FI89484C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner - Google Patents

Description

1 89484

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-2-[(imidatsol-4-yy1i)metyyli]pyrido(4,3-b)indoli- ja atsepino-[4,3-b]indol-1-oneja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-[(imidazol-4-yl)metyl]pyri-do(4,3-b)indol- och azepino-[4,3-b]indol-1-oner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-2-[(imidatsol-4-yy1i)metyyli]pyrido-(4,3-b)indoli- ja atsepino-[4,3-b]indol-1-oneja, joilla on yleiskaava (I)

O

Π—(i> %/A NJ— (CH2,n jossa R·^ on vetyatomi tai seuraavista valittu ryhmä: C^.galkyyli, C3_6alkenyyli, C3_iQalkynyyli, C3_7sykloalkyyli, C3_7sykloalkyyliC1_4alkyyli, fenyyliC1_3alkyyli, fenyy1imetok-simetyyli, -CONR^R® tai -SC^R^ (jossa R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C^_galkyy-li, edellyttäen että R~> ei ole vetyatomi, kun R·^ on ryhmä -so2R5); R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai C^.galkyy-liryhmä, n on 2 tai 3; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja soivaatteja.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja sen tyyppi- 2 89484 sissä 5-HT-reseptoreissa, jotka sijaitsevat primääristen tuojahermojen terminaaleilla. Tämän tyyppisiä reseptoreita kutsutaan S-HTj-reseptoreiksi ja niitä on mukana myös keskushermosto järjestelmässä . 5-hydroksitryptamiinia esiintyy laajalti keskushermostojärjestelmän neuronaalisissa johtoradoissa. Näiden 5-HT-pitoisten johtoratojen häiriön tiedetään muuttavan käyttäytymisoireistoa kuten mielialaa, psykomotorista aktiivisuutta, ruokahalua ja muistia.

Jo aikaisemmin on kuvattu yhdisteitä, joilla on antagonistinen aktiivisuus ö-HTj-reseptorei1 la.

Siten esim. julkaistussa UK-patenttijulkaisussa No. 2153821A ja julkaistuissa eurooppalaisissa patenttijulkaisuissa not. 191562, 219193 ja 210840 on esitetty 3-imidatsolyyli-metyy1itetrahydrokarbatsolone ja, jotka voidaan esittää yleis-kaavalla Q R1* R3

Il I / Q · · · · —·

N/ \ / Λ / \l—J

I II II I \ // • · · · · V V V 1>

Rl jossa R^· on vetyatomi tai joukosta, johon kuuluvat C^-ioalkyy-li, C3_6alkenyyli, C3_10alkynyyli» C3_7sykloalkyyli, C3_7syk-loalkyyliCj^alkyyli, fenyyli tai fenyyliCj^alkyyli, valittu ryhmä ja siinä tapauksessa, että Q on vetyatomi, voi olla myös -CO2R5, -COR5, -CONR5R6 tai -SO2R5 (jossa R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, C^_g-alkyyli- tai C3_7sykloalkyyliryhmä, tai fenyyli- tai fenyyli-Cj^alkyyliryhmä, jossa fenyyliryhmä on valinnaisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla Cj^alkyyli-, Cj^alkoksi- tai hydroksiryhmä 11ä tai haiogeeniatomi11 a, edellyttäen että R^ ei ole vetyatomi, kun on ryhmä -CO2R® tai -SC^R^); 3 89484 yksi ryhmistä H2, R3 ja R4 on vetyatomi tai C^.galkyyli-, C3_6sykloalkyyli-, C2-galkenyyli- tai fenyylic^^al kyy 1iryhmä, ja kukin näistä kahdesta muusta ryhmästä, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomi tai _gal kyy1iryhmä; Q on vetyatomi tai haiogeeniatomi tai hydroksi-, C^_4alkoksi-, fenyyliC1_3alkoksi- tai C^.galkyyliryhmä tai ryhmä -NR7R8 tai -CONR7R8 (jossa R7 ja R8, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C1_4alkyyli- tai C3_4alkenyyli-ryhmä, tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, tyydytetyn 5-7 - jäsenisen renkaan); ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja.

Olemme nyttemmin löytäneet uuden ryhmän yhdisteitä, jotka eroavat rakenteeltaan aiemmin kuvatuista ja jotka ovat tehokkaita 5-hydroksitryptamiinin vaikutuksen antagonisteja 5-HT3-reseptorei11a.

Keksintö tuo myös esiin kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R·*- on vetyatomi tai joukosta, johon kuuluvat C^_galkyyli, C3_galkenyyli, C3_^Qalkenyyli, C3_7sykloalkyyli, C3_7syklo-alkyyliC^_4alkyyli tai fenyyliC^_3alkyy 1i (n, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I)), valittu ryhmä.

yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, alkyyli- tai aryylisulfonaatit (esim. metaanisulfonaatit tai p-toiueenisul-fonaatit), fosfaatit, asetaatit, sitraatit, sukkinaatit, tartraatit, fumaraatit ja maleaatit. Liuottimet voivat olla esimerkiksi hydraatteja.

Keksinnöllä saadaan yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset, mukaan lukien niiden raseemiset seokset, ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki geometriset isomeerit.

Γ 4 89484

Seuraavassa viitataan yleiskaavaan (I). Alkyyliryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, prop-2-yyli, n-butyyli, but-2-yyli, 2-me-tyyliprop-2-yyli, n-pentyyli, pent-3-yyli tai n-heksyyli. C3_galkenyyliryhmä voi olla esim. propenyyli- tai butenyyli-ryhmä. Kun R1 on C3_galkenyyli- tai C3_10alkynyyliryhmä, kaksoissidos tai kolmoissidos ei voi olla typpiatomin vieressä. FenyyliC3_3alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- tai 3-fenyylipropyyliryhmä. C3_7sykloalkyyliryhmä voi olla esim. syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli- tai sykioheptyyliryhmä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräässä hyvin pidetyssä luokassa R1 on veyatomi tai Cj.galkyyli- (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, prop-2-yyli), C3_4alkenyyli- (esim. prop-2-enyy-li), C3_4alkynyyli- (esim. prop-2-ynyy1i), Cg.gsykloalkyy1i-(esim. syklopentyyli), fenyyliCj^alkyyli- (esim. bentsyyli), fenyylimetoksimetyyli-, N,N-diC^_3alkyylikarboksamido (esim.

N,N-dimetyylikarboksamido) tai C^_3alkyylisulfonyyli (esim. metyylisulfonyyli) -ryhmä. R1 on mieluummin C1_4alkyyli-(esim. metyyli tai n-propyyli), C3_4alkynyyli- (esim. prop-2-ynyyli), C5_gsykloalkyyli- (esim. syklopentyyli), C5_gsyklo-alkyylimetyyli- (esim. sykiopentyy1imetyyli), fenyyliCj^al-kyyli- (esim. bentsyyli), fenyylimetoksimetyy1i- tai N,N-di-C2_3alkyylikarboksamido- (esim. N,N-dimetyylikarboksamido) -ryhmä.

Eräässä toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa R3 on vetyatomi tai C^_3alkyyli (esim. metyyli) -ryhmä, vieläkin mieluummin vetyatomi.

Eräässä toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa R4 on vetyatomi tai C^_3alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) -ryhmä. Kaikkein parhaiten R4 on metyyli ryhmä.

5 89484

Kun R3 tarkoittaa vetyatomia, R4 on mieluummin C1_6alkyyli.

Eräässä toisessa kaavan (I) yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa n on 2.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräässä hyvänä pidetyssä ryhmässä R1 on vetyatomi tai C1_4alkyyli-, C3_4alkenyyli-, c3-4a^ynyyl i~ ' c5-6sykl oalkyy limetyy 1 i - , f enyy 1 iCj^alkyy 1 i - , fenyylimetoksimetyyli-, N,N-diC1_3alkyy1ikarboksamido- tai C1_3alkyylisulfonyyliryhmä; ja R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai C^_3alkyyliryhmä.

Eräässä erityisen hyvänä pidetyssä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmässä R1 on metyyli-, n-propyyli-, prop-2-ynyyli-, sykiopentyyli-, syklopentyylimetyyli-, bentsyyli- tai N ,N-dimetyyl ikarboksamidoryhmä; R3 on vetyatomi; ja R4 on metyyli-ryhmä .

Edellä mainituista hyvänä pidetyistä ja erityisen hyvänä pidetyistä yhdisteryhmistä erityisen tärkeässä yhdisteryhmässä n on 2.

Hyvänä pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyy1i-2-[(5-metyyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyy1 imetyyli)-2-[(5-metyyli-lH-imi-datsol-4-yy1i)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 5-sykiopentyyli-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol- 4- yy1i)metyy1i]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5- propyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 5- (syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yy1i)metyyli]-atsepino[4,3-b]indol-1(2H)-oni ; 2,3,4,5-tetrahydro-N,N-dimetyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-l-okso-5H-pyrido[4,3-b]indoli-5-karboksamidi; 6 8 9 4 G 4 2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyy1i-1H-imidatsoi-4-yyli)metyyli]- 5-(2-propynyy1i)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.

Keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden tehokkaasta ja selektiivisestä 5-hydroksitryptamiinin antagonismista 5-HT3-resep-toreilla on osoituksena kyky ehkäistä 3-(5-metyyli-lH-imidat-sol-4-yyli)-l-[l-(metyyli-t3)-lH-indol-3-yyli]-l-propanonin sitoutuminen rotan entorinaalisissä korteksihomogenaateissa (kun noudatetaan yleismenetelmää: G. Kilpatrick et ai., Nature, 1987, 330, 746) ja/tai niiden kyky ehkäistä rotasta eristetyn kiertäjähermopreparaatin depolarisoituminen, joka on indusoitu 5-HT:lla.

