한 오프-타겟 활성은 관찰되는 부작용 중 일부의 원인일 수 있다.
이 분야에서 이루어진 진전에도 불구하고, 개선된 VMAT2 억제제, 예컨대 화합물, 조성물 및 이와 관련된 방법에 대한 필요성이 관련 기술분야에 남아있다. 본 개시내용은 하기 개시내용과 관련하여 명백한 바와 같이 이들 및 다른 필요성을 충족시킨다.
소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제 뿐만 아니라 조성물 및 이와 관련된 사용 방법이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물이 제공된다.
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 저급 알킬, 저급 시클로알킬 또는 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 저급 알킬, 저급 시클로알킬 및 저급 시클로알킬알킬은 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬알킬이다.
또한, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, VMAT2 억제로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 신경계 및/또는 정신 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 및/또는 정신 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조로 하여 분명해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경기술 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재한 다양한 참고문헌이 본원에 제시되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 주어지는 의미로 제공되어야 한다. 그러나, 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
하기 설명에서, 특정 구체적 세부사항이 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 이들 세부사항 없이 제조 및 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우에, 실시양태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 널리-공지된 구조는 상세히 제시 또는 기재되지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 후속 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 그의 변형어, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적 의미로, 즉 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다. 또한, 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "포함한")은 다른 특정 실시양태, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 조성의 물질, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시양태에서, 기재된 특색 "으로 이루어질" 또는 "으로 본질적으로 이루어질" 수 있다는 것을 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 제공된 표제는 단지 편의를 위한 것이고, 청구된 실시양태의 범주 또는 의미로 해석되지 않는다.
본 명세서 전체에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "하나의 실시양태에서"의 출현은 동일한 실시양태를 반드시 모두 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 내용이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "비-인간 동물"에 대한 언급은 하나 이상의 비-인간 동물, 또는 복수의 이러한 동물을 지칭할 수 있고, "세포" 또는 "그 세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 (예를 들어, 복수의 세포) 등에 대한 언급을 포함한다. 방법의 단계가 기재되거나 청구되고, 단계가 특정한 순서로 일어나는 것으로서 기재되어 있는 경우에, 제2 단계 "이전에" (즉, 전에) 일어나는 (또는 수행되는) 제1 단계의 기재는 다시 쓰여지는 경우 제2 단계가 제1 단계에 "후속하여" 일어나는 (또는 수행되는) 것으로 언급하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 수 또는 수치 범위에 대해 언급하는 경우에 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치임을 의미하고, 따라서 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라질 수 있다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것을 주의해야 한다. 용어 "적어도 하나"는, 예를 들어 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 조성물을 언급하는 경우에, 용어 "하나 이상"과 동일한 의미 및 이해를 갖는다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
"VMAT2"는 인간 소포성 모노아민 수송체 이소형 2를 지칭하며, 이는 모노아민, 특히 신경전달물질, 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 및 히스타민을 세포 시토졸에서 시냅스 소포 내로 수송하도록 작용하는 내재성 막 단백질이다.
용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다" 또는 "VMAT2의 억제"는 VMAT2의 기능을 변경시키는 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. VMAT2 억제제는 억제제와 VMAT2 사이의 가역적 또는 비가역적 공유 결합의 형성 또는 비공유 결합된 복합체의 형성을 통해 VMAT2의 활성을 차단하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 억제는 단지 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있거나 또는 특정한 생물학적 사건에 따라 달라질 수 있다. 용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다" 또는 "VMAT2의 억제"는 또한 VMAT2와 천연 기질 사이에 복합체가 형성되는 확률을 감소시킴으로써 VMAT2의 기능을 변경시키는 것을 지칭한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법을 필요로 하는 대상체는 의학 및 정신과 기술분야의 통상의 기술자에 의해 과다운동성 운동 장애 (예를 들어, 지연성 이상운동증)를 포함한 신경계 및/또는 정신 질환 및 장애로 진단된 대상체를 포함한다. 치료될 대상체 (또는 환자)는 인간 또는 비-인간 영장류를 포함한 포유동물일 수 있다. 포유동물은 가축, 예컨대 고양이 또는 개일 수 있다.
의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 및 "치료"는 대상체 (즉, 환자)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Stedman's Medical Dictionary] 참조). 용어 "치료" 및 "치료하는"은 방지적, 즉 예방적, 또는 치료적, 즉 치유적 및/또는 완화적 치료 둘 다를 포괄한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 특히 명백한 형태로 상태가 이미 발생한 환자의 치유적 치료를 포함한다. 치유적 치료는 특정 적응증의 증상을 경감시키기 위한 대증 치료 또는 적응증의 상태를 반전 또는 부분적으로 반전시키거나 질환의 진행을 정지 또는 늦추기 위한 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은, 예를 들어 일정 기간에 걸친 치유적 치료로서 뿐만 아니라 만성 요법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉 상기 언급된 상태의 발생 위험이 있는 환자의 치료, 따라서 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
치유적 및/또는 예방적 이익은, 예를 들어 목적이 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애를 방지하거나 또는 늦추거나 또는 지연시키는 (줄이는) 것이거나 또는 이러한 장애의 확대 또는 중증도를 방지하거나 또는 늦추거나 또는 지연시키는 (줄이는) 것인 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다인, 개선된 임상 결과를 포함한다. 본원의 조성물의 예방적 투여는 신경이완제와 같은 도파민 수용체 차단 약물을 사용한 제1 치료로 시작될 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 대상체를 치료하는 것으로부터의 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 치료될 질환, 상태 또는 장애로부터 발생하거나 또는 이와 연관된 증상의 약화, 줄임 또는 완화; 증상의 감소된 발생; 개선된 삶의 질; 보다 긴 무질환 상태 (즉, 질환의 진단이 이루어진 것에 기초하여 대상체가 증상을 나타낼 가능성 또는 성향의 감소); 질환의 정도의 저하; 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환 진행의 지연 또는 저속화; 질환 상태의 호전 또는 완화; 및 검출가능하든 검출가능하지 않든 완화 (부분적이든 총체적이든); 및/또는 전체 생존을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 상태 또는 장애를 갖는 대상체 뿐만 아니라 질환, 상태 또는 장애 (예를 들어, TD 또는 본원에 기재된 다른 상태 또는 장애)를 가질 경향이 있거나 발생 위험이 있는 대상체, 및 질환, 상태 또는 장애가 예방되어야 할 (즉, 질환, 장애 또는 상태의 발생의 가능성을 감소시킬) 대상체를 포함한다. 본원에 기재된 VMAT2 억제제 중 어느 하나의 치료 유효량은 치료된 대상체에게 통계적으로 또는 임상적으로 유의한 치유적 및/또는 예방적 이익을 제공하는 VMAT2 억제제의 양이다.
신경계 및 정신 질환 및 장애를 치료하는 것의 치료 유효성을 결정하는 방법은 의학 및 임상 기술분야의 통상의 기술자에 의해 관련 기술분야에서 상용적으로 실시된다. 예로서, 과다운동성 운동 장애를 갖는 대상체는 비정상적 불수의 운동 척도 (AIMS)에 의해 진단되고, 모니터링되고, 평가될 수 있다. AIMS는 1976년에 개발되어 운동 장애 평가에서 광범위하게 사용되어 온 구조화된 신경계 검사이다. 이는 0에서 4 척도로 점수화되는 국한성 불수의 신체 운동의 7개의 별개의 등급화로 이루어지며, 여기서 0은 부재하는 것으로 등급화되고 4는 중증으로 등급화된다.
"단독요법"은 이를 필요로 하는 대상체에 대한 단일 활성 또는 치료 화합물의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 단독요법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물의 투여를 수반할 것이다. 단독요법은 다수의 활성 화합물의 조합물이 투여되는, 예컨대 조합물의 각각의 성분이 치료 유효량으로 제공되는 조합 요법과 대조될 수 있다.
"유지 요법"은 환자가, 예를 들어 완화 상태로 머물러, 무-질환 또는 제한된-질환 상태로 그의 건강 상태를 유지할 수 있도록 그에게 제공되는 치료를 지칭한다. 유지 의약은 전형적으로 장기간 동안 취해진다.
"보조 요법"은 1차 치료와 함께 사용되는 치료를 지칭하고, 그의 목적은 1차 치료를 보조하는 것이다. 보조 요법은 공-투여 요법이다. 예를 들어, 강박 장애가 치료되는 경우, 1차 요법은, 예를 들어 항우울제일 수 있고, 본원에 기재된 화합물의 공-투여는 보조 요법으로 간주될 것이다.
"저급 알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 포화 또는 불포화이고, 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-8 알킬) 또는 보다 구체적인 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-6 알킬) 또는 보다 구체적인 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-4 알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 완전 포화 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 불포화 저급 알킬은 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 임의의 상기 열거된 포화 저급 알킬, 예컨대 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"저급 시클로알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 3 내지 8개의 탄소 원자 또는 보다 구체적인 실시양태에서 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3-6) 또는 보다 구체적인 실시양태에서 3 또는 4개의 탄소 원자 (C3 또는 C4)를 갖고, 포화 또는 불포화이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"저급 시클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이며, 여기서 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 저급 시클로알킬 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 이러한 라디칼은 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"저급 알콕시"는 라디칼 -O(저급 알킬)이며, 여기서 저급 알킬이 상기 정의된 바와 같은 것을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
입체이성질체와 관련하여, 본원에 기재된 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성하는 다중 키랄 (또는 비대칭) 중심을 갖는다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 달리 나타내지 않는 한, 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 따라서 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물은, 분자들이 서로 비중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함하는 것으로 고려된다. 따라서, 화합물은 임의의 이성질체 형태, 예컨대 라세미체, 라세미 혼합물로 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명은 각각의 키랄 탄소에 대한 특정 입체화학 명칭으로 각각 개별적으로 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 각각의 화합물 및 일반적 화학식의 각각의 부분입체이성질체, 각각의 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 개별 이성질체의 분리 (예컨대, 키랄 HPLC, 부분입체이성질체 혼합물의 재결정화 등에 의함) 또는 개별 이성질체의 선택적 합성 (예컨대, 거울상이성질체 선택적 합성 등에 의함)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.
추가적으로, 본 발명의 개별 화합물 및 화학적 부류는 그의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포괄한다.
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 화합물을 지칭할 때 사용되는 경우에, 이는 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한 어구 "제약상 허용되는 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 염을 지칭할 때 사용되는 경우에, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 화합물은 일반적으로 유리 산 또는 유리 염기로서 이용될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 산 또는 염기 부가염 형태로 사용될 수 있다. 유리 아미노 기의 산 부가염은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기 산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 적합한 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 염기 부가염은 카르복실레이트 음이온과 함께 형성된 그러한 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 것, 뿐만 아니라 암모늄 이온 및 그의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등)와 함께 형성된 염을 포함한다. 따라서, "제약상 허용되는 염"은 모노- 및 디-염 형태를 포함한 임의의 및 모든 허용되는 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 완전 무정형 내지 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물의 일부는 다형체로서 존재할 수 있다.
또한, 화합물의 일부는 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 형성할 수도 있다. 용어 "용매화물"은 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 기재하는 것으로 본원에 사용된다. 용매 분자가 물인 경우에, 분자 복합체는 "수화물"로 지칭된다. 이러한 수화물 및 용매화물은 본 개시내용의 범주 내에 유사하게 포함된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 본원에 기재된 임의의 화합물에 방사성 동위원소가 혼입될 수 있다. 따라서, 인간을 포함한 조직 샘플에서 수용체를 국재화하고 정량화하기 위해, 및 수용체 리간드를 방사성표지된 화합물의 결합 억제에 의해 확인하기 위해, 방사선-영상화에서 뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 검정 둘 다에서도 유용한 방사성표지된 화합물이 또한 제공된다. 이러한 방사성표지된 화합물을 포함하는 신규 수용체 검정을 개발하는 것은 본 발명의 추가 목적이다.
이들 동위원소-표지된 화합물은 달리 본원에 기재된 것들과 동일하며, 여기서 1개 이상의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 이들 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F 및 36Cl을 포함한다. 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정에서 또한 유용하다. 삼중수소화 수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 중수소 (2H 또는 D)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 관련 기술분야에서 상용적으로 실시되는 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명의 한 측면은 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 1개 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 예는 하나의 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 발견되는 가장 자연적으로 풍부한 동위원소인 원자, 예컨대 1H 또는 12C를 가장 자연적으로 풍부한 동위원소가 아닌 상이한 원자, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 대체함), 또는 11C, 13C 또는 14C (12C를 대체함)로 대체하는 것이다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 중수소로 대체된 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 1개 이상의 수소 원자의 모든 조합을 포함한다. 이러한 대체가 일어난 화합물은 통상적으로 동위원소-표지된 화합물로 지칭된다. 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태의 동위원소-표지는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 상이한 합성 방법 중 어느 하나를 사용하여 달성될 수 있으며, 이들은 이러한 동위원소-표지를 수행하는데 필요한 합성 방법 및 이용가능한 시약을 용이하게 이해할 것이다. 일반적인 예로서, 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O 및 18C를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 인의 동위원소는 32P 및 33P를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태 중 하나 이상을 포함하는 조성물, 예컨대 합성, 예비제제화 등 동안 제조된 것, 및 제약 조성물, 예컨대 본원에 기재된 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 포유동물에서 사용할 의도로 제조된 것을 포함하며, 여기서 조성물 내의 동위원소의 자연 발생 분포는 교란된다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물 및 제약 조성물을 포함하며, 여기서 화합물은 1개 이상의 위치에서 가장 자연적으로 풍부한 동위원소 이외의 동위원소가 농축되어 있다. 이러한 동위원소 교란 또는 농축을 측정하기 위한 방법, 예컨대 질량 분광측정법이 용이하게 이용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소의 경우에는 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 함께 사용되는 방사선-검출기가 이용가능하다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종 3H 및/또는 14C 동위원소는 이들 연구에서 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 비-동위원소 표지 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 유용한 다른 합성 방법은 하기에 논의되어 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물에서 나타낸 모든 원자는, 이러한 원자의 가장 흔하게 발생하는 동위원소이거나, 또는 드문 방사성-동위원소 또는 비방사성 동위원소일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
방사성-동위원소를 유기 화합물 내로 혼입시키는 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 이는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들 합성 방법, 예를 들어 활성 수준의 삼중수소를 표적 분자 내로 혼입시키는 방법은 하기와 같다:
A. 삼중수소 기체를 사용한 촉매적 환원: 이 절차는 통상 높은 비활성 생성물을 생성하고, 할로겐화 또는 불포화 전구체를 필요로 한다.
B. 수소화붕소나트륨 [3H]에 의한 환원: 이 절차는 다소 저렴하고, 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
C. 수소화알루미늄리튬 [3H]에 의한 환원: 이 절차는 거의 이론적인 비활성의 생성물을 제공한다. 이는 또한 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
D. 삼중수소 기체 노출 표지: 이 절차는 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 적합한 촉매의 존재 하에 삼중수소 기체에 노출시키는 것을 수반한다.
E. 메틸 아이오다이드 [3H]를 사용하는 N-메틸화: 이 절차는 통상적으로 적절한 전구체를 높은 비활성 메틸 아이오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는데 사용된다. 이 방법은 일반적으로 보다 높은 비활성, 예컨대 예를 들어 약 70-90 Ci/mmol을 가능하게 한다.
활성 수준의 125I를 표적 분자 내로 혼입시키는 합성 방법은 다음을 포함한다:
A. 샌드마이어 및 유사 반응: 이 절차는 아릴 아민 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염으로 변환시키고, 후속적으로 Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물을 생성한다. 대표적인 절차는 문헌 [Zhu, G-D. and co-workers in J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948]에 보고되었다.
B. 페놀의 오르토 125아이오딘화: 이 절차는 문헌 [Collier, T. L. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바와 같이 페놀의 오르토 위치에 125I의 혼입을 가능하게 한다.
C. 125I에 의한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환: 이 방법은 일반적으로 2 단계 과정이다. 제1 단계는 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재 하에, 예를 들어 Pd 촉매 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 사용하거나 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 것이다. 대표적인 절차는 문헌 [Le Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 보고되었다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물이 제공된다.
