PT94042B

PT94042B - Processo para a preparacao de compostos antagonistas de aminoacidos estimulantes do complexo de receptores do acido n-metil-d-aspartico (nmda) e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94042B
Application number: PT94042A
Authority: PT
Inventors: Bruce Michael Baron; Boyd Lynn Harrison
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-05-16
Filing date: 1990-05-15
Publication date: 1997-05-28
Also published as: HUT54657A; NZ233641A; DE69013750D1; IL94377A; FI95795C; PT94042A; EP0398283A1; ATE113597T1; AU5491490A; NO177141B; IE64671B1; HU214322B; JPH0311067A; NO902179L; ES2066035T3; CN1047292A; GR3014893T3; TW207950B; NO177141C; DE69013750T2

Description

-2-

Fõrmula (I)

Fórmula (II)

OH

Fórmula (III)

em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH; /3"

n representa Ο ou um número inteiro de 1 a 6; R·^ e R2 representa^ cada um, independentemente, um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -NR^R^, -ORçj, -OCI^OCORg, -0-(CH2)p ou -NRyRg em que p representa um número inteiro de 1 a 4, e representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g; R^ e Rg representam cada um, independentemente, um grupo alquilo C-^ g, fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo em que o núcleo fenílico está eventualmente substituído; e

Ry e Rg representam cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_g ou formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente um grupo piperidino, morfo-lino ou pirrolidinilo; D representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-3; A representa um grupo de fórmula geral

-4- em que R representa um átomo de hidrogénio ou de halogânio, um grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo C^_g, alcoxi C·^ g, trifluorometilo ou trifluorometoxi ou um grupo de fórmula geral COORg ou CONRgR^, em que os símbolos Rg e R^ têm os significados definidos antes e dos seus sais de adição de ácido e dos seus sais de adição de bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Como se utiliza na presente memória descritiva : a) o termo "halogéneo" refere-se a um átomo de flúor, cloro ou bromo; b) as designações "grupo alquilo inferior" e "alquilo C^_g" referem-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, etc; c) as designações "grupo alcoxi inferior" e "alcoxi ^l-ô" referem-se a grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, etc.; d) a designação "núcleo fenílico substituído" refere-se a um grupo fenilo (CgH^) que comporta até 3 substituintes, cada um destes escolhido independentemente entre átomos de halogéneo e grupos de alquilo C-^_g, alcoxi C^_g, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, hidroxi, ciano, nitro ou grupos de fórmula geral COOR^ ou CONR^R^, em que R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^_g. Estes substituintes, iguais ou diferentes, podem estar localizados em qualquer das posições orto, meta ou para. e) a designação "substituinte alquilfenilo" refere-se à estrutura -^H2^m"^6%’ na n representa um número inteiro de 1 a 3. Este núcleo fenílico pode ser eventualmente substituído de acordo com o modo descrito imediatamente antes. f) a designação "alquilo refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 3 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo. A expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico", entende-se que se aplica a qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico de compostos básicos representados pelas fórmulas gerais I a IV ou a qualquer dos seus intermédios. Ácidos inorgânicos representativos que formam sais apropriados incluem o ácido clorídrico, o ácido 6-

bromídrico, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico e sais ácido metálicos tais como o mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e o hidrogeno-sulfato de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tri-carboxílicos. Ácidos representativos são por exemplo o ácido acético, o ácido glicocólico, o ácido láctico, o ácido pirúvico, o ácido malónico, o ácido succlnico, o ácido glutárico, o ácido fumárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o ácido maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido benzóico, o ácido hidroxibenzóico, o ácido fenilacético, o ácido cinâmico, o ácido salicílico, o ácido 2-fenoxibenzóico, o ácido £-toluenossulfónico e ácidos tais como o ácido metanossulfõnico e 2-hidroxietanossulfõnico. Estes sais podem existir sob uma forma hidratada ou substancialmente anidra. Em geral, os sais de adição de ácido destes compostos são solúveis na água e em vários dissolventes orgânicos hidrófilos e, comparativamente às suas formas básicas livres, apresentam, de um modo geral, pontos de fusão mais elevados. A expressão "sais de adição de base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" considera-se que se aplica a qualquer sal de adição de base orgânica ou inorgânica não tóxico dos compostos representados pelas fórmulas gerais I a IV ou a qualquer dos seus intermédios. Bases representativas que formam sais apropriados incluem os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalino-terrosos tais como o hidróxido de sódio, o o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, o hidróxido de magnésio e o hidróxido de bário; amoníaco e aminas alifáticas, alicíclicas e orgânicas aromáticas tais como a metilamina, dimetilamina, trimetilamina e picolina. Com os presentes compostos podem formar-se sais mono ou dibásicos.

Alguns dos compostos de fórmulas gerais I a IV existem sob a forma de isómeros ópticos. Qualquer referência nesta memória descritiva a um dos compostos representados pelas fórmulas gerais I a IV significa que abrange qualquer dos isómeros ópticos espec^ ficos ou uma mistura de isómeros ópticos. Os isómeros ópticos específicos podem separar-se e recuperar-se por técnicas conhecidas tais como a cromatografia em fase quirálica estacionária ou a resolução através da formação de sais quirãlicos e subsequente separação mediante processos de cristalização selectiva.

Os compostos de fórmula geral II, III e IV podem existir nas seguintes formas tautoméricas :

H Fórmula (II) Fórmula (II) rva 0

Fórmula (III) Fórmula (III)

OH

Formula (IV)

O

Fórmula (IV)

Qualquer referência aos compostos de fórmulas gerais II, III ou IV deve considerar-se que abrange qualquer dos tautómeros.

Nos compostos de fórmula geral I o símbolo A pode representar um núcleo fenílico comportando um substituinte representado por R. Quando R não representa um átomo de hidrogénio podem existir até 3 substituintes no núcleo fenílico referido. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. Estes substituintes podem estar localizados em qualquer das posições orto, meta ou para. Identicamente aos compostos de fórmulas gerais I a IV, e Rg podem representar, cada um, um núcleo fenílico substituído ou um substituinte alquilfenilo em que o núcleo fenílico é substituído. Estes núcleos fenílicos substituídos podem também comportar até 3 substituintes. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes e estar localizados em qualquer das posições orto, meta ou para. -9- /

Os derivados de tiofeno de formulas gerais I a IV podem conter no núcleo tiofénico substituintes representados pelo símbolo R. Pode haver até 2 substituintes no núcleo tiofénico que podem ser iguais ou diferentes. Estes substituintes podem estar localizados em qualquer das posições livres do núcleo de tiofeno desde que não esteja na posição que comporta o átomo de enxofre. Tal como se utiliza nesta memória descritiva, a designação "posição livre" refere-se a um átomo de carbono da estrutura cíclica que tem como substituinte apenas um átomo de hidrogénio.

Exemplos ilustrativos dos compostos abrangidos pela presente invenção incluem : a) Ácido 4-carboximetiloxi-2-quinolinocarboxílico b) Ácido 4-carboximetiloxi-6-metoxi-2-quinolinocarboxílico c) Ácido 4-carboximetiloxi-6-cloro-2-quinolinocarboxílico d) Ácido 4-carboximetiloxi-7-cloro-2-quinolinocarboxílico e) 4-(n-propiloxicarbonil)metiloxi-2-quinolino-carboxilato de n-propilo f) Ácido 4-(3-carboxipropiloxi)-2-quinolinocarboxílico g) Ácido 4-(2-carboxietiloxi)-2-quinolinocarboxílico h) Ácido 4-carboximetilamino-2-quinolinocarboxílico -ιο

i ί) j) k) D m) n) o) P) q) r) s) t) u) V) w) X) y) Ácido 4-carboximetiltio-2-quinolinocarboxílico Ácido 4-(2-carboxietiltio)quinolino-2-carboxílico Ácido 4-carboximetiloxi-5,7-dicloro-2-quinolinocarboxílico 4-metoxicarbonilmetiloxi-7-ciano-2-quinolinocarboxilato de metilo Ácido 4-carboximetiloxi-5-ciano-2-quinolinocarboxílico Ácido 7-hidroxitieno[3,2-b]piridino-5-carboxílico Ácido 4-hidroxitieno[2,3-b]piridino-6-carboxílico 7-hidroxitieno[3,4-b]piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo Ácido 7-hidroxitieno[3,4-b]piridino-5-carboxílico Ácido 7-carboximetiloxitieno[3,2-b]piridino-5-carboxílico Ácido 4-carboximetiloxitieno[2,3-b]piridino-6-carboxílico Ácido 4-carboximetiloxi-5-cloro-2-quinolinocarboxílico Ácido 4-carboximetiloxi-7-metoxi-2-quinolinocarboxílico Ácido 4-carboximetiloxi-8-£luoro-2-quinolinocarboxílico Ácido 4-carboximetiloxi-8-cloro-2-quinolinocarboxílico Ácido 4-carboximetiloxi-5,7-difluoro-2-quinolinocarboxílico Ácido 7-carboximetiloxitieno[3,4-b]piridino-3,5-dicarboxílico ζ) 4 - carb oxamidometiloxi-2-quino1ino carb oxamida aa) 4-carboximetiloxi-5,6-dicloro-2-quinolinocarboxilato de pivaloiloximetilo bb) Ácido 4-carboximetiloxi-7-fluoro-2-quinolinocarboxílico cc) Ácido 4-carboximetilamino-5,7-dicloro-2-quinolinocarboxílico dd) 5,7-dicloro-4-[2-(dietilamino)-etiloxicarbonil]metilamino--2-quinolinocarboxilato de 2-(dietilamino)etilo ee) 5,7-dicloro-4-[2-(dimetilamino)etiloxicarbonil]metiloxi-2--quinolinocarboxilato de (dimetilamino)etilo ff) Ácido 4-carboxí.metiloxi-6,7 - trifluorometil-2-quinolino-carboxílico gg) Ácido 4-carboximetiloxi-6,7-dicloro-2-quinolinocarboxílico

Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos de formula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH e A representa um núcleo fenílico comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de cloro na posição 7 ou dois átomos de cloro nas posições 5 e 7. Prefere-se que R^ e R2 representem, cada um, um grupo hidroxilo ou uma função éster.

