PT90748B - Processo par a preparacao de 4-amino-3-carboxi-quinoleinas e - naftiridinas - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo um processo para

O presente invento diz respeito a a preparação de compostos de fórmula (I):

SANOFI

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-3-CARBOXI-QUINOLEINAS E -NAFTIRIDINAS na qual R^ e Rg representam o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou alquileno em C^ a Cg, um grupo fenilo ou benzilo ou e Rg formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado em C^ a Cg, Rg representa hidrogénio, um grupo alquilo em C^ a Cg, fenilo ou fenilalquilo em C_, a Cg , R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^ a C^, Rg e Rg , representam um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo ou alcoxi em C^ a Cg, um grupo nitro ou trifluorometilo; Z representa um grupo OH, alcoxi em ^a Cg , alquilo em C^ a C^, benzilo, arilo em C^ a Cg com ou sem heteroátomo, ou NRgRg, sendo Rg e Rg hidrogénio, um grupo alquilo em C^ a C^, fenilo ou benzilo; R^q represen ta o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^ a C^ ou gru po fenilo; n representa 0,1 ou 2, p representa 0 ou 1 e um dos símbolos A, B, C, D representa N e os outros CH ou A, B, C, D representam cada um CH, assim como dos seus sais de adição.

Estes compostos são úteis como medicamentos.

O processo para a preparação con siste em se fazer reagir um composto de fórmula (II):

R.N-CH-(CH„) COR.R„ 4 . 2 n 12 (II com um composto de fórmula (III):

X

R coz em que X representa um átomo de halogénio ou um grupo sulfo nato.

\ V.

-40 presente invento diz respeito a novos derivados de 4-amino-quinoleinas e naftiridinas, o seu processo de preparação e à sua aplicação em terapêutica.

Conhecem-se já derivados de naftiridinas e sobretudo de quinoleinas usadas em terapêutica para actividades terapêuticas muito variadas, tais como antibacterianos ,_ anti-hipertensivas , ansioliticas , anti-inf lamatórias , e analgésicas, actividades dependendo essencialmente dos grupos substituídos os aneis aromáticos. Entre estes, alguns derivados foram assinaládos como fixando-se sobre os receptores de benzodiazepinas, pode-se citar particularmente:

- as 4-amino-3-carbamoil-quinoleinas, descristas em EP-A-0 245 054, de fórmula A:

r₃nk

na qual , R^ , R^, R^ são H ou grupos hidrocarbonados: alquilo arilo, aralquilo:

- as quinoleinas, descritas em FR-A-2 582 514, de fórmula B

^X“^(CH2^,n^íÇ^H)_m-C0NR_lR ι

R.

‘12 na qual , R^, R^, R^ representam H ou os grupos alquilos ou arilos, Z representa um grupo arilo e X representa CH-R^ , N-R^, SO, SO^, O ou S e V e W representam H, halogéneo, alquilo, alcoxi, NO2 ou CFg;

- as naftiridinas, descritas em EP-A-0 234 971, de fórmula C

R R₂N (CH₂) _n- ^ANHCOR na qual R representa um grupo cicloalquilo, heteroarilo, fenilo substituído ou não, A representa N, S, SO, ou 0 e R^, R₂ representam particularmente H ou um grupo alquilo;

- as quinoleinas, descritas em FR-A-2 581 382, de fórmula D

-CONR

COR,

1*2 na qual , R R^ representam H, um grupo alquilo ou arilo, e R^ representa OH, um grupo alcoxi ou alquilo.

Encontram-se agora novos compostos que não se fixam, em doses farmacológicamente significativas, sobre os receptores centrais dasbenzodiazepinas como estes compostos, mas fixam-se unicamente sobre os receptores do tipo periférico em que se sabe que a ocupação leva a actividades farmacológicas diferentes das que resultam da activação dos receptores centrais.

invento diz respeito aos compostos respondendo à fórmula I

_) -CONR.R-, 2 n 12

R₄-N-CH-(CH

•V (o) p

I na qual

R^ e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em a Cg ou alquileno em a Cg, um grupo fenilo ou benzilo, ou R^ e Rg formam com o átomo de azoto ao qual estão agarrados um heterociclo saturado em C^ a Cg, podendo comportar um segundo heteroátomo, tais como piperidina, pirrolidina, morfolino, piperazina,

Rg representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^ a Cg, fenilalquilo em C^ a Cg, ou fenilo,

R4 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^ a C, *

Rg e Rg, idênticos ou diferentes representam cada um um átomo de hidrogénio ou de haiogéneo, um grupo alquilo ou alcoxi em Ci a Cp um grupo nitro, trifluormetilo, ou em conjunto formam um grupo metilenedioxi,

Z representa OR^ e R_, representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C-^ a Cg ; NRgRg e Rg e Rg idênticos ou diferentes representam cada um o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^ a , um grupo fenilo ou benzilo; um grupo alquilo em Cj_ a ; um grupo benzilo ou um grupo arilo em C^ a Cg com um ou sem heteroátomo tal como fenilo, piridilo, pirro lilo, furilo, tienilo, ou imidazolilo,

R-^θ representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^ a C^ ou um grupo fenilo;

n representa 0, 1 ou 2; p representa 0 ou 1; e um dos símbolo A, B, C, D representa N e os outros CH ou A, B, C, D represen tam cada um CH, entendendo-se que desde que Z não seja um gru po arilo ou benzilo, Rg não representa H, assim como os seus sais de adição com os ácidos ou as bases farmacêuticamente aceitáveis.

Entre os ácidos, pode-se citar os ácidos halogenidricos, nítrico, sulfúrico, fosfórico ou os ácidos carboxílicos tais como o ácido acético, fórmico, succi nico, tartárico, oxálico e aspártico ou os ácidos sulfónicos tais como o ácido metanossulfónico ou benzenossulfónico; os sais com as bases podem ser os sais alcalinos, alcalino-terro

sos ou os seus sais com as aminas tais como a lisina, a piperazina ou a etanolamina.

Os grupos alquilos podem ser lineares, ramificados ou ciclicos.

Os grupos fenilo ou benzilo podem ser substituídos por halogéneos, os grupos alcoxi, alquilo ou tioalquilo em a C^, os grupos nitro, trifluormetilo ou hidroxilo .

Desde que exista um carbono assimétrico, os recémicos e os estereoisómeros são objectivos do invento.

Entre os produtos preferidos objectivos do invento, pode-se citar os ésteres de quinoleina ou de 1,5-naftiridina de fórmula I na qual R^q é H,

R7 representa um grupo alquilo em a e mais particularmente etilo, R^ representa um alquilo em a e mais particularmente o grupo metilo, n é 0 e R^ representa H e melhor estes em que o símbolo C é substituído por um átomo diferente de H, assim como os compostos para os quais Z representa um grupo aromático ou heteroaromático, n é 0 e R^ representa H e mais particularmente entre estes, aqueles nos quais R^ representa um radical alquilo em a e R₂ representa um núcleo fenilo substituído ou não.

Um outro objectivo do invento é o processo de preparação dos compostos de fórmula I que consiste em fazer reagir sobre a amina de fórmula II:

NH-CH-(CH₂

-CONR₁R₂

II

-9o derivado de fórmula III

C03

R nos quais R^, R₂ , R-j, R₄, Rg , Rg , ^rjq , ^Z - ^A' ^B. ^c, ^D, ^{n e} P têm os mesmos significados que na fórmula I e X representa um halogéneo tal como Cl ou Br ou um grupo sulfonato RSO^ no qual R é um grupo alquilo ou benzilo.

A substituição da amina II pode ser efectuada nas condições clássicas, a uma temperatura compreendida entre 802C e 1802C, e de preferência para fixar o ácido formado em presença de uma base orgânica ou mineral tal como uma amina terciária ou um carbonato alcalino; opera-se em geral num solvente orgânico, tal como hidrocarboneto como o tolueno, tal como um álcool como o etanol ou o isopropanol, tal como um éter como o dioxamo, ou tal como um solvente aprótico apoiar, como a dimetilformamida; a reacção também pode ser efectuada a uma pressão superior à pressão atmosférica, compreendida entre 5~e 70 x 10³ Pa, num circuito fechado; pode-se também efectuar a reacção em meio difásico, em presença de um catalisador de transferência de fase.

Certos derivados de fórmula II já foram descritos, tal como a amino-2 N-N-dietilpropanamida em

J. Chem. Soc. p. 2972-2980 (1952). Os outros podem ser preparados a partir de produtos conhecidos aplicando métodos clássicos e por exemplo:

- a partir dos derivados de aminoácidos IV, em que a função amina está protegida sob a forma de carbamato lábil e a função ácido está activada por um grupo succinimidoilo ou p-nitrofenilcarboxi como descrito por G.W. Anderson em J.A.C.S.

p. 1839-1842 (1964):

ro₂c

N-CH-(CH ) -CO-Z, ι 2 n 2 1 ^R 3

IV na qual representa succinimidil ou p-nitrofenil, R^, R^ e n têm os mesmos significados que na fórmula I e R representa um grupo alquilo em a , sobre os quais se fazem reagir a amina HN ' P^ara dar o composto de fórmula V:

RO c 2 (na qual R^, R^, R^, R^, e n têm o mesmo significado que na fórmula I e R é um alquilo), antes de eliminar o grupo carboxílico protegendo a amina terminal por acção de um ácido tal como os ácidos trifluoracético, sulfúrico ou clorídrico;

- a partir de amidas de fórmula VI

(na qual X representa Cl ou Br, e R^, R₂ , R^ e n têm os mesmos significados que na fórmula I) que podem ser preparados segundo o processo descrito em Synthetic Organic Chemistry - chap. 19; R.B. Wagner e H.D. Zook (1953), publicado por J. Willey e Sons e para n = 0 e R^ = H por acção de HNR^R₂ sobre C1CH₂COC1, sobre os guais se faz reagir a amina R^ -NH₂, a uma temperatura compreendida entre 60°C e 130°C, em solução num álcool ou um éter, à pressão atmosférica ou entre 5 e 40 x 5

Pa, eventualmente em presença de uma base mineral ou orgânica; o método operatório pode ser aquele descrito por J.B.M. Bettolo e J.F. Cavalla em Gazz, Chem. Ital. p. 896-907 (1954)

- por intermédio de uma ftalimida de fórmula VII desde que

VI I segundo um método analogo aquele descrito por R.D. Haworth e col. em J. Chem. Soc. p. 2972-2980 (1952).