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 저급 알킬, 저급 시클로알킬 또는 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 저급 알킬, 저급 시클로알킬 및 저급 시클로알킬알킬은 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 포화 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, 네오-펜틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 치환된 저급 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로로 치환된 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 할로 기로 치환된 C1-4 포화 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 1, 2 또는 3개의 할로 기는 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R1은 플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -(CH2)3CH2F, -(CH2)2CH2F, -CH2CH2F, -(CH2)4CF3, -(CH2)3CF3, -(CH2)2CF3 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, R1은 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-4 포화 알콕시로 치환된 C1-4 포화 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH2OCH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 시아노로 치환된 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 시아노 기로 치환된 C1-4 포화 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH2CH2CN이다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 저급 시클로알킬알킬의 저급 알킬 부분은 C1-4 포화 알킬이고, 저급 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸 또는 -CH2-시클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 치환된 시클로알킬알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로로 치환된 시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로로 치환된 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 저급 시클로알킬알킬의 저급 알킬 부분은 C1-4 포화 알킬이고, 저급 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고, 저급 시클로알킬알킬 기의 어느 하나의 부분은 할로로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은
일부 실시양태에서, R2는 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-4 포화 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-6 포화 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸 또는 네오-펜틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 저급 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 포화 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 이소-부틸 또는 네오-펜틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 저급 시클로알킬 또는 저급 시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CH2-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 저급 시클로알킬알킬의 저급 알킬 부분은 C1-4 포화 알킬이고, 저급 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
여기서 R1, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
여기서 R1은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 화학식 (V)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
여기서 R1은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 화학식 (VI)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
여기서 R1은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 1개 이상의 위치에서 중수소화된다.
일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 위치에서 중수소화된다. 일부 실시양태에서, R1은 -CD3 또는 -CD2CD3이다.
일부 실시양태에서, R2는 1개 이상의 위치에서 중수소화된다. 일부 실시양태에서, R2는 -CD3 또는 -CD2CD3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 위치에서 중수소화된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물 중 하나로부터 선택된다.
(3R,11bS)-2-에틸-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9,10-디메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9,10-디메톡시-2,3-비스(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-2-에틸-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-9,10-디메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-9,10-디메톡시-2,3-비스(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-에톡시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(프로판-2-일옥시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(2-플루오로에톡시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-시클로프로폭시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-프로폭시-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(시클로펜틸옥시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-9-(2-메틸프로폭시)-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-10-메톡시-9-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(시클로부틸메톡시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
4-{[(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-일]옥시}부탄니트릴;
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(4-플루오로부톡시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(시클로프로필메톡시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-시클로부톡시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(프로판-2-일옥시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-9-(2-플루오로에톡시)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-9-시클로프로폭시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-10-메톡시-2-메틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-(2-플루오로에톡시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-(시클로프로필메톡시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(시클로부틸메톡시)-3-(시클로부틸메틸)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-10-메톡시-2-메틸-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-(4-플루오로부톡시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-3-(시클로부틸메틸)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(2-플루오로에톡시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(시클로프로필메톡시)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-9-(시클로부틸메톡시)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(4-플루오로부톡시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-9-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-에톡시-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(프로판-2-일옥시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(에톡시-d5)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 ;
(3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린;
(3R,11bR)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린; 및
(3R,11bR)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린.
일부 실시양태에서, 화합물은 3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 9-시클로프로폭시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-9-시클로프로폭시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 3-(2,2-디메틸프로필)-9-에톡시-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-에톡시-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-3-네오펜틸-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 추가의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-3-네오펜틸-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 추가의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 위치에서 중수소를 갖는다.
일반적으로, 본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 입수가능한 화학물질로부터 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조될 수 있다. "상업적으로 입수가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (펜실베니아주 피츠버그), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical) (위스콘신주 밀워키, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.) (영국 밀턴 파크), 아보카도 리서치(Avocado Research) (영국 랭커셔), 비디에이치 인크.(BDH Inc.) (캐나다 토론토), 바이오넷(Bionet) (영국 콘월), 켐서비스 인크.(Chemservice Inc.) (펜실베니아주 웨스터 체스터), 크레센트 케미칼 캄파니(Crescent Chemical Co.) (뉴욕주 하퍼지), 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 캄파니(Eastman Kodak Company) (뉴욕주 로체스터), 피셔 사이언티픽 캄파니(Fisher Scientific Co.) (펜실베니아주 피츠버그), 피슨스 케미칼스(Fisons Chemicals) (영국 레스터셔), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific) (유타주 로간), 아이씨엔 바이오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc.) (캘리포니아주 코스타 메사), 키 오가닉스(Key Organics) (영국 콘월), 랭커스터 신테시스(Lancaster Synthesis) (뉴햄프셔주 윈드햄), 메이브리지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.) (영국 콘월), 패리쉬 케미칼 캄파니(Parish Chemical Co.) (유타주 오렘), 팔츠 앤 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc.) (코네티컷주 워터베리), 폴리오가닉스(Polyorganix) (텍사스주 휴스턴), 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드), 리델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG) (독일 하노버), 스펙트럼 퀄러티 프로덕트, 인크.(Spectrum Quality Product, Inc.) (뉴저지주 뉴브런즈윅), 티씨아이 아메리카(TCI America) (오레곤주 포틀랜드), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc.) (메릴랜드주 록빌), 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크.(Wako Chemicals USA, Inc.) (버지니아주 리치먼드)를 포함한 표준 상업적 공급업체로부터 입수할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법은 다양한 참고문헌 서적 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본 개시내용의 VMAT2 억제제의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 또는 제조를 기재한 논문에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고문헌 서적 및 학술지는, 예를 들어 ["Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 개시내용의 VMAT2 억제제의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나 또는 제조를 기재한 논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고문헌 서적 및 학술지는, 예를 들어 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
또한 특정 유사 반응물은 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 입수가능한 미국 화학 학회의 화학 초록 서비스에 의해 준비된 공지된 화학물질의 색인을 통해, 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다 (보다 세부사항에 대해서는 워싱턴 D.C. 소재 미국 화학 학회와 접촉할 수 있음). 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학적 합성 하우스에 의해 제조될 수 있고, 많은 표준 화학적 공급 하우스 (예를 들어, 상기 열거된 곳)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본 개시내용의 제약 염의 제조 및 선택에 대한 참고문헌은 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
본원에 기재된 VMAT2 억제제는 하기 반응식 및 보다 상세하게는 실시예에 기재된 방법을 포함한 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
아민 i을 보호된 아미노산과 커플링시키고, 이어서 탈보호시켜 ii를 수득한다. 디메톡시 아세탈을 사용한 환원성 탈아미노화에 의해 구조 iii을 형성한다. 구조 iii을 산성 조건 하에 고리화하고, 이어서 아미드 카르보닐을 환원시켜 iv를 수득한다. 알킬화하여 v를 수득한다.
또한, 화학식 iv의 화합물을 알킬화하여 화학식 v의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 v의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 iv의 화합물을 알킬화하는 것은 화학식 iv의 화합물을 화학식 R3-X의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 X는 이탈기, 예컨대 아이오도이다. 일부 실시양태에서, 알킬화는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 알킬화는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMSO 또는 그의 혼합물에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1 당량의 화학식 R3-X의 화합물이 사용된다. 일부 실시양태에서, 과량의 화학식 R3-X의 화합물이 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 iv의 화합물을 알킬화하는 것은 화학식 iv의 화합물을 염기의 존재 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 상응하는 카르복실레이트를 수득한 다음, 이를 환원제, 예를 들어 수소화알루미늄리튬 (LAH)으로 환원시켜 화학식 v의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민이다. 일부 실시양태에서, 알킬화는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란에서 수행된다. 일부 실시양태에서는, 적어도 1 당량의 디-tert-부틸 디카르보네이트가 사용된다. 일부 실시양태에서, 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트가 사용된다. 일부 실시양태에서, 환원은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에테르에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 과량의 환원제가 사용된다.
반응식 2
아민 i을 보호된 아미노산과 커플링시키고, 이어서 탈보호시켜 ii를 수득한다. 디메톡시 아세탈을 사용한 환원성 탈아미노화에 의해 구조 iii을 형성한다. 파라포름알데히드를 사용한 환원성 탈아미노화에 의해 구조 iv를 형성한다. 구조 iv를 산성 조건 하에 고리화시켜 v를 수득한다. 아미드 카르보닐을 환원시켜 vi을 수득한다.
또한, 화학식 v의 화합물을 환원시켜 화학식 vi의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 vi의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환원은 환원제, 예컨대 LAH 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드 시약을 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 과량의 환원제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매가 사용된다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF이다.
반응식 3
아민 i을 보호된 아미노산과 커플링시켜 ii를 수득한다. 알콜 ii를 R1로 알킬화하여 iii을 수득한다. iii을 탈보호시켜 구조 iv를 수득한다. 디메톡시 아세탈을 사용한 환원성 탈아미노화에 의해 구조 v를 형성한다. 파라포름알데히드를 사용한 환원성 탈아미노화에 의해 구조 vi을 형성한다. 구조 vi을 산성 조건 하에 고리화하여 vii을 수득한다. 아미드 카르보닐을 환원시켜 viii을 수득한다.
또한, 화학식 vii의 화합물을 환원시켜 화학식 vi의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 viii의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환원은 환원제, 예컨대 디알킬보란, 예를 들어 9-보라비시클로[3.3.1]논 (9-BBN) 또는 아미노보로히드라이드, 예를 들어 리튬 디메틸아미노보로히드라이드를 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 과량의 환원제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매가 사용된다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF 또는 메틸테트라히드로푸란이다.
또한, 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 VMAT2 억제제가 제공된다. 일반적으로, 이러한 방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 고리화하여 트리시클릭 고리 구조를 형성하는 단계, 존재하는 경우 카르보닐 관능기를 환원시키는 단계, 및 질소를 알킬화하여 R3을 도입하는 단계를 포함한다. 반응식 2 및 3에서, R3을 도입하고, 이어서 고리화한 다음, 고리 카르보닐을 환원시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 또한 부분입체이성질체 혼합물을 분해하여 목적하는 이성질체가 풍부화된 혼합물을 수득하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 또한 임의로 염의 형성을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 안전하고/거나, 효율적이고/거나, 비용 효과적이고/거나, 규모조정가능하다. 일부 실시양태에서, 방법은 VMAT2 억제제의 대규모 또는 상업용 제품에 적합하다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 VMAT2 억제제는 약 95 중량% 이상, 약 96 중량% 이상, 약 97 중량% 이상, 약 98 중량% 이상, 약 98.5 중량% 이상, 약 99 중량% 이상, 약 99.5 중량% 이상, 약 99.6 중량% 이상, 약 99.7 중량% 이상, 약 99.8 중량% 이상, 또는 약 99.9 중량% 이상의 순도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법의 전체 수율은 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상이고, 여기서 수율은 출발 물질을 기준으로 계산된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 VMAT2 억제제의 건조시 중량 손실 (LOD)은 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 약 0.9 중량% 이하, 약 0.8 중량% 이하, 약 0.7 중량% 이하, 약 0.6 중량% 이하, 약 0.5 중량% 이하, 약 0.4 중량% 이하, 약 0.3 중량% 이하, 약 0.2 중량% 이하, 또는 약 0.1 중량% 이하이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 VMAT2 억제제 중 총 불순물은 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2.5 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1.5 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 약 0.5 중량% 이하, 또는 약 0.1 중량% 이하이다.
특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 하나의 거울상이성질체가 50% 초과의 양으로 존재하도록 거울상이성질체적으로 풍부하다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다. 본원에 사용된 어구 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 조성물이 ≤15%, 예컨대 ≤10%, 예를 들어 ≤5% 또는 ≤1%의 또 다른 입체이성질체(들)를 함유하는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 불순물은 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 검출가능하다.
특정 실시양태에서, 불순물은 휘발성 유기 화합물이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 유기 용매이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 DMF, 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 불순물은 금속계 불순물이다.
특정 실시양태에서, 불순물은 화학식 R3-X의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 아이오도), 반응식 1의 화학식 i, ii, iii 및/또는 iv의 화합물, 반응식 2의 화학식 i, ii, iii, iv 또는 v의 화합물, 또는 반응식 3의 화학식 i, ii, iii, iv, v, vi 또는 vii의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 VMAT2 억제제와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본원에 기재된 VMAT2 억제제는 인간 모노아민 수송체 이소형 2 (VMAT2)를 억제함으로써 중추 신경계에 모노아민의 공급을 감소시킬 수 있다. 이에 따라, 이들 VMAT2 억제제는 광범위한 치료 용도에 걸쳐 유용성을 가질 수 있고, 인간 모노아민 수송체 이소형 2의 억제에 의해 유발되거나 이와 연관된 다양한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 장애는 신경계 및 정신 장애, 특히 과다운동성 운동 장애, 정신분열증 및 기분 장애를 포함한다.
과다운동성 운동 장애는 원치않고 제어불가능한 또는 불량하게 제어가능한 불수의 운동을 특징으로 하는 신경계 장애의 카테고리를 나타낸다. 이들 장애의 현상은 무도병, 진전, 이상긴장증, 근간대성경련, 틱, 다른 운동이상증, 갑작스러운 움직임 및 떨림을 포괄하여 매우 다양하다. 과다운동성 운동 장애는 운동실조, 무도병, 이상긴장증, 편측안면 연축, 헌팅톤병, 헌팅톤병과 연관된 무도병, 근간대성경련, 하지 불안 증후군, 지연성 이상운동증, 틱, 투렛 증후군 및 진전을 포함한다.
기분 장애는 기저 문제가 주로 사람의 지속적인 정서 상태 (그의 기분)에 영향을 미치는 정신 장애의 카테고리를 나타낸다. 기분 장애는 주요 우울 장애 (주요 우울증으로도 불림), 양극성 장애, 지속성 우울 장애 (장기간 지속되는 저등급 우울증), 순환기질 (경도 형태의 양극성 장애), 긴장성 우울증, 산후 우울증, 조증 및 계절성 정동 장애 (SAD)를 포함한다. 기분 장애는 물질-유발 기분 장애 및 의학적 상태로 인한 기분 장애, 예를 들어 갑상선기능저하증 또는 파킨슨병을 포함한다.
양극성 정동 장애 또는 조증-우울증 질병으로도 공지된 양극성 장애는 상승된 기분의 기간 및 우울증의 기간을 특징으로 하는 정신 장애이다. 상승된 기분의 기간은 중증도에 따라 또는 정신병이 존재하는지 여부에 따라 조증 또는 경조증으로 공지되어 있다. 조증 또는 조증 에피소드의 증상은 장기간의 "고조된" 느낌 또는 과도하게 행복하거나 또는 외향적인 기분, 극도의 과민성, 매우 빠르게 말하기, 바쁘게 돌아가는 사고, 하나의 생각에서 또 다른 생각으로 뛰어넘기, 쉽게 산만해지기, 증가하는 활동, 과도한 안절부절, 수면 부족, 자신의 능력에 대한 비현실적인 믿음 갖기, 충동 행동, 및 즐거운 고-위험 행동에 관여하기를 포함한다. 우울증 또는 우울 에피소드의 증상은 과도하게 장기간의 슬픔 또는 절망, 활동에 대한흥미의 상실, 피로를 느낌, 집중 또는 기억에서의 문제, 결정하는 것에 대한 어려움, 안절부절 또는 과민해지기, 식사 또는 수면 습관에서의 변화, 및 자살 관념을 포함한다. 양극성 장애를 갖는 환자는 자살 및 자해의 높은 위험을 갖는다. 양극성 장애의 원인은 완전히 이해되지는 않으나, 유전적 및 환경적 요인 둘 다가 역할을 하는 것으로 생각된다. 환경 요인은 장기간의 스트레스 및 아동 학대의 이력을 포함한다.
양극성 장애의 조증, 정신병 또는 우울증 측면의 치료를 위한 의약은 일반적으로 기분 안정제, 비정형 항정신병제 또는 항우울제를 정신요법과 조합하여 포함한다. 수면 의약은 또한 수면 장애를 돕는데 사용될 수 있다. 의약 및 정신요법이 작용하지 않는 중증 사례의 경우, 전기경련 요법이 사용될 수 있다. 양극성 장애는 통상적으로 일생 질병이고 비치료된 채로 남겨지는 경우 악화될 수 있다. 장기간의 계속적인 치료가 증상을 제어하기 위해 필요하며, 적절한 치료에도 불구하고 기분 변화는 여전히 발생할 수 있다. 환자는 증상을 제어하도록 돕는 의약을 찾아내기 전에 여러 상이한 의약을 빈번하게 시도할 필요가 있다. 이들 의약, 특히 항-정신병 의약과 연관된 불쾌하고 잠재적으로 중증인 부작용을 고려하여, 기분 장애에서의 조증 및 그의 관련 증상을 치료하는 신규 치료제를 개발할 필요성이 존재한다.