Sekä tehokkuutensa että vaikutuksen kestoaikansa ansiosta eräs erityisen hyvänä pietty yhdiste on 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyy-1i-2 -[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido-[4,3-b]indol-1-oni ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit. Tämän yhdisteen hyvänä pidettyjä suoloja ovat hydrokloridi ja maleaatti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka vaikuttavat 5-hydroksitryptamiinin vastaisesti 5-HT3-reseptorei1 la, ovat hyödyllisiä hoidettaessa sellaisia tiloja kuin psykoottiset taudit (esim. skitrofrenia ja mania); tuskaisuutta; ja pahoinvointia ja oksentelua, erityisesti kun nämä liittyvät syövän kemotera-piaan ja radioterapiaan. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös hoidettaessa mahasalpausta; gastrointestinaa-lisen toimintahäiriön oireita, esim. oireita, joita esiintyy ruuansulatushäiriöissä, itsesulatushaavaumassa, takaisinvuota-vassa ruokatorvessa, ilmavaivoissa ja ärtyvän suolen syndroomassa; migreeniä ja kipua. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa riippuvuutta lääkkeistä ja aineiden väärinkäyttöä, depressiota ja dementiaa sekä muita kognitiivisia tauteja.

7 89484

Keksinnönmukaisten yhdisteiden annos, joka on ehdotettu annettavaksi ihmiselle (jonka paino n. 70 kg), on 0,001 - 100 mg, mieluummin 0,01 - 50 mg, vieläkin mieluummin 0,1 - 20 mg aktiivista ainesosaa yksikköannosta kohti vapaan emäksen painosta laskettuna. Tämä annos voidaan antaa esim. yhtenä - neljänä kertana päivässä. Huomattakoon, että annostukseen voi olla tarpeen tehdä rutiininomaisia muutoksia riippuen potilaan iästä ja tilasta. Annostus riippuu myös antamistiestä.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat tai solvaatit voidaan valmistaa jäljempänä hahmotelluilla yleismenetelmi11ä. Seuraavassa kuvauksessa tarkoittavat ryhmät R^-, n ja Im samaa kuin yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, ellei toisin ole mainittu.

Ensimmäisessä yleisemetelmässä (A) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa alkyloimalla kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos

O

ö (II) . Il _(CH2)n A1 kaavan (III) mukaisella yhdisteellä LCH2-Im (III) tai sen suojatulla johdoksella, jossa kaavassa L on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni ja Im tässä kaavassa ja seuraavissa tarkoittaa ryhmää p4 -m;3

N NRJ

s 89484 minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät.

Reaktio voidaan suorittaa inertissä 1iuottimessa kuten esterissä (esim. dimetoksietaani, diglyymi tai tetrahydrofuraani), substituoidussa amidissa (esim. dimetyyliformamidi tai N-me-tyylipyrrolidoni), aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolu-eeni), ketonissa (esim. asetoni) tai dimetyylisulfoksidissa, ympäristön lämpötilasta 100°C:een ulottuvassa lämpötilassa emäksen läsnäollessa. Sopiviin emäksiin kuuluvat alkalimetal-lihydridit (esim. natriumhydridi), aikaiimetal1ikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatit), aikaiimetal1iamidit (sim. nat-riumamidi), aikaiimetal1ialkoksidit (esim. kalium t-butoksidi) tai ai kaiimetal1ihydroksidit (esim. natrium- tai kaiiumhydrok-sidi).

Toisessa yleismenetelmässä (B) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 2, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste

O

Im (IV)

CXjO

R1 tai sen suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.

Yleismenetelmän (B) mukainen hydraus voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esim. käyttämällä vetyä, jalo-metal1ikatalyytin (esim. palladium, Raney-nikkeli, platina tai rodium) läsnäollessa. Katalyytti voi olla tuettu esim. hiilelle tai alumiinioksidille tai vaihtoehtoisesti voidaan käyttää homogeenista katalyyttiä kuten tris(trifenyy1 ifosfiini)rodium-kloridia. Hydraus suoritetaan yleensä liuottimessa kuten alkoholissa (esim. metanoli tai etanoli), eetterissä (esim. diok- 9 89484 saani) tai esterissä (esim. etyyliasetaatti) tai alkoholin ja joko hiilivedyn (esim. tolueeni) tai halogenoidun hiilivedyn (esim. dikloorimetaani) seoksessa 1ämpöti1 avali11ä -20 - +100° ja 1 - 10 ilmakehän paineessa.

Yleisemetelmässä (C) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa sykiisoimal1 a kaavan (V) yhdiste

O

'ί^Χ[] [Λ (V) }-(CH2)n

N-NH

Rl NH tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät. Syklisointi voidaan suorittaa vesipitoisissa tai vedettömissä mediumeissa happo-katalyytin läsnäollessa.

Huomattakoon, että nämä kaavan (V) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vastaavassa enolihydratsoni-tautomeerisessa muodossa.

Kun käytetään vesipitoista mediumia, tämä voi olla vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen kuten alkoholin (esim. meta-noli, etanoli tai isopropanoli) tai eetterin (esim. dioksaanin tai tetrahydrofuraanin) seos. Happokatalyytti voi olla esim. epäorgaaninen happo kuten suolahappo tai rikkihappo. Eräissä tapauksissa voi myös happokatalyytti toimia reaktion liuottimena. Vedettömässä reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa alkoholia tai eetteriä (esim. edellä kuvatut), karboksyylihappoa (esim. etikkahappo) tai esteriä (esim. etyyliasetaatti), happokatalyytti voi vaihtoehtoisesti olla Lewisin happo kuten booritrif 1uoridi, sinkkikloridi tai magnesiumkloridi. Syklisointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötiloissa 20 - 200°C, mieluummin 20 - 125°C.

ίο 8 9 4 8 4

Menetelmän (C) mukainen syklisointi voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa polyfosfaattiesterin läsnäollessa reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta, mieluummin halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, dikloo-rimetaania, dikloorietaania, diklooridif1uorimetaania tai näiden seoksia. Polyfosfaattiesteri on estereiden seos, joka voidaan valmistaa fosforipentoksidista, dietyylieetteristä ja kloroformista julkaisussa "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser ja Fieser, John Wiley and Sons, 1967) kuvatulla menetelmällä.

Menetelmän (D) mukaan syklisoidaan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste

O

I ff Im (XVIII) ^-(CH2) n

Rl jossa W on halogeeniatomi, tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät.

Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa säteilyttä-mällä elohopealampulla, mieluummin keski- tai korkeapaineisella elohopealampulla. Sopiviin liuottimiin kuuluvat nitriilit (esim. asetonitriili), klooratut hiilivedyt (esim. hiilitetra-kloridi) ja sykliset eetterit (esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani) ja näiden seokset. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa emäksen kuten tertiäärisen amiinin (esim. trietyyliamiini) läsnäollessa.

Yleisemenetelmässä (E) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi, valmistaa saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste 11 89484 I il—I f li—f <VI)

Ux J—<cn2,n KJ

N R4

Rl tai sen suojattu johdos reagoimaan formamidin kanssa lämpöti-lavälillä 150 - 200°C:ssa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.

Yleismenetelmässä (F) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste

G

_/

Il II (vh) ^>/"^'N/^^'(CH2) nNHCH2Im Rujossa G on vetyatomi, tai sen suojattu johdos reagoimaan fosfeenin kanssa Lewisin hapon läsnäollessa.

Menetelmän (F) mukaan saatetaan kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa G on vetyatomi, reagoimaan fosgeenin kanssa Lewisin hapon kuten vedettömän alumiinitrikloridin tai stannikloridin läsnäollessa. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa inertissä liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolueeni) tai haiogenoidussa hiilivedyssä (esim. di-kloorimetaani) tai näiden seoksessa lämpötilassa joka ulottuu ympäristön lämpötilasta 100°C:een.

Menetelmän (G) mukaan kaavan (VII) mukainen yhdiste 12 89484

OnC (νιι) (CH2) nNHCH2 Im Rl jossa G on bromi- tai jodiatomi tai sen suojattu johdos, saatetaan reagoimaan hiilimonoksidin kanssa pal 1adium(11)-suolan läsnäollessa; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät.

Menetelmässä (G) saatetaan kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa G on jodi- tai bromiatomi, reagoimaan hiilimonoksidin kanssa pal 1adium(11)suolan (esim. palladiumasetaatti tai pal 1adiumkloridi) läsnäollessa ja mieluummin trifenyylifosfii-nin läsnäollessa. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa liuottimessa kuten tertiäärisessä amiinissa (esim. tri-n-butyy1iamiini), valinnaisesti ko-liuottimen kuten eetterin (esim. tolueeni) läsnäollessa lämpötilavälillä 100 - 150°C ja ilmakehän paineessa.

Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa tavanomaisilla tekniikoilla toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Tällaisiin tavanomaisiin tekniikoihin kuuluvat hydraus, alky-lointi ja asylointi käyttämällä tarvittaessa suojausta ja suojauksen poistoa.

Keksinnön mukaisessa eräässä muuntamismenetelmässä (H) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on C3_galkyy-liryhmä, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^-on C3_galkenyyliryhmä tai C3_galkynyyliryhmä, tai sen suojattu johdos; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät.

Eräässä soellutuksessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on vetyatomi, hydrogenoidaan kaavan (I) 13 89484 mukainen yhdiste, R1 on fenyy1imetoksimetyy1iryhmä tai sen suojattu johdos, jota tarvittaessa seuraa läsnäolevien suoja-ryhmien poistaminen. Yleismenetelmän (H) ja (I) mukainen hydraus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. käyttämällä vetyä edellä yleismenetelmän (B) yhteydessä kuvatun katalyytin läsnäollessa.

Menetelmässä (J) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on C^.galkyyli, C3_galkenyyli, C3_ioal kynyyl i , C3_7sykloalkyyli, C3_7sykl oalkyyl iC1_4alkyyl i , f enyyl iC;L_3al -kyyli tai fenyy1imetoksimetyy1iryhmä, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen.

Menetelmässä (K) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on C^-galkyyli, alkyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, ja tarvittaessa tämän jälkeen poistetaan läsnäolevat suojaryhmät. Alkylointi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esim. menetelmillä, joita on kuvattu julkaistussa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro. 242973. Reaktiot voidaan siten suorittaa käyttämällä sopivaa R^Z mukaista alkylointiainetta (jossa R on liitettävä ryhmä ja Z on poistuva atomi tai -ryhmä), mieluummin emäksen läsnäollessa.