Certas quinoleinas de arranque ou os derivados hidroxilados em 4 correspondentes (fórmula III:

A = B = C=D = CH; X = OH ou Cl) são os compostos conhecidos descritos particularmente em J. Med. Chem. 22 , 7 p. 816-823 (1973) ou em FR-A-2 581 382, anteriormente citado; e aqueles nos quais R^g é diferente de H, podem ser preparados pelo mesmo método descrito por R.P. Staiger e E.B. Miller em J. Org. Chem. 24, p. 1214 (1959).

As naftiridinas de fórmula III, nas quais X = OH e Z representa OR^ podem ser preparados por métodos clássicos, anteriormente descritos, por exemplo, em Heterocyclic compounds - vol. 7 (1961): naftiridinas (Chap. 2) Ed. J. Wiley.

Os novos compostos de fórmula III nos quais X = OH e Z representa um grupo alquilo ou arilo podem ser obtidos por ciclização de compostos de fórmula VIII:

nos quais R^, Rg e A, B, C, D têm os mesmos significados que na fórmula I, e Z representa um grupo alquilo em C^a C^, ou arilo em C„ a C, tal como fenilo, furilo, tienilo, piridilo, 4 o

-13Pode-se efectuar esta ciclizaçâo por aquecimento do composto VIII, a uma temperatura compreendida entre 1808C e 310QC, num solvente de ponto de ebulição elevado, tal como o difenilo ou difenileter ou a sua mistura.

imidazolilo ou pirolilo.

A ciclizaçâo pode também ser realizada por acção do ácido sulfúrico e do anidrido acético segundo um processo descrito por R. K. MAPARA, em J. Indian Chem. Soc., 1954, 31, 951, ou por acção de um ester polifosfórico (PPE) como descritos por H. AGUI, em J. Heterocyclic. Chem. 1975, 557.

ser obtidos formiato de to de etilo

Os compostos de fórmula VIII podem por reacção de uma mistura equimolecular de ortoetilo, de amina aromática e de derivado de acetasegundo o esquema reaccional:

^ch(°^c2h₅)₃

CH.

NH.

co₂c₂h₅

CO z

VIII ⁺c,Η.ΟΗ nestas fórmulas Rj- , , Z e A, B, C, D têm os mesmos significados que na fórmula VIII.

Em geral a reacção efectua-se a uma temperatura de 802C a 1608C, de preferência num solvente, eliminando o etanol à medida da sua formação.

-14a VIII podem do esquema de etilo rmula:

Os compostos de fórmul preparados a partir da amina aromática obre a qual se faz reagir o ortoformiato de modo conhecido, uma formamidina de fó também ser em cima, s para dar,

IX na qual , Rg, e A, B, C, D têm o mesmo significado que na fórmula I e que dá o produto de fórmula VIII por reacção com o derivado de acetato de etilo do esquema anterior em presença de um excesso de ortoformiato de etilo.

Os compostos de fórmula III nas quais X representa um halogéneo são preparados, de modo clássico por reacção dos derivados hidroxilados correspondentes, com SOCl^, POCl^ ou PClg desde que X = Cl ou com PBr^ ou POBr^ desde que X = Br, de preferência em excesso, a uma temperatura compreendida entre 602C e 1902C, eventualmente num solvente tal como o dicloroetano, o tolueno ou o clorobenzeno.

Os compostos de fórmula I são N-óxidos podem ser preparados a partir dos N-óxidos dos compostos de fórmula III no qual X representa um halogéneo; estes resultam da acção de um perácido sobre a amina, segundo um processo clássico por exemplo por acção do ácido m-cloroperbenzóico sobre a quinoleina ou a naftiridina em solução no ácido acético.

Os compostos de fórmula I nos quais Z = OH são obtidos por acção de uma base, por exemplo de um carbonato alcalino em meio hidroalcoolico sobre o correspondente éster, seguido da libertação do ácido do seu sal.

Os compostos de fórmula I nos quais Z = NRgRg são obtidos por acção da amina HNRgRg sobre o composto de fórmula I no qual Z = OR^, de preferência OC^H^, a uma temperatura compreendida entre 60°C e 1202C sem solvente ou num solvente tal como a dimetilformamida. Eles também podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula III no qual X é um halogéneo e Z é Cl, que se faz reagir sobre NH^ ou a amina de fórmula HNRgRg para obter o composto de fórmula III no qual Z é HNRgRg, os compostos de fórmula sendo em seguida preparados de modo clássico; alguns destes cloretos de ácido de arranque foram descritos em FR-A-2 581 382.

Os enantiómeros dos compostos de fórmula I podem ser preparados quer a partir das aminas de fórmula II ópticamente activas, particularmente desde que os amino-ácidos de fórmula R.NH-CH(CH„) COOH sejam comerciais 4 , 2 n ^J comerciais, quer por recristalização de um sal da amina de fórmula I racémica com um ácido ópticamente activo tal como os ácidos com fosulfónicos levógiro ou dextrógiro, segundo uma técnica conhecida.

Os sais de adição das funções aminas dos compostos de fórmula I são preparados por acção de um ácido mineral ou orgânico sobre a amina em solução e o sal é isolado quer por evaporação do solvente quer por adição de um não solvente no meio.

Os sais de ácido preparados por acção de uma base mineral tal carboxílico são como NaOH ou de

-16uma base orgânica sobre o ácido em solução.

invento também diz respeito aos madicamentos compreendendo pelo menos um composto de fórmula I ou um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Estes compostos têm, com efeito, uma afinidade, in vitro e in vivo, para os receptores das ben zodiazepínas do tipo periférico sem apresentar afinidade especifica para os receptores centrais das benzodiazepinas.

Sabe-se que os ligantes destes receptores periféricos têm uma acção sobre o sistema cardiovascular, como vasodilatadores periféricos que aumentam o fluxo sanguíneo coronário, que eles são imunomodeladores ou que podem modificar o comportamento sendo ansioliticos.

Os compostos segundo o invento po derão ser, segundo os casos, utilizados no homem para a prevenção e o tratamento das doenças cardiovasculares ou ainda como antialérgicos e na prevenção e o tratamento dos estados infecciosos ou ainda para o tratamento dos estados ansiosos. Nos animais e particularmente os bovinos, os porcinos, os ovi nos e os caprinos, os compostos segundo o invento serão utili zados para a prevenção e o tratamento dos estados infecciosos particularmente reforçando as suas defesas imunitárias.

Os medicamentos do invento serão administrados no homem por exemplo por via oral, sob forma de comprimidos, gélulas ou granulados, ou por via rectal sob forma de supositórios ou por via parenteral sob forma de solu to injectável, na ordem de 1 mg a 400 mg por dia, numa ou várias tomadas segundo a estrutura do composto, a idade do doen te e a natureza e a gravidade da doença.

Eles poderão ser também administrados nos animais, incorporados na alimentação ou por injecção, em doses compreendidas entre 0,01 mg/dia e 100 mg/kg/ dia.

Os compostos de fórmula I, ou os seus sais, serão associados aos excipientes habituais compatíveis com a sua reactividade química, para dar forma farmacêuticas de libertação imediata ou prolongada.

Os seguintes exemplos ilustram o invento. As análises elementares dos produtos isolados respondem às normas habituais. Os produtos são caracterizados pelos seus pontos de fusão instantâneos eventualmente pelo seu espec tro RNM (m significa massivo, d doblete, s singeleto, t triploto e (xH) que a banda corresponde a x protões) a referência interna é SiíCH^)^); os espectros infra vermelhos apresentam as bandas características das estruturas esperadas. Excepto em menção contrária, nos exemplos p = o.

Preparação das aminas de fórmula II:

a) N,N-dipropil-(2-amino)-propanamida (fórmula II : R₁ = R = C₃H_?, R₃ = CH₃, R = Η, n = 1) g de N-(terbutoxicarbonil)alanina, preparada a partir da alanina racémica, 33 g de N-hidroxisuccinimida e 59 g de diciclohexilcarbodiimida, em solução em 1400 ml de dioxano, são mantidos sob agitação durante 6 horas. Separa-se então o precipitado e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O residuo é lavado por uma solução aquosa de

Na₂CO₃ a 5%.

Após secagem, isola-se 81 g de composto de fórmula IV:

( R^ = CH3, R^ = H, R = ^C2^H5' ^{n =} ) gue funde a 1432C (a par tir da L-alanina, obtém-se nas mesmas condições um produto fundindo a 1682C).

Dissolve-se 80 g deste produto em 700 ml de tetrahidrofurano contendo 140 ml de dipropilamina e deixa-se 48 horas sob agitação. Evapora-se então o solvente sob pressão reduzida e obtém-se após lavagem com água e secagem 80 g de composto de fórmula V na qual R^ = R₂ = C/H.?, R₃ = CH^, R^ = H, R = ^C2^5' ⁿ ~ ' g^ue funde a 922C.

(O produto preparado a partir do produto IV derivado de L - alanina não cristaliza).

Este composto é dissolvido em 400 ml de clorofórmio; adiciona-se, a 52C, 160 ml de ácido trifluoracético em solução em 200 ml de clorofórmio e após 3 horas de agitação, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Deita-se água sobre o resíduo e neutraliza-se por adição de NaCH antes de extrair o produto esperado em diclorometano. Obtém-se assim 29 g de óleo amarelo. Estectro (H-RMM : 60 MHz DMSOd6) £ (ppm) : 0,6-1,2 (m, 9H); 1,2-1,8 (m, 4H); 2,2-2,6 (s, 2H permutáveis); 3-3,4 (m, 5H).

(Isola-se do mesmo modo a amina derivada da L-alanina ou o seu trifluoracetato após evaporação do clorofórmio).

b) Ν,N-dibutil-(2-amino)-propanamida:

g do composto de tetra-hidrofurano 30 horas sob agitaDissolvem-se fórmula IV, preparado em a) em 100 ml de contendo 30 ml de Ν,N-dibutilamina; após

ção, o solvente é eliminado por destilação e o resíduo é lavado com água para dar 7,5 g de produto de fórmula V, na qual Rj = R₂ = ^C4^Hgz R3 = CHj, R^ = Η, R = e n = 1, que funde a 80°C.