정신분열증은 성인 집단의 대략 1%에 이환되며, 이 장애의 자기-관리 및 신체적 건강에 대한 영향을 통해, 뿐만 아니라 자살을 통해 기대 수명을 평균 20 내지 25년 감소시킨다. 현재, 정신분열증의 기저가 되는 병인학적 메카니즘은 부족하게 이해되어 있다. 정신분열증은 정신병의 특징적인 증상인 해체 및 소위 '음성' 증상 (감정 표현 범위 감소, 말수 감소 및 의지/동기의 결여를 나타냄); 질병의 지속기간; 손상된 기능; 및 다른 장애, 예컨대 자폐증 및 양극성 장애의 배제에 기초하여 임상적으로 진단된다. 임상의의 경우, 정신병 환자가 정신분열증을 갖는지 확인하는 것은 임상적 통찰력 및 DSM-IV 또는 ICD-10 진단 매뉴얼에 대한 친숙함을 필요로 한다 (예를 들어, 문헌 [Corvin, BMC Biol. 2011; 9: 77] 참조).
분열정동 장애는 주로 정신분열증의 증상, 예컨대 환각 또는 망상, 및 기분 장애의 증상, 예컨대 조증 및 우울증을 특징으로 하는 정신 건강 상태이다. 정신분열증 및 기분 장애의 증상이 둘 다 존재할 때 진단은 어려울 수 있고, 많은 사람이 정신분열증 또는 기분 장애로 부정확하게 진단된다. 분열정동 장애를 위한 치료는 의약, 전형적으로 항정신병제 및 항우울제 및 정신요법을 포함한다.
항정신병 약물 요법은 정신분열증의 치료에 있어서 근간이다. 신경이완제로서도 공지된 이들 항정신병 약물은 일반적으로 정신분열증의 '양성' 증상, 즉 정신병, 사고 장애 및 해체된 행동의 감소를 유발한다. 항정신병제는 일반적으로 인지에 대한, 및 동기 및 감정의 결여, 사회적 위축, 일상 활동에서의 흥미의 결여, 및 활동을 계획하거나 수행하는 능력의 감소를 포함하는 질환의 '음성' 증상에 대한 보다 적은 영향을 갖는다.
강박 장애 (OCD)는 강박적 사고에 의해 유발된 곤란을 완화시키는데 집중하는 반복적 행동 (강박행위)을 일으키는 재발성 및 지속성 불안-유발 사고 (강박사고)를 특징으로 하는 불안 장애이다. 환자는 강박사고 및 강박행위가 비합리적이며, 이들 사고 및 행동이 시간-소모적이 되고 기능을 손상시킬 수 있다는 것을 인식할 수 있거나 또는 인식하지 못할 수 있다.
OCD는 일반적으로 정신요법, 의약 또는 둘 다로 치료된다. 인지 행동 요법 (CBT)은 사람에게 그 또는 그녀가 강박적 사고를 갖거나 또는 강박적으로 행위하지 않고 불안함 또는 두려움을 덜 느끼도록 도와주는 상황에 대해 사고하고, 행동하고, 반응하는 여러 방식을 가르친다 (인지 재구조화 및 노출 반응 예방). 그러나, CBT는 불안에 대처하기 위한 건강한 방식을 학습하는데 노력 및 연습이 든다. 의약이 또한 OCD를 치료하기 위해 처방될 수 있다. 가장 흔히 처방되는 의약은 항불안 의약 및 항우울제이다. 항불안 의약은 즉시 작용하기 시작하나, 장기간 복용해서는 안된다. 항우울제는 작용하기 시작하는데 10 내지 12주가 소요될 수 있고, 부작용, 예컨대 두통, 오심, 수면 장애 및 성욕 감소를 유발할 수 있다. 비정형 항정신병제가 또한 처방될 수 있다. OCD 환자의 경우 OCD 증상을 제어하는 의약을 찾아내기 전에 여러 의약을 시도해야 하는 것이 드문일은 아니다.
그러나, 심지어 OCD가 적절하게 진단되고 치료되는 경우에도, 많은 OCD 환자는 "치료-저항성" 또는 "치료-불응성"이고 표준 요법에 적당하게 반응하지 않는다. 추정컨대 OCD 환자의 10% 내지 40%는 치료-불응성이다 (Bystritsky, Mol. Psychiatry 11:805-814). 치료 저항성은 일반적으로 다수의 적당하고 적절한 치료 시도에도 불구하고 충분한 개선이 결여된 것을 지칭한다. 기분 장애의 경우, 이는 ≥ 2회의 적당한 항우울제 시도에도 불구하고 임상에서 면제되거나 반응 (증상의 50% 감소)하지 못하거나 또는 여러 신경전달물질 부류에 걸친 적당한 의약 시도에도 불구하고 임상에서 반응하지 못하는 것으로 정의될 수 있다. 문헌 [Pallanti and Quercioli (Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30:400-412)]은 강박 장애 치료 반응을, 완전한 회복 (또는 완화)에서 완전 또는 부분 반응을 거쳐 비-반응 (또는 완전히 불응성)까지 범위의 스펙트럼을 따라 여러 단계로 카테고리화하는 것을 제안하였다. 어떠한 정의가 사용되든, 불안 장애에서 치료 저항성을 갖는 환자는 여러 적절한 치료 노출에도 불구하고 기능의 최소 회복을 경험한다. OCD에서의 치료 저항성을 유발하는 인자는 질환 중증도, 의학적 동반이환율, 정신과적 동반이환율, 치료 비-순응도, 문화적 인자, 소아기 스트레스원, 장기간 지속적인 스트레스원, 생애 단계 및 임상의/건강 시스템의 제한을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Khalsa et al., Curr. Psychiatry, 2011, 10:45-52). 비가역적인 일부 침습성 요법을 포함한 침습성 요법, 예컨대 전기경련 요법, 미주 신경 자극, 반복적 경두개 자기 자극 및 외과적 방법은 가장 강한 치료 저항성을 갖는 환자에 대해 마련된다. 따라서 치료 불응성 OCD와 연관된 증상을 치료하기 위해 보다 효과적인 치료가 필요하다.
레쉬-니한 증후군은 신경계 기능장애, 인지 및 행동 장애, 및 요산 과다생산을 특징으로 하고, 1:380,000의 유병률을 갖는다. 이 증후군을 갖는 환자는 인지 결핍, 운동 장애 및 자해 행동을 겪는다. 레쉬-니한 증후군의 가장 흔히 나타나는 특색은 생후 1년 동안의 발달 지연이며; 저긴장증 및 지연된 운동 기술은 생후 3-6개월까지 통상적으로 분명해진다. 레쉬-니한 증후군을 갖는 소아는 전형적으로 앉기, 기어가기 및 걷기에 실패하고, 결국 휠체어에 얽매인다. 증상의 효과적인 관리에도 불구하고, 대부분의 이환 개체는 단지 20세 또는 30세까지만 생존한다.
레쉬-니한 증후군은 X-연관된 열성 패턴으로 유전되고 포스포리보실 피로포스페이트의 존재 하에 하이포크산틴의 이노신 모노포스페이트 (이노신산, IMP)로의 전환 및 구아닌의 구아닌 모노포스페이트 (구아닐산, GMP)로의 전환을 촉매하는 효소 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (HPRT)의 결핍에 의해 유발된다. 고요산혈증을 치료하고 이에 의해 신석증, 요산염 신병증, 통풍성 관절염 및 통풍결절에 대한 위험을 감소시키기 위해, 요산의 과다생산은 알로퓨리놀에 의해 제어되며, 이는 크산틴 옥시다제에 의해 촉매되는 하이포크산틴 및 크산틴의 요산으로의 대사를 차단한다.
질환의 신경행동 측면을 관리하기 위한 어떠한 균일하게 효과적인 개입도 존재하지 않는다. 자해 및 다른 유해 행동은 전형적으로 물리적, 행동적 및 의학적 치료의 조합에 의해 관리된다. 사실상 모든 이환 개체는 자해를 방지하기 위한 물리적 구속을 필요로 한다. 이들 개체는 시간의 75% 초과 동안, 종종 그들 자신의 요청에 의해 구속된다. 어떠한 의약도 질환의 운동 특색을 제어하는데 일관되게 효과적이지 않았다. 따라서 레쉬-니한 증후군과 연관된 상태를 관리하기 위해 보다 효과적인 치료가 필요하다.
알츠하이머병에서의 초조는 질환과 연관된 여러 행동 증상의 무리를 지칭한다. 초조는 질환이 진행함에 따라 발달하고, 인지 상실에 추가로 발생한다. 증상의 무리는 불안, 우울증, 과민성 및 운동 안절부절 (예컨대 서성거림, 방황, 일정한 움직임)을 포함한다. 발생할 수 있는 다른 증상은 수면 장애, 망상, 환각, 강박 행동, 공격 및 일반적인 정서 곤란을 포함한다. 초조는 알츠하이머병을 갖는 모든 개체의 많게는 절반에서 발생할 수 있다. 초조는 열악한 삶의 질, 악화된 가족 관계 및 간병인을 갖는 환자와 연관되며, 이는 결국 주거 보호 시설에의 입원에 이르게 한다.
알츠하이머병을 갖고 초조를 나타내는 환자는 비정형 항정신병제 (예를 들어, 리스페리돈, 올란자핀) 및 정형 항정신병제 (예를 들어, 할로페리돌)로 치료되었으며, 단지 보통 정도의 성공 및 심각한 부작용의 위험을 가졌다. 따라서, 알츠하이머를 갖는 환자에서의 초조를 치료하기 위한 보다 효과적인 치료제를 확인하고 개발할 필요성이 존재한다.
유약 X 증후군 (또한 마르틴-벨 증후군으로도 불림)은 학습 불능 및 인지 장애를 포함한 다양한 발달 문제를 유발하는 유전적 상태이다. 통상적으로, 남성이 여성보다 이 장애에 의해 더 중증으로 이환된다. 유약 X 증후군은 X-연관된 우성 패턴으로 유전된다. 유약 X 증후군은 대략적으로 4,000명 중 1명의 남성 및 8,000명 중 1명의 여성에서 발생한다. 이 증후군은 일반적으로 FMR1 유전자의 5' 비번역 영역에서의 CGG 반복부 확장으로부터의 전사 침묵으로 인한 유약 X 정신 지체 단백질 (FMRP)의 상실에 의해 유발된다 (예를 들어, 문헌 [Verkerk et al., Cell 65:905-14 (1991)] 참조).
이환 개체는 통상적으로 2세까지 말하기 및 언어 발달이 지연되었다. 유약 X 증후군을 갖는 대부분의 남성은 경도 내지 중등도 지적 장애를 갖는 반면, 이환 여성의 약 3분의 1은 지적 장애를 갖는다. 유약 X 증후군을 갖는 소아는 또한 불안, 주의력 결핍, 불안, 및 과다활동 행동, 예컨대 꼼지락거림 또는 충동 행위를 포함한 행동 문제를 나타낼 수 있다. 유약 X 증후군을 갖고 주의력 결핍을 갖는 소아는 주의력 결핍 장애 (ADD)로 진단될 수 있으며, 이는 주의력을 유지하는 능력의 장애 및 특정한 과제에 집중하는 것에 대한 어려움을 포함한다. 유약 X 증후군을 갖는 개체의 약 3분의 1은 의사소통 및 사회적 상호작용에 영향을 미치는 자폐증 스펙트럼 장애의 특색, 예를 들어 불안 및 반복적 상동증적 행동 (즉, 상동증)을 갖는다. 발작은 이 증후군을 갖는 남성의 약 15 퍼센트 및 여성의 약 5 퍼센트에서 발생한다.
유약 X 증후군을 갖는 환자에서의 CGG 반복부 확장은 200회 초과로 발생한다. 반복부 확장이 보다 적은 정도 (즉, 약 50-200회)로 발생하는 경우, FMR1 유전자 치환이 발생하고 FMRP가 어느 정도 생산된다. FMR1 유전자 치환은 유약 X-연관된 진전-운동실조 증후군 (FXTAS)으로 불리는 또 다른 유전적 상태를 유발할 수 있다. FXTAS는 움직임의 어려움 및 인지 문제를 특징으로 한다. FXTAS는 통상적으로 50세 이후에 발생하는 후기-발병 장애이며; 증상은 연령에 따라 악화된다. 이 상태는 또한 여성보다 남성에게 더 빈번하게 및 중증으로 이환되며 약 3000명 중 1명의 남성이 이환된다.
FXTAS의 특징은 협응 및 균형에서의 문제 (운동실조), 및 이환 개체가 자발적 움직임, 예컨대 대상에 도달하려는 것을 수행하려고 시도하는 경우의 사지의 진전 또는 떨림인 의도 진전을 포함한다. 대체로, 의도 진전이 먼저 발생하고, 이어서 수년 후에 운동실조가 발생한다. FXTAS를 갖는 모든 사람이 둘 다의 특색을 갖는 것은 아니다. 많은 이환 개체는 다른 움직임 문제, 예컨대 파킨슨증이 발생하며, 이는 움직이지 않는 경우의 진전 (안정시 진전), 강직, 및 비통상적으로 느린 움직임 (운동완만)을 포함한다. 또한, 이환 개체는 하지에서의 감소된 감각, 무감각 또는 자통, 통증, 또는 근육 약화를 가질 수 있다. FXTAS를 갖는 일부 사람은 자율 신경계에서의 문제를 경험하며, 이는 방광 또는 장의 제어 불능을 일으킨다.
FMR1 유전자에 전돌연변이를 갖는 여성은 원발성 난소 기능부전 (유약 X-연관된 원발성 난소 기능부전)의 위험이 보다 높고 유약 X 증후군을 갖는 소아를 가질 위험이 보다 높다. 유약 X-연관된 원발성 난소 기능부전은 불임 및 조기 폐경의 원인이다.
유약 X 증후군 또는 FXTAS의 신경행동 측면을 관리하기 위한 어떠한 균일하게 효과적인 개입도 존재하지 않는다. 따라서 이들 유전 질환과 연관된 상태를 관리하기 위해 보다 효과적인 치료가 필요하다.
자폐증 스펙트럼 장애 (ASD)는 사회성 장애; 의사소통의 어려움; 및 행동의 제한적이고, 반복적이고, 상동증적인 패턴 (상동증)을 특징으로 하는, 다양한 복합 신경발달 장애이다. 때때로 자폐증 또는 전형적 ASD로 불리는 자폐 장애는 ASD의 가장 중증인 형태이다. 다른 상태는 아스퍼거 증후군으로 공지된 보다 경도의 형태, 소아기 붕괴성 장애, 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애 (통상적으로 PDD-NOS로 지칭됨)를 포함한다. ASD는 특징 및 중증도에서 유의하게 달라지나, 이는 모든 민족 및 사회경제 군에서 발생하고 모든 연령군에 이환된다. 현재 데이터에 기초하여, 전문가는 약 70명 중 1명의 8세 소아가 ASD를 가질 것이라고 추정한다. 남성은 여성보다 ASD를 가질 가능성이 4-5배 더 크다.
ASD의 전형적인 특색은 사회적 상호작용 장애이다. ASD를 갖는 많은 소아는 반복적 움직임, 예컨대 흔들기 및 돌리기에 관여하거나, 또는 자기-학대적 행동, 예컨대 물기 또는 머리-흔들기를 나타낸다.
ASD를 위한 어떠한 치유도 이용가능하지 않다. 요법 및 행동 개입은 특정 증상을 해소하도록 설계되고 유의한 개선을 가져올 수 있다. 의사는 특정 자폐증-관련 증상, 예컨대 불안, 우울증 또는 강박 장애의 치료를 위한 의약을 처방할 수 있다. 항정신병 의약은 중증 행동 문제를 치료하는데 사용되고, 발작은 1종 이상의 항경련 약물로 치료될 수 있다. 주의력 결핍 장애를 갖는 사람을 치료하는데 사용되는 의약은 충동성 및 과다활동을 감소시키는 것을 돕도록 효과적으로 사용될 수 있다. 이들 의약, 특히 항정신병 의약과 연관된 부작용을 고려하여, ASD 및 그의 관련 증상을 치료하기 위한 신규 치료제를 개발할 필요성이 존재한다.