Menetelmässä (L) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r1 on -CONR^R^ tai -SC^R^, asyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R* on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen. Asy1ointi/sulfony1ointireaktiot voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa asy1ointi/sulfony1ointiainetta tavanomaisilla menetelmillä, esim. menetelmillä, joita on kuvattu julkaistussa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro. 210840.

Huomattakoon, että edellä mainituissa muunnoksissa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata kyseessä olevan yhdisteen molekyylissä mahdollisesti olevat arat ryhmät, jotta vältet- 14 6 9 4 04 täisiin ei-toivotut sivureaktiot. Esim. voi olla tarpeen suojata indoli- ja/tai imidatsoli-typpiatomit, esim. aryyli-metyyli- (esim. trityyli), aryylimetoksimetyyli- (esim. fenyy-1imetoksimetyyli), alkyyli- (esim. t-butyyli), alkoksimetyyli-(esim. metoksimetyyli), asyyli- (esim. bentsyylioksikarbonyy-li) tai sulfonyyli- (esim. N,N-dimetyyliaminosulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli ) -ryhmällä.

Yleismenetelmässä (M) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa poistamalla mahdolliset suojaryhmät kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatusta muodosta. Suojauksen poisto voi tapahtua käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, kuten menetelmiä, joita on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Aryylimetoksimetyyli N-suojaryhmä voidaan esim. lohkaista pois l hydrogenolysoimalla katalyytin (esim. pal 1adium/hii1i) läsnäollessa. Trityyliryhmä voidaan lohkaista hydrolysoimalla hapolla (esim. käyttämällä laimeaa suola- tai etikkahappoa). Alkoksialkyyliryhmä voidaan poistaa käyttämällä mineraalihap-poa (esim. laimea suola- tai bromivetyhappo). Asyyliryhmä voidaan poistaa hydrolysoimalla happamissa tai emäksissä olosuhteissa (esim. käyttämällä bromivetyä, laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia). Sulfonyyliryhmä voidaan poistaa alkalisen tai happamen hydrolyysin avulla ja N,N-dimetyyliaminosulfonyy-liryhmä voidaan poistaa (esim. imidatsoli-typpiatomista) foto-lyysin avulla.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saada kaavan (VIII) mukaisesta oksiimista Beckmannin toisiintumisen kautta H°\

N

II

M \ J \ (viii) 1 ! !-lcH2)m

V V

R> is 894C4 jossa m on 1 tai 2, tai sen suojatusta johdoksesta. Beckmannin toisiintuminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. käyttämällä happoa (esim. polyfosforihappo tai rikkihappo tai suolahapon, etikkahappoanhydridin ja etikkahapon seos) inertissä liuottimessa kuten eetterissä (esim. diok-saani), amidissa (esim. dimetyyliformamidi) tai hiilivedyssä (esim. tolueeni tai sykioheksaani) korotetussa lämpötilassa (esim. 50 - 120°C:ssa. Kaavan (VIII) mukaisen oksiimin hydrok-siryhmä voidaan vaihtoehtoisesti muuntaa poistuvaksi ryhmäksi kuten kloridi- (käyttämällä esim. fosforipentakloridia) tai hydrokarbyylisulfonaatti- (esim. mesylaatti tai tosylaatti) tai trif1uoriasetaattiryhmäksi (käyttämällä tavanomaisia asylointimenetelmiä). Kun tämän jälkeen kuumennetaan esim.

20 - 150°C:n lämpötilassa, edellä kuvatussa inertissä liuottimessa, saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste.

Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta (IX) mukaisesta trisyklisestä ketonista 0

II

/Λ Λ i m i (ιχ) \\Λ /—(ςΗΛ

• N

fl· jossa m on 1 tai 2, tai sen suojatusta johdoksesta käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esim. käyttämällä hydroksyy1iamiini-hydrokloridia liuottimessa kuten pyridiinissä.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste ie 89 48 4 o /Λ Λ ί 1 ϊ Γ (X) • · · · \\ / \ / \ // • Ν · R1 tai sen suojattu johdos, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa menetelmän (A) yhteydessä kuvatuissa olosuhteissa.

Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa n on 2, jalometallika-talyytin kuten palladiumin, palladiumoksidin, platinan tai nikkelin kanssa esim. 300 - 350°C lämpötilassa. Katalyytti voi olla tuettu esim. hiilelle tai alumiinioksidille, ja reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa inertin liuottimen kuten aromaattisen hiilivedyn (esim. p-symeeni) läsnäollessa.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste CX i <xi) nr1nh2 tai sen suola reagoimaan kaavan (XII) 89484 o

II

/ V \m (ΧΠ) 1-icH2) // n

O

tai sen suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. metanoli) ja esim. 20 -100°C 1ämpöti1assa.

Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen suojatussa johdoksessa voi olla esim. ketokarbonyy1i-ryhmä suojattu (esim. enolieetteri-nä). Huomattakoon, että käytettäessä kaavan (XII) mukaista yhdistettä, jossa ketokarbonyy1iryhmä on suojattu, suojaryhmä voi olla tarpeen poistaa, että reaktio kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa voisi tapahtua. Suojaus voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. hydrolysoimalla hapolla (esim. käyttämällä laimeaa rikki- tai suolahappoa). Suojaus voidaan haluttaessa poistaa in situ.

Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste 0 • * \h (XIII) 0 tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmän (A) yhteydessä kuvattuja olosuhteita.

Kaavan (XVIII) mukaiset yhdisteet, joissa W on halogeeni, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIV) ie 89 484 0 1 .

• N Im (XII)

O

tai sen suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. raetanoli) ja esim. 20 - 100°C lämpötilassa.

Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen suojatussa johdoksessa voi olla esim. ketokarbonyyli-ryhmä suojattu (esim. enolieetterinä). Huomattakoon, että käytettäessä kaavan (XII) mukaista yhdistettä, jossa ketokarbonyyliryhmä on suojattu, suojaryhmä voi olla tarpeen poistaa, että reaktio kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa voisi tapahtua. Suojaus voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. hydrolysoimalla hapolla (esim. käyttämällä laimeaa rikki- tai suolahappoa). Suojaus voidaan haluttaessa poistaa in situ.

Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste 0 • / \h (XIII) /L(i„2,n 0 tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmän (A) yhteydessä kuvattuja olosuhteita.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa M on halogeeniatomi ja Y on sidos, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIV) 89484 mukainen yhdiste 0 • w · // \ / / \ • · · ΝΠ 1 · 1—Λ ) (XIV) \\ / \ / 2 n

• N

il* jossa W on halogeeniatomi, tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmässä (A) kuvattuja olosuhteita.

Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XV) mukainen yhdiste

• W

/ V

I ί (XV) \\ Λ .

• NHR1 reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen kanesa korotetussa lämpötilassa.

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen kanssa I I (XVI) • · J \//

R1* N

jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, käyttämällä menetelmässä (A) kuvattuja olosuhteita.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa G on halogeeniatomi, 20 89484 voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa G on vetyatomi, tai sen suojattu johdos reagoimaan sopivan halogeenin tai alkalimetallihalogenidin (esim. jodi tai kaliumjodidi) kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. vesipitoinen etanoli).

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa G on vetyatomi, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (VXII) mukainen yhdiste ί i i (xvii) • ♦ · \\ / \ / V % • ^ (CH2)nNH2 R1 ° tai sen suojattu johdos, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmässä (A) kuvattuja olosuhteita.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet tai sen suojatut johdokset ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa saksalaisessa kuulutusjulkaisussa No. 3740352 kuvatuilla menetelmillä.

Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. menetelmällä tai menetelmillä, joita on kuvannut H. Iida et ai., J. Org. Chem., 1980, 45, 2938.

Kaavojen (XI), (XIII), (XV), (XVI) ja (XVII) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä.

Kun keksinnönmukainen yhdiste halutaan eristää suolana, esim. fysiologisesti hyväksyttävänä suolana, tämä voidaan tehdä saattamalla vapaan emäksen muodossa oleva kaavan (I) mukainen 2i 89 484 yhdiste sopivan hapon kanssa, jota on mieluummin ekvivalentti-määrä, sopivassa liuottimessa kuten alkoholissa (esim. etanoli tai metanoli), vesipitoisessa alkoholissa (esim. vesipitoinen etanoli), halogenoidussa hiilivedyssä (esim. dikloorimetaani), esterissä (esim. etyyliasetaatti) tai eetterissä (esim. tetra-hydrofuraani).

Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen muista suoloista, mukaan lukien muista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista.

Keksinnönmukaisten yhdisteiden yksittäiset enantiomeerit voidaan saada erottamalla enantiomeerien seos (esim. raseeminen seos) tavanomaisilla keinoilla, kuten optisesti aktiivisen erotushapon avulla; kts. esim. 'Stereochemistry of Carbon Compounds', E.L. Eliel, (McGraw Hill, 1962) ja S.H. Wilen 'Tables of Resolving Agents'.

Menetelmiä, joita edellä on kuvattu keksinnönmukaisten yhdisteiden valmistamista varten, voidaan käyttää liittämään halutut ryhmät missä tahansa vaiheessa haluttujen yhdisteiden vaiheittain tapahtuvassa rakentamisessa. Huomattakoon, että näitä menetelmiä voidaan yhdistää eri tavoin tällaisissa monivaiheisissa menetelmissä. Reaktioiden järjestys monivaiheisissa menetelmissä tulisi luonnollisesti valita siten, että reaktio-olosuhteet eivät vaikuta molekyylin niihin ryhmiin, jotka halutaan lopulliseen tuotteeseen.

Keksintöä on edelleen havainnollistettu seuraavissa välituotteissa ja esimerkeissä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin silikalla ja flash-pylväskromatografia (FCC) silikalla (Merck 9385). Kromatogra-fiaan käytetty liuotinsysteemi A on dikloorimetaani:etanoli: 0,88 ammoniakki-liuos. Osoitetuissa kohdissa orgaaniset uutteet 22 8 9 4 8 4 kuivattiin magnesiumsulfaatilla tai natriumsulfaatilla. Seuraa-via lyhennyksiä on käytetty: DMF - dimetyyliformamidi; THF -tetrahydrofuraani; DME - dimetoksietaani. lHNM-spektrit saatiin taajuudella 250 MHz laimeissa liuoksissa de-dimetyylisulfoksi-dissa.