Este produto é dissolvido em 100 ml de CHCl^ contendo 28 ml de CF^-COOH a 02C; e tratado como seu análogo.

c) N-metil N-(4-cloro)fenil-(2-amino)-propanamida:

Introduz-se lentamente, a 5°C,

17,6 ml de cloreto de 2-cloro-propionilo numa solução, em 50 ml de éter etílico, de 24,2 ml de N-metil (cloro-4 )fenilamina e 30 ml de trietilamina; deixa-se a mistura voltar à temperatura ambiente, sob agitação; 5 horas após o fim da adição o precipitado é esperado, o solvente é evaporado sob pressão re duzida e o resíduo é dissolvido em éter etílico; a solução orgânica é lavada por uma solução aquosa de HC1 (0,5 N) depoi com água antes da eliminação do solvente para dar, com 55% de rendimento, o produto de fórmula VI, na qual

Rj = CH₃R₂ = (Cl-4) C₆H₄, R₃ = CH₃, η = ο, X = Cl.

g deste composto são mantidos a 1002C, durante 3 horas, num autoclave de 100 ml contendo 60 ml de amoníaco líquido. Após 12 horas, ao longo das quais o meio volta à temperatura ambiente, elimina-se o amoniaco e extrai-se a amina procurada em éter etílico.

Obtém-se assim 2,5 g de óleo.

¹H RNM (60 mHz, CDCip £ ^{: 1},1-1,2 (d, 6H ) ; 2-2,3 (m, 2H permutáveis); 3,2 (s, 3H) ; 3,3-3,6 (m, 1H); 6,9-7,5 (m, 4H) .

d) Ν,N-dipropil-(2-amino)3-fenil-propanamida (fórmula

II : R. = R_ = C,H_1r R_ = CH«C,H_c, R. = Η, η = O)

2 37'3 265'4

26.5 g de N-(tert-butoxicarbonil)fenilalanina (F = 1102C), preparada por acção por acção de dicarbonato de ditrec-butilo sobre a fenil-alanina racémica,

11,5 g de N-hidroxisuccinimida, 20,6 g de diciclo-hexilcarbodiimida são introduzidas em 500 ml de dioxano; após 4 horas de agitação, o insolúvel é separado e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Obtém-se o correspondente produto de fórmula IV, fundido a 1382C.

Após reacção com 12 g de dipropilamina obtém-se o produto de fórmula V correspondente, fundindo a 942C, que por acção do ácido trifluoracético em clorofórmio, dá o trifluoracetato da amida de fórmula II procurada, fundida a 1082C, com um rendimento global de 40%.

e) 2-amino-N-metil-N-(4-cloro-fenil )-acetamida (fórmula II : R = CHg, Rg = 4-ClC₅H₄, Rg = R^ = Η, n = O)

Numa solução de tetracloreto de . carbono, de 111,5 g de cloreto de ácido de N-ftaloilglicina, introduz-se simultâneamente gota a gota entre 02 e 52C, 70,8 g de N-metil-(4-cloro)anilina e 101 g de trietilamina. Elimina-se o cloridrato de trietilamina precipitado no fim da reacção, após lavagem 2 vezes com 100 ml de CCl^. Após secagem das soluções orgânicas e eliminação do solvente, obtém-se com 95% de rendimento a ftalamida de fórmula VII de F = 1802C (isopropanol).

79.5 g deste composto é posto em suspensão em 1500 ml de uma solução 0,16 M de NgH^, 2HgO em

CgHgOH e o meio é mantido 3 horas ao refluxo antes da destilação do solvente. 0 resíduo é retomado em 500 ml de HC1 aquoso

2Ν e o conjunto é mantido 2 horas a 502C. Após filtração, o filtrado é levado a seco e o resíduo é recristalizado em isopropanol (red 75%) F = 1862C,

2. Preparação das quinoleinas de fórmula III

1) 3-Benzoil-4,6-dicloro-quinoleina.

a) Preparação da 3-benzoil-6-cloro-4-hidroxi-quinoleina (III : R_c = 6-C1; R_r = H; R._n = Η; Z = C^H · A = B = 5 6 10 65

C = D = CH; X = OH)

Uma mistura de 4-cloro-anilina (25,5 g), de ortoformiato de etilo (33,3 ml) e de benzoilacetato de etilo (34,6 ml) é aquecida a 1652C até que o álcool formado esteja inteiramente destilado. Por adição do éter de petróleo, o intermediário 3-(4-cloro-anilino)-2-benzoil-acrilato de etilo cristaliza. Ele é recristalizado em ciclo-hexano, F = 111SC (Rend 45%) depois adicionado a 150 ml de óxido de difenilo levado a uma temperatura de 2002C.

conjunto é aquecido a 2402C durante 5 horas efectuando uma destilação lenta. Após adição de éter de petróleo os cristais obtidos são filtrados e secos sob vácuo F > 2602C (Rend 86%).

b) Preparação da 3-benzoil-4,6-dicloro-quínoleina (III X = CI; R₅ = 6-C1; Rg = H; R_1Q = Η; Z = CgHg; A = B = C = D = CH)

-222 g de 3-benzoil-6-cioro-4-hidroxi-quinoleina são adicionados em pequenas quantidades sob azoto a 10 ml de cloreto de fosforilo. A solução é levada 3 horas a refluxo. Após evaporação do solvente, o resíduo é deitado sobre gelo e a mistura neutralizada por adição de carbonato de sódio. O produto esperado é extraído com diclorometano: cristais (éter isopropílico) F = 148QC (Rend. 48%).

As quinoleinas de fórmula III, na qual X = Cl, Rg = H mencionados no quadro I seguinte foram preparados aplicando o mesmo modo operatório que em cima.

QUADRO I

z	%	F*C
C6H5	7-F	9 5
C6H5	7-CF3	97
C6H5	6- Cl	1 4 Θ
C6H5	7 - Cl	1 2 1
C6H5	Θ - Cl	1 7 1
C6H5	5-C1	1 3 5
C6H5	H	1 3 0
C6H5	6-OCH3	1 4 7
' C 5 H 4 N 4	7 - Cl	1 3 2
C5H4N-3	7-C1	1 3 4
C6H5	7 - Br	1 34
C6H5	6 - B r	1 4 0

2) 3-Benzoil-4-cloro-6-metoxi-quinoleina (III : X = Cl,

R, = 6-OCH.., R_c = H; R. _n = Η; Z = C,H_c , A=B = C = D = CH ) :

□ 3 6 10 65

a) bis(4-metoxi-fenilIformamidina g de 4-metoxi-anilina e 166 ml de ortoformiato de etilo são aquecidos 2 horas a 150°C. O álcool é destilado simultâneamente. Precipita-se a formamidina por adição de éter de petróleo no meio arrefecido. F = 1142C (Rend. 40%).

b) 2-benzoil-3-(4-metoxi-anilino)-acrilato de etilo (VIII : R_c = 4-OCH; R, = H; Z = C_rH · A = B = C = D = CH)

3 6 6 5

Uma mistura de bis (4-metoxi-fenil)formamidina (8 g), de ortoformato de etilo (6,2 ml) e de benzoilacetato de etilo (5,4 ml) é aquecida 2 horas a 1702C destilando o álcool formado. Prossegue-se o aquecimento após uma nova adição de benzoilacetato de etilo (5,4 ml) durante 2 horas.

O produto esperado é purificado por cromatografia sobre coluna eluindo com uma mistura de ciclohexano + de acetato de etilo (6/4) para dar um óleo claro (Rend. 60%).

c) 3-benzoil-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleina, (III : R^ =

6-OCH · R. = H; R. _A = Η; Z = C.HA=B=C=D= CH; X = OH) 36 10 65 g de 2-benzoil-3-(4-metoxi-anilino )-acrilato de etilo são adicionados a 155 ml de óxido de

difenilo a 220°. 0 conjunto é mantido 20 mn a 245°C enquanto o etanol formado é destilado. Por adição de éter de petróleo à solução arrefecida, o produto esperado cristaliza. F = 260°C (Rend. 50%).

d) 2 g de 3-benzoil-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleina são adicionados a 40 ml de cloreto de fosforilo e a solução é lavada 3 horas ao refluxo.

Após concentração o resíduo é deitado sobre gelo. A solução é neutralizada por adição de carbonato de sódio, o derivado clorado é extraído em diclorometano. Cristais F = 147°C (Rend. 85%).

3) 4,6-Dicloro-3-(4-cloro-benzoil)-quinoleina (III : R^ = 6-C1; R_c = Η; Z = (C1-4)C,H .; A=B = C = D = CH· X = Cl) ' 6 6 4' a ) 2 g de 4-cloro-anilina, 2,27 g de ortoformiato de etilo, 3,47 g de 4-cloro-benzoil acetato de etilo (preparado segundo Burton, J. Chem. Soc. 1928, 904), são aquecidos 4 horas, destilando o etanol. O 3-(4-cloro-anilino)-4-cloro-2-benzoil-acrilato de etilo bruto obtido é adicionado em seguida a 76 ml de difenil éter, a mistura é aquecida a 250°C durante 30 minutos. A 3-(4-cloro-benzoil)-6-cloro-4-hidroxi-quinoleina é obtida com um rendimento de 53%. F >260°C.

b) 2 cloreto de g do produto anterior são fosforilo.

adicionados a 25 ml de tratamento obtém-se a 4 leina, F = 170°C (Rend.

Aquece-se 3 horas ao refluxo. Após

6-dicloro-3-(4-cloro-benzoil)-quino90%) .

4) 3,7-Dicloro-3-isonicotinoil-quinoleina (III : X = Cl;

R_c = 7-C1; R, = H; R._ = Η; Z = C-H.N-2; A = B = C D = CH)

6 10 54'

a) isonicotinoil-acetato de etilo:

O isonicotinato de etilo (20 g

0,132 mole) é introduzido numa suspensão em tetrahidrofurano (120 ml) de hidreto de sódio (0,185 mole) e a mistura é levada ao refluxo. Após adição de acetato de etilo (19,4 ml, 0,198 mole) o refluxo é mantido uma noite. Após hidrólise e evaporação do solvente orgânico, a fase aquosa é lavada com acetato de etilo e ela é acidificada por adição de ácido acético.

Após extracção pelo diclorometano, e evaporação do solvente, orgânico, os cristais obtidos são secos sob vácuo. F = 702C (Rend. 86%).

b) 3-(3-cloro-anilino)-2-isonicotinoil-acrilato de etilo, (VIII: R_c = 3-C1; R_r = Η; Z = C_cH,N-3; A=B=C=D= CH)

6 5 4

Uma mistura de bis(3-cloro-fenil)formamidina (5 g), de isonicotinoil acetato de etilo (3,64 g) e de ortoformiato de etilo (3,74 ml) é aquecida 45 minutos a 140QC, antes de uma nova adição de isonicotinoil acetato de etilo (3,64 g); o meio reaccional é ainda aquecido 2 horas a 1502C.

O produto esperado é purificado por cromatografia sobre coluna de silica, eluindo com uma mistura ciclo-hexano/acetato de etilo (1/1) depois recristalizado numa mistura de éter isopropílico/acetato de etilo (8/2)

F = 93°C (Rend. 87%).