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se por métodos análogos dos métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e n representa zero ou um numero inteiro de 2 a 6 podem preparar-se mediante uma reacção de alquilação entre um derivado 4-substituído-piridino-2-carboxilato carbocí-clico ou heteroclclico condensado (posteriormente referido como "piridina-anelada") representado pela fórmula geral V e um derivado ácido alcanóico w-substituído (posteriormente referido como "ácido w-alcanóico") representado pela fórmula geral VI :

Fórmula (V) Fórmula (V)

Na fórmula geral V, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e A e R têm os significados definidos antes para a fórmula geral I. É preferido que os substituintes que não reagem da piridina anelada de fórmula geral V correspondam aos que se apresentam no produto final com excepção dos representados por R^. Se R-^ representar um grupo hidroxi, no produto final, então este deve ser protegido durante a alquilação com um grupo protector apropriado tal como um grupo alquilo C-^_g. Para os compostos em que R-^ representa um derivado éster ou um derivado amida, então a amida apropriada ou o éster apropriado podem-se -JT3'- V, adicionar à estrutura nuclear de fórmula geral V antes da reacção da alquilação ou podem adicionar-se â estrutura nuclear de fórmula geral I após a reacção de alquilação se completar, mediante a utilização de técnicas conhecidas.

Na fórmula geral VI, Z representa um grupo removível tal como um átomo de halogéneo, um grupo OSC^CHg ou O-SC^-CgH^-CHg e R-2, D e n têm os significados definidos antes para a fórmula geral I. Prefere-se ainda que os substituintes que não reagem no derivado de ácido w-alcanóico que não são representados por correspondam aos que se apresentam no produto final. Se representa um grupo OH no produto final, então este deve ser protegido durante a alquilação com um grupo protector apropriado tal como um grupo alquilo C^_^. Para os compostos em que R2 representa um derivado éster ou amida, pode utilizar-se um derivado de ácido w-alcanóico em que R2 representa um derivado de éster ou de amida apropriado ou, este derivado de éster ou de amida pode ser adicionado na estrutura nuclear de fórmula geral I após se completar a reacção de alquilação, mediante técnicas conhecidas.

Gomo se referiu anteriormente, os derivados de éster ou de amida podem adicionar-se nas posições ocupadas por R^ e R2 na estrutura nuclear da fórmula geral I mediante métodos convencionais. Um método de esterificação apropriado para os compostos de fórmula geral I ê a reacção de um composto de fórmula geral I na -14- qual R^ e R2 representam, cada um, um grupo hidroxi com uma base como a dietilisopropilamina no seio de um dissolvente inerte polar tal como a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, o acetoni-trilo, a acetona ou o tetra-hidrofurano, formando-se deste modo um bis-carboxilato. Este bis-carboxilato faz-se reagir em seguida com 2 a 5 equivalentes, de preferência cerca de 2,5 equivalentes, de um halogeneto de alquilo correspondente ao éster pretendido e deixa-se reagir a uma temperatura de cerca de 25°C durante um período que varia entre 16 e 24 horas. A mistura reaccional i em seguida diluída com ácido aquoso diluído e extraída, de acordo com técnicas conhecidas, para se obterem os compostos diéster de fórmula geral I que se podem purificar de acordo com métodos convencionais como, por exemplo, cromatografia, recristalização ou destilação.

Pode ainda adicionar-se aos compostos de fórmula geral I, facilmente, amidas partindo-se de um composto de fórmula geral I na qual R^ e R£ representam, cada um, uma função éster e fazendo-se reagir este com amoníaco em excesso ou com uma mono- ou dialquilamina a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C durante um período compreendido entre 1 e 48 horas no seio de um dissolvente alcoólico como o metanol ou o etanol. Os derivados amídicos resultantes, de fórmula geral I podem, em seguida, isolar-se e purificar-se por meio de técnicas habituais.

Outro método para a preparação de amidas ou de ésteres, consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual e R2 representam, cada um, um grupo OH com um agente de haloge-nação como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo, o oxicloreto de fósforo, o pentacloreto de fósforo, etc.. Os halogenetos de diácidos resultantes fazem-se em seguida reagir com um excesso de amoníaco, com mono a lqui laminas ou dialquil-aminas, álcoois alifáticos, álcoois aromáticos ou álcoois dialquilamino-alquílicos como, por exemplo, o dimetilaminoetanol, o dietilaminoetanol, eventualmente na presença de uma base, como, por exemplo, uma alquilamina terciária, no de um dissolvente inerte como o éter dietílico, o dioxano, tetra-hidrofurano etc., a uma temperatura compreendida entre 0o e 25°C durante um período compreendido entre 5 e 16 horas. As amidas ou de ésteres resultantes podem isolar-se e purificar-se de acordo com métodos conhecidos. A reacção de alquilação entre a piridina anelada de fórmula geral V e o derivado de ácido w-alcanóico de fórmula geral VI realiza-se de acordo com técnicas habituais. Habitualmente, a piridina anelada de fórmula geral V faz-se primeiramente reagir com cerca de 1 a 5 equivalentes de uma base ou de preferência com cerca de 1 a 2,5 equivalentes. A base e a piridina anelada agitam-se conjuntamente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0o e cerca de 25°C durante um período compreendido entre cerca de 5 minutos e 60 minutos num dissolvente. Bases apropriadas -16- ί .* incluem carbonatos de metais alcalinos e hidrogenocarbonatos tais como o carbonato de potássio, os hidróxidos de metais alcalinos como o hidróxido de sódio, os hidretos de metais alcalinos caio obidceto de sódio ou alquilaminas terciárias como a trietilamina. Dissolventes apropriados abrangem o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, o sulfolano, a N-metil-2--pirrolidona, o benzeno, o tolueno, a acetona, a butanona, o metanol, o etanol, a água, misturas de água e de dissolventes miscíveis com a água. Utiliza-se habitualmente a dimetilformamida.

Em seguida, adiciona-se uma quantidade aproximadamente equimolar do derivado do ácido w-alcanóico de fórmula geral VI â mistura reaccional e agitam-se os reagentes durante um período compreendido entre cerca de 2 e cerca de 48 horas, de preferência entre 5 a 24 horas. A reacção de alquilação conduz-se a uma temperatura compreendida entre cerca de -40° e cerca de 100°C, de preferência entre cerca de 25° e 50°C.

Quando a reacção está completa dilui-se com água, cloreto de amónio saturado ou ácido aquoso diluído. 0 produto em seguida pode recuperar-se e purificar-se mediante técnicas convencionais. Por exemplo, o produto pode recuperar-se por extracçao com um dissolvente orgânico ou por concentração e filtração do sólido resultante. 0 produto impuro pode purificar-se depois por técnicas cromatogrãficas como, por exemplo, a cromatografia em gel de sílica ou por recristalização a partir de um sistema de -17- ί'

:ύ. dissolventes como, por exemplo, o acetato de etilo/hexano ou metanol/água.

Os derivados dos ácidos w-alcanóicos de fórmula geral VI são conhecidos assim como os métodos para a sua preparação.

Muitos destes derivados são comercializados.

Os métodos para a preparação de piridinas aneladas de fórmula geral V são conhecidos. Os compostos iniciais para a formação de piridinas aneladas de fórmula geral V são os éteres acetilénicos dicarboxílicos, representados pela fórmula geral VII e os compostos amino-aromãticos representados pela fórmula geral VIII : co2b lil Ar — ML,

I

C02B Fórmula (VII) Fórmula (VIII)

Na fórmula geral VII, B representa um resto alquilo como, por exemplo, um grupo metilo ou etilo. Na fórmula geral VIII, Ar representa um núcleo aromático de fórmula geral

7 \ -18-

Como é evidente para os técnicos, o composto amino-aromatico particular que é utilizado deve ser estruturalmente análogo ao resíduo que é representado pelo símbolo A no composto pretendido de fórmula geral I. v

Uma condensação de Michael é conduzida com o éster dicarbo-xílico acetilénico de fórmula geral VII e uma amina aromática de fórmula geral j?III, obtendo-se, deste modo, o condensado "adducto" de Michael representado pela fórmula geral IX na qual Ar e B têm os significados definidos antes :

H \

jyy\i CO2B

\AA/ CO2B

Ar—N-H

Fórmula IX A condensação de Michael realiza-se de acordo com técnicas conhecidas. Habitualmente, faz-se reagir 1 equivalente da amina aromática de fórmula geral VIII com cerca de 1 a 2 equivalentes, de preferência cerca de 1,1 a cerca de 1,5 equivalentes do éster acetilénico dicarboxílico de fórmula geral VII. Usualmente a reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 25° e cerca de 200°C, de preferencia entre cerca de 40° e cerca de 110°C durante um período compreendido entre cerca de 2 e cerca de 48 horas, de preferência entre cerca de 5 e cerca de 24 horas.

Pode realizar-se a reacção tal qual ou no seio de um dissolvente como o metanol, o etanol, o benzeno, o tolueno, o clorofórmio ou o tetra-hidrofurano. Prefere-se o metanol.

Após completar-se a reacção, evapora-se o dissolvente e utiliza-se eventualmente o óleo resultante directamente na fase seguinte da síntese. Se apropriado, o condensado amínico impuro pode purificar-se por técnicas convencionais como por exemplo a cromatografia em gel de sílica.