Välituote 1 4-(kloorimetyyli)-1-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli

Tionyylikloridia (0,82 g) lisättiin minuutin aikana 1-(trifenyylimetyyli )-lH-imidatsoli-4-metanolin (1,3 g) sekoitettuun suspensioon dikloorimetaanin (50 ml) ja dimetyyliformamidin (1,0 ml) seoksessa 23°.ssa. Näin saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia ja uutettiin 8%:sella natriumbikarbonaattiliuoksella (80 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy jähmettyi kiinteäksi aineeksi, joka lietettiin heksaaniin ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,28 g), sp. 139-141°.

Välituote 2 4-formyyli-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi

Dimetyylisulfamoyylikloridia (0,67 g) lisättiin typen alla 5-propyyli-lH-4-karboksaldehydin (860 mg) ja trietyyliamiinin (0,87 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml). Liuosta kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia, annettiin jäähtyä, kaadettiin veteen (50 ml) Ja uutettiin dikloori-metaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin öljyksi (1,9 g), joka FCC-puhdistettiin eluoi-malla etyyliasetaatti:heksaanilla (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (500 mg), sp. 57-58°.

Välituote 3 4-(hydroksimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 23 89404

Natriumboorihydridiä (139 mg) lisättiin typen alla 4-formyyli-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (450 mg) sekoitettuun liuokseen absoluuttisessa etanolissa (5 ml). 3 tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (425 mg) hierrettiin eetterin kanssa (2 x 10 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (350 mg), sp. 86-88°.

Välituote 4 4- {kloorimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulf onamidi

Tionyylikloridin (0,12 ml) liuos kuivassa dikloorimetaanissa (1,2 ml) lisättiin tipottain 4-(hydroksimetyyli)-N,N-dimetyyli- 5- propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (340 mg) kylmään (0°) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (7,5 ml) typen alla. 1,5 tunnin kuluttua liuos pestiin 8% natriumbi-karbonaattiliuoksella (2 x 15 ml) ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (180 mg) öljynä, TLC (etyyliasetaatti)

Rf 0,68.

Välituote 5 3.4- dihydro-4-metyylisyklopent[b]indol-1(2H)-oni-oksiimi 3.4- dihydro-4-metyylisyklopent[b]indol-l(2H)-onia (1,7 g) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (1,925 g) pyridiinissä kuumennettiin 60°:ssa 18 tuntia ja jäähdytettiin. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi, johon lisättiin 8% natriumbikarbonaattia (ISO ml). Uuttamalla etyyliasetaatilla (300 ml) saatiin suspenio orgaanisessa kerroksessa; tämä kerros ja siihen liittyvä kiinteä aine erotettiin vesikerroksesta. Vesi-kerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (250 ml). Yhdis- 24 89484 tetyt orgaaniset uutteet (ja suspendoitu kiinteä aine) haihdutettiin jäännökseksi, kiehutettiin etanolin (150 ml) ja metano-lin (150 ml) seoksen kanssa ja jäähdytettiin noin 50**:een. Jäännös absorboitiin tästä liuoksesta FCC-silikalle ja vietiin FCC-pylvääseen. Eluoiraalla etyyliasetaatti/3-10% metanolilla saatiin otsikkoyhdiste, (1,69 g), sp. 219-224** (haj.).

Välituote 6 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 3,4-dihydro-4-metyylisyklopenttb]indol-1(2H)-oni-oksiimia (1,53 g), polyfosforihappoa (40 g) ja dioksaania (15 ml) kuumennettiin typen alla 110 - 120**:ssa 2,2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja käsiteltiin 2N natriumkarbonaattiliuoksella (1 1). Suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 400 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin. Uuttamalla saatiin kiinteää ainetta (1,43 g), joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/syklo-heksaanista. Tämä kiinteä aine puhdistettiin FCC-kromatografi-sesti eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (1,26 g). Tämä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (960 mg), sp. 234-238**.

Välituote 7 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyliatsepino(4,3-b)indol-1(2H)-oni 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-oni-oksiimia (24 g) ja polyfosforihappoa (600 g) dioksaanissa (500 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin on kuvattu välituotteen 6 yhteydessä.

Kiintä aine (22 g), joka oli saatu haihduttamalla orgaaniset uutteet, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (300 ml), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (19,2 g). Tämä FCC-puhdistet-tiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5,5 g), sp. 212-215**.

25 89484 Välituote 8 -2.- 5.6- dihydro-4-(fenyyliamino)-1(2H)-pyridinoni 2,4-dioksopiperidiinin (1,13 g) ja aniliinin (930 mg) seosta kuumennettiin 15 minuuttia 120°:ssa typpivirran alla. Saatu kiinteä aine hierrettiin eetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,74 g), sp. 235-238°.

Välituote 9 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 5.6- dihydro-4-(fenyyliamino)-1(2H)-pyridonin (1,5 g) ja palla-diumasetaatin (150 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml) käsiteltiin kupari(II)asetaatilla (3,2 g) ja saatua seosta kuumennettiin typen alla 1,5 tuntia 120 - 130°:ssa. Sen jälkeen seos väkevöitiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine hierrettiin 2N suolahapon kanssa (250 ml). Happo dekantoitiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aines uutettiin etyyliasetaatilla 18 tunnin ajan. Dekantoitu happo tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksi-dilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset uutteett yhdistettiin aikaisempien etyyliasetaattiuutteiden kanssa ja adsorboitiin silikalla. FCC-puhdietus systeemillä A (100:8:1) tuotti otsikkoyhdisteen (874 mg), sp. 212-215°.

Välituote 10 2.3.4.5- tetrahydro-5-[(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyrido[4,3- b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (1,12 g) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (60 ml) käsiteltiin natrium-hydridillä (60% dispersio öljyssä; 480 mg) ja saatua seosta sekoitettiin typen alla, kunnes kuohuminen lakkasi. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0°.-een ja 10 minuutin aikana lisättiin bentsyyli(kloorimetyyli)eetteriä (10 w/vÄ liuos DMF:ssa; 0,835 ml). Sekoittamista jatkettiin vielä 5 minuuttia ja sen jälkeen 26 89 48 4 lisättiin vettä (10 ml). Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä.

Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja peetiin vedellä (3 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja adsorboitiin FCC-silikalle. FCC-puhdistus systeemillä A (150:8:1) tuotti otsikkoyhdisteen (1,1 g), sp. 133-l3Se.

Välituotteet 11 - IA valmistettiin välituotteen 10 mukaisella tavalla, so. käsittelemällä 2,3,A,5-tetrahydro-lH-pyrido[A,3- b]indol-l-oni natriumhydridillä ja sen jälkeen sopivalla alky-lointiaineella. Tuotteet eristettiin ja puhdistettiin samalla tavoin kuin välituotteen 10 yhteydessä, ellei toisin ole mainittu .

Välituote 11 5-etyyli-2,3,A,5-tetrahydro-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-lH-pyridotA,3-b)indol-l-oni (931 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; A00 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin etyylijodidin kanssa (10 v/v% liuos DMF:ssa; A ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (758 mg), sp. 203-20A**.

Välituote 12 2.3, A,5-tetrahydro-5-(1-metyylietyyli)-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni (931 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (73% dispersio öljyssä; 328 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 2-bromipropaanin (615 mg) kanssa 72 tuntia huoneenlämpötilassa. FCC-puhdistettiin systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin vaahtoa (32A mg), joka edelleen puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti:heksaani (1:1) -seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (29A mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,58.

27 89404 Välituote 13 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyylimetyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyridoi4,3-b]indol-l-oni (559 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (73% dispersio öljyssä; 197 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin bentsyylibromidin (513 mg) kanssa 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. FCC-puhdistus uuttamalla di-kloorimetaani.etanoli (80;1) -seoksella tuotti otsikkoyhdisteen (347 mg), sp. 209-212°.

Välituote 14 5-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3- b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (950 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 408 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin syklopentyyli(metyylisulfonaatti):n (909 mg) kanssa huoneenlämpötilassa 7 päivää. FCC-kromatografi-sesti saatu kiinteä aine (570 mg) puhdistettiin edelleen haihduttamalla hitaasti metanoliliuoksesta, jolloin eaatiin otsikkoyhdiste, sp. 179-181°.

Välituote 15 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-i-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni

Trifenyylimetyylikloridin (3,36 g) liuos kuivassa dimetyyli-formamidissa (40 ml) lisättiin tipottain 2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (2,8 g) ja kuivan dimetyyliformamidin (50 ml) sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi trietyyliamiinia (1,52 g). Lisäyksen tapahduttua sekoitettiin seosta yön yli. Tämän jälkeen seos kaadettiin veteen (1000 ml) ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 28 89404 pestiin vedellä (2 x 500 ml), kuivattiin ja väkevöitiin silakalla. FCC-puhdistus systeemillä A (100:8:1) tuotti otsikko-yhdisteen (A,3 g), sp. 235-236°.

Välituote 16 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[[1-(trifenyylimetyyli) -1H-imidatsol-A-yyli]metyyli]-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-onin (0,3 g) ja natriumhydridin (807. dispersio öljyssä; 0,05 g) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (5 ml) sekoitettiin typen alla 50°:ssa kunnes vedyn kehitys lakkasi (noin 0,5 tuntia). Seos jäähdytettiin A0°:een ja lisättiin A-(klooriraetyyli)-l-(di-fenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (0,53 g) liuos kuivassa tetra-hydrofuraanissa (3 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia AO -23°:ssa, kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin dikloori-metaanilla (3 x 100 ml). Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja saatu puolikiinteä aine puhdistettiin FCC-kromatografi-sesti eluoimalla dikloorimetaani.-etyyliasetaatti:trietyyli-amiini (50:50:1) -seoksella. Saatu kiinteä aine lietettiin heksaaniin ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,37 g), sp. 205-210° (hajoaa).