^ΣΗ RNM (80 MHZ, CDClg) 0,8-1,2 (t, 3H) 3,8 - 4,2 (q,2H) 7-7,5 (m, 6H) 8,4-8,8 (m,3H) 12-12,5 (d, 1H permutável).

c) 7-cloro-4-hidroxi-3-isonicoti noil quinoleina, (III : Rg = 7-C1; R_g = H; R_1Q = Η; Z = CgH^N -2; A = B = C = D = CH; X = OH)

5,3 g de 7-cloro-anilino)-2-isonicotinoil-acrilato de etilo são aquecidos 20 minutos a 250°C em 85 ml de difeniléter. Os cristais obtidos por arrefecimento são lavados com éter de petróleo depois recristalizados em dimetilacetamida. F>2602C (Rend 60%).

d ) 4 , 7-dicloro-3-isonicotinoil-qui_ noleina 2,7 g de 7-cloro-4-hidroxi-3-isonicotinoil-quinoleina são adicionados sob azoto a 60 ml de POCl^ e levados 5 horas ao refluxo. Após filtração o precipitado é deitado em gelo.

A solução aquosa é basificada pelo carbonato de sódio antes de se extrair no diclorometano, o derivado clorado: cristais (éter isopropílico) F = 132°C (Rend 53%).

3. Preparação das naftiridinas de fórmula III na-1,5 (III : X = Cl; Rg B = C = D = CH)

1) 3-benzoil-3 cloro-4 naftiridi A = N;

R₆ = R_1q = H z = ca 6 5

-acrilato de etilo B = C = D = CH)

a) 3-(3-piridil ) amino-2-benzoi1(VIII : R_c = R = Η; Z = C^H_c; A = N;

6 6 5

Uma mistura equimolecular de ami no-3 piridina, de ortoformiato de etilo e de benzoilacetato de etilo é aquecida 3 horas a 125-130QC, sob uma ligeira corrence de azoto. Terminada a reacção, o produto é purificado

por cromatografia sobre coluna de silica (tolueno-etanol, 95-5). F = 1159C (éter isopropilico) Rend 60%.

IH RNM (60 MHz CDC1₃ + ácido trifluoracético) : 0,7-1,2 (m,3H) 3,8-4,2 (q,2H) 7,1-7,9 (m,7H)

8,3-8,8 (m,3H).

b) 3-benzoil-4-hidroxi-5-naf tirid£ na (III : Rg = R_g = H; R_1Q = Η; Z = CgHg; A = N; B = C = D = CH; X = OH)

120 g de 3-(3-piridil) amino-2-ben zoil-acrilato de etilo são ciclizados em Dowtherm A (mistura de 816 ml de difenilóxido e 318 g de bifenilo) por aquecimento a 245-250SC, durante 30 minutos. O composto que precipita no meio após arrefecimento à temperatura ambiente, é filtrado e lavado com éter de petróleo Rend 40%; F 260SC.

c) 3-benzoil-4-cloro-l, 5-naftirid£ na (III : X = Cl; R_c = R, = H; R_ln = Η; Z = C,H · A = Ν; B =

6 10 65

C = D = CH).

19,5 g de 3-benzoil-4-hidroxi-naftiridina-1,5 são adicionados a 200 ml de oxicloreto de fósforo em refluxo. O refluxo é mantido 0,5 hora. Terminada a reac ção, o excesso de oxicloreto de fósforo é eliminado sob pressão reduzida e o residuo oleoso é neutralizado por adição de NaOH aquoso concentrado. Após extraeção pelo diclorometano, a fase orgânica é lavada com água depois seca sobre sulfato de magnésio. O produto é recristalizado em ciclohexano. F = 119QC (Rend 60%).

2) (7-bromo-4-cloro-l,5-naftiridin-3-il)-carboxilato de etilo.

obtido aplicando o modo operatório anterior, ao derivado hidroxilado; este produto funde a 130QC.

-287—\

3) 3-benzoil-4-cloro-2-metil-l,5naftiridina-1,5 (Fórmula III : X = Cl; R_c = R, = H; R._ = CH_O 56 '10 3

Z = CgH^; A = N; B=C=D= CH; p = O)

a) 3-benzoil-4-hidroxi-2-metil-1,5-naftiridina.

O 2-benzoil-3-(3-amino-piridinil) crotonato de etilo, preparado por condensação de 2-benzoil-3etoxi-crotonato de etilo e de 3-amino piridina, é ciclizado com 55% de rendimento por aquecimento em Dowtherm segundo o processo descrito anteriormente F 2602C.

^THRNM (80MHz, DMSOd_&) j : 2,4 (s,3H)

7,4-8,2 (m,7H); 8,7-8,9 (d,lH); 12,1-12,4 (m,lH).

b) 7 g do derivado anterior são dissolvidos em 50 ml de tolueno e adiciona-se, à temperatura de refluxo do solvente, 10 ml de POCl^, gota a gota. O refluxo é mantido durai e 30 minutos após o fim da adição e os sol. ventes são evaporados. Após neutralização e secagem, o resíduo funde a 1202C. Rendimento 40%.

4) 3-benzoil-4-cloro-l,6-naftiridina (III : X = Cl; R_c = R_c = H; R._n = Η; Z = C,H_c, A = C = D o b 1U 6 o = CH, B = N) g de 3-benzoil-4-hidroxi-l,6naftiridina F>2602C, preparada a partir da 4-amino piridina aplicando o processo descrito anteriormente para a preparação da 3-benzoil-4-cloro-l,5-naftiridina são adicionados a 300 ml de oxicloreto de fósforo e a mistura é mantida uma hora ao re fluxo. Após tratamento, o composto esperado é recristalizado em acetato de etilo. Rend 80%.

^ΤΗ RNM (60 MHz, CDClg) 7,4-8 (m,6H)

8,8-9 (m,2H) 9,75 (s,lH).

) 3-benzoil-4,7-dicloro-l , 8-naf ti_ ridina (III : X = Cl; R_c = 7-C1; R_in = R = Η; Z = C,H_c, A =

106 65'

B = C = CH, D = N)

a) 3-benzoil-7-cloro-4-hidroxi-1,8-naftiridina (III ; R^ = 7-C1; ^Rg=^R^Q = Η; Z = CgH^; A =

B = C = CH, D = B; X = CH)

Ά mistura, levada a 2102C, de 185 ml de difenilóxido e 65 g de bifenilo adiciona-se 27,5 g de

3-(6-cloro-2-piridil)amino-acrilato de etilo. A adição terminada, eleva-se a temperatura até 240-2452C e mantém-se a esta temperatura durante 2 horas. Após arrefecimento o composto que precipita é filtrado e levado com éter de petróleo. (F = 2608C).

¹H RNM (80 MHz, DMSO-dg) 7,4-8 (m,6H) 8,3-8,7 (m,2H) 13-13,5 (m,lH)

b) 3-benzoil-4,7-dicloro-l , 8 naft^i ridina:

g de 3-benzoil-7-cloro-4-hidroxi -1,6-naftiridina-1,8 e 30 ml de oxicloreto de fosforo são lavados ao refluxo durante 1 hora. O oxicloreto de fósforo em excesso é eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em diclorometano. Esta fase orgânica é lavada até à neutralidade por uma solução aquosa de NaOH.

Após decantação e lavagem com água, a solução de diclorometano é seca sobre sulfato de sódio depois concentrada. O produto é recristalizado em ciclo-hexano. F = 1602C (Rend 66%).

¹H-RNM (60 MHz, CDC1₃ ) 7,4-7,9 (m,6H) 8,5-8,7 ((d,lH) 9 (s,lH) .

6) (4,7-dicloro-l,8-naftiridina-3-il)-carboxilato de etilo

g de (7-cloro-4-hidroxi-l,8naftiridin-3-il)-carbolixato de etilo e 100 ml de POCl^ são levados ao refluxo, durante 1 hora, depois o excesso de POCl^ é eliminado por destilação e o resíduo, retomado com cloreto de metileno é neutralizado por adição de uma solução aquosa concentrada de NaOH. Após secagem e evaporação do solvente o resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de silica eluindo com uma mistura de tolueno e de etanol (98/2 -v/v). Após recristalização no ciclohexano, a naftiridina funde a 134-13620.

7) 3-benzoil-4-cloro-l,7-naftiridina (fórmula III : X = Cl; R = R = R = Η; Z: C.H,.; A =

6 10 65

B = D = CH; C = N ; p = 0)

a) 7-óxido de 3-benzoil-4-hidroxi1,7-naftiridina preparada a partir de amino-3 piridina 1-oxido, descrita por J.C. Murray e C.R. Hauser em J. Org. CHem. p. 2008-14 (1954), e de benzoilacetato de etilo e de ortoformiato de etilo segundo o processo descrito para a 3-benzoil-4-hidroxi-l,5-naftiridina; obtém-se este produto com 70% de rendimento F^260QC.

b) 3-benzoil-4-hidroxi-l,7-naftiridina-1,7

6,5 g do N-óxido anteriormente pre parado são introduzidos em 240 ml de ácido acético concentrado, com 12,7 ml de anidrido acético e 2 g de carbono com palá dio a 10% e a mistura é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio, até ao fim da absorção de H^. Após filtração, o filtrado é levado a seco e o resíduo retomado em 300 ml de água é neutralizado por adição de NaOH; o precipitado formado é isolado; obtém-se assim com 85% de rendimento o produto esperado que funde a 228SC.

c) 2 g do derivado hidroxilado anterior são clorados por aquecimento em 20 ml de POCl^ ao re fluxo, durante 45 minutos; o produto isolado após evaporação do excesso de POCl^ e neutralização é purificado por cromotografia sobre coluna de silica, eluindo por uma mistura de tolueno e de etanol (99/1); a naftiridina obtida com 60% de ren dimento funde a 1232C.

¹HRNM (80MHz, CDC1₃H: 7,4-7,9 (m,5H); 8-8,2 (d,lH); 8,7-8,9 (d,lH); 9 (s,lH); 10,6 (s,lH).

8) 3-benzoil-4-cloro-l,5-naftiridina-l-oxido-1 (fórmula III : X = Cl; Rg = Rg = R^q = Η; Z = C_gH₅; A = Ν; B = C = D = CH; p = 1)

Agita-se 4 dias à temperatura ambiente 5,37 g de 3-benzoil-4-cloro-l,5-naftiridina e de 3,8 g de ácido m-cloroperbenzóico em 200 ml de ácido acético puro.