Na fase seguinte da síntese das piridinas aneladas de fórmula geral V realiza-se a ciclização do condensado de Michael de fórmula geral IX, obtendo-se deste modo uma piridina anelada de fórmula geral V na qual X representa um átomo de oxigénio.

Completa-se a ciclização por aquecimento do condensado de fórmula geral IX a uma temperatura compreendida entre cerca de 150°C e cerca de 300°C, de preferência entre 200° e 270°C, no seio de um dissolvente como por exemplo o éter difenílico, o nujol ou um ácido polifosfórico durante um período de tempo compreendido entre cerca de 0,1 e cerca de 3 horas de preferência entre 25 e 60 minutos. A mistura reaccional em seguida arrefece-se até cerca de 25°C e o produto precipitado resultante recolhe-se por filtração. Se apropriado, pode adicionar-se à mistura reaccional um dissolvente hidrocarbonado como o hexano para acelerar a precipitação do sólido. Se não se forma um sólido durante o ^20- ^20-

período de arrefecimento então a totalidade do dissolvente de ponto de ebulição alto é eliminada sob pressão reduzida e em seguida o produto isolado de acordo com as técnicas habituais.

Após recolha do produto, este lava-se com um dissolvente hidrocar-nonato e seca-se ao ar. A piridina anelada impura na qual X representa um átomo de oxigénio pode utilizar-se na reacção de alquilação com o derivado do ácido w-alcanóico ou pode ser utilizada para produzir uma piridina anelada de fórmula geral V na qual X representa um átomo de enxofre.

Como é evidente a partir da estrutura IX, os condensados de Michael que se podem formar a partir de certas aminas aromáticas assimétricas podem produzir misturas de isómeros de posição durante a reacção de ciclização em que se forma as piridinas aneladas de fórmula geral V. Estas misturas podem separar-se por métodos conhecidos, como seja a cristalização fraccionada ou a cromatografia em coluna. Por exemplo, a condensação de 3-cloroanilina com acetilenodicarboxilato de dimetilo e a subsequente ciclização do condensado de Michael obtido fornece uma mistura de 5-cloro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo e 7-cloro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo que se podem separar por cristalização fraccionada com ácido acético como descrito por Heindel, et al., J. Med. Chem. , 11 (1968), 1218. AIternativamente, as misturas de isómeros que não estão separados no passo da fórmula geral V podem converter-se nas misturas de fórmula geral I e, em seguida, separar-se mediante métodos conhecidos como a cristalização fraccionada ou a cromato-grafia em coluna. Por exemplo, uma mistura de 5-ciano-4-hidroxi--2-quinolinocarboxilato de metilo e 7-ciano-4-hidroxi-2-quinolino carboxilato de metilo podem ser alquiladas, como descrito anteriormente, com bromoacetato de metilo e em seguida a mistura resultante dos isómeros de posição 5- e 7-ciano do produto, pode separar-se por cromatografia em coluna rápida sobre gel de sílica utilizando-se como eluente acetato de etilo/hexano. As piridinas aneladas de fórmula geral V produzidas pela reacção de ciclização podem eventualmente purificar-se de acordo com técnicas convencionais como a cromatografia em gel de sílica ou a recristali-zação em um dissolvente como, por exemplo, metanol, metanol/água ou dimetilformamida/ãgua antes da sua conversão para um composto de fórmula geral I.

As piridinas aneladas de fórmula geral V na qual X representa um átomo de oxigénio podem utilizar-se para preparar piridinas aneladas de fórmula geral V na qual X representa um átomo de enxofre, de um modo seguinte: tipicamente, faz-se reagir cerca de 1 equivalente da piridina anelada de fórmula geral V na qual X representa um átomo de oxigénio com cerca de 0,5 a 1,0 equivalentes de um reagente de tiocarbonilação, como por exemplo, o reagente de Lawesson, a mistura P2S5/piridina, etc.. Os reagentes são agitados em conjunto, a uma temperatura entre cerca de 0° e cerca de 110°C, de preferencia entre cerca de 25°C e cerca de 60°C, durante um período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 24 horas. Tipicamente, efectua-se a reacção no selo de um dissolvente anidro, de um modo geral um éter tal como o dimetoxietano ou o tetra-hidrofurano. Após terminar a reacção dilui-se com água arrefecida com gelo e o produto é recuperado directamente por filtração ou por extracção com um dissolvente orgânico. A fase orgânica resultante separa-se em seguida, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida obtendo-se, deste modo, a piridina anelada pretendida na qual X representa um átomo de enxofre. Pode utilizar-se este produto impuro ou pode, em seguida, purificar-se de acordo com técnicas conhecidas como sejam a recristalização ou a cromatografia em coluna. 0 método descrito anteriormente para a síntese de piridinas aneladas de fórmula geral V produz compostos em que representa eventualmente um grupo alcoxi como sejam um grupo metoxi ou etoxi. Estas piridinas aneladas podem utilizar-se directamente nas reacções de alquilação com o derivado de ácido w-alcanóico e adicionar-se o derivado de ácido carboxílico apropriado depois de se completar a reacção de alquilação. Alternativamente, o grupo metilo ou etilo pode remover-se por meio de hidrólise em meio básico e o derivado do ácido carboxílico apropriado pode adicionar- se à piridina anelada mediante técnicas conhecidas antes de efectuar a reacção de alquilação. /

Os compostos da presente invenção representados pelas fórmulas gerais II, III e IV podem preparar-se utilizando o método de síntese descrito para a preparação de piridinas aneladas de fórmula geral V. Como i evidente, estes compostos de fórmula geral V na qual X representa um átomo de oxigénio e A representa um grupo tiofeno são os compostos de fórmulas gerais II, IIIeIV. Portanto, a descrição dos compostos iniciais apropriados, as condições de reacção e os meios de purificação descritos anterior mente são igualmente aplicáveis às piridinas aneladas de fórmula geral V e aos compostos de fórmulas gerais II, III ou IV.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio e n representa o número 1 podem preparar-se do seguinte modo: Inicialmente, uma piridina anelada, como representada anteriormente pela fórmula geral V na qual X representa um átomo de oxigénio, ê submetida a uma reacção de adição com um éster propargílico apropriado representado pela fórmula geral X na qual B representa um grupo protector como um grupo alquilo C-^ ^ ou em núcleo fenílico e D tem o significado definido antes para a fórmula geral I : (X)

DC-C-COoB

Esta reacção de adição produz um composto intermédio representado pela fórmula geral -24- /

D

\ ^/C=CH-C02B

na qual X representa um átomo de oxigénio, Rp D e A têm os significados definidos para a fórmula geral I e B tem o significado definido antes. 0 composto intermédio de fórmula geral XI é, em seguida, submetido a uma hidrogenação redutora, produzindo-se, deste modo, o composto pretendido de fórmula geral I.

Como é evidente para um especialista na matéria, prefere-se que os substituintes que não reagem da piridina anelada correspondam aos existentes no produto pretendido. Quando R^ representa um derivado éster ou amida, então o derivado carboxílico apropriado deve ser colocado na piridina anelada inicialmente ou pode ser adicionada após completar-se a reacção de hidrogenação. Identicamente, se R-^ representa um grupo hidroxi no produto final, então deve ser protegido com um grupo protector apropriado como, por exemplo, um grupo alquilo C-^_g durante a reacção com o éster propargílico. Do mesmo modo, se o grupo protector do éster propar gílico não é idêntico ao substituinte representado por R2 no -25- ί. % produto pretendido, então o substituinte apropriado representado por R-2 pode ser adicionado na estrutura nuclear da fórmula geral I utilizando-se métodos conhecidos após a reacção de hidrogenação estar completa. A reacção de adição entre a piridina anelada de fórmula geral V e o éster propargílico de fórmula geral X pode realizar-se de acordo com técnicas convencionais. Tipicamente, faz-se reagir a piridina anelada com 1 ou 2 equivalentes de uma base e cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes de éster propargílico de fórmula geral X. Os reagentes são submetidos a aquecimento a uma temperatura compreendida entre cerca de 60° e cerca de 90°C durante um período compreendido entre cerca de 1 hora e cerca de 48 horas. As bases apropriadas incluem as trialquilaminas como a trietilamina, os alcoolatos de metal alcalino como o metóxido de sódio, os carbonatos e os hidrogenocarbonatos de metal alcalino como o hidrogenocarbonato de sódio e o carbonato de potássio. A reacção conduz-se também habitualmente no seio de um dissolvente como, por exemplo, o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o metanol, oetanol, o terc-butanol, o isopropanol, o.álcool t-amílico, o benzeno, etc.. Preferem-se habitualmente os álcoois. 0 t-butanol é o mais preferido.

Após terminar a reacção de adição, o produto é recuperado habitualmente por evaporação do dissolvente sob vazio: 0 óleo resultante é então redissolvido num dos dissolventes não solúveis em água, citados anteriormente ou num dissolvente halogenado tal como o clorofórmio ou o cloreto de metileno e, em seguida, lavado secessivamente com ácido mineral aquoso diluído, uma base aquosa diluída, água e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica resultante é depois seca com agentes de secagem convencionais e evaporada sob pressão reduzida para se obter o composto intermédio impuro de fórmula geral XI. Pode hidrogenar-se este intermédio impuro sem outra purificação. Se apropriado, pode purificar-se por recristalização ou cromatografia em gel de sílica. A hidrogenação redutora do composto intermédio de fórmula geral XI realiza-se da maneira seguinte: 0 composto intermédio é dissolvido num dissolvente orgânico como, por exemplo, um álcool alquílico inferior, o ácido acético, o acetato de etilo ou o tetra-hidrofurano e faz-se contactar com 1% a 10% em peso de um catalisador constituído por um metal de transição como, por exemplo, o paládio sobre carvão. A hidrogenação conduz-se sob 1 a 4 atmosferas, de preferência 2 a 3 atmosferas de hidrogénio gasoso a uma temperatura compreendida entre 20° e 30°C. A reacção foi interrompida quando 1 equivalente de hidrogénio foi consumido. 0 catalisador é eliminado por filtração e o composto pretendido de fórmula geral I é recuperado por técnicas conhecidas como, por exemplo, por extracção. Pode também ser purificado por técnicas conhecidas como cromatografia em gel de sílica ou recristalização com um sistema de dissolventes como, por exemplo, acetato de etilo/hexano. /-21-

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de enxofre e n representa o número 1 podem preparar-se do seguinte modo: Habitualmente, preparam-se mediante uma reacção de alquilação de uma piridina anelada de fórmula geral V descrita antes, na qual X representa um átomo de enxofre, com um derivado de ácido acrílico como representado pela fórmula geral XII : DHC=CH-COR2 (XII) na qual R2 e D tem os significados definidos para a fórmula geral I ou R2 representa um grupo protector apropriado tal como, por exemplo, um grupo alquilo C^_g. Esta reacção de alquilação realiza-se de uma forma semelhante ã reacção de alquilação entre uma piridina anelada de fórmula geral V e um derivado de ácido w-alcanóico de fórmula geral VI como referido anteriormente.