우울증은 그의 성질 및 기원이 무엇이든 간에, 정신병의 공통 특색이다. 임의의 심각한 정신 장애의 병력을 갖는 사람은 거의, 과거에 주요 우울증 그 자체를 가졌던 사람만큼 높은 주요 우울증의 발생 가능성을 갖는다. 미국 인구의 약 20%는 소정의 개월에서 적어도 1종의 우울 증상을 보고하고, 12%는 1년에 2종 이상을 보고한다. 기분 장애는 기저 문제가 주로 사람의 지속적인 정서 상태 (그의 기분)에 영향을 미치는 것인 정신 장애의 카테고리를 나타낸다. 양극성 장애는 덜 흔하고, 일반 인구에서 1%의 비율로 발생하나, 일부는 조증 들뜸이 질병으로서 너무 드물게 보고되기 때문에 진단이 종종 간과된다고 믿는다. 양극성 장애는 심각한 조증 및 우울증의 1종 이상의 에피소드를 수반하는 질병이다. 때때로 사람은 단지 조증의 증상만을 경험할 수 있다. 사람이 단지 슬픔의 느낌만을 경험하는 경우, 이는 우울증으로 간주된다. 양극성 장애의 에피소드 동안, 사람의 기분은 과도하게 "고조됨" 및/또는 과민함에서 슬픔 및 절망으로 동요할 수 있으며 그 사이에 정상 기분의 기간이 존재한다.
주요 우울 장애는 가장 흔한 정신병 중 하나이다. 우울증은 사람이 일상 생활로부터 기쁨을 상실하도록 유발하고, 다른 의학적 상태를 악화시킬 수 있고, 심지어 자살을 일으키기에 충분할만큼 심각할 수 있다. 우울증은 누구에게나, 임의의 연령에서, 및 임의의 인종 또는 민족 군의 사람에게 발생할 수 있다. 우울증은 통상적으로 의약, 정신요법, 또는 이 둘의 조합으로 치료된다. 주요 우울 장애를 위한 의약은 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 비정형 항우울제를 포함한 다중 약물 부류에 속한다. 그러나, 대부분의 항우울제는 유효성의 개시를 위해 적어도 4-6주를 필요로 하고, 많은 항우울제는 불쾌한 부작용을 갖는다. 더욱이, 우울증을 갖는 환자의 많게는 3분의 2가 제1 항우울제로의 치료 실패를 경험하고, 우울증을 갖는 환자의 최대 3분의 1이 치료에서 여러 시도에 반응하지 않는다. 이들 의약과 연관된 불쾌하고 잠재적으로 중증인 부작용을 고려하여, 기분 장애에서의 우울증 및 그의 관련 증상을 치료하기 위한 신규 치료제를 개발할 필요성이 존재한다.
뇌위축성 고암모니아혈증으로 원래 지칭되었던 레트 증후군 (RTT)은 뇌의 회백질의 드문 유전적 출생후 신경계 장애이며, 이는 여성 및 남성 환자 둘 다를 이환시키고, 여성 환자가 우세하다. 레트 증후군은 인지, 감각, 정서, 운동 및 자율 기능을 담당하는 뇌 기능에서의 문제를 유발한다. 발생하는 가장 빈번한 문제는 학습, 말하기, 감각, 기분, 움직임, 호흡, 심장 기능, 저작하기, 삼키기 및 소화에 수반된 것들을 포함한다. 이는 정상적인 조기 성장 및 발달 후 발달의 저속화, 손의 의도적 사용의 상실, 독특한 손 움직임, 저속화된 뇌 및 머리 성장, 걷기에서의 문제, 발작, 및 지적 장애를 특징으로 한다. 특히, 반복적인 상동증적 손 움직임, 예컨대 부들부들 떨기 및/또는 손을 구강 내에 반복적으로 넣기가 통상적인 증상이다. 실행증 - 운동 기능 수행 불능 -은 아마도 레트 증후군의 가장 중증으로 장애를 초래하는 특색일 것이며, 이는 눈 응시 및 말하기를 포함한 모든 신체 움직임을 방해한다. 레트 증후군을 갖는 소아는 종종 초기 단계에서 자폐-유사 행동을 나타낸다 (http://www.ninds.nih.gov/disorders/rett/detail_rett.htm).
레트 증후군의 거의 모든 사례는 메틸 CpG 결합 단백질 2 또는 MECP2 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. MECP2 유전자는, 뇌 발달을 위해 필요하고 유전자 발현을 증가시키거나 또는 다른 유전자에게 언제 꺼지고 그들 자신의 고유한 단백질을 생산하는 것을 정지할지를 알릴 수 있는 많은 생화학적 스위치 중 하나로 작용하는, 메틸 시토신 결합 단백질 2 (MeCP2)로 불리는 단백질의 합성에 대한 지시를 함유한다. MECP2 유전자는 레트 증후군을 갖는 개체에서 적절하게 기능하지 않기 때문에, 불충분한 양 또는 구조적으로 비정상적인 형태의 단백질이 생산되고 다른 유전자가 비정상적으로 발현되도록 할 수 있다. 그러나, MECP2 돌연변이를 갖는 모두가 레트 증후군을 갖는 것은 아니다. 비록 레트 증후군이 유전 장애이지만, 기록된 사례의 1 퍼센트 미만이 유전되거나 또는 하나의 세대에서 다음 세대로 전달된다. 대부분의 사례는 자발적이며, 이는 돌연변이가 무작위로 발생한다는 것을 의미한다. 레트 증후군은 10,000 내지 15,000명의 생존 여아 출생마다 1명에서 및 전세계의 모든 인종 및 민족 군에서 이환되는 것으로 추정된다.
현재, 레트 증후군을 위한 어떠한 치유도 존재하지 않는다. 장애를 위한 치료는 대증적 - 증상의 관리에 집중함 -이고 지지적이며 다영역의 접근법을 필요로 한다. 도파민 효능제인 브로모크립틴 및 카르비도파-레보도파는 레트 증후군을 갖는 사람에서 운동 기능장애를 위한 치료로서 시도되었다. 그러나, 이익은 실질적이지도 장기 지속적이지도 않다. 따라서, 레트 증후군 및 그의 관련 증상을 치료하기 위한 신규 치료제를 개발할 필요성이 존재한다.
무도병-유극적혈구증가증 (ChAc)은 신체의 많은 부분에서 움직임에 영향을 미치는 신경계 장애이다. 무도병은 이 장애를 갖는 사람에 의해 이루어진 불수의적인 갑작스러운 움직임을 지칭한다. 이 상태를 갖는 사람은 또한 비정상적 별-모양 적혈구 (유극적혈구증가증)를 갖는다. 이 장애는 신경계 문제 및 비정상적 적혈구를 수반하는 신경유극적혈구증가증으로 불리는 상태의 군 중 하나이다. 임상적으로 이는 운동 장애, 정신과적 징후 및 인지 방해를 포함한 진행성 신경계 증상을 갖는 헌팅톤병-유사 표현형을 특징으로 한다. 무도병은 또한 헌팅톤병과 연관될 수 있고, 본원에 제공된 방법 및 조성물이 이를 치료하는데 사용될 수 있다.
무도병-유극적혈구증가증의 유병률 및 발생률은 공지되어 있지 않지만, 전세계적으로 약 1,000개의 사례가 존재하는 것으로 추정된다. 초기 성인기에 발병하고 종종 미묘한 인지 또는 정신과적 증상이 초기에 나타난다. 질환의 경과 동안, 대부분의 환자는 무도병을 포함한 특징적 표현형이 발생한다. 대부분의 환자는 전신 무도병 및 어느 정도의 파킨슨증이 발생한다. 기억 및 실행 기능의 장애가 빈번하다. 정신과적 징후는 흔하고 정신분열증-유사 정신병 또는 강박 장애 (OCD)로서 나타날 수 있다. 무도병-유극적혈구증가증은 통상적으로 15-30년에 걸쳐 느리게 진행되나, 아마도 발작 또는 자율신경 침범에 의해 유발되는 돌연사가 발생할 수 있다.
무도병-유극적혈구증가증은 코레인을 코딩하는 VPS13A 유전자에서의 다양한 돌연변이에 의해 유발된다. 어떠한 명백한 유전자형-표현형 상관관계도 관찰되지 않았다. 이 상태는 상염색체 열성 패턴으로 유전되며, 이는 각각의 세포에서의 유전자의 카피 둘 다가 돌연변이를 갖는다는 것을 의미한다. 상염색체 열성 상태를 갖는 개체의 부모는 각각 돌연변이된 유전자의 하나의 카피를 보유하나, 그들은 전형적으로 상태의 징후 및 증상을 나타내지 않는다. 어떠한 치유적 또는 질환-조절 치료도 현재 이용가능하지 않고 관리는 순수하게 대증적이다. 따라서, 무도병-유극적혈구증가증 및 그의 관련 증상을 치료하기 위한 신규 치료제를 개발할 필요성이 존재한다.
따라서, 본원에 개시된 바와 같은 다양한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 본원에 기재된 VMAT2 억제제 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 과다운동성 운동 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 지연성 이상운동증, 투렛 증후군, 헌팅톤병, 헌팅톤병과 연관된 무도병 또는 틱이다. 다른 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 운동실조, 무도병, 이상긴장증, 편측안면 연축, 근간대성경련, 하지 불안 증후군 또는 진전이다.
다른 실시양태에서, 신경계 및/또는 정신 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 본원에 기재된 VMAT2 억제제 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경계 및/또는 정신 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 신경계 및/또는 정신 질환 또는 장애는 과다운동성 운동 장애, 기분 장애, 양극성 장애, 정신분열증, 분열정동 장애, 기분 장애에서의 조증, 기분 장애에서의 우울증, 치료-불응성 강박 장애, 레쉬-니한 증후군과 연관된 신경계 기능장애, 알츠하이머병과 연관된 초조, 유약 X 증후군 또는 유약 X-연관된 진전-운동실조 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 레트 증후군 또는 무도병-유극적혈구증가증이다.
일부 실시양태에서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애는 과다운동성 운동 장애이다.
일부 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 지연성 이상운동증이다.
일부 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 투렛 증후군이다.
일부 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 헌팅톤병이다.
일부 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 틱이다.
일부 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 헌팅톤병과 연관된 무도병이다.
일부 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 운동실조, 무도병, 이상긴장증, 편측안면 연축, 헌팅톤병, 근간대성경련, 하지 불안 증후군 또는 진전이다.
일부 실시양태에서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애는 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 제한적이고 반복적인 행동이다.
일부 실시양태에서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애는 강박 장애 (OCD)를 갖는 부분-반응자 및 비-반응자 (또는 완전히 불응성인 자)에서의 강박사고 및 강박행위이다. 일부 실시양태에서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애는 강박 장애 (OCD)를 갖는 부분-반응자 및 비-반응자 (또는 완전히 불응성인 자)에서의 강박사고 및 강박행위이고, 본원에 기재된 화합물은 보조 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 항우울제를 사용한 치료인 1차 요법과 함께 보조 요법으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애는 제I형 양극성 장애이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제I형 양극성 장애의 치료를 위한 단독요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제I형 양극성 장애의 치료를 위한 유지 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제I형 양극성 장애의 치료를 위한 단독요법 유지 요법으로서 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 VMAT2 억제제는 포유동물의 신체에서 인간 모노아민 수송체 이소형 2를 억제할 수 있는 화합물로 가수분해될 수 있다. 이에 따라, 이들 VMAT2 억제제는 포유동물에서 최대 농도 또는 작용 지속기간과 같은 대사물의 생체내 특성을 변경시키는데 있어 추가의 유용성을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 모노아민 재-흡수 억제제 (즉, VMAT2 억제제)를 함유하는 제약 조성물이 개시된다. 투여 목적으로, 본원에 기재된 VMAT2 억제제는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 본원에 기재된 1종 이상의 모노아민 재-흡수 억제제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 포함한다. VMAT2 억제제는 조성물 중에 특정한 장애를 치료하는데 효과적인 양으로--즉 중추 신경계 내 모노아민의 공급을 감소시키는데 충분한 양으로, 바람직하게는 환자에게 허용되는 독성으로 존재한다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 VMAT2 억제제를 특징화하는 것은 본원 및 관련 기술분야에 기재된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 도파민 고갈은 운동 활성 (LMA) 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 또 다른 생체내 동물 모델은 화합물의 항정신병 활성을 평가하기 위한 효과적이고 신뢰할 만한 전임상 모델인 것으로 제시된 바 있는 조건 회피 반응 (CAR) 시험을 포함한다.
또한, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 VMAT2 억제제가 제공된다.
또한, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 VMAT2 억제제 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다.
또한, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서의 신경계 또는 정신 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 VMAT2 억제제 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다.
본 개시내용은 신경계 장애 및 질환, 예컨대 과다운동성 운동 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙하다. 액체 용액으로 제제화된 조성물의 경우에, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 다른 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 VMAT2 억제제에 추가로, 희석제, 분산제 및 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐, 과립 또는 정제로도 제제화될 수 있다. 이러한 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 방식으로, 및 허용되는 실무, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990]에 개시된 바에 따라 VMAT2 억제제를 추가로 제제화할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속, 펄스-, 제어, 표적화- 및 프로그램화-방출 형태를 포함한, 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 이식된 데포로서의 투여를 위해 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단위 투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는, 인간 및 동물 대상체에 대한 투여에 적합하고 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 패키징된 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은 필요한 제약 담체 또는 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 가져오기에 충분한 미리 결정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰플, 시린지 및 개별적으로 패키징된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위 투여 형태는 그의 분획으로 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여될, 단일 용기 내에 패키징된 복수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단독으로, 또는 본원에 제공된 1종 이상의 다른 화합물, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 지연-, 연장-, 장기-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 가속- 및 신속-, 표적화-, 프로그램화-방출을 포함한 변형 방출 투여 형태, 및 위 체류 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 한번에 또는 시간 간격을 두고 다수회 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료될 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 실험적으로 또는 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특정한 개체의 경우, 구체적 투여 요법이 개체의 필요에 따라 및 제제를 투여하거나 또는 투여를 감독하는 자의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해된다.
경구 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 경구 투여는 또한 협측, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 트로키, 로젠지, 파스틸, 카쉐, 펠릿, 약물첨가 츄잉 검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 살포제, 엘릭시르 및 시럽을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 성분(들)에 추가로, 제약 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제 및 향미제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여, 정제가 압축 후에도 무손상으로 유지되는 것을 보장한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분 (예를 들어, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 차전자피의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검, 라치 아라보갈락탄, 분말화 트라가칸트 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 펜실베니아주 마르쿠스 후크); 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 제약 조성물 중에 약 50 내지 약 99 중량％로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말화 당을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은, 충분한 양으로 존재하는 경우, 저작함으로써 구강에서 붕해되도록 하는 특성을 일부 압축 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 저작성 정제로서 사용될 수 있다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목재 제품; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화 전분; 점토; 알긴; 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물 중 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별가능하다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％ 또는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 소듐 라우릴 술페이트; 활석; 수소화 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 스테아르산아연; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)®200 (더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.), 메릴랜드주 볼티모어) 및 캡-오-실(CAB-O-SIL®) (매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)); 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다. 적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 캡-오-실® (매사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 캄파니) 및 석면-무함유 활석을 포함한다. 착색제는 임의의 승인되고 공인된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 착색 레이크 및 그의 혼합물을 포함한다. 착색 레이크는 수용성 염료의 중금속 수화 산화물에 대한 흡착에 의해 불용성 형태의 염료를 생성하는 조합물이다. 향미제는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향미제, 및 유쾌한 미각을 가져오는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파르탐을 포함한다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(TWEEN)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (트윈® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 소듐 카르보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에 이용되는 비-수성 액체의 예는 미네랄 오일 및 목화씨 오일을 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.