O ácido acético é entaão evaporado e o resíduo retomado em 500 ml de cloreto de metileno; a fase orgânica é lavada por uma solução saturada de bicarbonato de sódio depois com água; após secagem, o solvente é eliminado e o resíduo purificado por cromatografia e recristalizado em tolueno. F = 1352C.

¹HRNM (80 MHz, CDC1₃)^ : 7,6-8,3 (m,6H); 9-9,2 (m,2H); 9,3-9,5 (m,lH).

EXEMPLO 1

3-/-4-(Ν,N-dipropilcarbamoil etilamino)-7-trifluorometil quinoleinil/-carboxilato de etilo

(fórmula I	: Rl	= R2 = C3H7: R3 = CH3'	r4 = H,	p = O, Rg = H,
R6 = 7-CF3,	R10	= H,Z = OC2H55' A = B	= C = D	= CH) número de
referência	: SR	26241 .

Aquece-se 6 horas à sua temperatij ra de refluxo, uma solução em 100 ml de etanol, de 2,6 g de Ν,N-dipropil(2-amino) propanamida, 3 g de (4-cloro-7-trifluorometil-2-quinoleinil)carboxilato de etilo (F = 60°C) e 2 ml de trietilamina.

Após eliminação do solvente o residuo é retomado em água e o diclorometano. A fase orgânica é decantada, o solvente evaporado e o residuo purificado por cromatografia sobre uma coluna de silica eluindo com éter ís<d propilico. Após recristalizaçâo no hexano, obtém-se com 32% de rendimento o produto procurado; F = 100QC.

¹N RNM (80 mHz, CDClg) ó ; 0,6-1 (m,6H); 1,3-1,8 (m,10H); 2,9-3,8 (m,4H); 4,3-4,7 (q,2H);

4,9-5,3 (m,lH); 7,5-8,35 (m,3H); 9,2 (s,lH); 9,5-9,7 (d,lH) permutável.

EXEMPLOS 2 A 30

Esteres derivados de quinoleina

Estes exemplos de compostos de fórmula I na qual A=B=C=D=CH, en=p=o figuram no quadro II; os produtos foram preparados aplicando o método descrito no exemplo 1.

Quadro II

Características físicas F°C(sal)

X N * SR	R	1 R2	*3	R 4	R5	R6	Z	R 1 0	Z5ç720 (C .‘Solvente)
2	2 5 3 9 9	C3H	7	C3H7	CH3	H	H	5-C1	°C2H5	H	94
3	2 5 0 5 a	r h 3	7	C3H7	CH 3	H	H	6 - C 1	°C2H5	H	59
4	2 6 2 7 4	C H 3	7	C3H7	CH3	H	H	6 - C 1	oc2h5	H	170IHC1) -19 11; II
5	2 6 3 1 0	C3H	7	C3H7	CH3	H	H	7 -Cl	°C2H5	H	83
6	2 5 3 7 8	C3H	7	C3h7	CH3	H	H	7 - C 1	°C2H5	H	160(HCl ) -0.9(1 CH .
7	2 6 4 2 2	C3H	7	C3H7	CH3	H	H	7 -Cl	oc2h5	H	175IHC1) .1,9(1' CH .
Θ	2 6 3 5 1	C3H	7	C3H7	CH3	H	H	a - ci	°C2K5	H	9 3
9	2 6 3 7 7	C3H	7	C3H7	CH3	H	H	7 - er	°C2H5	H	160(HCl . H20 )
1 0	26 4 21	C3H	7	C3H7	CH3	H	6-CH^	7-CH3	°C2H5	H	1 70 (HCl . H20 )
1 1	2 6 4 9 2	C3H	7	C3H7	CH3	H	6- Cl	7-C1	oc2h5	H	1 06
1 2	2 6 3 5 7	C H 3	7	C3H7	CH3	H	H	6-OCH^	°C2H5	H	1 4 0(maleato)
1 3	2 6 5 2 2	C3H	7	C3H7	CH3	H	H	7-OCH^	°c2h5	H	1 0 2
1 4	2 5 5 5 2	C3H	7	C3H7	CH3	H	6 , 7	-OCH^O	oc2h5	H	1 3 0 ( ma leato 2 h ? 0
1 5	2 6 4 2 6	C3H	7	SH7	CH3	H	H	H	oc?h5	H	1 7 0(maleato)
1 6	2 6 4 6 7	C3H	7	C 3 H 7	CH3	H	H 6	-cyclo- h e x y 1	°C2Hs	H	l 0 0
1 7	2 6 4 4 9	C H 3	7	C3H7	CH3	H	H	7 - Cl	°C4H9	H	8 4
1 Θ	2 6 4 5 4	C H 2	5	C2H5	CH3	H	H	7 - Cl	°C2H5	H	1 0 0
1 9	2 6 3 6 2	C4H	9	C4%	CH3	H	H	7-CF3	oc2h5	H	1 4 0
2 0	2 6 4 2 3	CH3		í 4 - Cl ) - C Η	* CH3	H	H	7 - Cl	°c2h5	H	1 4 6

\

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Quadro II (Cont.

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P P P r~z r~t p

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P cn σ» — uo n cu

LO lo

Cl cu

O u- cu lo tn lo lo cu cu

LP LD

Cu CU cn cu ·- Cl

LO LO

LO tO

CU CU r- <O

CU cu ip cn c- cu fu iP

LO LO

CU CU cn o cu n

EXEMPLO 31 ^3-/-6_cioro-4-(l-(N, N-dipropilcarbamoil )-etilamino)-l,5-naftiridinil/}-carboxilato de etilo.

(fórmula I : F/ = R₂ = C₃H_?, R₃ = CH₃ , ^R4 = ^R5 = ^H, ^R6 = 6-C1 , R₁₀ = Η, Z = OC₂H₅; A = N, B=C=D=CHn=p=o) Referência : SR 26293

Mantém-se 1 hora, à sua temperatura de refluxo, uma solução em 30 ml de etanol de 2,7 g de /”3(4,6-dicloro-l,5-naftiridinil)J-carboxilato de etilo F = 114QC,

2,2 g de hemisulfato de N,N-dipropil(2-amino)propanamida e 3,1 ml de trietilamina.

O solvente é então eliminado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 50 ml de diclorometano; a solução orgânica é lavada por 2 vezes com 10 ml de água, depois o solvente é eliminado, após secagem.

O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura de tolueno e de etanol (99/1).

Após recristalização em ciclohexano, o produto esperado funde a 133°C.

¹H RNM (60MH, CDC1 ) £ : 0,6-1 (t, 6H); 1,1-1,8 (m, 10H);

2,8-3,8 (m, 4H); 4,1-4,6 (q, 2H); 6,1-6,5 (m, 1H); 7,2-7,5 (d, 1H); 7,7-8 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 10,4-10,7 (d, 1H permutável ) .

EXEMPLO 32 ^3-/’6-Cloro-4-(l-N,N-dipropilcarbamoilmetil)-etilamino)-l,5-naf tiridinil_7| -carboxilato de etilo (fórmula I : R. = R_ = C_OH^, R_o = CH_O; R. = R_c = H; R, = 6-C1· 1 2 3/3 3 4 5 6 ’

R₁₀ = Η; Z = OC₂H₅; A = N, B = C = D = CH; n = 1; p = o, Referência : SR 26331.

Aplicando o método operatório descrito no exemplo 31, obtém-se com 37% de rendimento, o produto procurado que funde a 1022C após recristalização em acetato de etilo.

¹H RNM (80 MHz, CDC1₃) à · 0,55-1,00 (t, 6H); 1,51-1,80 (m, 10H); 2,50-2,95 (m, 2H); 3,00-3,50 (m, 4H); 4,10-4,50 (q, 2H); 5,40-5,80 (m, IH); 7,30-7,50 (d, IH); 7,90-8,10 (d, lH);

9,01 (s, IH); 9,40-9,60 (d, IH).

EXEMPLO 33 ]3-/7-bromo-4-(1-N,N-dipropilcarbamoil-etilamino)-l,5-naftiridinilj^-carboxilato de etilo (fórmula I : R. = R_o = C,H' R-. = CH-> , R. = R,. = R, _n = H,

2 3 7' 3 3 ' 4 5 10

Rg = 7-Br, Z = OC₂Hg, η = p = O, A = N, B = C = D = CH). Referência : SR 26579.

3,01 g de /*3-( 7-bromo-4-cloro-l , 5naftiridinil_7-carboxilato de etilo, 2,86 g de trifluoracetato de 2-N,N-dipropilamino-propanamida e 2,7 ml trietilamina são

-37dissolvidos em 50 ml de etanol e a solução é levada uma hora ao refluxo. O solvente é evaporado; uma solução do resíduo em cloreto de metileno é lavado com água e o solvente evaporado.

produto esperado, após recristalização em ciclohexano funde a 962C.

EXEMPLO 34 ^3-/7-cloro-4-(l-N,N-dipropilcarbamoilmetil)etilamino)-l,5-naftiridinil/j-carboxilato de etilo (fórmula I : R^ = R₂ = C^H^; R^ = CH^; R^ = R^ = R-^θ = H;

R₆ = 7-C1; Z = OC₂H₅; A = Ν, B = C = D = CH; n = 1; p = 0). Referência SR 26869.

Aplicando o modo operatório descrito no exemplo 31, obtém-se com 40% de rendimento, este éster que funde a 882C após recristalização em pentano.

EXEMPLO 35 ^3-/7-cloro-4-(l-N,N-dipropilcarbamoil-etilamino)-1,8-naftiri dinil/j-carboxilato de etilo (fórmula I: R^ = R₂ = C^H^, R^ = CH^, R^ = R^ = R^^ = Η, Rg =

7-C1, Z = ^OC2^H5' ^A = B = C = CH, D = Ν, η = p = O).

Referência : SR 26493.

g de /3-(4,7-dicloro-l,8-naftiridinil )_7~carboxilato de etilo, 2,5 g de hemisulfato de N,Ndipropil(2-amino)-propanamida e 3,6 ml de trietilamina são introduzidos em 30 ml de isopropanol e a mistura é mantida 3 h ao refluxo. O solvente é evaporado; o resíduo, em solução em cloreto de metileno, é lavado com água depois cromatografada sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20). Após recristalização em éter etílico, ele funde a 932C.

EXEMPLO 36 j3- /7-cloro-4- (N-metil-N(4-cloro-f enil) carbamoilmetil amino ) -1,8-naf tiridinil/y-carboxilato de etilo (rórmula I : Rj = CH^; ⁼ ^-CIC^H^; R^ = CH^; R^ = R^ = Rjq=

H; R_g = 7-C1, Z = OC₂H₅; A = B; C = CH, D = N; n = p = o). Referência SR 26555.