Quando nesta reacção de alquilação R·^ e R2 representam uma amida ou um derivado de éster, estes podem ser adicionados â estrutura nuclear de fórmula geral I por técnicas conhecidas ou a alquilação pode realizar-se com reagentes que comportam os substituintes apropriados representados por R-^ e R2< 0 composto pretendido de fórmula geral I pode recuperar-se e purificar-se por métodos idênticos aos descritos anteriormente.

Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo NH e n representa o zero ou um número inteiro de 2 a 6 -28- * .¾ podem preparar-se mediante técnicas conhecidas. Por exemplo podem preparar-se por meio de uma reacção de alquilação entre um derivado de um ácido w-alcanóico, de fórmula geral VI, descrita antes, e uma piridina anelada activada de fórmula geral

Fórmula XIII na qual Y representa um grupo -SC^-C^Hg, -SC^-CgH^-CHg, -SC^-O--CgH^-Cl, -CO-CCl^, ou -CO-CF^ e e A têm os significados definidos para a fórmula geral I. A reacção de alquilação entre piridina anelada activada de fórmula geral III e o derivado do ácido w-alcanóico de fórmula geral VI é realizada de um modo semelhante ao descrito para a reacção de alquilação entre uma piridina anelada de fórmula geral V e um derivado de un ácido w-alcanóico de fórmula geral VI. Assim, a descrição que se refere à escolha dos reagentes apropriados, das condições reaccionais adequadas assim como os métodos adequados de isolamento e purificação do produto obtido deste modo são igualmente aplicáveis a esta reacção. -29-

Esta reacção de alquilação produz o composto intermédio que é representado pela fórmula geral

n O

Fórmula XIV na qual Y tem os significados definidos antes e Rp R2, A, D e n têm os significados definidos para a fórmula geral I. 0 composto pretendido de fórmula geral I pode preparar-se a partir do intermédio de fórmula geral XIV submetendo-se este composto intermédio a uma reacção de hidrólise para se remover o grupo de activação representado por Y. Esta hidrólise pode realizar-se mediante aplicação de técnicas conhecidas. Por exemplo, 0 composto intermédio faz-se habitualmente contactar com cerca de 3 a cerca de 10 equivalentes de um ácido mineral forte concentrado tal como ácido sulfúrico a 90%. O composto intermédio é habitualmente agitado na presença do ácido durante um período que varia entre 30 minutos e cerca de 3 horas a uma temperatura compreendida entre 0o e cerca de 25°C. Pode realizar-se a hidrólise na ausência de ácido. Após se completar a hidrólise o

composto pretendido de fórmula geral I pode ser recuperado por técnicas conhecidas como, por exemplo a diluição com água e extracção com um dissolvente orgânico. Pode ainda purificar-se por técnicas conhecidas como a recristalização em um sistema de dissolventes como metanol/dimetilformamida, cromatografia em gel de sílica ou cromatografia de permuta ionica.

Se apropriado, os grupos representados por Y, e R2 podem remover-se sequencialmente, isto ê, podem estabelecer-se condições de modo a que o grupo representado por Y se possa hidrolisar tal como se descreveu mas permanecendo e R2 intactos. A função éster pode, em seguida, remover-se como descrito anteriormente (métodos de hidrólise conhecidos). Inversa mente, pode remover-se os grupos representados por R-^ e R2 preferencialmente por métodos conhecidos, permanecendo o grupo representado por Y intacto que em seguida é removido de acordo com 0 método descrito anteriormente.

As piridinas aneladas activadas de fórmula geral XIII podem preparar-se mediante aplicação de técnicas conhecidas. Habitualmente, uma piridina anelada, representada pela fórmula geral V na qual X representa um átomo de oxigénio faz-se contactar com o isocianato de fórmula geral :

Y-NCO na qual Y tem o significado definido antes. Os reagentes contactam no seio de um dissolvente inerte de preferencia em acetonitrilo ou proprionitrilo a uma temperatura compreendida entre 50° e 150°G, de preferência entre 70° e 110°C durante um período variando entre 30 minutos e 24 horas, de preferência variando entre 1 e 16 horas. A piridina anelada activada resultante de fórmula geral XIII pode isolar-se e purificar-se por técnicas conhecidas.

Alternativamente, as piridinas aneladas activadas de fórmula geral XIII podem preparar-se fazendo-se contactar uma piridina anelada de fórmula geral V na qual X representa um grupo NH com um agente de acilação como o anidrido trifluoroacético ou o cloreto de trifluoroacetilo. O produto resultante pode isolar-se e purificar-se por técnicas conhecidas.

As piridinas aneladas de fórmula geral V na qual X representa um grupo NH são conhecidas ou são conhecidos os seus métodos de preparação. Wright, Synthesis, (1984) 1058.

As piridinas aneladas de fórmula geral I na qual X representa um grupo NH e n representa o inteiro 1 podem preparar-se por métodos conhecidos. Realiza-se uma reacção de alquilação de uma piridina anelada de fórmula geral V na qual X representa um grupo NH e um derivado de ácido acrílico de fórmula geral XIII. Esta alquilação produz o composto pretendido de fórmula geral I -32-

na qual X representa um grupo NH, n representa 1 e D, Rp e A têm os significados definidos antes para a formula geral I.

Pode realizar-se a reacção de alquilaçao de um modo análogo à reacçao de alquilaçao entre a piridina anelada de fórmula geral V e um derivado de ácido w-alcanóico de fórmula geral VI, como descrito anteriormente. Identicamente podem isolar-se os compostos e purificarem-se do mesmo modo que se descreveu antes. Como noutros esquemas reaccionais, se R-^ ou R£ não representam o derivado de éster ou de amida pretendido, então o derivado de éster apropriado ou derivado de amida apropriado podem adicionar-se à molécula mediante utilização de técnicas conhecidas.

Os compostos de fórmulas gerais de I a IV são antagonistas de aminoãcidos estimulantes. Estes antagonizam os efeitos estimulantes que têm os aminoãcidos sob o complexo receptor de NMDA.

De preferência, ligam-se ao sítio de ligação de glicina insensível à estricnina localizado no complexo receptor de NMDA. São úteis para o tratamento de numerosas doenças.

Demonstrou-se que a isquémia, hipoglicémia e trauma aumentam as concentrações extracelulares de glutamato e de aspartato para níveis potencialmente neurotóxicos. Estes antagonistas poderão ser neuroprotectores nestas e potencialmente noutras síndromes caracterizadas pela presença de concentrações em glutamato e/ou aspartato elevadas.

Os presentes compostos exibem propriedades anticonvulsivas e são úteis para o tratamento da epilepsia. São aplicáveis no tratamento de ataques de "grand mal", ataques de "petit mal", ataques psicomotores e ataques autonômicos. Um método que demonstra as suas propriedades anti-epilâpticas fundamenta-se na capacidade dos presentes compostos para inibir as convulsões audiogénicas em murganhos DBA/2. Este teste pode ser conduzido da maneira seguinte.

Usualmente um grupo de 6 a 8 murganhos susceptlveis audio-ginicos machos DBA/2J é submetido a administração com cerca de 0,01 J)g do composto a testar. Este composto é administrado por via intracerebral no ventrículo lateral do cérebro. Um segundo grupo de murganhos é submetido a administração de um volume igual de uma solução de cloreto de sódio de controlo, pela mesma via. Decorridos 5 minutos os murganhos são colocados individualmente em vasos de vidro e expostos a estímulos sonoros de 110 decibéis durante 30 segundos. Cada murganho é observado durante a exposição ao som para detecção de sinais de contracções ("seizure"). 0 grupo controlo exibe uma incidência estatisticamente maior de contrações do que o grupo que recebe o composto em prova.

Os compostos de fórmulas gerais I a IV são úteis para a prevenção ou diminuição dos danos que os tecidos nervosos do sistema nervoso central sofrem após exposição a condições -34-

isquémicas, de hipóxia ou de hipoglicémia. Exemplos representativos destas condições de isquémia, de hipóxia ou de hipoglicémia incluem os ataques ou acidentes cerebrovasculares, intoxicação com monõxidos de carbono, hiperinsulinémia, paragem cardíaca, síncopes, sufocação, redução do dano neurológico após trauma cerebral ou da medula espinal e trauma anóxio do recém-nascido. Os presentes compostos devem administrar-se aos doentes nas 24 horas de o início de uma condição de hipóxia, de isquémia ou de hipoglicémia a fim destes compostos minimizarem eficazmente o dano do sistema nervoso central que o doente poderá experimentar.