Välituote 17 2.5- dihydro-5-metyyli-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-onin (500 mg) ja 10% palladiumoksidi/hiilikatalyytin (50% vesitahna; 250 mg) seosta kuumennettiin 10 minuuttia 320°:ssa. Jäähdytettiin kiinteä aines hierrettiin etanolin (n. 100 ml) kanssa, suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (A70 mg), sp. 2A2,5°.

Välituote 18 2.5- dihydro-5-metyyli-2-((5-metyyli-lH-imidatsol-A-yyli)metyy- 29 8 9484 li]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti

Natriurahydridiä {73% dispersio öljyssä; 80 mg) lisättiin 2,5-dihydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (440 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetoksietaanissa (25 ml) typen alla ja seosta kuumennettiin 6 tuntia 50e:ssa. Sen jälkeen lisättiin A-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsolia (910 mg) ja sekoittamista jatkettiin 20 tuntia 50e:ssa. Lisättiin vettä (4,5 ml) ja etikkahappoa (4,5 ml) ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Seos kaadettiin natriumbikabonaatin 8% liuokseen (80 ml) ja uutettiin dikloori-metaani:etanoli (10:1; 3 x 40 ml) -seoksella. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aines (n. 1,5 g) puhdistettiin FCC-kromatografisesti eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs kiinteänä aineena (384 mg). Näyte (100 mg) tästä kiinteästä aineesta liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (20 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (40 mg) liuoksella absoluuttisessa etanolissa (1 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin (3 x 20 ml) kanssa. Saatu kiinteä aine (115 mg) kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyli-asetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (40 mg), sp. 166-168°.

Välituote 19 2,5-dihydro-4-metoksi-l-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-2{1H)-pyridinoni

Natriumhydridiä (80% dispersio öljyssä; 360 mg) suspendoitiin kuivaan dimetoksietaaniin (50 ml) typen alla ja lisättiin hitaasti 5,6-dihydro-4-metoksi-2(lH)-pyridonia (1,27 g) kuivassa dimetoksietaanissa (20 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin 1 tunti 20°:ssa. Lisättiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-iraidatsolia (3,72 g) kuivassa dimetoksietaanissa (50 ml) ja sen jälkeen kun alkureaktio oli vaimennut, 30 8 9 4 8 4 kuumennettiin seosta 4 tuntia 50°:ssa ja tämän jälkeen jäähdytettiin. Lisättiin tipottain metanolia (S ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin 8% vesiliuosta {300 ml) ja saatu liuos uutettiin dikloorimetaa-nilla (2 x 300 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,84 g), sp. 181-184°.

Välituote 20 2.4- diokso-l-((5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperi-diini 5.6- dihydro-4-metoksi-l-[[S-metyyli-l-(trifenyylimetyyli) -1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-2(lH)-pyridinonin (500 mg) liuokseen tetrahydrofuraanissa (4 ml) lisättiin suolahappoa (5M; 1 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 50°.-ssa. Liuotin poistettiin tyhjössä, lisättiin trietyyliamiinia (1 ml) ja seos haihdutettiin jälleen kuiviin. Jäännöksen FCC-käsittely eluoimalla etyyliasetaatti :metanoli:trietyyliamiini (8:4:1) -seoksella tuotti otsikkoyhdisteen (139 mg), sp. 100-106° (hajoaa).

Välituote 21 5.6- dihydro-l-((5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli )-4-(2-metyyli-2-fenyylihydratsino)-2(1H)-pyridinoni 2.4- diokso-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperi-diiniä (20 mg) liuotettiin etanoliin (2 ml) ja lisättiin N-metyylifenyylihydratsiniin (26 mg). Seosta sekoitettiin 1 tunti ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (75:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (24 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 75:8:1) Rf 0,27.

31 8 9 484 Välituote 22 N,N,5-trimetyyli-A-[[(triraetyylisilyyli)oksi]metyyli]-lH- imidatsoli-l-sulfonamidi A-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-imidatsoli-hydrokloridin (IA,9 g) ja kuivan diklooriraetaanin (500 ml) suspensio, joka sisälsi trietyyliamiinia (50 g), käsiteltiin trimetyylisilyyliklori-dilla (21,7 g) ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Lisättiin dimetyylisulfamoyylikloridia (IA,3 g) ja reaktioseosta sekoitettiin jälleen yön yli huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio suodatettiin ja talteen otettu kiinteä aine pestiin dikloorimetaanilla (100 ml). Suodos väkevöitiin silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla heksaani .-eetteri {A:1) -seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (7,2 g), TLC (eetteri) Rf 0,5.

Välituote 23 A-(hydroksimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfon- amidi N,N,5-trimetyyli-A-[[(triraetyylisilyyli)oksi]metyyli]-1H-imidatsoli-i-sulfonamidin (2,59 g) liuos kuivassa tetrahydro-furaanissa (50 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammoniumfluoridin liuoksella (IM liuos tetrahydrofuraanissaj 10 ml) ja THF poistettiin välittömästi tyhjössä. Jäännös jaettiin veden (100 ml) ja dikloorimetaanin (100 ml) kesken ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset jakeet väkevöitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,63 g) kiinteänä aineena, sp. 13A-136**.

Välituote 2A

A-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi A-(hydroksimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (2,86 g) ja kuivan dikloorimetaanin (200 ml) suspensio, 32 89484 joka sisälsi dimetyyliformamidia (0,5 ml), käsiteltiin tipot-tain tionyylikloridin (1,178 g) liuoksella dikloorimetaanissa (10 ml). Reaktioseos jäähdytettiin jäillä lisäyksen aikana ja suojattiin typellä. Lisäyksen tapahduttua (n. 5 minuuttia) jatkettiin sekoittamista 0°:ssa vielä 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin vettä (200 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 8% natriumbikarbonaatilla (100 ml), kuivattiin ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,3 g) kiinteänä aineena, sp. 115-118°.

Välituote 25 5.6- dihydro-4-[(2-jodifenyyli)metyyliamino]-2(1H)-pydidinoni 2-jodi-(N-metyyli)aniliinin (1,17 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (565 mg) seosta kuumennettiin typpivirrassa 7 tuntia 110 -120°:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se liuotettiin metanoliin ja liuos absorboitiin FCC-silikalla. FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä A (150:8:1) tuotti otsikkoyhdisteen (1,03 g), sp. 163-164°.

Välituote 26 N,N,5-trimetyyli-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-[(2-jodifenyyli)-metyyliamino]6-okso-l-pyridinyyli]metyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 5.6- dihydro-4-[(2-jodifenyyliJmetyyliamino]-2(lH9-pyridinonin (984 mg) suspensio kuivassa dimetoksietaanissa (50 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 140 mg) ja seosta sekoitettiin typen alla 6 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 4-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (832 mg) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli 60°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin ja saatu kiinteä aine puhdistettiin FCC:11a eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin 33 8 9 4 0 4 saatiin otsikkoyhdiste (712 mg) TLC (systeemi A, 150:8:1) Rf 0,41 .

Välituote 27 N,N,5-trimetyyli-[{2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi

Dimetyylisulfamoyylikloridin (0,107 ml) liuos kuivassa di-kloorimetaanissa lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido-[4,3-b]indol-l-onin (0,294 g) ja trietyyliamiinin (0,2 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden n. 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (150:8:1). Saatu öljy hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin edelleen hitaasti haihduttamalla etyyliasetaatti-liuoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (122 mg) sp. 194-196°, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,43.

Välituote 28

Fenyylimetyyli-5-metyyli-4-[(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-1-karboksylaatti

Bentsyyliklooriformaatin (0,28 ml) liuosta dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (294 mg) ja trietyyliamiinin (0,4 ml) liuokseen dikloorimetaanissa (30 ml) 20e:ssa typen alla ja seosta sekoitettiin yön yli. Sen jälkeen se väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (62 mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,50.

3* 89484 Välituote 29 2,3, 4 ,5-tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni ja 2,3,4,5,-tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-4-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-i-oni

Kloorimetyylimetyylieetterin (0,26 ml) liuos diklooriraetaanissa (10 ml) lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (500 mg) ja trietyyliamiinin (0,49 ml) sekoitettuun liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml) 20**:ssa ja liuosta sekoitettiin 4 päivää. Sen jälkeen se jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja natriumbikarbonaattiliuoksen (2 x 50 ml) kesken. Orgaaninen uute kuivattiin, väkevöitiin FCC-silikalla ja sen jälkeen FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteet (139 mg). Osa otsikkoyhdisteistä (64 mg) otettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja puhdistettiin haihduttamalla hitaasti etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikko-yhdisteen .

Analyysi Ci^HaaN^Oas saatu: C 67,3 H 6,9 N 16,5 laskettu: C 67,4 H 6.6 N 16,6¾.

Välituote 30 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(4-metyylioksatsol-5-yyli)raetyyli]-1H-pyrido[4,3-b]indol-l-oni

Natriumhydridiä (60% dispersio öljyssä; 600 mg) lisättiin 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (1,5 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetoksietaanissa (150 ml) ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 60e:ssa 5 tuntia typen alla. Lisättiin 5-kloorimetyyli-4-metyylioksatsolia (1,2 g) ja seosta sekoitettiin yön yli. Lisättiin lisää natriumhydridiä (607. dispersio öljyssä; 600 mg) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia 60e:ssa, minkä jälkeen käsiteltiin varovasti vedellä (100 ml).

35 89484

Seos uutettiin dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (n.

17.) (3 x 100 ml), ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (300 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,4.

Välituote 31 N-[(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriasetamidi 2-(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etaaniamiinin (3,48 g) ja kuivan dikloorimetaanin (50 ml) liuos, joka sisälsi trietyyliamiinia (2,53 mg), jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin tipottain 15 minuutin aikana trifluorietikkahappoanhydridiä (5,25 g). Sen jälkeen seoksen annettiin lämmmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 3 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml), orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi pestiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistet-tiin eluoimalla eetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,2 g) kiinteänä aineena. Näyte tästä yhdisteestä puhdistettiin edelleen haihduttamalla hitaasti dikloorimetaaniliuoksesta, sp. 124-126e.