Preparado com um rendimento de cerca de 10%, aplicando o modo operatório descrito no exemplo 35, este produto após recristalização em etanol funde a 206208QC.

-39N, N-d i propil /4-( 3-ben zoil-6-cloro )quinolil_7- amino acet amida (fórmula I : R_± = R₂ = ^C3^H7; ^R3 = ^R4 = ^R10 = H; ^R5 = 6-C1;

Z = CgHg; η = p = o; A = B = C = D = CH ) .

Referência SR 26199.

EXEMPLO 37 g de 3-benzoil-4,6-dicloro-quinoleina e 1,55 g de cloridrato de 2-amino-N,N-dipropil-acetamida, preparada segundo Haworth e col., J. Chem. Soc., 1952, 2972, são aquecidos ao refluxo 4 horas em presença de 2,2 ml de trietilamina em 50 ml de isopropanol. Após concentração a seco, o óleo residual é dissolvido em diclorometano, e a fase orgânica é lavada com água.

O produto esperado pode ser purificado por cromatografia sobre gel de silica (eluindo : ciclohexano-acetato de etilo (1/1) : obtém-se cristais amarelo claro. F = 109°C -1102C (rend 46%).

^XH RMN (80 MHz Me^O-dg ) (p.p.m.): 0,6-0,8 (t, 6H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,9-3,3 (m, 4H), 4,1-4,3 (d, 2H) 7,4-7,9 (m, 8H),

8,4 (s, IH ) , 8,5 (t, IH, permutável D₂0).

EXEMPLO 38 a 73

Os compostos preparados a partir das quinoleinas de fórmula III nas quais Z representa um grupo arilo e Rg = R-^θ ^{= n} = Ρ = θ, aplicando o processo descrito no exemplo 37, são indicados no quadro III seguinte:

-40QUADRO III

EX

REF . S R

R 1

R2

R3

R4

R5

Z

F ' C ( sel )

3 Θ	2 6 2 9 0	C3H7	C3H7	H	H	7 - Cl	C6H5	1 1 Θ
39	26 3 0 7	C3H7		H	H	Θ - Cl	C6H5	9 7
4 0	2 6 3 0 3	C H	C H	H	H	H	C H	9 3
		3 7	3 7				6 5
4 1	2 6 3 7 2	C _ Η ,	C H ,	H	H	6-OCH	C„ H	1 2 6
		3 7	3 7			3	6 5
4 2	2 6 4 Θ 3	C H c	C	H	H	6 - Cl	C H	1 0 Θ
		2 5	2 5				6 5
4 3	2 6 4 Θ5	C^Hc	C H c	H	H	7 - Cl	C H	1 7 2
		2 5	2 5				6 5
								(malé-
								ato)
4 4	2 6 3 8 6	C4%	C4%	H	H	7 - Cl	C6H5	1 06
4 5	2 6 4 6 7	CH Ό	CH(CH)CH	H	H	7 - Cl	C H	1 6 a
		3	3 2 5				6 5

(maléato)

4 6	2 6 4 1 2	CH3		t Cl-4 )C H □ 4	H	H	7-C1	C6	H5	1 26
4 7	2 6 3 9 7	C H	7	( Cl-4 ) C.H 6 4	H	H	7 -Cl	C6	H5	1 8 1
4 8	2 6 2 2 6	<v	7	C 3 H 7	CH3	H	6 - Cl	C6	H5	1 2 0
										( HCl ,
										1 / 2H^0
4 9	2 63 85	SH	7	C3H7	CH3	H	7 - Cl	C6	H5	2 0 6
										( HCl )
50	2 6 4 50	CH		( Cl - 4 )C H		H	7 - Cl	C	H	1 5 5
		3		6 4	3			6	5
5 1	26 29 4	C nH		C Η,	H	CH,	6 - Cl	C	H	1 1 7
		3	7	3 7		3		6	5
5 2	2 6 3 0 4	C3H	7	C3H7	H	H	6 - Cl	( Cl-	4 ) -	1 3 9
								- C H
								6	4
53	2 6 4 3 9	C3H	7	C3H7	H	H	7 - Cl	C5H4	N - 4	1 6 2
5 4	2 6 5 8 8	CH^		(Cl-4)C H	H	H	7 - Cl	C H	N - 4	1 9 8
		3		6 4				5 4

26610 ^c3^h7 ^C3^H7

Η H

7-C1 C Η N-3 170 □ 4 (maléato)

QUADRO III (Continuação)

EX

REF. S R

R 1

R2

R3 R4

R5

2

F * C (sei)

5 6	2 6 6 4 3	CH3	(Cl-4 ) C H4 b	H	H	7-C1 C5	Η, N- 3 4	1 05
5 7	2 6 58 1	C3H7	C3H7	H	H	5-C1	C6H5	2 1 7
58	2 6 6 2 0	CH3	(Cl-4)C H b **	H	H	6-C1	C6H5	1 87
59	2 6 6 4 4	C3H7	C3H7	H	H	6- Br	C6H5	1 04
60	2 6 6 7 6	-3	(diCl-3.4)	H	H	7 - Cl	C6H5	1 26
			C6H4
6 1	2 6 7 0 6	CH3	(Cl-4 ) C.H, b 4	H	H	7 - F	C6H5	206
6 2	2 6 7 7 8	CH3	(CF3-4,C6H4	H	H	7 - Cl	C6H5	204
6 3	2 6 7 9 4	CH3	( Cl-4 ) C Η, b 4	H	H	7-CF3	C6H5	1 60
6 4	2 6 8 4 1	CH3	(Cl-4) C H b 4	H	CH3	7 - Cl	C6H5	1 4 5
65	2 6 8 4 6	CH3	(OCH - 4 )	H	H	7 - Cl	C6H5	1 1 1
			C6H4
66	2 6 8 7 6	CH3	(Cl-4)C.H, b 4	H	H	7- Br	C6H5	1 25
6 7	2 7 19 5	«3	( OCHg-4 )	H	H	7 - Br	C6H5	1 4 4
			C6H4
6 8	2 7 19 6	CH3	( OCH3-4 )	H	H	7 - Cl	C6H5	1 53
			C6H4
69	2 7 2 7 1	CH3	(oc2h5-4)	H	H	7 - Cl	C6H5	1 6 6
			C6H4
7 0	2 7 7 7 8	CH3	(Cl-4)C.H, b 4	H	H	7 - CH^	C 6 H 5	1 1 0
7 1	2 7 2 9 5	CH3	( SCH -4 )C.H 3 b 4	H	H	7 - Cl	C6H5	1 4 0
7 2	2 7 3 0 7	CH3	( OCH -2 , 4 ) C H 3 b	3H	H	7 - Cl	C6H5	1 7 0
7 3	2 6 6 8 0	C3H7	C3H7	6H	5 H	7 - Cl	C6H5	1 6 5

-42/3-(l-N,N-dipropilcarbamoil-etilamino )-6-cloro-quinoleinilj-carboxamida (Fórmula I : R^ = R₂ = C^H^; ^3 ~ CH^; ^R^ = ^R^ = ^Hn = Ρ = θ;

R₆ = 6-C1, R_1q = Η, Z = NH₂, A = B = C = D = CH) número de referência 27277 (hidrato).

EXEMPLO 74

a) 3-(4,6-dicloro-quinoleinil)-carboxamida g de cloreto de ácido 3-(4,6-dicloro-quinoleinil)-carboxílico preparado segundo o método descrito em J. Med. Chem. 14 (1), p. 17-23, (1971) são postos em solução em 80 ml de dioxano no qual se faz borbulhar durante 2 h. Uma corrente de amoníaco gasoso à temperatura do laboratório. Filtra-se o precipitado de cloreto de amónio depois evapora-se o solvente. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e a fase orgânica é lavada com água até à neutralidade e depois seca. Os cristais obtidos após evaporação do solvente são lavados com éter isopropílico. F = 209SC Rend = 65%.

b) Leva-se ao refluxo durante 3 h 2 g de amida anterior,

3,4 g de 2-amino-N,N-dipropilpropanamida e 3,5 ml de trietilamina em 50 ml de isopropanol. Evapora-se o solvente, dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno e lava-se a fase orgânica em água. Após segagem e eliminação de CH^Cl^ , o resíduo é recristalizado duas vezes em acetato de etilo. F = (monohidrato) Rend = 40%.

184QC

-43EXEMPLO 75

Ν ,N-dipropil-^4-/( 3-benzoil)-l,5-naftiridiniljj-aminoacetamida (Fórmula I: = R₂ = CgH.?; Rg = ^R4 = Rg = Rg = R-^θ ^{= H}' ^{n =} p = 0; Z = CgHg; A = N; B = C = D = CH) . Referência SR 26278 (hidrato).

Uma solução, em 30 ml de etanol, de 1,075 g de 3-benzoil-4-cloro-l,5-naftiridina e 0,86 g de cloridrato de amino-2 N,N-dipropil-acetamida e 1,23 ml de trietilamina é levada ao refluxo durante 1,5 horas. Após concentração a seco, o resíduo é dissolvido em diclorometano e a fase orgânica é lavada com água antes de ser decantada e seca sobre sulfato de magnésio.

O composto procurado é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura tolueno/etanol (99-1). F = 108°C (éter diisopropílico) (Rend 45%).

¹H RNM (60 MHz Me₂ SO-dg) 0,5-0,9 (m, 6H), 1,1-1,7 (m, 4HO) 2,8-3,3 (q, 4H), 3,6 (s, 1H (hidrato), 4,2-4,3 (d, 2H), 7,4-7,9 (m, 6H), 8,1-8,5 (m, 2H), 8,7-8,9 (d, 1H), 9,3-9,8 (m, 1H permutável).

EXEMPLO 76

N-metil-N-(4-cloro-fenil)-4-(benzoil-1,5-naftiridinillaminoacetamida-l-óxido (fórmula I : R. = CH-, ; R„ = Cl-4 C_cH.;

3 2 o 4

-44^R3 ^{= R}5 ^{= R}6 ^{= R}io = ^H; ⁿ = °; ρ = ¹; ^z = c₆h₅; ^A = ^N‘ ^B = ^c

D = CH). Referência SR 26838.

Uma mistura em 60 ml de etanol d 1 g de 3-benzoil-4-cloro-l,5-naftiridina-l-óxido, 0,9 g de cloridrato de 2-amino-N-metil-N-(4-cloro-fenil)-acetamida e da 0,54 ml de trietilamina é mantida sob agitação 15 noras à temperatura ambiente; o meio é concentrado a seco depois retomado em cloreto de metileno. O produto final é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com uma mis tura de tolueno e etanol (90/10 v/v) e recristalizado em tolueno. F = 2432C. Rendimento 40%.