Os presentes compostos são também úteis para o tratamento de doenças neurovegetativas como a doença de Huntington, doença de Alzheimer, demência senil, acidémia glutárica de tipo I, demência de enfarte múltiplo e dano neurológico associado com contracções incontroláveis. A administração destes compostos a um doente que experimenta uma condição deste tipo servirá para impedir que o doente experimente posterior neurodegeneração ou que a sua taxa diminua quando ela ocorre.

Como é evidente para um especialista na matéria, os presentes compostos não corrigem quaisquer danos do sistema nervoso central já presentes como resultado de doença ou de carência de oxigénio ou açúcar. Como se aplica neste pedido de patente de invenção, o termo "tratar" refere-se à capacidade dos presentes compostos para prevenirem dano posterior ou retardarem a velocidade a que este dano possa ocorrer. -35-

Os presentes compostos exibem um efeito ansiolítico e são também, portanto, aplicáveis no tratamento de ansiedade. Estas propriedades ansiolíticas podem ser demonstradas pela capacidade para bloquearem as vocalizações de angústia nas ninhadas de ratos. Este teste baseia-se no fenómeno de quando uma cria de rato é retirada da sua ninhada emitir tuna vocalização ultra-sónica. Descobriu-se que os agentes ansiolíticos bloqueiam estas vocalizações. 0 método deste teste foi descrito por Gardner, C. R., "Distress vocalization in rat pups: a simple secreeming method for anxiolític drugs", J. Pharmacol. Methods, 14 (1985) 181-187 e Insel et al., "Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible medication by the benzodiapine receptor complex", Pharmacol. Biochem. Behav., 24 (1986) 1263-1267.

Os presentes compostos exibem também efeito analgésico e são úteis para o controlo da dor.

Para pôr em evidência estas propriedades terapêuticas, os compostos precisam de ser administrados numa quantidade suficiente para inibir o efeito que os aminoácidos estimulantes têm sobre o complexo de NMDA. A dose a que estes compostos exibem este efeito antagonista pode variar grandemente dependendo da doença em causa a tratar, da gravidade da doença, do doente, do composto em causa a administrar, da via de administração e da presença de outros estados de doença subjacente no doente, etc.. Habitualmente os compostos exibem o seu efeito terapêutico numa dose compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg/dia e cerca de 50 mg/ kg/dia para qualquer situação de doença referida anteriormente. A administração diária repetitiva pode ser adequada e variará de acordo com as condições descritas anteriormente.

Os compostos da presente invenção podem administrar-se por diversas vias. São eficazes quando administrados por via oral.

Os compostos podem também ser administrados por via parenteral, isto é, subcutânea, endovenosa, intramuscular, intraperitonial ou intratecal.

As composições farmacêuticas podem preparar-se utilizando técnicas correntes. Habitualmente, uma quantidade antagonista do composto pode ser misturada com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Para a administração oral os compostos podem preparar-se sob a forma de composições sólidas ou líquidas, como as cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pó, suspensões ou emulsões. As formas posológicas unitárias sólidas podem ser cápsulas de gelatina vulgar, contendo, por exemplo, agentes lubrificantes, agentes tensioactivos e cargas inertes como a lactose, sacarose e amido de milho ou podem ser preparações de libertação prolongada. Um outro aspecto para os compostos de fórmula geral I pode ser a compressão com bases convencionais para comprimidos como a lactose, sacarose e amino de milho em associação com agentes de -37- ligação como a acácia, o amido de milho, a gelatina, agentes de desagregação como o amido de batata ou o ácido algínico e um agente lubrificante como o ácido esteárico ou o estearato de magnésio. As composições líquidas preparam-se por dissolução do componente activo num dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico aquoso ou não aquoso que pode ainda conter agentes de suspensão, agentes apaladantes, agentes edulcorantes e agentes de conservação conhecidos.

Para administração parenteral os compostos podem dissolver-se num veículo farmacêutico fisiologicamente compatível e administrarem-se sob a forma de uma solução ou de uma suspensão. Exemplos de veículos farmacêuticos apropriados são a água, a solução de cloreto de sódio, as soluções de dextrose, as soluções de frutose, o etanol ou os óleos animais, vegetais ou de origem sintética. 0 veículo farmacêutico pode ainda conter agentes conservantes, agentes tampão, etc. conhecidos na técnica.

Quando os compostos se destinam a administração intratecal, podem também dissolver-se em líquido cerebroespinal como é tecnicamente conhecido.

Como se utiliza neste pedido de patente de invenção : a) 0 termo "doente" refere-se a animais de sangue quente como, por exemplo, cobaias, murganhos, ratos, gatos, coelhos, cães, macacos, chimpanzés e seres humanos; /-38- / b) o termo "tratar” refere-se à capacidade dos compostos para aliviarem, inibirem ou retardarem o avanço da doença; c) o termo "neurodegeneração" refere-se a morte progressiva e desaparecimento de uma população de células nervosas que ocorre de um modo característico num estado de doença particular e que conduz a dano cerebral.

Os compostos podem ainda ser misturados com qualquer veículo inerte e utilizados para ensaios laboratoriais para se determinar a concentração do composto no soro, urina etc. do doente, de forma habitual. !

As doenças neurodegenerativas são associadas habitualmente com a perda dos receptores de NMDA. Assim, os compostos de fórmulas gerais de I a IV podem utilizar-se para os processos de diagnóstico a fim de auxiliar os médicos na diagnose das doenças neurodegenerativas. Os compostos podem ser marcados com agentes isótopos, de acordo com técnicas conhecidas e utilizadas como agentes de imagem. Podem depois ser administradas ao doente a fim de determinar se o doente apresenta uma diminuição nos receptores de NMDA e qual a velocidade com que esta perda se verifica.

Os exemplos que se seguem são apresentados a fim de ilustrarem melhor a presente invenção. Não devem ser entendidos como limitativos desta invenção em qualquer sentido. -39-

Exemplo 1: A finalidade deste exemplo é demonstrar um método para a preparação de compostos intermédios de piridinas aneladas de fórmula geral V. Utilizando-se esta mesma metodologia, mas substituindo os compostos iniciais apropriados, pode também preparar-se os compostos de fórmula geral II, III e IV de acordo com as mesmas técnicas.

Fez-se reagir 15,0 g (0,16 mole) de anilina purificada com 19,8 ml (0,15 mole) de acetilenodicarboxilato de dimetilo em 400 ml de acordo com o processo de Heindel, et al., J. Het. Chem, 3^ (1966), 222. Submeteu-se a reacção a refluxo durante 18 horas e, em seguida, eliminou-se o dissolvente mediante evaporação, dissol veu-se o resíduo com éter dietílico e lavou-se consecutivamente com ácido clorídrico 0,5 N, água e solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia rápida em gel de sílica com hexano/acetato de etilo a 80/20 para se obterem 29,14 g do condensado de Michael, anilinofumarato de dimetilo sob a forma de um óleo amarelo claro.

Estes mesmo condensado de Michael, anilinofumarato de dimetilo, produzido anteriormente (15,0 g, 0,06 mole) dissolveu-se em 20 vezes o seu peso de éter difenílico e submeteu-se a aquecimento sob refluxo â temperatura de 269°C durante 45 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente adicionou-se hexano, em i / -40- / porções e recolheu-se o precipitado resultante por filtração obtendo-se 10,96 g (0,054 mole) de 4-hidroxi-2-quinolinocarbo-xilato de metilo sob a forma de cristais amarelos claros com o ponto de fusão de 226°-228°C.

Exemplo 2; A finalidade deste exemplo é descrever a síntese de um dos compostos de fórmula geral I, o 4-metoxi-carbonilmetiloxi-2-quinolinocarboxilato de metilo.

Lavaram-se 0,35 g (0,0073 mole) de hidreto de sódio uma vez com 20 ml de hexano seco em peneiros ("sieve-dried") e suspenderam-se em 20 ml de dimetilformamida seca em peneiros. Em seguida, adicionou-se uma suspensão em, dimetilformamida de 1,25 g (0,0061 mole) de 4-hidroxi-2-quinidinocarboxilato de metilo preparado de acordo com o Exemplo 1, por porções, observando-se a libertação de gás. Após agitação durante 20 minutos, adicionou-se 0,75 ml (0,0079 mole) de bromoacetato de metilo em 10 ml de dimetilformamida, gota a gota, e agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Esta foi diluída com solução saturada de cloreto de amónio e extraída por tris vezes com uma mistura a 1:1 de éter dietílico/acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio, evaporou-se o dissolvente, obtendo-se um sólido quase branco que se recristalizou em hexano/acetato de etilo. Obtiveram-se 1,10 g (rendimento de 65%) de 4-metoxicarbonilmetil-oxi-2-quinolinocarboxilato de metilo sob a forma de cristais brancos com o ponto de fusão de 121°-123°C.

Exemplo 3; A finalidade deste exemplo é demonstrar a preparação dum composto de fórmula geral I por transformação das cadeias laterais R-^ e R2 de outro composto de fórmula geral I.

Uma amostra de 0,20 g (0,00073 mole) de 4-metoxicarbonil-metiloxi-2-quinolinocarboxilato de metilo, preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 2, foi submetida a hidrólise por adição de 2,2 ml (0,0022 mole) de hidróxido de lítio 1 M em uma mistura de água/metanol. Após agitação durante 18 horas, evaporou-se o metanol, dissolveu-se o produto em água e acidificou-se até pH 2,6 com ácido clorídrico 1 N precipitando, assim, um sólido branco. Obteve-se 0,15 g (rendimento de 83%) de ácido 4-carboximetiloxi-2-quinolinocarboxílico, após filtração e secagem num exsicador sob vazio. 0 ponto de fusão foi de 240°C (com decomposição).

Os exemplos que se seguem são utilizados para demonstrar a preparação de outros compostos de fórmula geral I.