Välituote 32 N,N,5-trimetyyli-4-[[1-metyyli-lH-indol-2-yyli)-N-trifluori-asetyyliamino)-etyyli]imidatsoli-l-sulfonamidi N-[(1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriasetamidin (2,7 g) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (100 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (607, dispersio öljyssä; 480 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 4-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (2,37 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa yön yli. Tämän ajan kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (500 ml) ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla 36 89484 (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (5 x 250 ml), kuivattiin ja adsorboitiin FCC-silikalla. FCC-puh-distettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,9 g), sp. 156-158°.

Välituote 33 4-[[[(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonaraidi N,N,5-trimetyyli-4-[[(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)-N-trifluori-asetyyliamino]etyyli]imidatsoli-l-sulfonamidin (260 mg), meta-nolin (10 ml) ja natriumkarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen (5 ml) seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 60e:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen (50 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50^ ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (143 mg) öljynä, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,51.

Välituote 34 4-[[((3-jodi-l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriase-tyyliamino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfon-amidi 4-([[(1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (471 mg) ja metanolin (25 ml) liuos, joka sisälsi kaliumkarbonaattia (138 mg), käsiteltiin jodin (254 mg) ja kaliumjodidin (166 mg) liuoksella vedessä (30 ml) 30 minuutin aikana. Lisäyksen tapahduttua reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua poistettiin lisätty metanoli tyhjössä ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (367 mg), sp. 141-143°.

37 894C4 Välituote 35 4-[[[(3-jodi-1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 4-[[[(3-jodi-1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriase-tyyliamino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-iH-imidatsoli-l-sulfon-amidista (199 mg) poistettiin suojaus välituotteessa 33 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (50 mg) öljynä, TLC (systeemi A, 150:8:1) Rf 0,51.

Esimerkki 1 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyridot4,3-b]indol-l-onin (0,6 g) ja natriumhydridin (n. 78¾ dispersio mineraaliöljyssä, 0,109 g) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (15 ml) sekoitettiin typen alla 50e.-ssa, kunnes vedyn kehitys lakkasi (noin 1,5 tuntia). Seos jäähdytettiin 0e:een ja lisättiin 4-(kloori-metyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-iraidatsolin (1,12 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml). Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 40°:ssa, 16 tuntia 20**:ssa ja lisättiin uusi erä 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli )-lH-imidatsolia (1,12 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml). Saatua eeosta kuumennettiin 40**:ssa 3 tuntia, sammutettiin vedellä (20 ml) ja etikkahapolla (20 ml) ja kuumennettiin 2 tuntia 100°:ssa. Seos väkevöitiin tämän jälkeen tyjössä noin 60 ml:ksi, laimennettiin IM suolahapolla (40 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaninen faasi heitettiin pois ja hapan vesifaasi tehtiin emäksiseksi (pH 9) kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatti:etanoli (20.1, 3 x 100 ml) -seoksella. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kumimaista ainetta (n. 1 g). Tämä kumi adsorboitiin silikalle ja FCC-puhdistettiin elucimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin vaalean- 3Θ 89484 ruskeaa kiinteätä ainetta (0,8 g), sp. 238-240° (hajoaa). Tämä kiinteä aine liuotettiin kuuman etanolin ja metanolin seokseen (1:1; 100 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (318 g) etanoli-liuoksella. Saatu liuos väkevöitiin noin 20 ml:ksi ja laimennettiin kuivalla dietyylieetterillä (n. 8 ml). Tämä saosti otsikkoyhdisteen (0,75 g) epäpuhtaanvalkoisena kiinteänä aineena, sp. 160-162°.

Analyysi C17HleN^O . CUH^Cu saatu: C 61,6 H 5,5 N 13,6 laskettu: C 61,5 H 5,4 N 13,8%.

Esimerkki 2 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-atsepino[4,3-b]indol-l(2H)-oni-maleaatti 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyliatsepino[4,3-b]indol-l(2H)-oni (0,64 g) käsiteltiin natriumhydridillä (n. 75-80% dispersio öljyssä; 0,108 g) ja sen jälkeen sekoitettiin esimerkissä l kuvatulla tavalla 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-{trifenyyli-metyyli)-lH-imidatsolin kanssa. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 250 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu puolikiinteä aine (n. 1,8 g) FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin kumimaista ainetta (0,7 g). Tämä kumimainen aine (0,7 g) liuotettiin etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden (1:1:1; noin 70 nl) seokseen ja kuumennettiin höyryhauteella 1 tunti. Jatkokäsittely tapahtui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kumimaista ainetta (0,22 g), joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (0,11 g). Muodostamalla maleaatti saatiin kumimaista ainetta, joka kuivattiin tyhjössä. Saatu vaahto hierrettiin eetterin ja etanolin (50:1; noin 25 ml) seoksen kanssa, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (0,145 g) kiinteänä aineena, sp. 132-133°.

lH-NMR:n perusteella mukana 0,39 mol etanolia.

39 89 48 4

Vesianalyysi, saatu 0,583 p-% s 0,14 mol HÄ0.

Analyysi CleHaON.*0 . CUH-*CU . 0,39EtOH . 0,14HaO saatu: C 61,4 H 5,7 N 12,6 laskettu: C 61,4 H 6,0 N 12,6%.

Esimerkki 3 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-t(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-male-aatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-[(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (920 mg) suspensio kuivassa dimetoksietaanissa (75 ml) käsiteltiin typen alla natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 180 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia 60°:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolia (1,11 g) ja seosta sekoitettiin yön yli 60°.-ssa. Tämän jälkeen lisättiin etikkahappoa (10 ml), vettä (10 ml) ja tetrahydrofuraania (10 ml) ja saatua liuosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 2N natriumhydroksidia (100 ml) ja saatu suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoiraalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (1,08 g) vaahtona. Pieni määrä tätä yhdistettä (200 mg) liuotettiin metanoliin (30 mg) ja saatu liuos käsiteltiin maleiinihapolla (58 mg). Liuosta kuumennettiin 10 minuuttia, jäähdytettiin ja seostettiin lisäämällä kuivaa eetteriä otsikkoyhdiste (170 mg), sp. 165-168°. Vesianalyysi, saatu 0,22 p-% s o,06 mol HaO.

Analyysi Ca^Ha^N^.0 . C*H.*Cu . 0,06 HaO saatu: C 64,5 H 5,6 N 10,7 laskettu: C 65,0 H 5,5 N 10,8%.

Esimerkit 4-7 valmistettiin esimerkin 3 mukaisella tavalla.

i0 89484

Esimerkki 4 5-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 5-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (500 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 138 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (927,5 mg) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (320 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (380 mg), sp.

175.5- 177®.

Analyysi Οι·ΗζοΝ^Ο saatu: C 62,1 H5,7 N 13,0 laskettu: C 62,2 H 5,7 N 13,2%.

Esimerkki 5 2.3.4.5- tetrahydro-5-(1-metyylietyyli)-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyridoi 4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-S-(1-metyylietyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (228 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 60 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloorimetyyli)- 5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-IH-imidatsolin (371 mg) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen (180 mg) vapaa emäs kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (172 mg), sp. 203-205°.

Analyysi Ci»H3»N.*0 . C* HU Cu saatu: C 62,6 H 6,0 N 12,6 laskettu: C 63,0 H 6,0 N 12,8%.

Esimerkki 6 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyylimetyyli)-2-t(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti-monohydraatti 41 89424 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyyliraetyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni (960 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (73% dispersio öljyssä; 132 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloorimetyyli)- 5-raetyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli (1,3 g) kanssa. Otsikkoyhdisteen vapaa emäs (571 mg) saatiin kiinteänä aineena FCC;11a eluoimalla systeemillä A (175:8:1). Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiete (420 mg), sp. 198-200®, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,3.

Esimerkki 7 5-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 5-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3- b]indol-l-oni (200 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 60 mg) sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloori-metyyli ) -5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (280 mg) kanssa. Otsikkoyhdisteen vapaa emäs saatiin kiinteänä aineena (96 mg) FCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:8:1). Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (60 mg), sp. 81-83°, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,20.

Esimerkki 8 2.3.4.5- tetrahydro—5-metyyli-2-[(5-propyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti

Natriumhydridiä (60% dispersio öljyssä; 25 mg) lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli-l-onin (124 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetoksietaanissa (5 ml). Seosta kuumennettiin 7 tuntia 50®.-ssa sen jälkeen käsiteltiin 4-(kloorimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsol-l-sulfonamidin (165 mg) liuoksella dimetoksietaanissa (3 ml) ja sekoittamista jatkettiin 20 tuntia 50®:ssa. Lisättiin 2N suolahappoa (5 ml) ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Liuos kaadettiin 8% natriumbikarbonaattiliuokseen (50 42 8 9 48 4 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (200 mg) puhdistettiin FCC.lla eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (58 mg) kiinteänä aineena. Tämä liuotettiin lämpimään absoluuttiseen etanoliin (5 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (21 mg) liuoksella etanolissa (0,5 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli:eetteri-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (58 mg), sp. 137-138e.

Analyysi Cι*yH22N*0 C4H4O4 saatu: C 62,7 HS,9 N 12,4 laskettu: C 63,0 H 6,0 N 12,8%.

Esimerkki 9 2.3.4.5- tetrahydro-N,N-dimetyyli-2-[(S-metyyli-lH-imidatsol-4- yyli)metyyli]-l-okso-5H-pyrido[4,3-b]indoli-5-karboksiamido-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (261 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 30 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typen alla 15 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia (IM liuos DMF:ssa; 1 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 15 minuuttia. Lisättiin varovasti vettä (1 ml) ja reaktioseos kaadettiin sen jälkeen veteen (100 ml). Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuotettiin veden (10 ml), jääetikan (10 ml) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) seokseen ja liuosta kuumennettiin 1,5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 2N natriumhydroksidia (100 ml) ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin FCC-silikalle ja 43 8 9 4 S 4 otsikkoyhdisteen vapaa emäs (110 mg) saatiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (100:8:1) kiinteänä aineena. Tämä liuotettiin kuivaan metanoliin (10 ml) ja kuumennettiin maleiinihapon (36 mg) kanssa 5 minuuttia höyryhauteella. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin kuivaa eetteriä (3 ml) otsikkoyhdisteen saostamiseksi (105 mg), sp. 161-163«.