많은 담체 및 부형제가 심지어 동일한 제제 내에서도 여러 기능을 제공할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 제공된 제약 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 저작성 로젠지, 신속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅 정제는 위산의 작용에는 저항하지만 장에서는 용해 또는 붕해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 당-코팅 정제는 거부할만한 맛 또는 냄새를 감추고 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 박층 또는 박막으로 덮힌 압축 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적 특징을 부여한다. 다중 압축 정제는 층상 정제, 및 프레스-코팅 또는 건조-코팅 정제를 포함한, 1회 초과의 압축 주기에 의해 제조된 압축 정제이다.
정제 투여 형태는 분말화, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 단독으로, 또는 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함한 본원에 기재된 1종 이상의 담체 또는 부형제와 조합되어 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 저작성 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본원에 제공된 제약 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 알긴산칼슘으로 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건조-충전 캡슐 (DFC)로서 또한 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 섹션으로 이루어지며, 하나가 다른 것 위에 미끄러지듯 덮여, 활성 성분을 완전히 봉입시킨다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 연질 구상 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한 본원에 기재된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 지속시키기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함한, 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 구상체의 형태로 분산되어 있는 2-상 시스템이며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 제약상 허용되는 비-수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알콜성 용액은 제약상 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 1개 이상의 히드록실 기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명한, 감미된 및 히드로알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액이고, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되도록 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함한 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이들 제제는 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 마이크로구체 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 액체 투여 형태로 재구성될 비발포성 또는 발포성 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 유기 산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다. 착색제 및 향미제는 모든 상기 투여 형태에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속, 펄스-, 제어, 표적화- 및 프로그램화-방출 형태를 포함한, 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로서 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분과, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, 양성자 펌프 억제제 및 H2-수용체 길항제와 공동-제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 국부 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 주사 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 마이크로구체, 나노시스템 및 고체 형태를 포함한, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 제약 과학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조정제 및 불활성 기체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 물, 염수, 생리 염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비-수성 비히클은 식물성 기원의 고정 오일, 피마자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두 오일, 및 코코넛 오일의 중쇄 트리글리세리드, 및 야자씨 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필파라벤, 및 소르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 항산화제는 비술파이트 및 소듐 메타비술파이트를 포함한, 본원에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 국부 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한, 본원에 기재된 바와 같은 것들이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한, 본원에 기재된 것들을 포함한다. 적합한 격리제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 pH 조정제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 착화제는 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 7-베타-시클로덱스트린 (캅티솔(CAPTISOL)®, 캔자스주 레넥사 소재 시덱스(CyDex))을 포함한 시클로덱스트린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제제화될 수 있다. 단일 투여 제제는 앰플, 바이알 또는 시린지에 패키징된다. 다중 투여 비경구 제제는 정박테리아 또는 정진균 농도의 항미생물제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제제는 관련 기술분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 사용가능한 멸균 용액으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될, 동결건조 분말 및 피하 정제를 포함한 멸균 건조 가용성 생성물로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 사용가능한 멸균 현탁액으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될 멸균 건조 불용성 생성물로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 사용가능한 멸균 에멀젼으로서 제공된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속, 펄스-, 제어, 표적화- 및 프로그램화-방출 형태를 포함한, 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로서 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 이식된 데포로서의 투여를 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은, 체액에서는 불용성이지만 제약 조성물 중의 활성 성분을 확산시키도록 하는 외부 중합체 막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐알콜 및 가교 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
국소 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 피부, 구멍 또는 점막에 국소로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 국소 투여는 피부(내), 결막, 각막내, 안내, 눈, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 산포제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치를 포함한, 국부 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물의 국소 제제는 또한 리포솜, 미셀, 마이크로구체, 나노시스템 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 국소 제제에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 침투 증진제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, 및 불활성 기체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물은 또한 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 바늘-무함유 주사, 예컨대 파우더젝트(POWDERJECT)™ (키론 코퍼레이션(Chiron Corp.), 캘리포니아주 에머리빌) 및 바이오젝트(BIOJECT)™ (바이오젝트 메디칼 테크놀로지스 인크.(Bioject Medical Technologies Inc.), 오레곤주 투알라틴)에 의해 국소로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 유질 또는 탄화수소 베이스, 예를 들어, 예컨대 라드, 벤조인화 라드, 올리브 오일, 목화씨 오일 및 다른 오일, 백색 페트롤라툼; 유화성 또는 흡수 베이스, 예컨대 친수성 페트롤라툼, 히드록시스테아린 술페이트 및 무수 라놀린; 물-제거성 베이스, 예컨대 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한 수용성 연고 베이스; 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한, 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼인 에멀젼 베이스를 포함한다. 이들 비히클은 연화제이지만, 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 물-세척가능할 수 있고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유할 수 있다. 오일 상은 또한 "내부" 상으로 불리며, 이는 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성 상은 통상적으로, 반드시는 아니지만, 부피에 있어서 오일 상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 중 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은 액체 담체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 가교 아크릴산 중합체, 예컨대 카르보머, 카르복시폴리알킬렌, 카르보폴(Carbopol)®; 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알콜; 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트라가칸트 및 크산탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산제, 예컨대 알콜 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 또는 겔화제가 연화처리, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 좌제, 페사리, 부우지, 습포제 또는 찜질약, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터, 피임제, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 폼, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌제는 통상의 온도에서 고체이지만 체온에서는 용융 또는 연화되어 구멍 내부로 활성 성분(들)을 방출하는, 신체 구멍 내로의 삽입을 위한 고형체이다. 직장 및 질 좌제에 이용되는 제약상 허용되는 담체는, 본원에 제공된 제약 조성물과 함께 제제화되는 경우 체온 근처의 융점을 생성하는 비히클, 예컨대 강화제; 및 비술파이트 및 소듐 메타비술파이트를 포함한, 본원에 기재된 바와 같은 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 히드로겔, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린화 젤라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다양한 비히클의 조합물이 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압축 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 g이다.
본원에 제공된 제약 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물 및 이식물의 형태로 눈에 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 비강내로 또는 흡입에 의해 기도로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 예컨대 미세 연무를 생성하기 위한 전기유체역학을 사용하는 아토마이저, 또는 네뷸라이저를 사용하여 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 또한 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 인지질과 조합하여 취입하기 위한 건조 분말; 및 점비제로서 제공될 수 있다. 비강내 사용의 경우, 분말은 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함한 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 제공된 활성 성분의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대체제, 용매로서의 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기, 예컨대 50 마이크로미터 또는 그 미만, 또는 10 마이크로미터 또는 그 미만으로 마이크로화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 파분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 제약 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 또는 1수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비강내 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여를 위해 본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한, 즉시 방출 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다.
변형 방출
본원에 제공된 제약 조성물은 변형 방출 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "변형 방출"은 동일한 경로에 의해 투여되는 경우 활성 성분(들)의 방출의 속도 또는 장소가 즉시 투여 형태의 것과는 상이한 것인 투여 형태를 지칭한다. 변형 방출 투여 형태는 지연-, 연장-, 장기-, 지속-, 펄스형- 또는 펄스-, 제어-, 가속- 및 신속-, 표적화-, 프로그램화-방출, 및 위 체류 투여 형태를 포함한다.
변형 방출 투여 형태의 제약 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투성 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다중층 코팅, 마이크로구체, 리포솜 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 변화시킴으로써 변형될 수 있다.
변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제작될 수 있다.
특정 실시양태에서, 변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 합성 중합체, 및 자연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 폴리사카라이드 및 단백질을 포함한, 수팽윤성, 침식성 또는 가용성 중합체인 침식성 매트릭스 장치를 사용하여 제제화된다.
침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 검 한천, 아라비아 검, 검 카라야, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 검 가티, 구아 검, 크산탄 검 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT) 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT)®, 뉴저지주 피스카타웨이 소재 롬 아메리카, 인크.(Rohm America, Inc.)); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 비-침식성 매트릭스 장치로 제제화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스 중에 용해 또는 분산되고, 투여시 주로 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비-침식성 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질은 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트리글리세리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
매트릭스 제어 방출 시스템에서, 목적하는 방출 동역학은, 예를 들어 사용되는 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비, 및 조성물 중 다른 부형제를 통해 제어될 수 있다.
변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 이후 압축, 용융-과립화 이후 압축을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT) 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 포함한 삼투성 제어 방출 장치를 사용하여 제작될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 다음 적어도 2개의 부품을 갖는다: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는, 적어도 1개의 전달 포트를 갖는 반투과성 막. 반투과성 막은 압출에 의해 전달 포트(들)를 통한 약물 방출을 유발하도록 수성 사용 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어한다.
활성 성분(들)에 추가로, 삼투 장치의 코어는 사용 환경으로부터 장치의 코어 내로 물을 수송하기 위한 구동력을 생성하는 삼투제를 임의로 포함한다. 삼투제의 한 부류인 수팽윤성 친수성 중합체는 또한 "삼투중합체" 및 "히드로겔"로 지칭되며, 이는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드, 예컨대 알긴산칼슘, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카르멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카르보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 부류의 삼투제는 오스모겐이며, 이는 물을 흡수하여 둘러싸인 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배에 영향을 미칠 수 있다. 적합한 오스모겐은 무기 염, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨; 유기 산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산 및 타르타르산; 우레아; 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상이한 용해 속도의 삼투제를 사용하여 활성 성분(들)이 투여 형태로부터 초기에 신속히 전달되는 방법에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 무정형 당, 예컨대 만노겜(Mannogeme) EZ (에스피아이 파마(SPI Pharma), 델라웨어주 루이스)를 사용하여, 처음 몇 시간 동안 목적하는 치료 효과를 즉시 가져오기 위해 보다 빠른 전달을 제공하고, 연장된 시간 기간에 걸쳐 목적하는 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위해 잔류량을 점진적으로 및 연속적으로 방출할 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사 및 배출된 활성 성분의 양을 대체하기 위한 속도로 방출된다.
코어는 또한 투여 형태의 성능을 증진시키거나 또는 안정성 또는 가공성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 매우 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과성 막을 형성하는데 유용한 물질은 생리학상 관련 pH에서 수투과성 및 수불용성이거나 또는 화학적 변경, 예컨대 가교에 의해 수불용성이 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는데 유용한 적합한 중합체의 예는 가소화, 비가소화 및 강화 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리(메타크릴) 산 및 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과성 막은 또한 미국 특허 번호 5,798,119에 개시된 바와 같은 소수성 미세다공성 막이며, 여기서 세공은 실질적으로 기체로 채워져 있고, 수성 매질에 의해 습윤되지 않으나 물에 대해 투과성이다. 이러한 소수성이지만 수투과성인 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다. 반투과성 막 상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅후 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 또는 코어 내 압입 위 막의 보다 얇은 부분의 파열에 의해 계내 형성될 수 있다. 추가로, 전달 포트는 코팅 과정 동안 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조정될 수 있다.
삼투성 제어-방출 투여 형태의 제약 조성물은 제제의 성능 또는 가공성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가의 통상적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
삼투성 제어-방출 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어-방출 투여 형태로서 제제화된다. AMT 제어-방출 투여 형태는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 침지-코팅 방법을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로스 및 다른 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어-방출 투여 형태로서 제제화된다.
변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 직경 약 10 pm 내지 약 3 mm, 약 50 pm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 pm 내지 1 mm 범위의 다수의 입자, 과립 또는 펠릿을 포함하는 다중미립자 제어 방출 장치에 의해 제작될 수 있다. 이러한 다중미립자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 습식 및 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러-압밀, 용융-응결 및 시드 코어 분무-코팅에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 다른 부형제는 제약 조성물과 블렌딩되어 다중미립자를 가공 및 형성하는 것을 보조할 수 있다. 생성된 입자는 그 자체가 다중미립자 장치를 구성할 수 있거나, 또는 다양한 필름형성 물질, 예컨대 장용 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐 또는 정제로서 추가로 가공될 수 있다.
표적화 전달
리포솜-, 재밀봉된 적혈구- 및 항체-기반 전달 시스템을 포함한, 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 치료될 대상체의 특정한 조직, 수용체 또는 신체 다른 영역으로 표적화되도록 제제화될 수 있다.
전신 전달
또 다른 실시양태에서, 중추 또는 말초 신경계의 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 전신 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다. 경구 투여의 경우에, 적합한 제약 조성물은 분말, 과립, 환제, 정제 및 캡슐 뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 보존제, 현탁화제, 증점제 및 유화제, 및 다른 제약상 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여의 경우에, 본원에 기재된 VMAT2 억제제는 수성 주사 용액으로 제조될 수 있고, 이는 VMAT2 억제제에 추가로, 완충제, 항산화제, 정박테리아제, 및 이러한 용액에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있다.
투여량
틱 장애 또는 VMAT2 억제와 연관된 다른 상태, 장애 또는 질환의 1종 이상의 증상의 치료, 예방 또는 호전에 있어서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 kg 환자 체중당 약 0.001 내지 100 mg (1일에 mg/kg), 1일에 약 0.01 내지 약 80 mg/kg, 1일에 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 1일에 약 0.5 내지 약 25 mg/kg, 또는 1일에 약 1 내지 약 20 mg/kg이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 1일에 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 또는 0.5 내지 5.0, 1 내지 15, 1 내지 20, 또는 1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.001 내지 100 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 25 내지 100 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 80 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.5 내지 약 80 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.5 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 0.5 내지 약 25 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 1 내지 약 80 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 1 내지 약 75 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 1 내지 약 50 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 1 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 1 내지 약 25 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 5.0 내지 150 mg이고, 특정 실시양태에서 1일에 10 내지 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 80 mg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 약 40 mg이다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1,000 mg의 활성 성분, 특히 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 75, 약 80, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 80 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 40 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 1일에 1회, 2회, 3회 및 4회를 포함한, 1일에 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 겪는 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있고 그에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
또한, 본원에 제공된 화합물은 본원에 제공된 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 치료, 예방 또는 호전에 유용한 다른 작용제와 조합될 수 있거나 또는 조합되어 사용될 수 있다.
이러한 다른 작용제 또는 약물은 그의 통상적으로 사용되는 경로에 의해 및 그의 통상적으로 사용되는 양으로, 본원에 제공된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본원에 제공된 화합물에 추가로 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 이용될 수 있으나, 요구되지는 않는다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물에 추가로, 1종 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본원에 제공된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 수 있고 그에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물이 제2 약물, 또는 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물과 조합되어 사용되는 경우에, 미립자 대 제2 약물의 중량비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다.
본원에 제공된 미립자와 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이나, 각각의 경우에서 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
본 개시내용의 실시양태의 예가 하기 실시예에 제공된다. 하기 실시예는 단지 예시로서 제시되고 본 개시내용을 사용하는데 있어서 통상의 기술자를 보조한다. 실시예는 본 개시내용의 범주를 어떤 방식으로든 달리 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
분석 방법 - 초-고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC-MS)
플랫폼: 애질런트 1260 시리즈 UPLC: 오토-샘플러, UV 검출기 (220 nM 및 254 nM), 칼럼 온도조절장치, MS 검출기 (전기분무)가 장착됨;
칼럼: 워터스 엑스브리지 BEH C18 XP, 2.5 마이크로미터, 3 x 50 mm;
이동상: A=물, 0.025% TFA; B=아세토니트릴, 0.025% TFA;
유량: 1.5 mL/분;
구배: 1.5분에 걸쳐 10% B/90% A에서 90% B/10% A, 이어서 0.3분 유지, 0.5분 동안 초기 조건으로 복귀; 총 실행 시간 2.5분.
약기의 목적으로, 일부 질소 원자 및/또는 산소 원자는 하기 실시예에서 그의 동반 수소 원자 없이, 예컨대 "-NH2" 대신 1가 "-N" 및 "-OH" 대신 "-O", 및 "-NH-" 대신 2가 "-N-"으로 표시된다. 이러한 분야의 통상의 기술자는 이러한 약기된 명칭의 의미를 용이하게 인식하고 인지할 것이다.