Exemplo 4: Ácido 4-carboximetiloxi-6-metoxi-2-quinolinocarbo-xílico. -42- j**** Ί>' 'J .¾

Utilizando-se os métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas a partir de £-metoxianilina como um dos compostos iniciais, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão de 246°C (com decomposição).

Exemplo 5; Ácido 4-carboximetiloxi-6-cloro-2-quinolinocarbo-xílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 4-cloroanilina como composto inicial, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão de 260°C (com decomposição).

Exemplo 6: Ácido 4-carboximetiloxi-5,7-dicloro-2-quinolino- carboxílico

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 3,5-dicloroanilina como composto inicial, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão de 227°C (com decomposição).

Exemplo 7: 7-ciano-4-metoxicarbo.nilmetiloxi-2-quinolino- carboxilato de metilo e ácido 4-carboximetiloxi-5--ciano-2-quinolinocarboxílico

Pelo método descrito no Exemplo de 1, mas utilizando 3-amino /-43- benzonitrilo, obteve-se uma mistura aproximadamente a 1:1 de 5-ciano-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo e 7-ciano-4--hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo. Não se separaram estes compostos, mas alquilaram-se com bromoacetato de metilo de acordo com o método descrito no Exemplo 2 para se obter uma mistura de compostos que se separaram por cromatografia rápida em gel de sílica. Obteve-se 5-ciano-4-metoxicarbonilmetiloxi-2-quinolino-carboxilato de metilo e 7-ciano-4-metoxicarbonilmetiloxi-2-quino-linocarboxilato de metilo com o ponto de fusão de 160°-161°C. 0 tratamento do 5-ciano-4-metoxicarbonilmetiloxi-2-quino-linocarboxilato de metilo, de acordo com o método descrito no Exemplo 3, deu o ácido 4-carboximetiloxi-5-ciano-2-quinolino-carboxílico com o ponto de fusão de 222°-224°C.

Exemplo 8: Ácido 4-(3-carboxipropiloxi)-2-quinolinocarboxílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 4-bromobutirato de etilo como composto inicial, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão 259°C (com decomposição).

Exemplo 9: Ácido 4-carboximetiloxi-7-cloro-2-quinolinocarbo- xílico e ácido 4-carboximetiloxi-5-cloro-2-quino-linocarboxílico. / -44- ί

Pelo método descrito no Exemplo de 1, mas utilizando 3--cloroanilina como composto inicial, obteve-se uma mistura de 7-cloro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo e 5-cloro-4--hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo. Obtiveram-se os compostos puros por solubilidade diferencial em ácido acético, como descreveram Heindel et al., J. Med. Chem., 11 (1968), 1218.

Alquilou-se o 7-cloro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo puro com bromoacetato de metilo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2, para se obter 7-cloro-4-metoxicarbonil-metiloxi-2-quinolinocarboxilato de metilo sob a forma de um solido branco com o ponto de fusão de 153,5°-l54,5°C. 0 tratamento de 7-cloro-4-metoxicarbonilme.tiloxi-2-quino-linocarboxilato de metilo com hidroxido de lítio, de acordo com o método descrito no Exemplo 3, deu o ácido 4-carboximetiloxi-7--cloro-2-quinolinocarboxílico sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão de 227°-228°C (com decomposição).

Alquilou-se 5-cloro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo puro com bromoacetato de metilo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2, para se obter 5-cloro-4-metoxicarbonil-metiloxi-2-quinolinocarboxilato de metilo. 0 tratamento de 5-cloro-4-metoxicarbonilmetiloxi-2-quino-linocarboxilato de metilo com hidróxido de lítio, de acordo com o método descrito no Exemplo 3, dá 4-carboximetiloxi-5-cloro-2--quinolinocarboxilato.

Exemplo 10; Ácido 4-(2-carboxietiloxi)-2-quinolinocarboxílico.

Este exemplo descreve a síntese dos compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio e n representa 1.

Fez-se uma suspensão de 4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo (3,45 g, 0,017 mole), em 50 ml de t-butanol e, em seguida, misturou-se com 1,0 equivalente de trietil-amina, Ã solução resultante adicionaram-se 2,40 ml (0,017 mole) propiolato de metilo e agitou-se a mistura â temperatura ambiente. Após uma hora e meia iniciou-se a formação de um precipitado aqueceu-se então a mistura reaccional à temperatura de 50°C durante 2 horas e, em seguida, arrefeceu-se e agitou-se â temperatura ambiente durante 16 horas, diluiu-se a mistura reaccional com água. Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se com água e recristalizou-se em uma mistura de metanol/água para se obterem, após secagem, 3,31 g (0,12 mole, rendimento de 68t) de 4-(2-metoxicarboniletilenoxi)--2-quinolinocarboxilato de metilo com um ponto de fusão de 130,0°-130,8°C.

Dissolveu-se 1,0 g (0,0035 mole) de 4-(2-metoxicarbonil-etilenoxi)-2-quinolinocarboxilato de metilo em 100 ml de uma

V -46- / mistura de acetato de etilo/metanol a 1:1 contendo 0,1 g de paládio a 10% sobre carvão como catalisador e hidrogenou-se ã pressão de 3,2 kg/cm (45 psi) durante 2,5 horas sob agitaçao constante. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado para se obter um sólido branco que se purificou por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etilo a 60:40. Obteve-se 0,41 g (rendimento de 41%) de 4-(3-metoxicarboniletiloxi)-2-quinolinocarboxilato de metilo sob a forma de um sólido branco.

Hidrolisaram-se 0,41 g (0,0014 mole) de 4-(2-metoxicarbonil. etiloxi)-2-quinolinocarboxilato de metilo mediante a adição de 3,6 ml (0,0036 mole) de hidróxido de lítio 1 M em uma mistura de ãgua/metanol. Após agitação durante 18 horas, evaporou-se o etanol, dissolveu-se o resíduo em água, extraiu-se com acetato de etilo e adicionou-se um excesso de ácido clorídrico aquoso até um pH final de 1,5. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para se obter um sólido branco contendo o composto pretendido. Suspendeu-se este sólido em água, dissolveu-se mediante adição cuidadosa de hidróxido de sódio 0,5 N e purificou-se esta solução por aplicação a uma coluna de resina de permuta iónica-aniónica e, após eluição com hidrogénio e diluição com ácido clorídrico aquoso, obteve-se 4-(2-carboxietiloxi)-2--quinolinocarboxilato. -47- /

Exemplo 11: Ácido 4-carboximetiloxi-7-metoxi-2-quinolino- carboxílico

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 3-metoxianilina como um dos compostos iniciais, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão de 259°-261°C (com decomposição).

Exemplo 12: Ácido 4-carboximetiloxi-8-fluoro-2-quinolino- carboxílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos de 1 a 3, mas utilizando 2-f lúoroanilina como um dos compostos iniciais, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão de 214°-216°C (com decomposição).

Exemplo 13; Ácido 4-carboximetiloxi-8-cloro-2-quinolinocarbo- xílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 2-cloroanilina como um dos compostos iniciais, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido quase branco com o ponto de fusão de 215°-216°C (com decomposição). 4-carb oxime t iloxi-2-quino1ino carboxamida

Exemplo 14;

Tratou-se o ácido 4-carboximetiloxi-2-quinolinocarboxílico obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 3, com excesso de cloreto de tionilo, ã temperatura ambiente, até dissolver toda a parte sólida e cessar a libertação gasosa. Eliminou-se o excesso de cloreto de tionilo sob vazio e dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano. Adicionou-se amoníaco aquoso concentrado em excesso à solução de tetra-hidrofurano e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com água, acidificou-se fracamente com ácido clorídrico 0,5 N (pH 3,0) e filtrou-se o sólido resultante. Após lavagem do sólido com água e secagem obteve-se o composto em título.

Exemplo 15: 4-propiloxicarbonilmetiloxi-2-quinolinocarboxilato de n-propilo. A finalidade deste exemplo i descrever a preparação de um composto de fórmula geral I, o 4-(1-propiloxicarbonil)-metiloxi--2-quinolinocarboxilato de n-propilo. Neste Exemplo descreve-se ainda um método para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R-^ e R2 representam, cada um, um grupo éster de cadeia lateral. - Dissolveu-se/suspendeu-se 0,35 g (0,0014 mole) de ácido 4-carboximetiloxi-2-quinolinocarboxílico em acetonitrilo contendo 5 equivalentes (0,007 mole) de diisopropiletilamina. Adicionaram-se 1,36 ml de iodeto de propilo (10 eq.), ã temperatura -49- f -¾

ambiente e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 80 horas. Eliminou-se o acetonitrilo por evaporação e dissolveu-se o óleo resultante em éter dietílico. Lavou-se a solução etéria com ácido clorídrico 0,1 N, com agua, com solução saturada de cloreto de sódio, e, depois, secou-se com sulfato de magnésio anidro, retirou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida purificando-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica. Obtiveram-se 0,37 g (0,0011 mole, rendimento 80¾) de 4-(n-propiloxicarbonil)--metiloxi-2-quinolinocarboxilato de n-propilo.

Exemplo 16; Ácido 4-carboximetiloxi-2-quinolinocarboxílico A finalidade deste Exemplo é descrever um outro método para a preparação do ácido 4-carboximetiloxi-2-quinolinocarbo-xílico a partir de ácido quinurinico (ácido 4-hidroxi-2-quinolino carboxílico), que está comercializado.