Vesianalyysi, saatu 1,85 p-% = 0,49 mol Ha0.

Analyysi CivHziNoOz C4Ο4 0,49 HzO

saatu: C 57,8 H5,4 N 14,3 laskettu: C 68,0 H 5,5 N 14,7%.

Esimerkit 10, il ja 12 valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkki 9, ellei toisin ole mainittu.

Esimerkki 10 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-(metyylisulfonyyli)-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[(5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onia (261 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 30 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin raetaanisulfonyylikloridin (IM liuos kuivassa dimetyyliformamidissa; 1 ml) kanssa 45 minuuttia. Poistamalla suojaus, jatkokäsittelemällä ja puhdistamalla saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (60 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (57 mg), sp. 152-155«.

Analyysi Cx-rHxehUOoS . C-*H.*CU

saatu: C 53,2 H 4,7 N 11,7 laskettu: C 53,2 H 4,7 N 11,8%.

Esimerkki 11 2.3.4.5- tetrahydro-2-((5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-(2-propynyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 8 9 4 C 4 2,3, A,5-tetrahydro-2-[[5-raetyyli-1-(trifenyylimetyyli)- 1H-imidatsol-4-yyli]raetyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (522 mg) ja kaliumkarbonaatin (276 mg) suspensio kuivassa asetonissa (75 ml) käsiteltiin propargyylibromidilla (IM liuos asetonissa; 2 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin ylimääräinen asetoni tyhjössä. Saatu öljy jaettiin veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä. Poistamalla suojaus, jatkokäsittelemällä ja puhdistamalla saatiin otsikkoyhdisteen (100 mg) vapaa emäs kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiete (Θ9 mg), sp. 202-205*», TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,29.

Esimerkki 12 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-(2-propenyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)- 1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-oni (1,0 g) käsiteltiin natriumhydridillä (607. dispersio öljyssä; 114 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin allyylibromidin (460 mg) kanssa 1 tunti. Poistamalla suojaus, jatkokäsittelemällä ja puhdistamalla saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (380 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiete (160 mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,3.

Analyysi Ci»H=toN^O . C«H«Q« saatu: C 63,2 H5,5 N 12,5 laskettu: C 63,3 H 5,5 N 12,87..

Esimerkki 13 5-syklopentyyli-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H- 45 8 9 4 8 4 imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (523 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (30 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60¾ dispersio öljyssä; 46 mg) ja sekoitettiin 15 minuuttia 21e:ssa typen alla. Tämän jälkeen lisättiin syklopentyylibromidia (292 mg) tipottain ja seosta sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Liuoksen annettiin seistä 2 päivää 21~:ssa ja käsiteltiin sen jälkeen etikkahapon (7 ml), veden (7 ml) ja tetrahydrofuraanin (8 ml) seoksella. Saatua liuosta kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia, minkä jälkeen tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksi-dilla ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 50 ml), väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin FCC:lla eluoiraalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (42 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (38 mg), sp. 180e (hajoaa), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,3.

Esimerkki 14 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-propyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-raetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-(2-propenyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-onin (248 mg) liuos etanolin (20 ml) ja 2N suolahapon (0,5 ml) seoksessa hydrattiin huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa esipelkistetyllä 10¾ palladiumoksidi/hiili-katalyytillä (50¾ vesipasta; 50 mg). Seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla (10 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (30 ml) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdisteen vapaa emäs (258 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (345 mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,4.

Vesianalyysi, saatu 1,13 p-7, = 0,28 mol H*0.

Analyysi CiC.%H4Ο4 0,2ΘΗ2Ο 46 8 9 4 C 4 saatu: C 62,1 H5,9 N 12,5 laskettu: C 62,2 H 6,0 N 12,6¾.

Esimerkki 15 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(S-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli )metyyli]- 5-[fenyyli(metoksimetyyli)]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (400 mg) suspensio etanolissa (20 ml) ja jääetikassa (5 ml) hydrat-tiin yön yli huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa esi-pelkistetyllä 10¾ palladiumoksidi/hiili-katalyytillä (50¾ vesipasta; 100 mg). Reaktioseos suodatettiin ja jäännös pestiin etanolilla (100 ml). Suodos väkevöitiin tyhjössä. Saatuun öljyyn lisättiin 2N natriumhydroksidia (50 ml). Saatu suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Tämä FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (75:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs kiinteänä aineena (240 mg), joka sen jälkeen liuotettiin kuivaan metanoliin (50 ml). Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (261 mg), TLC (systeemi A, 75:8:1) Rf 0,2.

Analyysi Ci«Hi«N*0 saatu: C 60,3 H 5,2 N 13,8 laskettu: C 60,6 H 5,1 N 14,1¾.

Esimerkki 16 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(1,5-dimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti

Natriumhydridiä (73¾ dispersio öljyssä; 40 mg) lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-onin (300 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetyyliformamidisBa (3 ml). 30 minuutin kuluttua suspensio jäähdytettiin 0e:een ja lisättiin « 894G4 tipottain jodiraetaania (0,076 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 1,5 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen veteen (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin öljyksi (n. 545 mg), joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (95 mg). Osa tästä aineesta (90 mg) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (3 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (35 mg) liuoksella absoluuttisessa etanolissa (1 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin kanssa (3x5 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (122 mg), sp. 178-180°.

Analyysi CxeH^oN^O . CUhUCU

saatu: C 62,1 H5,7 N 13,1 laskettu: C 62,3 H 5,7 N 13,27..

Esimerkki 17 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(lH-iraidatsol-4-yyli)metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-dimaleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[[1-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (0,22 g) liuosta etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden (1:1:1; 10 ml) seoksessa kuumennettiin höyryhauteella 30 minuuttia. Näin saatu suspensio laimennettiin IM suolahapolla (20 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Hapan vesifaasi tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloori-metaani:metanolilla (9:1; 3 x 20 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin meta-noliin (5 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (0,15 g) liuoksella metanolissa (5 ml). Kirkas liuos haihdutettiin. Saatu kumimai-nen aines hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (0,17 g) kiinteänä aineena sp. 117-118°.

Analyysi CxeHieN,*0 . 2C.J-UCU

saatu: C 56,1 H 4,3 N 10,5 laskettu: C 56,2 H 4,7 N 10,9¾.

48 8 9 4 G 4

Esimerkki 18 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyridot4,3-b]indol-l-oni-hydrokloridi 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (1,00 g) suspendoi-tiin etanoliin (40 ml) ja lisättiin väkevää suolahappoa (1,00 ml). Seos lämmitettiin 40e:een ja lisättiin hiiltä (0,25 g). Saatua suspensiota sekoitettiin ja lämmitettiin 5 minuuttia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä noin 20 ml:ksi ja annettiin jäähtyä 20°:een. 5 minuutin aikana lisättiin eetteriä (40 ml) samalla sekoittaen ja seosta säilytettiin yön yli 4°:saa. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä (2 x 10 ml), kuivattiin tyhjössä huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja sen jälkeen 70°:ssa 7 tuntia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,95 g), sp. 288-291*».

Analyysi Ci-^HiehUO . HC1 saatu: C 61,4 H 5,8 N 16,7 Cl 10,7 laskettu: C 61,7 H 5,8 N 16,9 Cl 10,77..

Esimerkki 19 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-sulfonaatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyliJmetyyli]-lH-pyridot4,3-b]indol-l-onia (0,81 g) suspendoi-tiin absoluuttiseen etanoliin (6 ml) ja lämmitettiin 50°:ssa väkevän rikkihapon (0,15 ml) kanssa. Lisättiin lisää etanolia (4 ml) ja seosta sekoitettiin hiilen kanssa (0,1 g). Sen jälkeen suspensio suodatettiin ja talteen otettu kiinteä aines pestiin etanolilla (n. 3 ml). Saatua suodosta sekoitettiin noin 1 tunti huoneenlämpötilassa, lisättiin hitaasti tert-butyyli-metyylieetteriä (10 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolin ja tert-butyy-limetyylieetterin (1:1; 6 ml) seoksella ja tämän jälkeen tert- 4β 8 9 4 G 4 butyyliraetyylieetterillä (6 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40°:ssa 4 päivää, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,4 g), sp. 205-209°. Analyysi Ci^HieN^O . 1. IH3SO.* saatu: C 49,5 H 5,6 N 13,5 S 8,4 laskettu: C 49,9 H 5,4 N 13,3 S 8,4%.

Esimerkki 20 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (400 mg) suspensio kuivassa dimetoksietaanissa (50 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 100 mg) ja seosta sekoitettiin 60°:ssa typen alla 6 tuntia. Lisättiin 4-(kloori-metyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolia (474 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin typen alla 60°:ssa yön yli. Tämän jälkeen lisättiin 2N suolahappoa (10 ml) ja vettä (10 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tehtiin seos emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC.-lla eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (352 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,28.

XH-NMR: 6 2,2(3H,s), 3,04 (2H, t), 3,62 (2H, t) 3,72 (3H, S), 4,53 (2H, s), 7,1-7,28 <2H, m), 7,43 (1H, s). 7,47-7.55 (1H, dd), 7,94-8,03 (1H, dd).