실시예 1
1b의 합성:
(2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄산 (5.7 g, 24.4 mmol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄-1-아민 (5.3 g, 29.3 mmol, 1.2 당량)을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 용해시키고, 에틸비스(프로판-2-일)아민 (16.0 mL, 97.6 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 이어서 HATU (11.1 g, 29.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 헥산 중 EtOAc (0-70%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-{[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸]카르바메이트 1a (9.7 g, 24.4 mmol)를 정량적 수율로 수득하였다. tert-부틸 N-[(1R)-1-{[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸]카르바메이트 1a (6.5 g, 16.0 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오르아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 만들었다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (2R)-2-아미노-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄아미드 1b (4.6 g, 16.0 mmol)를 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
1c의 합성:
(2R)-2-아미노-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄아미드 1b (4.6 g, 16.0 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시아세트알데히드 (물 중 60 중량%) (3.2 mL, 18.0 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 아세트산을 중성일 때까지 첨가한 다음, 촉매 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-10%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 (2R)-2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄아미드 1c를 황색 오일 (5.8 g, 15.0 mmol)로서 94% 수율로 수득하였다.
1d 및 1d.1의 합성:
진한 황산 (10 mL)을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL) 중에 용해된 (2R)-2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄아미드 (5.8 g, 15.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 출발 물질을 관찰하여 반응물을 2시간 동안 60℃로 가열하고 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 얼음의 첨가에 의해 냉각시킨 다음, 10% NaOH를 사용하여 염기성으로 만들었다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 화합물을 메틸렌 클로라이드 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (80 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-5%)의 증가하는 구배로 40분에 걸쳐 실행하여 (3R,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 1d (1.7 g, 5.3 mmol) 및 (3R,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 1d.1 (2.1 g, 6.6 mmol)을 수득하였다.
1-1 및 1-2의 합성:
(3R,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 1d (0.6 g, 1.9 mmol)를 무수 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 2M LAH (2.9 ml, 5.6 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (1 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 재용해시키고, 염수로부터 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (3R,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 1-1 (0.5 g, 1.64 mmol)을 87% 수율로 수득하였다.
(3R,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 1-2도 이 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 2
2-1의 합성:
(3R,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 1-1 (10 mg, 0.03 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (14 mg, 0.1 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 이어서 에틸 아이오다이드 (2.6 μL, 0.3 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응은 2시간 후에 완결되었고, 이어서 이를 여과하고 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bS)-2-에틸-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 2-1을 수득하였다.
하기 표 2는 2-1 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 대표적인 화합물에 대한 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비를 제공한다.
표 2
실시예 3
3-1의 합성:
(3R,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 1-2 (10 mg, 0.03 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (14 mg, 0.1 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 이어서 에틸 아이오다이드 (2.6 μL, 0.3 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응은 2시간 후에 완결되었고, 이어서 이를 여과하고 MeOH를 사용하여 총 부피 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bR)-2-에틸-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 3-1을 수득하였다.
하기 표 3은 3-1 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 대표적인 화합물에 대한 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비를 제공한다.
표 3
실시예 4
4b의 합성:
(2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜탄산 (3.0 g, 13.0 mmol, 1.2 당량) 및 5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 히드로클로라이드 (2.2 g, 11.0 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.5 mL, 33 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 HATU (4.9 g, 13.0 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 헥산 중 EtOAc (0-100%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-{[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-3-메틸부틸]-카르바메이트 (3.9 g, 10.4 mmol)를 95% 수율로 수득하였다. 이 중간체를 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오르아세트산 (10 ml)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 만들었다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (2R)-2-아미노-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄아미드 4b (2.9 g, 10.4 mmol)를 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
4c의 합성:
중간체 4b (2.9 g, 10.4 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시아세트알데히드 (물 중 60 중량%, 2.0 mL, 11.5 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 아세트산을 중성일 때까지 첨가한 다음, 촉매 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-10%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 (2R)-2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸펜탄아미드 4c를 황색 오일 (3.9 g, 10.4 mmol)로서 정량적 수율로 수득하였다.
4d 및 4d.1의 합성:
진한 황산 (15 ml)을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL) 중에 용해된 4c (3.9 g, 10.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음의 첨가에 의해 냉각시킨 다음, 10% NaOH를 사용하여 바로 염기성으로 만들었다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 화합물을 메틸렌 클로라이드 (3X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (80 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-5%)의 증가하는 구배로 40분에 걸쳐 실행하여 (3R,11bS)-9-히드록시-10-메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 4d (0.96 g, 3.2 mmol) 및 (3R,11bR)-9-히드록시-10-메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 4d.1 (1.1 g, 3.6 mmol)을 수득하였다.
4-1 및 4-2의 합성:
중간체 4d (0.33 g, 1.1 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.28 g, 1.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-65%)의 증가하는 구배로 15분에 걸쳐 실행하여 tert-부틸 (3R,11bS)-9-히드록시-10-메톡시-3-(2-메틸프로필)-4-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.44 g, 1.1 mmol)를 정량적 수율로 수득하였다. 이 중간체 (0.62 g, 1.53 mmol)를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 2M LAH (3.8 ml, 7.7 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 70℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 생성물을 로쉘 염 (10 mL)으로부터 EtOAc (3 X 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 4-1 (0.45 g, 1.48 mmol)을 96% 수율로 수득하였다.
(3R,11bR)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 4-2도 이 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 5
5-1의 합성:
(3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노-[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 4-1 (8.0 mg, 0.026 mmol)을 아세톤 (0.5 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (25.0 mg, 0.078 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 이어서 브로모에탄 (2.0 μl, 0.029 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, MeOH를 사용하여 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bS)-9-에톡시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]-이소퀴놀린 5-1을 수득하였다.
하기 표 5는 5-1 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 대표적인 화합물에 대한 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비를 제공한다.
표 5
실시예 6
6-1의 합성:
(3R,11bR)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 4-2 (10.0 mg, 0.033 mmol)를 아세톤 (0.5 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (32.0 mg, 0.099 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 이어서 2-브로모프로판 (4.7 μl, 0.050 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, MeOH를 사용하여 1 ml로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bR)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(프로판-2-일옥시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 6-1을 수득하였다.
하기 표 6은 6-1 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 대표적인 화합물에 대한 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비를 제공한다.
표 6
실시예 7
7b의 합성:
(2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-시클로부틸프로판산 (0.86 g, 3.54 mmol, 1.0 당량) 및 5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 히드로클로라이드 (0.72 g, 3.54 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.2 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 이어서 HATU (1.6 g, 4.24 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 헥산 중 EtOAc (0-100%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 tert-부틸 (R)-(3-시클로부틸-1-((3-히드록시-4-메톡시페네틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 2.57 mmol)를 73% 수율로 수득하였다. 이 생성물 (1.0 g, 2.57 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오르아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 만들었다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (2R)-2-아미노-3-시클로부틸-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]프로판아미드 7b (0.68 g, 2.33 mmol)를 황색 오일로서 91% 수율로 수득하였다.
7c의 합성:
중간체 7b (0.68 g, 2.33 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시아세트알데히드 (물 중 60 중량%) (0.42 mL, 2.33 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 아세트산을 중성일 때까지 첨가한 다음, 촉매 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-10%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 (2R)-3-시클로부틸-2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]프로판아미드 7c를 황색 오일 (0.80 g, 2.1 mmol)로서 90% 수율로 수득하였다.
7d 및 7d.1의 합성:
진한 황산 (5 mL)을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해된 7c (0.80 g, 2.1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음의 첨가에 의해 냉각시킨 다음, 10% NaOH를 사용하여 바로 염기성으로 만들었다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 화합물을 메틸렌 클로라이드 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-5%)의 증가하는 구배로 40분에 걸쳐 실행하여 (3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-히드록시-10-메톡시-1,2,3,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 7d (0.28 g, 0.88 mmol) 및 (3R,11bR)-3-(시클로부틸메틸)-9-히드록시-10-메톡시-1,2,3,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 7d.1 (0.25 g, 0.79 mmol)을 수득하였다.
7-1 및 7-2의 합성:
중간체 7d (0.28 g, 0.88 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.12 g, 0.97 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (12 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-65%)의 증가하는 구배로 15분에 걸쳐 실행하여 tert-부틸 (3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-히드록시-10-메톡시-4-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.28 g, 0.67 mmol)를 76% 수율로 수득하였다. 이 생성물 (0.28 g, 0.67 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 2M LAH (1.7 mL, 3.4 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 70℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 생성물을 로쉘 염 (10 mL)으로부터 EtOAc (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 7-1 (0.17 g, 1.48 mmol)을 80% 수율로 수득하였다.
(3R,11bR)-3-(시클로부틸메틸)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 7-2도 이 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 8
8-1의 합성:
생성물 7-1 (8.0 mg, 0.026 mmol)을 아세톤 (0.5 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (25.0 mg, 0.078 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 이어서 1-브로모-3-플루오로프로판 (11 mg, 0.075 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, MeOH를 사용하여 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bS)-3-(시클로부틸메틸)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 8-1을 수득하였다.
하기 표 8은 8-1 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 대표적인 화합물에 대한 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비를 제공한다.
표 8
실시예 9
9-1의 합성:
(3R,11bR)-3-(시클로부틸메틸)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 7-2 (8.0 mg, 0.026 mmol)를 아세톤 (0.5 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (25.0 mg, 0.078 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 이어서 1-브로모-3-플루오로프로판 (11 mg, 0.075 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, MeOH를 사용하여 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bR)-3-(시클로부틸메틸)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 9-1을 수득하였다 (관찰된 이온 m/z 비 377.1).
실시예 10
10b의 합성:
(2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4,4-디메틸펜탄산 (0.77 g, 3.14 mmol, 1.0 당량) 및 5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 히드로클로라이드 (0.50 g, 2.99 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.7 mL, 12 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 이어서 HATU (1.4 g, 3.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추가로 희석하고, 포화 NH4Cl에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 헥산 중 EtOAc (0-100%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 tert-부틸 (R)-(1-((3-히드록시-4-메톡시페네틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (1.2 g, 3.0 mmol)를 정량적 수율로 수득하였다. 이 생성물 (1.2 g, 3.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오르아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 만들었다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (2R)-2-아미노-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]-4,4-디메틸펜탄아미드 10b (0.60 g, 2.04 mmol)를 황색 오일로서 68% 수율로 수득하였다.
10c의 합성:
중간체 10b (0.60 g, 2.04 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시아세트알데히드 (물 중 60 중량%) (0.40 mL, 2.04 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 아세트산을 중성일 때까지 첨가한 다음, 촉매 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (24 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-10%)의 증가하는 구배로 20분에 걸쳐 실행하여 (2R)-2-[(2,2-디메톡시에틸)아미노]-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]-4,4-디메틸펜탄아미드 10c를 황색 오일 (0.79 g, 2.04 mmol)로서 정량적 수율로 수득하였다.
10d 및 10d.1의 합성:
진한 황산 (5 mL)을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (3 mL) 중에 용해된 10c (0.80 g, 2.1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음의 첨가에 의해 냉각시킨 다음, 10% NaOH를 사용하여 바로 염기성으로 만들었다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 화합물을 메틸렌 클로라이드 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (40 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0-5%)의 증가하는 구배로 40분에 걸쳐 실행하여 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-히드록시-10-메톡시-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 10d (0.15 g, 0.47 mmol) 및 (3R,11bR)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-히드록시-10-메톡시-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 10d.1 (0.21 g, 0.65 mmol)을 수득하였다.
10-1 및 10-2의 합성:
중간체 10d (0.15 g, 0.47 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.56 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.11 g, 0.51 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (12 g)을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 로딩하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-70%)의 증가하는 구배로 15분에 걸쳐 실행하여 tert-부틸 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-히드록시-10-메톡시-4-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.14 g, 0.33 mmol)를 71% 수율로 수득하였다. 이 생성물 (0.14 g, 0.33 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 2M LAH (0.84 mL, 1.7 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 70℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 생성물을 로쉘 염 (10 mL)으로부터 EtOAc (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 10-1 (0.09 g, 0.3 mmol)을 90% 수율로 수득하였다.
(3R,11bR)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린-9-올 10-2도 이 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 11
11-1의 합성:
생성물 10-1 (8.0 mg, 0.025 mmol)을 아세톤 (0.5 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (21.0 mg, 0.063 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 이어서 1-브로모-3-플루오로프로판 (5.4 mg, 0.038 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, MeOH를 사용하여 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 11-1을 수득하였다.
하기 표 11은 11-1 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 대표적인 화합물에 대한 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비를 제공한다.
표 11
추가적으로, 화합물 11-2 및 11-3을 각각 반응식 2 및 3에 따라 제조하였다.
11b의 합성:
2-(3,4-디메톡시페닐)에탄-1-아민 ([40 g, 221 mmol])을 DCM ([400 mL]) 중에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜탄산 ([59.6 g, 243 mmol, 1.1 당량)]을 첨가하였다. DMAP (7.3 g, 60 mmol, 0.27 당량)를 첨가하고, 이어서 EDAC (74.1 g, 386 mmol, 1.75 당량)를 조금씩 첨가하여 불균질 혼합물을 생성하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 완결시까지 교반하였다. 완결시, 반응물을 시트르산에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, 증류하여 tert-부틸 (R)-(1-((3,4-디메톡시페네틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 11a를 수득하였다. 11a (90 g, 221 mmol)를 DCM (315 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 (135 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 완결시까지 교반하였다. 완결시, 반응물을 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석한 후, 수산화나트륨으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, THF로 증류하여 (R)-2-아미노-N-(3,4-디메톡시페네틸)-4,4-디메틸펜탄아미드 11b를 수득하였다.
11c의 합성:
11b (66 g, 214 mmol)를 THF (528 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 (64.3 g, 1070 mmol, 5 당량) 및 2,2-디메톡시아세트알데히드, 물 중 60% (39 g, 225 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (26.9 g, 428 mmol, 2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 완결시, 반응물을 물로 희석하고, 수산화나트륨으로 켄칭하였다. THF를 스트리핑하고, EtOAc로 대체하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, MeOH로 증류하여 (R)-2-((2,2-디메톡시에틸)아미노)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-4,4-디메틸펜탄아미드 11c를 수득하였다.
11d의 합성:
11c (84.9 g, 214 mmol)를 MeOH (1.25L) 중에 용해시켰다. 파라포름알데히드 (38.6 g, 1285 mmol, 6 당량) 및 아세트산 (84.9 g, 1413 mmol, 6.6 당량)을 첨가하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (33.6 g, 535 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 서서히 가열하여 발열을 제어하였다. 완결시, 반응물을 물로 희석하고, 수산화나트륨으로 켄칭하였다. MeOH를 스트리핑하고, EtOAc로 대체하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, DCM으로 용매 교환하여 (R)-2-((2,2-디메톡시에틸)(메틸)아미노)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-4,4-디메틸펜탄아미드 11d를 수득하였다.
11e 부분입체이성질체 혼합물의 합성:
진한 황산 (11.9 g, 122 mmol, 5 당량)을 DCM (50 mL) 중에 용해/현탁시키고, 냉각시켰다. 11d (10 g, 24.4 mmol)를 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 격렬한 교반 하에 산 용액에 신속하게 첨가하였다. 완결시, 반응물을 물로 희석하고, 수산화암모늄으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, THF로 용매 교환하여 (3R)-9,10-디메톡시-2-메틸-3-네오펜틸-1,2,3,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 11e를 수득하였다.
11-2 부분입체이성질체 혼합물의 합성:
11e (8.45 g, 24.4 mmol)를 무수 THF (101 mL) 중에 용해시키고, 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬, 2M (36.6 mL, 73.2 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응물을 가열하였다. 완결시, LAH를 파이서 방식으로 켄칭하였다. 침전된 알루미늄 염을 여과하고 세척하였다. 여과물을 THF 스트리핑하고, 메틸-t-부틸 에테르로 대체하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, MeOH로 용매 교환하여 (3R)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 11-2 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
11-2 디포스페이트의 합성:
11-2 부분입체이성질체 혼합물 (20 g, 60.2 mmol)을 MeOH (160 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고 50℃로 가열하였다. 인산 (7.25 g, 1.05 당량)을 첨가하였다. 용액을 60℃로 가열하고, 제2 당량의 인산을 1시간에 걸쳐 첨가하고 (7.25 g, 1.05 당량), 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 3일 동안 건조시켜 11-2인 (3R,11bS)-9,10-디메톡시-2-메틸-3-네오펜틸-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 (또한 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린으로도 공지됨)을 디포스페이트 염으로서 수득하였다.