EXEMPLOS 77 a 117

As naftiridinas que figuram no quadro IV para as quais Rg = R^ = Η, p = o seguinte foram preparadas aplicando o processo descrito no exemplo 75.·

QUADRO IV

Ex	Réf.SR	Posxt	. N	R 1		R	2
7 8	2 6 2 8 6	A	=	N	C3H	7	C3	H7
7 9	2 6 4 9 4	A	-	N	C3H	7	C 3	H7
8 0	2 6 4 ,0	8	z	N	C3H	7	C3	H7
8 1	2 5 3 3 2	A	--	N	C5H	1 1	C 5	H 1 1
82	2 65 2 8	A	z	N	CH	3	CH ( CH	31½1
8 3	2 6 3 6 ,	A	-	N	H		C1C3	H7’3
8 4	2 6 2 7 6	A	--	N	CH	3	( Cl-4	,C5H
8 5	2 63 3 6	A	--	N	CH	3	( Cl- 4	1C6H
8 6	2 6 5 1 6	A		N	CH		(Cl-4	) C H
						3	6
8 7	26 4 0 9	8	z	N	CH	3	(Cl-4	)C6H
88	2 6 4 ,1	A	-	N	C 3 H	7	(Cl-4	IC6H
8 9	2 63 59	A	z	N	C3H	7	C3	H7
9 0	2 6 4 5 5	A		N	CH	3	(Cl-4	,C6H
9 1	2 6 5 17	D	z	N	CH	3	(Cl-4	)C6H
9 2	2 6554	0		N	CH		(Cl-4	) C H
						3	6

Solvente

R3	R u	R5	Z	n F’C Recrist.
H	H	6 - Cl	C,H	0	128 acetato
			6 o		de etilo
H	H	7 - Br	CfiHs	0	1 i 4 ciclo-
			b j		hexano
H	H	H	C6H5	0	i 4 a tolueno
H	H	H	C,H	0	88 acetato
					de etilo
H	H	H	C6H5	0	, 3 4 tolueno
H	H	H	C6H5	0	1 8 6 tolueno
H	H	H	C , H c	0	1 8 4 aceto-
					nitrilo
H	H	6 - Cl	C,H	0	208 acetato
			6 o		de etilo
H	H	7 - Br	C6H5	0	204 tolueno
H	H	H	C6H5	0	217 tolueno
H	H	H	C6H5	0	1 7 3
CH3	H	H	C6H5	1	1 1 5ciclo-
					hexano
CH3	H	H	C6H5	0	18 9 tolueno
CH3	H	7 - Cl	C6H5	0	1 92-etanol
H	H	7 - Cl	C6H5	0	209 etanol

9 3

26 3 6 0

A

= N

C

3H7

C3

H 7

H

CH3

H

C6H5

0

1 4 6

acetato de etilo

9 4

2 7 3 0 3

A

- N

c

H

( F - 2C1

, 1 C H

H

H

H

C H

0

1 5 5

ciclo-

2 5

4 6 3

6 5

hexano

9 5

2 6 8 7 1

A

= N

H

( Cl - 4

,C6H4

H

H

H

C 6 H 5

0

2 1 0

toluen o

9 5

2 6 8 5 8

A

= N

c

2H5

(Cl-4

IC6H4

H

H

H

C6H5

0

1 6 0

etanol

9 7

2 69 19

C

- N

CH3

(Cl-4

IC6H4

H

H

H

C6H5

0

1 6 5

tolueno

9 8

2 7 2 9 7

A

= N

CH3

(Cl-4

)C6H4

H

H

H

( OH- 4

1 0

1 8 2

acetoni-

C ”,

trilo

9 9

2 6 6 3 0

A

= N

CH

(Cl-4

) C Η ,

H

H

7 - Cl·

c6h

0

1 9 5

tolueno

3

6 4

6 5

-46QUADRO IV (Continuação)

Ex .

Réf . SR

Posit N

”,

R2

R3

R 4

R5

2

n

F · C

SOLVENT RECRIST

1 0 0

2 6 6 9 Θ

A

--

N

CH3

(C1-4JCH 6 4

H

H

6-0CH3

C6H5

0

2 4 7 tolueno

1 0 1

26 6 4 0

0

=

N

CH3

,C1-2IC6H4

H

H

7 - Cl

C6H5

0

120ciclo-

hexano

1 0 2

2 6 6 5 1

A

=

N

CH3

( Cl - 2 ) C gH 4

H

H

H

C6H5

0

1 3 2 c iclo-

nex ano

1 0 3

2 6 Θ 4 7

A

-

N

CH3

(CF3-4,C6H4

H

H

H

C6H5

0

2 2 0 tolueno

1 04

2 7 16 1

A

--

N

CH3

(CH 0-4) C-H J 5 4

H

H

H

C6H5

0

1 50

ciclo- hexano

105

26 9 8 0

A

-

N

CH3

,CH3-4)C6 H4

h

H

H

C6H5

0

175

ciclo- hexano

1 06

26Θ03

A

=

N

CH3

C6H5

H

H

H

C6H5

0

105

ciclo-

hexano

1 0 7

2 6 7 3 1

A

N

CH3

í Cl-4 )C H o 4

H

H

H

C6H5

1

1 65

tolueno

1 oa

2 6 7 10

A

=

N

CH3

(C1-4)C6H4

H

CH3

H

C6H5

0

9 0

eter de

petroleo

1 09

26 5 7 Θ

D

=

N

CH3

(Cl-4 )C H 5 4

H

CH3

7-C1

C6H5

0

1 9 a

etanol

1 1 0

2 7 1 Θ 1

A

N

CH-CH = HC

(Cl-4)C H 5 4

H

H

H

C6H5

0

1 60

ciclohex ano

1 1 1

27 153

A

=

N

C%

(Cl-4)C H 5 4

H

H

H (CH 0-4 C , H

) 0

1 6 5

ben zeno

1 1 2

2 6 9 1 Θ

A

=

N

CH3

(Cl-4 ) C,H 5 4

H

H

6 . 7 - Cl

D ** C6*5

0

1 63

etanol

1 1 3

2 6 7 0 Θ

A

=

N

CH3

(Cl-3,4)C,H

K

H

H

C,H

0

1 7 6

ciclo-

5 □

hexano

1 1 4

2697 2

A

-

N

CH3

(C1-2.4JC-H, O J

H

H

H

C6H5

0

1 54

ciclo- hexano

1 1 5

26 9 4 7

A

=

N

CH3

(Cl- 2 . 6 ) C H 0 J

H

H

H

C6H5

0

195

e tanoi

1 1 6

2 7 2 4 9

A

=

N

CH3

ciclohexil

H

H

H

C6H5

0

1 85

etanol

1 1 7

27 252

A

-

N

CH3

( F - 2 C1 - 4 ) C6H3

H

H

H

C6H5

0

1 3 a

ciclo- hexano

dos exemplos anteDL50 por via oral do composto do exemsuperior a 1800 , 107, 114 são atóOs compostos riores são pouco tóxicos, e no rato a sua é em geral superior a 1000 mg/kg; assim a pio 1 é de 1100 mg/kg e a do exemplo 84 é mg/kg. Os produtos dos exemplos 3, 67, 90 xicos na dose de 500 mg/kg p.o. no rato.

Também se estudou a sua afinidade in vitro, para os receptores centrais das benzodiazepinas e aqueles do tipo periférico segundo o método descrito no que se segue : determinou-se in vitro a CI50, quer dizer a concentração do produto estudado no meio que inibe 50% da fixação sobre os receptores das benzodiazepinas presentes, de um ligando conhecido como especifico dos receptores. Os resultados obtidos mostram que os produtos do invento têm uma afinidade específica para os receptores do tipo periférico mas não se fixam sobre os receptores centrais.

Os métodos executados foram os seguintes:

a) determinação da concentração do produto estudado inibindo 50% de fixação específica sobre os receptores do tipo periférico do 1-(2-clorofenil)-N-metil-3-N-(metilpropil)isoquinolil-carboxamida (ou PK 11195), ligando conhecido destes receptores.

A técnica é análoga àquela descrita por J. Benavides e Col. em Brain Res. Buli. 13 p. 69-77 (1984) e referências citadas.

As suspensões de proteínas membranares de cérebro de gato foram preparados como descrito por

J. Benavides.

-48Os ensaios de inibição da fixação os receptores pelos produtos a testar fosobre 2 ml de suspensão contendo 0,05 nM de Ζ^Η/ΡΚ11195; as incubações duraram do /^Η_7ΡΚ11195 sobre ram efectuados a 42C, mg de proteínas e 0,5 h 30.

A fixação não específica foi deZ^H7 PK11195 deslocada do receptor hidro-l-metil-5-(4-cloro-fenil)ou RO 5-48-64 outro ligando cofinida como a quantidade de por 10 pM de 7-cloro-l , 3-di-1,4-2H-benzodiazepin-2-onas nhecido.

As concentrações do produto a testar inibindo 50% da fixação especifica de PK11195 ao receptor (CI50), foram calculadas aplicando o método logit-log descrito por Finney em Probit analisys-Cambridge University Press. 1979.

b) determinação da concentração do produto a estudar inibindo 50% da fixação especifica do flunitrazepam sobre os receptores centrais.

Os cérebros de ratos, recolhidos após decapitação, são marcados depois postos em suspensão numa solução aquosa de sacarose (0,32 Μ). A mistura é centrifugada e o depósito é reposto em suspensão homogénea numa solução tamponada por TRIS-HC1 (50mM; PH = 7,4). As partes aliquotas desta suspensão são incubadas a 42C após introdução de /^H_/ flunitrazepan, só ou com quantidades crescentes do composto a testar. Determina-se por cintilação líquida, a quantidade de produto marcado fixado sobre membranas após a sua separação do meio de incubação por fixação sobre filtro de fibras de vidro e calcula-se pelo método logit-log a CI50; a fixação não específica do flunitrazepam é determinada introduzindo 2 pM de clonazepam.

-49os compostos

Os representativos do resultados destes ensaios para invento figuram no quadro V.