Lavaram-se 2,4 g de hidreto de sódio a 50% em óleo (0,046 mole) duas vezes com porçoes de 25 ml de hexano seco em peneiros e, em seguida, cobriu-se com 35 ml de dimetilformamida seca em peneiros. Adicionou-se uma suspensão de ácido quinurénico (4,0 g, 0,021 mole) em 45 ml de dimetilformamida por porções. Observou-se desprendimento gasoso. Aqueceu-se a suspensão à temperatura de 60°C durante 1 hora e arrefeceu-se até à temperatura ambiente, após o que se adicionaram 7,0 g (0,042 mole) de bromoacetato de -50-

etilo em 40 ml de dimetilformamida, gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, diluiu-se com água arrefecida com gelo e extraiu-se por três vezes com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e solução saturada de cloreto de sõdio e secou-se com sulfato de magnésio. Mediante eliminação do agente de secagem e evaporação do éter dietílico, obteve-se um éleo impuro que se purificou por cromatografia rápida com uma mistura de hexano/acetato de etilo a 65:35 para se obterem 2,27 g (0,0063 mole, rendimento 30¾), de 4-etoxicarbonilmetiloxi-2-quinolinocarboxilato de etoxicarbonil-metil. Dissolveu-se 1,57 g (0,0043 mole) deste produto em 60 ml de etanol contendo 5 ml de água e 15 ml de hidróxido de lítio 1 M (0,015 mole). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Eliminou-se a totalidade do etanol sob vazio e diluiu-se o resíduo com 30 ml de água, ajustou-se o pH para 2,0 com ácido clorídrico 1 N e filtrou-se o precipitado resultante que se lavou e secou para se obter 0,76 g (rendimento de 72%) de ácido 4-carboximetiloxi-2-quinolinocarboxílico sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão de 239°-241°C (dec).

Exemplo 17: Ácido 7-hidroxitieno[3,2-b]piridino-5-carboxílico

Pelo método descrito no Exemplo 1, mas utilizando 3-amino-tiofeno como um dos compostos iniciais (Steinkopf, Liebigs, Ann. Chem., 403, 45, 1914), obteve-se 7-hidroxitieno[3,2-b]piridino-5--carboxilato de metilo.

Hidrolisou-se uma amostra de 7-hidroxitieno[3,2-b]piridino--5-carboxilato de metilo por adição de 2,5 equivalentes de uma solução aquosa de hidroxido de lítio 1 M e agitou-se durante 16 horas â temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional aquosa por duas vezes com acetato de etilo e acidificou-se até pH 2,0 com ácido clorídrico aquoso 1 N. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para se obter o ácido 7-hidroxitieno[3,2-b]piridino-5-carboxílico.

Exemplo 18; Ácido 7-carboximetiloxidieno[3,2-b]piridino-5- -carboxílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 2 e 3, mas utilizando 7-hidroxitieno[3,2-b]piridino-5-carboxilato de metilo como um dos compostos inicias, preparou-se o ácido 7-carboximetiloxitieno[3,2--b]piridino-5-carboxílico.

Exemplo 19: Ácido 4-hidroxitieno[2,3,b]piridino-6-carboxllico

Pelo método descrito no Exemplo 1, mas utilizando 2-amino-tiofeno [Klemm et al., J. Org. Chem., 34 (1969), 347] como um dos compostos iniciais obteve-se 4-hidroxitieno[3,3,2-b]piridino-6--carboxilato de metilo.

Hidrolisou-se uma amostra de 4-hidroxitieno[2,3-b]piridino--6-carboxilato de metilo por adição de 2,5 equivalentes de hidroxido de lítio aquoso 1 N e agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional aquosa por duas vezes com acetato de etilo, acidificou-se até pH 2,0 com ácido clorídrico aquoso 1 N, filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para se obter o ácido 4-hidroxitieno [2,3-b]piridino-6-carboxílico.

Exemplo 20; Ãcido 4-carboximetiloxitieno[2,3-b]piridino-6--carboxílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 2 e 3 mas utilizando 4-hidroxitieno[2,3-b]piridino-6-carboxilato de metilo como um dos compostos iniciais, obteve-se o ãcido 4-carboximetiloxitieno[2,3--b]piridino-6-carboxílico.

Exemplo 21; 7-hidroxitieno[3,4-b]piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo

Pelo método descrito no Exemplo 1, mas utilizando 3-amino--2-tiofenocarboxilato de metilo como um dos compostos iniciais, obteve-se 7-hidroxitieno[3,4-b3piridino-3,5-dicarboxilato de dimetilo.

Exemplo 22: Ácido 7-carboximetiloxitieno[3,4-b]piridino-3,5- -dicarboxílico

Partindo do produto do Exemplo 21 e utilizando o método descrito nos Exemplos 2 e 3, obteve-se o ácido 7-carboximetiloxi-tieno[3,4-b]piridino-3,5-dicarboxílico.

Exemplo 23: Ácido 4-carboximetiloxi-5,7-difluoro-2-quinol·ino- carboxílico

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 3,5-difluoroanilina como um dos compostos iniciais, obteve-se o ácido 4-carboximetiloxi-5,7-difluoro-2-quinolinocarboxílico.

Exemplo 24: Ácido 4-carboximetiltio-2-quinolinocarboxílico.

Suspendeu-se/dissolveu-se um equivalente de 4-hidroxi-2--quinolinocarboxilato de metilo em 25 vezes o seu peso de tetra--hidrofurano e colocou-se num banho de água fria a 20°-25°C adicionando-se a esta mistura 0,6 equivalentes de l,3-ditio-2,4--difosfetano-2,4-dissulforeto de 2,4-bis-(4-metoxifenilo) (reagente de Lawesson) por diversas porções. A mistura reaccional ficou homogénea, mudou a coloração para vermelho escuro e após um pequeno período começou a formar-se na solução um precipitado.

Este sólido era 4(1H)-tioquinolona-2-carboxilato de metilo.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 2 e 3, mas utilizando 4(1H)-tioquinolona-2-carboxilato de metilo, obtido antes, como um dos compostos iniciais, obteve-se o 4-carboximetiltio-2-quinolino- carboxilato.

Exemplo 25: Ácido 4-(2-carboximetiltio)-quinolino-2-carbo- xilico

Suspendeu-se/dissolveu-se 1,0 equivalente de 4(lH)-tio-quinolona-2-carboxilato de metilo obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24, em metanol contendo uma quantidade catalítica de etildiisopropilamina. Adicionaram-se a esta mistura 3 equivalentes de acrilato de metilo e submeteu-se a refluxo durante 3 horas. Eliminou-se todo o dissolvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo/hexano para se obter 4-(2-metoxicarboniletiltio)-quinolino-2-carboxilato de metilo.

Hidrolisou-se este 4-(2-metoxicarboniletiltio)-quinolino-2--carboxilato de metilo por adição de 3 equivalentes de hidroxido de lítio 1 M aquoso em metanol/água e agitou-se â temperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas, evaporou-se o metanol e diluiu-se o resíduo com água, extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, acidificou-se a fase aquosa até pH 1,5 por adição de ácido clorídrico 1 N obtendo-se um sólido que se filtrou, lavou com água e secou para se obter o ácido 4-(2-carboxietiltio)--quinolino-2-carboxílico. -55- /

Exemplo 26: Ácido 4-carboximetilamino-2-quinolinocarboxIlico

Neste Exemplo descreve-se um método para a preparação dos compostos de formula geral I na qual X representa um grupo NH.

De acordo com o processo de Wright, Synthesis, (1984) 1058 misturaram-se 2,03 g (0,01 mole) de 4-hidroxi-2-quinolinocarbo-xilato de metilo e 1,97 g (0,01 mole) de isocianato de£-toluenos-sulfonilo em acetonitrilo de grau reagente, â temperatura ambiente. Aqueceu-se sob refluxo a mistura heterogénia até cessar a libertação de dióxido de carbono (cerca de 2 a 3 horas). Durante este tempo formou-se um sólido amarelo. Após arrefecimento até ã temperatura ambiente, recolheu-se o sólido amarelo por filtração, lavou-se com acetonitrilo e secou-se para se obterem 2,93 g, (rendimento de 82%) de 4-(£-toluenossulfonilimino)-1,4-di-hidro-quinolino-2-carboxilato de metilo, com um ponto de fusão de 264°-265°C (dec.), sob a forma de um sólido amarelo.

Pelo método descrito no Exemplo 2, mas utilizando 4-(£--toluenossulfonilimino)-1,4-di-hidroquinolina-2-carboxilato de metilo como um dos compostos iniciais, obteve-se 4-(N-metoxicar-bonilmetil-N-£-toluenossulfonil)-amino-2-quinolinocarboxilato de metilo sob a forma de um sólido quase branco com o ponto de fusão de 186°-189°C. 56- (

Adicionou-se o 4-(N-metoxicarbonilmetil-N-£-toluenossul-fonil)-amino-2-quinolinocarboxilato de metilo (uma parte) a 7 partes de ácido sulfúrico a 90%, à temperatura de 0°C com boa agitação. Após obtenção de uma mistura homogénea agitou-se durante 1 hora à temperatura de 0°C e, em seguida, deixou-se retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional resultante sobre gelo e a mistura aquosa obtida foi cuidadosamente ajustada até pH 3,5 mediante adição de hidróxido de sódio a 50%, seguida de adição de hidroxido de sódio 1 N. Formou-se um precipitado que se filtrou, lavou com água fria e secou para se obter o ácido 4-carboximetilamino-2--quinolinocarboxílico sob a forma de um sólido branco, com um ponto de fusão de 260°-261°C.

Exemplo 27: Ácido carboximetiloxi-7-fluoro-2-quinolinocarbo- xilico.

Pelo método descrito no Exemplo 1, mas utilizando 3-fluoro-anilina como um dos compostos iniciais, obteve-se uma mistura de 5-fluoro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo e de 7-fluoro--4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo. Obteve-se o isómero 7-fluoro puro com duas recristalizações em metanol.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 2 e 3, mas utilizando 7-fluoro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo purificado como um dos compostos iniciais, obteve-se o ácido carboximetiloxi- -7-fluoro-2-quinolinocarboxílico sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão de 251°-253°C (com decomposição).