11f의 합성:
(R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜탄산 (62 g, 252 mmol, 1.05 당량) 및 5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 히드로클로라이드 (40.2 g, 240 mmol)를 DMF (400 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HATU (96 g, 252 mmol, 1.05 당량), 이어서 DIEA (93.2 g, 721 mmol, 3.0 당량)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한 다음, 물 (1000 mL) 및 EtOAc (1000 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 분리하고, 수성 물질을 EtOAc로 추출하였다. 풀링된 유기부를 염수 및 물로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-((3-히드록시-4-메톡시페네틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 11f를 점성 오일로서 수득하였다.
11g의 합성:
화합물 11f (90 g, 228 mmol) 및 K2CO3 (94.5 g, 684 mmol, 3.0 당량)을 아세톤 (630 mL) 중에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플레이트 (79.4 g, 342 mmol, 1.5 당량)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (450 mL)로 희석하였다. 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하고, EtOAc (450 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 풀링된 유기부를 염수 및 물로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-((4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페네틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 11g를 점성 오일로서 수득하였다.
11h의 합성:
화합물 11g (96.5 g, 203 mmol)를 DCM (290 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, TFA (193 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 50% w/w NaOH 용액을 pH 13에 도달할 때까지 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-2-아미노-N-(4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페네틸)-4,4-디메틸펜탄아미드 11h를 점성 오일로서 수득하였다.
11i의 합성:
화합물 11h (5.0 g, 13.3 mmol)를 MTBE (35 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 (4.0 g, 66.4 mmol, 5.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 그에서 유지하였다. 2,2-디메톡시아세트알데히드, 물 중 60% (4.61 g, 26.6 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 반응물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. NaBH4 (1.0 g, 26.6 mmol, 2.0 당량)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하였다. K2CO3의 4M 용액을 11의 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-2-((2,2-디메톡시에틸)아미노)-N-(4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페네틸)-4,4-디메틸펜탄아미드 11i를 수득하였다.
11j의 합성:
화합물 11i (6.2 g, 13.3 mmol)를 MTBE (18 mL) 및 EtOH (9 mL) 중에 용해시키고, 질소로 퍼징하고, 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 (4.0 g, 66.4 mmol, 5.0 당량) 및 포르말린 (5.4 g, 66.4 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 0℃에서 90분 동안 교반하였다. Na(AcO)3BH (8.5 g, 40.0 mmol, 3.0 당량)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서, 물 (25 mL)을 첨가하고, 이어서 K2CO3의 4M 용액을 pH 11일 때가지 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-2-((2,2-디메톡시에틸)(메틸)아미노)-N-(4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페네틸)-4,4-디메틸펜탄아미드 11j를 수득하였다.
11k의 합성:
화합물 11j (22.9 g, 49.3 mmol)를 DCM (57 mL) 중에 용해시키고, DCM (115 mL) 중 H2SO4 (24.2 g, 247 mmol, 5.0 당량)의 -30℃ 용액에 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가 동안 0℃로 가온한 다음, 30분 동안 교반하였다. 0℃에서, 물 (69 mL)을 첨가한 다음, NH4OH를 pH 10에 도달할 때까지 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (3R)-10-메톡시-2-메틸-3-네오펜틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2,3,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 11k를 수득하였다.
11-3 부분입체이성질체 혼합물의 합성:
화합물 11k (12.5 g, 30.2 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (87.5 mL) 중에 용해시키고, 9-BBN (14.7 g, 2 당량의 이량체 고체)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄 (87.5 mL) 및 HCl (1N, 62.5 mL)을 첨가하여 pH 약 2에 도달하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 37.5 mL의 1N HCl로 세척하였다. 합한 수성 상을 MTBE (62.5 mL) 및 2M K2CO3 (62.5 mL)으로 충전하여 pH 9-10에 도달하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 MTBE (62.5 mL)로 세척하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 11-3 및 그의 부분입체이성질체를 혼합물로서 수득하였다.
11-3 L-DBTA 염의 합성:
11-3 함유 부분입체이성질체 혼합물 (5.12 g, 12.8 mmol)을 아세토니트릴 (30 mL) 중에 용해시키고, 디벤조일-L-타르타르산 (L-DBTA, 4.59 g, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 40-50℃에서 온도를 유지하면서 물 (12.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과한 다음, 6:2.5 아세토니트릴:물로 세척하여 L-DBTA 염인 (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-네오펜틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 11-3 L-DBTA 염을 수득하였다.
11-3 및 11-3 디-HCl 염의 합성:
L-DBTA 염인 (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-네오펜틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린 11-3 L-DBTA 염 (30.0 g, 39.5 mmol)을 물 (300 mL) 및 이소프로필 아세테이트 (300 mL) 중에 현탁시켰다. pH가 13일 때까지 NaOH (50% 수용액)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기부를 염수 (90 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 15.9 g의 11-3을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 물 (6.4 mL)을 첨가하였다. 용액을 35℃로 가열하고, 37% HCl (3.4 mL, 1.05 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. HCl의 제2 충전물 (3.4 mL, 1.05 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 시딩하였다. 슬러리를 90분 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (16 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-네오펜틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린을 디히드로클로라이드 염 11-3 디-HCl 염을 수득하였다.
11m의 합성:
도파민 히드로클로라이드 (15 g, 79.1 mmol) 및 2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸아미노]-4,4-디메틸-(2R)-펜탄산 (21.5 g, 83.1 mmol, 1.05 당량)을 DMF (150 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HATU (31.6 g, 83.1 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고, 이어서 DIEA (30.7 g, 237 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (300 mL) 및 EtOAc (300 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 분리하고, 수성 물질을 EtOAc로 추출하였다. 풀링된 유기부를 염수 및 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-((3,4-디히드록시페네틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카르바메이트 11m을 점성 오일로서 수득하였다.
11n의 합성:
화합물 11m (31.2 g, 79.1 mmol)을 아세톤 (218 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (32.8 g, 237 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 아이오도메탄-d3 (25.2 g, 174 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온하고, 26시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (220 mL)로 희석하였다. 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하였다. EtOAc (156 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-((3,4-비스(메톡시-d3)페네틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)(메틸)카르바메이트 11n을 점성 오일로서 수득하였다.
11o의 합성:
화합물 11n (17.0 g, 39.7 mmol)을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, TFA (34 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 및 DCM으로 서서히 희석하였다. 50% w/w NaOH 용액을 pH 13에 도달할 때까지 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(3,4-비스(메톡시-d3)페네틸)-4,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미드 11o를 점성 오일로서 수득하였다.
11p의 합성:
11o (13.0 g, 39.6 mmol)를 THF (104 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 (11.4 mL, 200 mmol, 5 당량) 및 2,2-디메톡시아세트알데히드, 물 중 60% (10.3 g, 59.4 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (5.2 g, 83.4 mmol, 2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 2,2-디메톡시아세트알데히드 및 소듐 시아노보로히드라이드 (0.4 당량 및 0.3 당량)를 2회 더 동시 첨가하는 것이 반응의 완결에 필요하였다. 완결시, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, 10% 수산화나트륨으로 pH >10일 때까지 켄칭하였다. THF를 스트리핑하고, EtOAc로 대체하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(3,4-비스(메톡시-d3)페네틸)-2-((2,2-디메톡시에틸)(메틸)아미노)-4,4-디메틸펜탄아미드 11p를 수득하였다.
11q의 합성:
진한 황산 (10.6 mL, 199 mmol, 5 당량)을 DCM (83 mL) 중에 용해/현탁시키고, -20℃로 냉각시켰다. 11p (16.5 g, 39.6 mmol)를 DCM (41 mL) 중에 용해시키고, 반응을 0℃ 미만으로 유지하면서 격렬한 교반 하에 산 용액에 신속하게 첨가하였다. 완결시, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 수산화암모늄을 사용하여 pH 9로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트 용리에 의한 정상 실리카 칼럼 크로마토그래피로 부분입체이성질체의 분리를 수행하여 (3R,11bS)-9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-3-네오펜틸-1,2,3,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 11q를 수득하였다.
11-15의 합성:
11q (6.9 g, 19.6 mmol)를 무수 THF (103 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬, 2.4M (32.5 mL, 78 mmol, 4 당량)을 서서히 첨가하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 40℃로 가열하였다. 완결시, LAH를 파이서 방식으로 켄칭하였다. 침전된 알루미늄 염을 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 THF 스트리핑하고, 메틸-t-부틸 에테르로 대체하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE로 역추출하였다. 풀링된 유기부를 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 (또한 (3R,11bS)-9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-3-네오펜틸-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린으로 공지됨) 11-15를 수득하였다.
실시예 12
12-1의 합성:
생성물 10-2 (8.0 mg, 0.025 mmol)를 아세톤 (0.5 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (21.0 mg, 0.063 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 이어서 1-브로모-3-플루오로프로판 (5.4 mg, 0.038 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, MeOH를 사용하여 1 mL로 희석하고, 정제용 크로마토그래피에 직접 적용하여 (3R,11bR)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 12-1을 수득하였다.
하기 표 12는 12-1 및 본 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조된 다른 대표적인 화합물에 대한 관찰된 (Obs) 이온 m/z 비를 제공한다.
표 12
실시예 13
Vmat2 억제제-유도된 운동 활성의 감소
도파민 고갈에 대한 Vmat2 억제제의 효과를 운동 활성 (LMA) 검정을 사용하여 측정하였다. 전처리 시간 60분 후에, 수컷 스프라그-돌리 래트 (200-250 g)를 광전지 검출기 (샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments))로 둘러싸인 투명한 케이지에 넣었다. 래트 운동 활성을 광전지 빔의 중단에 의해 검출하고, 활성을 30분 내 빔 중단의 수로 정의하였다. 일원 분산 분석 (ANOVA; 시그마스타트 버전 3.0.1, SPSS, 일리노이주 시카고)에 이어서 유의성에 대한 스튜던트 뉴만 쿨스 사후 검정에 의해 데이터를 분석하였다.
실시예 14
항정신병 활성의 조건 회피 반응 검정
조건 회피 반응 (CAR) 시험은 화합물의 항정신병 활성을 평가하기 위한 효과적이고 신뢰할 만한 전임상 모델인 것으로 제시된 바 있다. CAR 패러다임에서, 래트를 2개의 챔버 셔틀 박스에서 부정적 강화에 의한 조건 자극 (청각)에 대해 반응하도록 훈련시켰다. 동물이 청각 자극을 제공하였을 때 다른 챔버로 이동하지 못한 경우, 래트가 위치한 측에 경도의 발 충격을 가하였다. 래트는 청각 신호의 개시시 다른 챔버로 이동함으로써 경도의 발 충격을 회피하는 것을 학습하며, 이를 조건 회피 반응이라 불렀다. 충격의 시행 동안 다른 챔버로 건너가는 것은 탈출 반응이라 불렀다. 래트가 발 충격을 시행하였을 때에도 다른 챔버로 이동하지 못한 경우, 래트를 탈출 실패한 것으로 간주하였다. 수많은 연구는 정형 및 비정형 항정신병 약물이 CAR을 선택적으로 억제하며, 따라서 이를 잠재적인 항정신병 화합물을 스크리닝하는 이상적인 검정이 되게 한다는 것을 제시한 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Wadenberg et al., Biobehav. Rev. (1999) 23: 851-62] 참조).
수컷 위스타 래트를 3 내지 4주 동안 매일 훈련시켰다. 훈련 기간에, 래트를 CAR 양방향 셔틀 박스에 넣고, 20회 시험의 훈련 기간을 계속하였다. 시험은 80 dB 백색 소음의 10-초 제공 후 최대 20초 지속되는 스크램블 0.6 mA 발 충격으로 이루어졌다. 시험간 간격은 20-60초 범위였다. 래트는 조건 자극이 제공된 경우에 하나의 구획에서 다른 구획으로 이동함으로써 충격을 회피하는 것을 학습하였다 (조건 회피 반응). 래트는 조건 자극이 제공되었을 때 20회 시험 중 적어도 19회로 충격을 회피한 경우에 충분하게 훈련된 것으로 간주하였다. 이들 기준을 통과하지 못한 래트는 사용하지 않았다.
시험일에, 훈련된 동물을 시험에 앞서 30분 동안 시험실에서 순응시켰다. 이어서, 이들에게 화합물을 투여하고, CAR 양방향 셔틀 박스에 넣었다. 시험에서, 각각의 래트에 대해 20회 시험을 수행하였다. 각각의 시험에서 조건 자극을 가하고 (80 dB 백색 소음의 10-초 제공), 이어서 발 충격 (최대 20초 지속되는 스크램블 0.6 mA 발 충격)을 가하였다. 동물이 조건 자극을 제공하였을 때 다른 챔버로 이동한 경우, 이를 조건 회피 반응으로서 점수화하였다. 발 충격을 제공하였을 때 이동한 경우, 이를 탈출로서 점수화하였다. 발 충격을 제공하였을 때 이동하지 못한 경우, 이를 탈출 실패로서 점수화하였다. 항정신병 효능은 탈출 횟수의 증가에 의해 증명되었다. 분산 분석 (ANOVA)에 이어서 적절한 경우 본페로니 검정에 의한 사후 비교에 의해 데이터를 분석하였다. 효과는 p < 0.05인 경우 유의한 것으로 간주하였다. 평균에서 2 표준 편차 초과 또는 미만으로 정의되는 이상치를 검출하고 모든 분석으로부터 제거하였다.
실시예 15
화합물의 Vmat2 억제 활성을 결정하는 방법
화합물의 VMAT2 억제 능력을 결정하기 위한 기술의 예를 하기에 제공한다. 절차는 이전에 기재된 것으로부터 적합화된다 (예를 들어, 문헌 [Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57; Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998] 참조). 인간 혈소판 또는 스프라그-돌리 래트 전뇌로부터의 균질물을 이전에 기재된 바와 같이 균질화에 의해 제조한 다음 원심분리에 의해 세척하였다 (예를 들어, 문헌 [Hoare et al., (2003) Peptides 24:1881-97] 참조). 저-결합 96-웰 플레이트 (코닝(Corning) #3605)에서 0.2 mL의 총 부피로, 12가지 농도의 시험 화합물을 VMAT2 결합 완충제 (둘베코 포스페이트 완충 염수, 1 mM EDTA, pH 7.4) 중 래트 전뇌 균질물 (웰당 100 μg 막 단백질) 또는 인간 혈소판 균질물 (웰당 50 μg 막 단백질)에 대해 6 nM 3H-디히드로테트라베나진 (아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals), Kd 2.6 nM)과 경쟁시켰다. 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 결합된 방사성리간드를 유니필터-96 수거기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 GF/B 유리 섬유 필터 상으로의 급속 여과에 의해 수집하였다. 필터 플레이트를 0.1% 폴리에틸렌이민으로 10분 동안 전-처리하고, 수거한 후 필터 플레이트를 800 μl VMAT2 결합 완충제로 세척하였다. 결합된 방사성리간드를 탑카운트 NXT (퍼킨엘머)를 사용하여 섬광 계수에 의해 정량화하였다.
하기 제시되는 약간 변형된 절차를 사용하여 표 15-1에 열거된 화합물에 대한 인간 Ki를 결정하였다 (표제 "Ki nM" 하의 칼럼 내 데이터 참조). 저-결합 96-웰 플레이트 (코닝 #3605)에서 0.15 mL의 총 부피로, 12가지 농도의 시험 화합물을 VMAT2 결합 완충제 (둘베코 포스페이트 완충 염수, 1 mM EDTA, pH 7.4) 중 래트 전뇌 균질물 (웰당 100 μg 막 단백질) 또는 인간 혈소판 균질물 (웰당 15 μg 막 단백질)에 대해 10 nM 3H-디히드로테트라베나진 (아메리칸 라디오라벨드 케미칼스, Kd 2.6 nM)과 경쟁시켰다. 25℃에서 90분 동안 인큐베이션한 후, 결합된 방사성리간드를 유니필터-96 수거기 (퍼킨엘머)를 사용하여 GF/B 유리 섬유 필터 상으로의 급속 여과에 의해 수집하였다. 필터 플레이트를 0.1% 폴리에틸렌이민으로 전-처리하고, 밤새 건조되도록 하고, 수거한 후 필터 플레이트를 800 μl VMAT2 결합 완충제로 세척하였다. 결합된 방사성리간드를 탑카운트 NXT (퍼킨엘머)를 사용하여 섬광 계수에 의해 정량화하였다. 표 15-1에서, 10 nM 미만의 Ki를 갖는 화합물은 "+++"로 식별되고, 10 nM 내지 500 nM의 Ki를 갖는 화합물은 "++"로 식별되고, 500 nM 초과의 Ki를 갖는 화합물은 "+"로 식별된다 (NT = 시험되지 않음).