-50SR

QUADRO V

CI 50 (nM) (periférica)

2 6 2 4 1	3
2 6 3 9 9	7
2 6 3 1 0	1
2 6 3 5 1	6
2 6 3 7 7	1
2 6 4 2 1	5
2 6 4 9 2	1
2 6 5 2 2	1 1
2 6 5 5 2	3 1
264 8 7	39
2 6 3 7 8	1
2 6 5 7 9	1
2 64 93	1 2
2 6 4 4 9	1
2 6 3 6 2	3
2 6 4 2 3	1
2 6 3 0 6	1 1
263 19	8
2 6 269	1 6
2 6 6 4 1	3 5 6
269 2 0	1 8
2 6 6 1 9	1 3 2
2 6 6 3 2	1 0 1
2 6 8 6 9	1 7 2
2 6 555	5
2 6 2 7 5	2 2
26 529	1 6
265 8 1	4 3
2 662 0	2

CI 50 (nM) (central) >20000

2 7 0 0 >20000

0000 >20000

53000 >20000 >20000

2 4 00 >20000 >20000 >20000 >20000 >20000 > 2 0000

2 6 00 >20000

4 0 0 0 >20000 >20000 >20000 >20000 >20000 >20000 >20000 >20000 >20000 >10000 >10000

-51QUADRO V (continuação 1)

SR

CI 50 (nM)

CI 50 (nM) (periférica) (central)

2 6676	1 . 1	>10000
26 7 06	4	>10000
2 6 7 7 Θ	27	>10000
2 6 7 9 4	1 1	>10000
2 6 8 4 1	1 7	>10000
2 6 Θ 4 6	2 , 9	>10000
2 6 8 7 6	0 , 5	>10000
2 7 19 5	1	>10000
27 196	0 . 8	>10000
2 7 2 7 1	58	>10000
26 199	1 3	16 4 0
2 6 2 9 0	1 0	>10000
2 6 3 07	1 7 5	>10000
2 6286	6	5 480
2 6 4 9 4	2	1 3 000
2 6 4 8 5	4 0	>10000
2 6 3 8 6	1 6	>10000
2 6 3 3 2	29	>10000
2 6 3 6 1	1 6	>10000
2 6 27 6	0 . 3	1 3 4 0 0
2 633 6	0 . 3	2 12 0
264 09	8 4	>10000
2 6 5 54	28	>10000
2 6 4 12	0 , 4	>10000
2 6 3 9 7	4	>10000
26226	4	11800
2 64 5 0	2	>10000
26455	1	>10000
2 65 1 7	27	>10000

-52QUADRO V (continuação 2)

SR

CI 50 (nM) (PERIFÉRICA)

CI 50 (nM) (CENTRAL)

26 3 60	89	>10000
2 63 04	1 3	1 4500
264 39	89	>10000
2 65 8 8	2 , 1	>10000
266 10	35	>10000
26 64 3	1 , 2	>10000
2 6858	0,77	>10000
2 6 9 1 9	52	>10000
26554	28	>10000
2 6 Θ3 0	0,13	>10000
26698	1,95	>10000
26 87 8	246	>10000
26640	4 6	3 5 5 0
2 6 6 5 1	0,93	8490
268 4 7	1,59	>10000
2 7 16 1	2 . 3	>10000
269 80	1.31	9 7 5 0
2 6 80 3	7 , 1	54 3 0
2673 1	2,74	>10000
2 67 1 0	3 , 2	>10000
265 7 8	330	4 89 0 0
27181	0,89	>10000
27 153	1,62	4 7900
2 6 9 1 8	0,16	1680
267 08	2 , 8	>10000
26947	0,79	1 8600
26838	10,8	7 650
PK 1 1 195	1 , 3	2 14 0 0
RO5-4864	4 4
DIAZEPAM	523	1 1
CLORODIAZE- POXIDO	ínactivo	654

-53Também se estudou a afinidade in vivo para os receptores do tipo periférico de alguns compostos do invento. Os ensaios foram efectuados no rato, utilizando o ligando Z^Hj⁷ PK11195.

Os produtos a testar, em suspensão numa solução aquosa de carboximetilcelulose (1% p/v) são administrados, por via oral a grupos de 4 ratos, 25 mn antes β

da injecção intravenosa de [ Η/ PK11195, na relação de 200 jjCi/kg (actividade específica 66 Ci/mmole). 5 mn após a injecção, 'os animais são sacrificados por decapitação e os diferentes orgãos são recolhidos e macerados em 10 ml de tampão à base de Tris-HCl (50mM; pH = 7,4) para dar os homogeneizados.

Os grupos testemunhas recebem unicamente a solução de carboximetilcelulose e a injecção de

PK11195.

Determina-se para cada orgão por cintigraf ia:

1-a quantidade de ligando radioactivo presente num orgão medindo a radioactividade de uma parte aliquota de homogeneizado .

- a quantidade de ligando radioactivo fixado sobre os tecidos membranares de um orgão medindo a radioactividade fixada sobre um filtro de fibras de vidro por filtração de uma outra parte aliquota de homogeneizado.

- a quantidade de ligando radioactivo fixado não especificamente sobre os tecidos membranares ao incubar um homogeneizado testemunha com um excesso de R05-4864, ligando conhecido, seguido da fixação das membranas sobre filtro e da medida de radioactividade ficando sobre as membranas.

A inibição da fixação específica, chamada FE, é igual à diferença das radioactividades medidas em 2 e 3 divididas pela medida em 1.

As percentagens de inibição da fixação nos difernetes orgãos determinados pelos compostos do invento e os produtos de referência figuram no quadro VI: eles são dados pela fórmula:

Fe (testemunha) - FE (produto) 100 x ^;FE (testemunha)

-55QUADRO VI

SR Dose % de inibição

	(mg/kg)	cérebro	baço	timo	rim	coração
262 76	8	78	37	34	69	30
26830	25	64	26	nd	nd	nd
26412	25	79	62	nd	nd	nd
26876	25	84	64	nd	nd	nd
26858	25	95	84	nd	nd	nd
27161	25	92	78	nd	nd	nd
26846	25	91	80	nd	nd	nd
27153	25	87	52	nd	nd	nd
26310	25	76	52	31	32	39
PK 11195	15	71	29	30	54	27
R05-4864	15	74	11	28	73	27

nd não determinado

-56lã. - Processo de preparação de compostos de fórmula I

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES:

   ( O) p na qual Rj e R₂ , idênticos ou diferentes, representam cada um o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em a Οθ ou alquile no em Οθ a Οθ , um grupo fenilo ou benzilo, ou Rj e R₂ formam com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados um heterocicliclo saturado em a Οθ , R^ representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em Cj a Οθ, fenilalquilo em a Οθ, ou fenilo R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em Cj a , R^ e Rg, idênticos ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo ou alcoxi em Cj a Οθ , um grupo nitro, trifluorometilo, uo em conjunto formam um grupo metilenodioxi, Z representa OR θ na qual Εθ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C. a C · NR_oR_n no qual R_o e R_n representam cada um o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em Cj a , um grupo fenilo ou benzilo; um grupo alquilo em Cj a ; um grupo benzilo; um grupo arilo em a Οθ com ou sem heteroátomo, R^g representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C a ou um grupo fenilo, entendendo-se que desde que Z não seja um

   -57grupo benzilo ou arilo, R^ não representa H, podendo os grupos fenilo ou benzilo ser substituídos por átomos de halogéneo, grupos alcoxi, alquilo e tioalquilo em a C^, os grupos nitro, trifluorometilo e hidroxi, podendo os grupos alquilo e alcoxi ser lineares, ramificados ou cíclicos, n representa 0, 1 ou 2, p representa 0 ou 1 e um dos símbolos A,

   B, C, D representa N e outros CH ou A, B, C, D representam cada um CH, sob forma de um racémico ou de enantiómeros, assim como os seus sais de adição com ácidos ou bases farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir a amina de fórmula II:

   R.N-CH-(CH-) CONR.R„ 4 , 2 n 12 com um composto de fórmula III

   CO2.

   R nos quais R. , R„ , R_. , R . , R_r , R, , 1 z 3 4 5 6 têm os mesmos significados gue na um átomo de halogénio ou um grupo

   Rjq, Ζ,A, B, C, D, n e p fórmula I e X representa sulfonato.
2. 2^a. - Processo d.e acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, na qual Z é um grupo fenilo substituído ou não.
3. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, na qual Z é um grupo fenilo não substituído.
4. 4^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos correspondendo à fórmula I, na qual Z é um grupo piridilo, pirrolilo, furiio, tienilo ou imidazolilo.

   52. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, na qual Z é um grupo OR^.
5. 6^a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, na qual R^ representa um grupo alquilo.
6. 7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, na qual Z representa um grupo alquilo em a .
7. 8^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I na qual A, B, C e D representam cada um CH .

   -5995. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I na qual um dos símbolos A, B,

   C ou D, representa N.
8. 10â. _ reivindicação 9, caracterizado por fórmula I, na qual A representa N.

   Processo de acordo com a se prepararem compostos de reivindicação fórmula I, na lo em C. a C, , representam o tando um grupo llâ. - Processo de acordo com a 1, caracterizado por se prepararem compostos de qual R^ e R£ representam cada um um grupo alquiRg representa um grupo alquilo em a , R^q hidrogénio e Z representa OR^ com represenalquilo em a .

   reivindicação
9. 11 de fórmula I, na reivindicação 11 de fórmula I, na C é substituído.
10. 12ã. - Processo de acordo com a caracterizado por se prepararem compostos qual R^ representa o hidrogénio.
11. 13â. - Processo de acordo com a caracterizado por se prepararem compostos qual R^ representa o hidrogénio e o símbolo reivindica fórmula I, presen tam
12. 14â. - Processo de acordo com ção 1 , caracterizado por se prepararem compostos na qual R^ representa um grupo alquilo, R£ e Z cada um um grupo fenilo que pode ser substituído a

    de re-6015^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, na qual representa um grupo alquilo, R₂ e Z representam um grupo fenilo que pode ser substituído e R^ e R^q representam cada um o átomo de hidrogénio.
13. 16^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 14 e 15, caracterizado por se prepararem

    compostos de fórmula I, na qual os símbolos A, B, C e D repre sentam cada um CH. 17^a. - Processo de acordo com uma

    das reivindicações 14 e 15, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, na qual símbolo A representa N e B, C e D representam CH.
14. 18^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 3-/*7-cloro-4-N,N-dipropilcarbamoil-l ) e til ami no-quinoleinil_7-carboxil ato de etilo e seus sais de adição com ácidos farmacológicamente aceitáveis.
15. 19^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar N-metil-N-(4-cloro)-fenil-4-/3-benzoil-7-cloro-quinoleinil7-aminoacetamida

    -61e seus sais de adição com ácidos farmacologicamente aceitáveis
16. 20§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar N-metil-N-(4-cloro)-fenil-4-(3-benzoil-l,5-naftiridina)il-aminoacetamida e seus sais de adição com ácidos farmacológicamente aceitáveis

    Lisboa, 5 de Junho de 1989