Esimerkki 21 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-((S-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 2.5- dihydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)me-tyyli]-iH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (50 mg) ja 10% palladium-oksidi /hiilikatalyytin (50% vesipasta; 25 mg) seosta absoluut- so 8 9 4 G 4 tisessa etanolissa (10 ml) kuumennettiin 80°:ssa 24 tuntia 5,6 kp/cmz vetypaineessa. Suspensio suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy (49 mg) puhdistettiin lyhyen tien pylväs-kromatografiän avulla silikageelillä (Merck 7739) eluoimalla systeemillä A (150:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 150:10:1) Rf 0,36. Tälle materiaalille saadut lH-NMR-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka saatiin esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 22 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli) -1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (261 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (607. dispersio öljyssä; 30 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typen alla 15 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin jodimetaania (0,5M liuoe dimetyyliformamidissa; 2 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen veteen (100 ml) ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi. Tämä liuotettiin veden (10 ml), tetrahydrofuraanin (10 ml) ja jääetikan (10 ml) seokseen ja kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin THF tyhjössä ja Jäljelle jäänyt liuos tehtiin emäksiseksi (pH-arvoon 14) lisäämällä 2N natriumhydroksidia. Saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin silikalla (Merck 7385). FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (81 mg) kiinteänä aineena. Tälle materiaalille saadut ‘H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

si 8 9 484

Esimerkki 23 2,3, A ,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-iH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 5,6-dihydro-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4-(2-metyyli-2-fenyylihydratsino)-2(1H)-pyridinonia (20,0 mg) liuotettiin 98% rikkihappoon (1 ml) ja liuosta sekoitettiin 5 minuuttia 25e:ssa. Seos kaadettiin varovasti natriumbikarbonaatin 8% vesiliuokseen (60 ml) ja uutettiin 10% raetanoli:di-kloorimetaanilla (2 x 60 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (13,5 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut XH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 24 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni N,N,5-trimetyyli-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-[(2-jodifenyyli)-metyyliamino]-6-okso-l-pyridinyyli]metyyli-lH-imidatsoli-1-sulfonamidin (264 mg) liuosta dioksaanin ja asetonitriilin (2:1; 200 ml) seoksessa, joka sisälsi trietyyliamiinia (2 ml), säteilytettiin upotettavassa pyrex-kylvyssä keskipainei- sella 125W elohopealampulla huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puh-distettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (87 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut XH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 25 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-iraidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 52 89484 N,N,5-trimetyyli-[2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (86 mg) liuosta 2N suolahapossa (10 ml) ja absoluuttisessa etanolissa (2 ml) kuumennettiin 4 tuntia 100-110°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 2N natrium-hydroksidi (50 ml). Saatu liuos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikall-a ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin kiinteää ainetta (36 mg). Tämä otettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja puhdistettiin haihduttamalla hitaasti, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (12 mg). Tälle aineelle saadut ‘H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 26 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni N,N,5-trimetyyli-[(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-1-sulfonamidin (401 mg) liuosta dioksaanin (150 ml) ja asetonitriilin (150 ml) seoksessa, joka sisälsi trietyyliamiinia (1 ml), säteilytettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia keskipaineisella elohopelampulla. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä FCC-eilikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (203 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut lH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 27 2.3.4.5- tetrahydre^5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni

Fenyylimetyyli-5-metyyli-4-[(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido-[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-1- 53 β 94S 4 karboksylaatin (134 mg) liuosta absoluuttisen etanolin ja 2N suolahapon seoksessa (2:1; 30 ml) kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos väkevöitiin tyhjössä noin 20 ml:ksi ja laimennettiin vedellä (40 ml). Sen jälkeen seos pestiin etyyliasetaatilla (2 x 40 ml) ja hapan vesikerros tehtiin emäksiseksi kaliurakarbonaattiliuoksella. Tämän jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä liuotettiin kuumaan metanoliin ja hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (69 mg). Tälle aineelle saadut lH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 28 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-5-metyyli-lH-iraidat-sol-4-yyli]metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin ja 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-4-metyyli-lH-iraidat-sol-5-yyli]metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (34 mg) liuosta 49% bromivetyhapossa (2 ml) kuumennettiin höyry-hauteella noin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaattiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (6 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut 1H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 29 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni

Si 8 9 40 4 2.3, A ,5-tetrahydro-2-[(A-metyylioksatsol-5-yyli)metyyli]-1H-pyrido(A,3-b]indol-l-onin (100 mg) seosta formamidissa (20 ml) kuumennettiin 180e:ssa 2A tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin, laimennettin vedellä (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaa-nilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (AO mg) kiinteänä aineena. Tämän aineen ‘H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Esimerkki 30 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-A-yyli)metyyli]-lH-pyrido[A,3-b)indol-l-oni A—[CC(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi (1A0 mg) liuos kuivassa dikloorimetaanissa (15 ml) jäähdytettiin 5**.een ja seosta sekoitettiin typen alla samalla kun lisättiin tipottain fosgee-nia (12 w/wÄ liuos tolueenissa; 1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, lisättiin jauhettua alu-miinitrikloridia (60 mg) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Tämän ajan kuluttua lisättiin metanolia (1 ml) ja reaktioseos adsorboitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen suojattu johdos (A2 mg) kiinteänä aineena, joka oli identtinen (TLC:n ja sulamispisteen perusteella) välituotteen 27 tuotteen kanssa. Poistamalla suojaus joko esimerkissä 25 tai 26 annetulla tavalla saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkki 31 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-A-yyli)metyyli]-lH-pyrido[A,3-b)indol-l-oni A—[[[3-jodi-1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (70 mg), tri- SS 8 9 4 G 4 fenyylifosfiinin (52 mg) ja palladiumasetaatin (22 mg) seosta tri-n-butyyliamiinissa (5 ml) ja kuivassa tetrahydrofuraanissa (1 ml) kuumennettiin hiilimonoksidikaasussa 120^:883 1 tunti. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se kaadettiin 2N suolahappoon (50 ml) ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml); heitettiin pois. Tämän jälkeen tehtiin hapan liuos emäksiseksi 2N kaliumkarbonaatilla ja saatu emäksinen suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä öljyksi ja jäljelle jäänyt tri-n-butyyliamiini poistettiin tislaamalla. Jäljelle jäänyt kiinteä aine adsorboitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdis-tettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen suojattu johdos (21 mg) kiinteänä aineena, joka oli identtinen (TLC:n ja sp.:n perusteella) välituotteen 27 tuotteen kanssa. Poistamalla suojaus joko esimerkissä 25 tai 26 kuvatulla tavalla saatiin otsikkoyhdiste.

Esimerkki 32 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(S-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 5,6-dihydro-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4-(2-metyyli-2-fenyylihydratsino)-2(lH)-pyridonia (60 mg) liuotettiin jääetikkaan (4 ml). Lisättiin vedetöntä sinkkikloridia (600 mg) ja seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 85e:ssa. Jäähdytetty seos kaadettiin 8% vesipitoiseen natriumbikarbonaatti-liuokseen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatti:metanoli (10:1) -seoksella (2 x 100 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kiinteä aine puhdistettiin FCC:11a eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (26 mg). Tälle aineelle saadut XH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.

Claims (3)

56 8 9 4 G 4

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-2-[(imidatsol-4-yy1i)metyyli]pyrido(4,3-b)indol- ja atsepino-[4,3-b]indol-1-oneja , jolla on yleiskaava (I) 0 r,'* A- (ClVn NR jossa R^· on vetyatomi tai seuraavista valittu ryhmä: C^.galkyyli, C3_galkenyyli , C3_10alkynyyl i / C3_7sykl oalkyy 1 i , C3_7sykloalkyy 1iC^_4alkyy1i, fenyyliC^_3alkyy1i, fenyylimetok-simetyyli, -CONr5r6 tai -SC^R^ (jossa R^ ja R®, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C^_galkyy-li, edellyttäen että R^ ei ole vetyatomi, kun R^· on ryhmä -S02R5); R^ ja R4 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai C^.galkyy-1i ryhmä, n on 2 tai 3; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja solvaatteja, tunnettu siitä, että (A) alkyloidaan kaavan (II) mukainen yhdiste O ί -1 ΡΗ (II) ^ IL ._(c“2) n A1 57 8 9 434 kaavan (III) mukaisella yhdisteellä LCH 2~Im (III) tai sen suojatulla johdoksella, jossa kaavassa L on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni ja Im tässä kaavassa ja seuraavissa tarkoittaa ryhmää ^ R4 ~Ί=ί N NR3 minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät; tai (B) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa n on 2, valmistamiseksi hydrataan kaavan (IV) mukainen yhdiste 0 X Im (IV) CXXj R1 tai sen suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (C) syklisoidaan kaavan (V) mukainen yhdiste O n \ ? Im {V) X-(CH2)n -NH R1 NH tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvitta essa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai „ 8 9 4 C 4 5 o (D) syklisoidaan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste 0 I P Im (XVIII) S/X -(ch2 ) n Ahjossa W on haiogeeniatomi, tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (E) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on vetyatomi, valmistamiseksi saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste OÄX7 ™ R1 tai sen suojattu johdos, reagoimaan formamidin kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (F) kaavan (VII) mukainen yhdiste G Il II (vh) ^/''Ή'^''''(0Η2)ηΙ1ΗΟΗ2Ιη il 59 89484 tai sen suojattu johdos saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa . Lewisin hapon läsnäollessa; tai (G) kaavan (VII) mukainen yhdiste OrY nNHCH2Im Rl jossa G on bromi- tai jodiatomi tai sen suojattu johdos, saatetaan reagoimaan hiilimonoksidin kanssa pal 1adium(11)-suolan läsnäollessa; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (H) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on c3-6alkyyliryhmä, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa r! on C3_galkenyyliryhmä tai C3_galkynyyliryhmä, tai sen suojattu johdos; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; (I) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on vetyatomi, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, Rl on fenyy1imetoksimetyyliryhmä tai sen suojattu johdos, jota tarvittaessa seuraa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen. (J) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on Ci_galkyy1i, C3_galkenyyli, C3_iQalkynyyli, C3_7sykloalkyy1i, C3-7 sykioalkyyliCi_4alkyyli, fenyyliCi_3alkyyli tai fenyylime-toksimetyyliryhmä, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa r! on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen; 60 894C4 (K) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 2 on C^_6alkyyli, alkyloimalla kaavan (T) mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, ja tarvittaessa tämän jälkeen poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; (L) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on -CONR1r6 tai -SO2R3, asyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen. (M) poistetaan suojaryhmä (-ryhmät) kaavan (T) mukaisen yhdis-teend suojatusta muodosta; ja kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan enantiomeeriensä seoksena, valinnaisesti erotetaan seos niin, että saadaan haluttu enantiomeeri; ja/tai kun kaavan (T) mukainen yhdiste on vapaana emäksenä, valinnaisesti muunnetaan vapaa emäs suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onia; ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaat-te ja. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistetaan yhdistettä hydrokloridi- tai maleaat- 3 t i suolana. 61 894 0 4