표 15-1
화합물의 VMAT2 억제 능력을 결정하기 위해 상용적으로 수행될 수 있는 또 다른 기술을 하기에 제공한다. 하기 절차는 이전에 기재된 방법으로부터 적합화된다 (문헌 [Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998] 참조).
래트 선조체 소포의 제조: 3마리의 래트로부터의 래트 선조체를 풀링하고 0.32 M 수크로스 중에서 균질화하였다. 이어서, 균질물을 2,000 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, 생성된 상청액을 10,000 x g에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 풍부화된 시냅토솜 분획 함유 펠릿 (2 mL)을 7 mL의 증류된 H2O의 첨가에 의해 삼투 쇼크를 가하고, 후속적으로 현탁액을 균질화하였다. 오스몰농도를 0.9 mL의 0.25 M HEPES 및 0.9 mL의 1.0 M 중성 L-(+)-타르타르산 이칼륨 염 완충제 (pH 7.5)의 첨가에 의해 회복시킨 후, 20분 원심분리하였다 (4℃에서 20,000 x g). 이어서 상청액을 60분 동안 원심분리하고 (4℃에서 55,000 x g), 생성된 상청액을 45분 동안 원심분리하였다 (4℃에서 100,000 x g). 생성된 펠릿을 25 mM HEPES, 100 mM L-(+)-타르타르산 이칼륨 염, 5 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 0.05 mM EGTA, pH 7.5 중에 단백질 농도 1-2 mg/mL로 재현탁시키고, 결합 활성의 인지가능한 상실없이 -80℃에서 최대 3주 동안 저장하였다. 사용 직전에, 최종 펠릿을 결합 완충제 (25 mM HEPES, 100 mM L-(+)-타르타르산 이칼륨 염, 5 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 0.05 mM EGTA, 0.1 mM EDTA, 1.7 mM 아스코르브산, pH 7.4) 중에 재현탁시켰다.
[3H]-디히드로테트라베나진 (DHTBZ) 결합: 소포 현탁액의 분취물 (0.16 mL, 15 μg의 단백질/mL)을 경쟁자 화합물 (10-6 내지 10-12 M의 범위) 및 2 nM [3H]-디히드로테트라베나진 (HTBZ; 비활성: 20 Ci/mmol, 아메리칸 라디오라벨드 케미칼스, 인크.)과 함께 실온에서 1시간 동안 0.5 mL의 총 부피로 인큐베이션하였다. 반응을 브란델 세포 수거기를 사용하여 와트만 GF/F 필터 상으로의 샘플의 급속 여과에 의해 종결시켰다. 20 μM 테트라베나진 (TBZ)을 사용하여 비특이적 결합을 결정하였다. 필터를 이전에 빙냉 폴리에틸렌이민 (0.5%)으로 2시간 동안 침지시켰다. 필터를 빙냉 완충제로 3회 세척한 후, 이들을 10 mL 섬광 칵테일을 갖는 섬광 바이알 내에 넣었다. 결합된 방사능을 섬광 분광측정법에 의해 결정하였다.
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되고/거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 출원은 또한 2017년 4월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/487,413 및 2018년 4월 4일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/652,837을 우선권 주장하고, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은, 필요에 따라 다른 추가 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 사용하도록 변형될 수 있다.
상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 이들 및 다른 변화가 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되는 것이 아니라, 이러한 청구범위가 부여하는 전체 범주의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
Claims (83)
- 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 저급 알킬, 저급 시클로알킬 또는 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 저급 알킬, 저급 시클로알킬 및 저급 시클로알킬알킬은 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬알킬이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 저급 알킬인 화합물.
- 제3항에 있어서, R2가 C1-4 포화 알킬인 화합물.
- 제4항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 중수소화된 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, R2가 -CD3 또는 -CD2CD3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-6 포화 알킬인 화합물.
- 제9항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸 또는 네오-펜틸인 화합물.
- 제10항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 저급 알킬인 화합물.
- 제12항에 있어서, R4가 C1-6 포화 알킬인 화합물.
- 제13항에 있어서, R4가 이소-부틸 또는 네오-펜틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 저급 시클로알킬 또는 저급 시클로알킬알킬인 화합물.
- 제16항에 있어서, R4가 시클로프로필, 시클로부틸 또는 -CH2-시클로부틸인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 저급 시클로알킬알킬의 저급 알킬 부분은 C1-4 포화 알킬이고, 저급 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분은 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 저급 알킬인 화합물.
- 제21항에 있어서, R1이 C1-6 포화 알킬인 화합물.
- 제22항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, 네오-펜틸인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로로 치환된 저급 알킬인 화합물.
- 제25항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 할로 기로 치환된 C1-4 포화 알킬인 화합물.
- 제26항에 있어서, 각각의 1, 2 또는 3개의 할로 기가 플루오로인 화합물.
- 제27항에 있어서, R1이 -(CH2)3CH2F, -(CH2)2CH2F, -CH2CH2F, -(CH2)4CF3, -(CH2)3CF3, -(CH2)2CF3 또는 -CH2CF3인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬인 화합물.
- 제29항에 있어서, R1이 C1-4 포화 알콕시로 치환된 C1-4 포화 알킬인 화합물.
- 제30항에 있어서, R1이 -CH2CH2OCH3인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노로 치환된 저급 알킬인 화합물.
- 제32항에 있어서, R1이 시아노 기로 치환된 C1-4 포화 알킬인 화합물.
- 제33항에 있어서, R1이 -CH2CH2CH2CN인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로알킬인 화합물.
- 제35항에 있어서, R1이 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로알킬알킬인 화합물.
- 제37항에 있어서, R1이 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 저급 시클로알킬알킬의 저급 알킬 부분은 C1-4 포화 알킬이고, 저급 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 화합물.
- 제38항에 있어서, R1이 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸 또는 -CH2-시클로펜틸인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로로 치환된 시클로알킬알킬인 화합물.
- 제40항에 있어서, R1이 할로로 치환된 저급 시클로알킬알킬이고, 여기서 저급 시클로알킬알킬의 저급 알킬 부분은 C1-4 포화 알킬이고, 저급 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고, 저급 시클로알킬알킬 기의 어느 하나의 부분은 할로로 치환된 것인 화합물.
- 제41항에 있어서, R1이
인 화합물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 중수소화된 것인 화합물.
- 제43항에 있어서, R1이 -CD3 또는 -CD2CD3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제46항에 있어서, (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-디메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 9-시클로프로폭시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제48항에 있어서, (3R,11bS)-9-시클로프로폭시-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제50항에 있어서, (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 3-(2,2-디메틸프로필)-9-에톡시-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제52항에 있어서, (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-에톡시-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제54항에 있어서, (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9,10-비스(메톡시-d3)-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제56항에 있어서, (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제58항에 있어서, (3R,11bS)-10-메톡시-2-메틸-3-(2-메틸프로필)-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제60항에 있어서, (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(3-플루오로프로폭시)-10-메톡시-2-메틸-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제60항에 있어서, (3R,11bS)-3-(2,2-디메틸프로필)-10-메톡시-2-메틸-9-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피페라지노[2,1-a]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
- 신경계 또는 정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제64항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 신경계 또는 정신 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서의 신경계 또는 정신 질환 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
- 제65항, 제66항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애가 과다운동성 운동 장애, 기분 장애, 양극성 장애, 정신분열증, 분열정동 장애, 기분 장애에서의 조증, 기분 장애에서의 우울증, 치료-불응성 강박 장애, 레쉬-니한 증후군과 연관된 신경계 기능장애, 알츠하이머병과 연관된 초조, 유약 X 증후군 또는 유약 X-연관된 진전-운동실조 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 레트 증후군, 또는 무도병-유극적혈구증가증인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제65항, 제66항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애가 과다운동성 운동 장애인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제70항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 지연성 이상운동증인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제70항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 투렛 증후군인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제70항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 헌팅톤병인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제70항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 틱인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제70항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 헌팅톤병과 연관된 무도병인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제70항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 운동실조, 무도병, 이상긴장증, 편측안면 연축, 헌팅톤병, 근간대성경련, 하지 불안 증후군 또는 진전인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제65항, 제66항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애가 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 제한적이고 반복적인 행동인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제65항, 제66항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애가 강박 장애 (OCD)를 갖는 부분-반응자 및 비-반응자 (또는 완전히 불응성인 자)에서의 강박사고 및 강박행위인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제78항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제64항의 제약 조성물이 항우울제와 함께 보조 요법으로서 투여되는 것인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제65항, 제66항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애가 제I형 양극성 장애인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제80항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제64항의 제약 조성물이 단독요법으로서 투여되는 것인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제80항 또는 제81항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제64항의 제약 조성물이 유지 요법으로서 투여되는 것인 방법, 용도, 화합물 또는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762487413P | 2017-04-19 | 2017-04-19 | |
| US62/487,413 | 2017-04-19 | ||
| US201862652837P | 2018-04-04 | 2018-04-04 | |
| US62/652,837 | 2018-04-04 | ||
| PCT/US2018/028031 WO2018195121A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-04-17 | Vmat2 inhibitor compounds and compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190140968A true KR20190140968A (ko) | 2019-12-20 |
Family
ID=62111264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197033620A KR20190140968A (ko) | 2017-04-19 | 2018-04-17 | Vmat2 억제제 화합물 및 그의 조성물 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11040970B2 (ko) |
| EP (1) | EP3612532B1 (ko) |
| JP (1) | JP7170662B2 (ko) |
| KR (1) | KR20190140968A (ko) |
| CN (1) | CN110770236B (ko) |
| AU (1) | AU2018254429A1 (ko) |
| BR (1) | BR112019021853A2 (ko) |
| CA (1) | CA3060251A1 (ko) |
| CL (1) | CL2019002919A1 (ko) |
| CO (1) | CO2019011604A2 (ko) |
| ES (1) | ES2971230T3 (ko) |
| JO (1) | JOP20190239A1 (ko) |
| MA (1) | MA50145A (ko) |
| MX (1) | MX2019012336A (ko) |
| PE (1) | PE20191784A1 (ko) |
| TW (1) | TW201841913A (ko) |
| WO (1) | WO2018195121A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230170135A (ko) | 2017-01-27 | 2023-12-18 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 특정 vmat2 억제제의 투여 방법 |
| IL309802A (en) | 2017-09-21 | 2024-02-01 | Neurocrine Biosciences Inc | High dose valbenazine formulation and related preparations, methods and kits |
| CN116492340A (zh) | 2017-10-10 | 2023-07-28 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 施用某些vmat2抑制剂的方法 |
| JOP20200298A1 (ar) * | 2018-06-14 | 2020-11-22 | Neurocrine Biosciences Inc | مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات وطرق تتعلق بها |
| CA3104693A1 (en) | 2018-08-15 | 2020-02-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors |
| WO2020086765A1 (en) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Processes for preparing a vmat2 inhibitor |
| EP4058461A1 (en) | 2019-11-11 | 2022-09-21 | Incyte Corporation | Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| WO2022203984A1 (en) | 2021-03-22 | 2022-09-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors and methods of use |
| WO2022232380A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Processes for preparing a vmat2 inhibitor |
| TW202322816A (zh) | 2021-08-20 | 2023-06-16 | 美商紐羅克里生物科學有限公司 | 篩選 vmat2 抑制劑之方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798119A (en) | 1995-06-13 | 1998-08-25 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings |
| GB0106177D0 (en) | 2001-03-13 | 2001-05-02 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| AU2004251829B2 (en) | 2003-06-20 | 2009-12-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors |
| CA2575979A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Omeros Corporation | Novel serotonin receptor ligands and their uses thereof |
| PT2081929E (pt) | 2006-11-08 | 2013-04-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Compostos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2h-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-ol substituídos e métodos com estes relacionados |
| FR2912145B1 (fr) | 2007-02-02 | 2009-03-06 | Servier Lab | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2009126305A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | The Trustees Of Columbia University | Glucose metabolism modulating compounds |
| BRPI0913457B8 (pt) | 2008-09-18 | 2021-08-31 | Auspex Pharmaceutical Inc | Composto e composição farmacêutica |
| WO2011075699A2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof |
| CN102285984B (zh) | 2010-11-25 | 2012-10-10 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 |
| WO2014043866A1 (zh) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN106061506A (zh) | 2014-02-07 | 2016-10-26 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物组合物及其用途 |
| US9714246B2 (en) | 2015-02-06 | 2017-07-25 | Neurocrine Biosciences, Inc. | [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto |
| ES2929193T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-11-25 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1 |
| AU2017382870B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-03-24 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0239A patent/JOP20190239A1/ar unknown
-
2018
- 2018-04-17 ES ES18722357T patent/ES2971230T3/es active Active
- 2018-04-17 EP EP18722357.3A patent/EP3612532B1/en active Active
- 2018-04-17 AU AU2018254429A patent/AU2018254429A1/en not_active Abandoned
- 2018-04-17 JP JP2019556587A patent/JP7170662B2/ja active Active
- 2018-04-17 KR KR1020197033620A patent/KR20190140968A/ko unknown
- 2018-04-17 TW TW107112964A patent/TW201841913A/zh unknown
- 2018-04-17 US US16/606,191 patent/US11040970B2/en active Active
- 2018-04-17 PE PE2019002077A patent/PE20191784A1/es unknown
- 2018-04-17 MX MX2019012336A patent/MX2019012336A/es unknown
- 2018-04-17 WO PCT/US2018/028031 patent/WO2018195121A1/en unknown
- 2018-04-17 MA MA050145A patent/MA50145A/fr unknown
- 2018-04-17 BR BR112019021853-0A patent/BR112019021853A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-04-17 CA CA3060251A patent/CA3060251A1/en active Pending
- 2018-04-17 CN CN201880040884.XA patent/CN110770236B/zh active Active
-
2019
- 2019-10-14 CL CL2019002919A patent/CL2019002919A1/es unknown
- 2019-10-18 CO CO2019011604A patent/CO2019011604A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110770236A (zh) | 2020-02-07 |
| MX2019012336A (es) | 2020-07-14 |
| TW201841913A (zh) | 2018-12-01 |
| BR112019021853A2 (pt) | 2020-05-26 |
| JOP20190239A1 (ar) | 2019-10-09 |
| US11040970B2 (en) | 2021-06-22 |
| US20200131173A1 (en) | 2020-04-30 |
| JP7170662B2 (ja) | 2022-11-14 |
| CN110770236B (zh) | 2023-03-24 |
| EP3612532B1 (en) | 2023-12-13 |
| JP2020517607A (ja) | 2020-06-18 |
| AU2018254429A1 (en) | 2019-11-07 |
| ES2971230T3 (es) | 2024-06-04 |
| EP3612532A1 (en) | 2020-02-26 |
| CA3060251A1 (en) | 2018-10-25 |
| WO2018195121A1 (en) | 2018-10-25 |
| PE20191784A1 (es) | 2019-12-24 |
| CL2019002919A1 (es) | 2020-01-17 |
| CO2019011604A2 (es) | 2019-10-31 |
| EP3612532C0 (en) | 2023-12-13 |
| MA50145A (fr) | 2020-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20190140968A (ko) | Vmat2 억제제 화합물 및 그의 조성물 | |
| JP7155206B2 (ja) | 神経学的疾患または障害を処置するためのｖｍａｔ２阻害剤 | |
| KR20190108146A (ko) | 특정 vmat2 억제제의 투여 방법 | |
| TW202345829A (zh) | 戊苯那嗪（valbenazine）於治療精神分裂症或情感性精神分裂症之用途 | |
| KR20210021006A (ko) | Vmat2 억제제 화합물, 조성물 및 그와 관련된 방법 | |
| AU2019230883B2 (en) | Pyrrolidineamide derivatives and uses thereof | |
| US10196383B2 (en) | Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof | |
| TW202410897A (zh) | 聯芳醚脲化合物 | |
| BR112017027839B1 (pt) | Uso de inibidores de vmat2 para preparação de uma composição farmacêutica para tratar mania em um transtorno de humor em um indivíduo; e/ou tratar transtorno obsessivo-compulsivo (toc) refratário ao tratamento | |
| CN118063444A (zh) | 氮杂环丁烷酰胺衍生物及其用途 |