Exemplo 28: 5,7-dicloro-4-[2-(dimetilamino)-etiloxicarbonil]- -metiloxi-2-quinolinocarboxilato de 2-(dimetil-amino)-etilo

Tratou-se o ácido 4-carboximetiloxi-5,7-dicloro-2-quinolino-carboxílico, obtido no Exemplo 6, com um excesso de cloreto de tionilo, à temperatura ambiente, até se dissolver todo o sólido e cessar a libertação gasosa. Eliminou-se o excesso de cloreto de tionilo sob vazio e dissolveu-se o resíduo no reagente tetra--hidrofurano. Arrefeceu-se esta suspensão/solução arrefeceu-se até cerca de 0°C e adicionou-se, gota a gota, um excesso de dimetilaminoetano1 sob agitaçao vigorosa. Deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% arrefecida e extraiu-se por várias vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos sucessivamente, com água, solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio. Eliminou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se o acetato de etilo para se obter 5,7-dicloro-4-[2-(dimetilamino)-etiloxicarbonil]-metiloxi-2--quinolinocarboxilato de 2-(dimetilamino)-etilo. -58- //

Exemplo 29: Ácido 4-carboximetilamino-5,7-dicloro-2-quinolino- carboxílico.

Pelo método descrito no Exemplo 26, mas utilizando 5,7--dicloro-4-hidroxi-4-quinolinocarboxilato de metilo obtido no Exemplo 6, obteve-se 5,7-dicloro-4-(£-toluenossulfonilimino)-l,4--di-hidroquinolino-2-carboxilato de metilo sob a forma de um sélido amarelo com o ponto de fusão de 210°-212°C. Pelo método descrito no Exemplo 2, mas utilizando este 5,7-dicloro-4-(£--toluenossulfonilimino)-1,4-di-hidroquinolino-2-carboxilato de metilo como um dos compostos iniciais, Obteve-se 5,7-dicloro-4-- (N-metoxicarbonilmetil-N- j> - tolueno s sulf onil) - amino - 2 - quino lino -carboxilato de metilo sob a forma de um sólido com o ponto de fusão de 159°-161°C.

Pelo método descrito no Exemplo 3, mas utilizando 5,7--dicloro-4-(N-metoxicarbonilmetil-N-£-toluenossulfonil)-amino-2--quinolinocarboxilato de metilo, obteve-se o ácido 5,7-dicloro--4-(N-metoxicarbonilmetil-N-£-toluenossulfonil)-amino-2-quinolino carboxílico sob a forma de um sólido que se adicionou a 7-10 partes de ácido sulfúrico a 90% â temperatura de 0°C com boa agitação. Após obtenção de uma mistura homogénea, continuou-se a agitação mantendo-se de hora a hora enquanto a solução, retomava a temperatura ambiente. A mistura reaccional em seguida foi vertida sobre gelo e o pH da mistura aquosa fria resultante foi cuidadosamente ajustado até um valor compreendido entre 3,0 e 3,5 / -59-

? .¾ por adição de hidróxido de sódio 1 N. Formou-se um pricipitado quase branco que se filtrou, lavou várias vezes com água arrefecida e se secou para se obter o ácido 4-carboximetilamino-5,7--dicloro-2-quinolinocarboxílico com um ponto de fusão de 265°-270°C (dec.).

Exemplo 30; Ácido 4-carbometiloxi-6-trifluorometil-2-quinolino carboxílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 4-aminobenzotrifluoreto como um dos compostos iniciais, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão 225°-227°C (dec.).

Exemplo 31: Ácido 4-carboximetiloxi-8-fluoro-2-quinolino- carboxílico.

Pelos métodos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 2-fluoroanilina como um dos compostos iniciais, obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco com o ponto de fusão 214°-216°C (dec.).

Exemplo 32: Ácido 4-carboximetiloxi-6,7-dicloro-2-quinolino- carboxílico e ácido 4-carboximetiloxi-5,6-dicloro--2-quinolinocarboxílico. -60- /

Pelo método descrito no Exemplo 1 mas utilizando 3,4--dicloroanilina, obteve-se uma mistura aproximadamente 1:1 de 6,7-dicloro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxilato de metilo e 5,6--dicloro-4-hidroxi-2-quinolinocarboxílato de metilo. Nao se separaram estes compostos mas alquilaram-se com bromoacetato de metilo, de acordo com o método descrito no Exemplo 2, para se obter uma mistura de compostos que se separaram por cromatografia rápida em gel de sílica usando-se misturas de acetato de etilo e hexano como eluente. Obteve-se 6,7-dicloro-4-metoxicarbonilmeti-loxi-2-quinolinocarboxilato de metilo, p.f. 190°-192°C. 0 tratamento de 6,7-dicloro-4-metoxicarbonilmetiloxi-2--quinolinocarboxilato de metilo purificado de acordo com o método descrito no Exemplo 3 deu o ácido 4-carboximetiloxi-6,7-dicloro--2-quinolinocarboxílico sob a forma de um sólido com o ponto de fusão de 248°-250°C (dec.). -61- /

REIVINDIC AÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R

II

Claims

IV

R Ν ^cRi em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, n representa zero ou um número inteiro de 1 a 6; % e ^2 rePresentam, cada um, independentemente, um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -NR^R^, -OR^, -och2ocor6, -0-(CH2) ou -NRyRg, em que p representa um número inteiro de 1 a 4; Rg e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Rg e Rg representam, cada um, independente mente, um grupo alquilo C^_g, fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando eventualmente um substituinte no núcleo fenílico; e Ry e Rg representam, cada um, independentemente um grupo alquilo ou for mam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto adja^ ,/-63- / / cente, um grupo piperidino, morfolino ou pirrolidinilo; D representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-3; A representa um grupo de fórmula geral

em que R representa um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo, um grupo hidroxi, CN, NC^, alquilo C^_g, alcoxi CF^ ou OCF^ ou um grupo de fórmula geral COOR^ ou CONR^R^, em que os símbolos R^ e R.^ têm os significados definidos antes, dos seus sais de adição de ácido e dos seus sais de adição com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza-do pelo facto: (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, de se realizar uma reacção de alquilação entre um composto de fórmula geral / -β4-

ΧΗ

na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, e A e R^ têm os significados definidos antes na fórmula geral I, e um composto de fórmula geral D 0 II VI Z-CH-(CH0) -CR0 / n L na qual Z representa um grupo eliminável, e R2, D e n têm os significados definidos antes na fórmula geral I, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo NH, de se realizar uma reacção de alquilação entre um composto de fórmula geral VI, citado antes, e um compos to de fórmula geral » » 4 • Ν AJ C2Ri XIII na qual ' Y representa um grupo -SC^-CgHg, -S02-C6H5-CH3, -S02-0-C6H5-Cl, -C0-CC13 ou -C0-CF3, e R·^ e A têm os significados definidos antes na fórmula geral I, ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral II, III ou IV, de se realizar uma reacção de condensação de Michael com um composto de fórmula geral C0oB I 2 II! VII co2b na qual B representa um resto alquilo e um composto de fórmula geral Ar - NR2 VIII na qual Ar representa um núcleo aromático de fórmula geral -66-

para se obter um aducto de Michael de fórmula geral

B na qual Ar e B têm os significados definidos antes, e de se ciclizar este último composto.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV em- que A representa um grupo de fórmula geral

R caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos.iniciais correspondentemente substituídos. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I, II, III ou IV em que A representa um grupo de fórmula geral R

ou R caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-respondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV em que X representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II,III ou IV em que X representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV em que X reprei -68- senta um átomo de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 7-cloro ou 5,7-dicloro caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre sponden temente substituídos.
8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da epilepsia, de doenças neurodege-nerativas ou da ansiedade ou para impedir a lesão hipóxica/is-quémica do tecido cerebral, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, II, III ou IV preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta acção antagónica dos aminoácidos estimulantes do complexo de receptores do ácido N-me-til-D-aspártico (NMDA), com um veículo inerte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. - Método de tratamento da epilepsia, de doenças neurodege-nerativas ou da ansiedade ou para impedir a lesão hipóxica/isqué-mica do tecido cerebral, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade eficaz, compreendida entre cerca de 0,1 mg/Kg/ /dia e cerca de 50mg/Kg/dia, de um composto de fórmula geral I, II, -69- / III ou IV preparado pelo processo de acordo cora a reivindicação 1 e que apresenta acção antagónica dos aminoácidos estimulantes do complexo de receptores do acido N-metil-D-aspártico (NMDA), com um veículo inerte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, Lisboa, 15 de Maio de 1990 O Agsite Oficial da Prcp< saade Indusfria)

/-70- 1=1=1=0=9 "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE AMINOÂCIDOS ESTIMULANTES DO COMPLEXO DE RECEPTO-RES DO ÁCIDO N-METIL-D-ASPÁRTICO (NMDA) E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral

» < C -71- ΟΗ

IV dos seus sais de adição de ácido e dos seus sais de adição com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste: (a) em realizar uma reacção de alquilação entre um composto de fórmula geral D 0 II Z-CH-(CH2)n-CR2 vi e um composto de fórmula geral XH

ou um composto de fórmula geral

ou (b) em realizar rima reacção de condensação de Michael com um com-

posto de fórmula geral

Ui VII COgB e um composto de fórmula geral Ar - NH2 VIII Estes compostos, que exercem acção antagónica sobre os efeitos de aminoácidos estimulantes do complexo receptor do ácido N-metil-D-aspártico, utilizam-se no tratamento da epilepsia, de doenças neurovegetativas ou da ansiedade ou para impedir a lesão hipóxica/isquêmica do tecido cerebral. Lisboa, 15 de Maio de 1990 O Ags.ite Oficial da Prcprisdacle Indusirial