MX2009000786A - Derivados novedosos de cromeno- y tiocromeno-carboxamida, metodos para su preparacion y aplicaciones terapeuticas de los mismos. - Google Patents

Derivados novedosos de cromeno- y tiocromeno-carboxamida, metodos para su preparacion y aplicaciones terapeuticas de los mismos.

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Pierre Sokoloff
Laurent Vergnes
Florence Cuisiat
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados novedosos de cromeno- o tiocromeno-carboxamida, su preparación, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso como ligandos de dopamina D3 como un medicamento para los trastornos del sistema nervioso central.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE CROMENO- Y TIOCROMENO- CARBOXAMIDA, METODOS PARA SU PREPARACION Y APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LOS MISMOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de cromeno- y tiocromeno-carboxamida, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones terapéuticas de los mismos como agonistas, agonistas parciales o antagonistas del receptor D3 de dopamina (DRD3), para el tratamiento de varias condiciones neurológicas y psiquiátricas. La esquizofrenia es un término usado para describir un grupo de patologías de origen desconocido que afectan aproximadamente al 1 % de la población general. Esta patología se caracteriza por una variedad de síntomas, clasificados como síntomas positivos (alucinaciones, delirio, pensamientos desorganizados) y síntomas negativos (aislamiento social y desánimo emocional), con inicio durante la adolescencia o la juventud y que puede persistir en forma crónica con episodios intensificados durante muchos años. Los pacientes que sufren de esquizofrenia se pueden tratar con medicamentos denominados neurolépticos, conocidos también como antipsicóticos. Generalmente se entiende que el efecto terapéutico de los antipsicóticos resulta del bloqueo de los receptores del neurotransmisor dopamina en el cerebro. Existen cinco subtipos conocidos de receptores de dopamina, denominados D1 , D2, D3, D4 y D5 (Sokoloff y otros, "Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs". Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278); los antipsicóticos convencionales son antagonistas del receptor D2 y D3. Sin embargo, frecuentemente los antipsicóticos son responsables de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) indeseables, y de movimientos anormales denominados discinesia tardía, que son atribuidos al bloqueo de los receptores D2 en la región estriatal del cerebro. Se sugirió que el bloqueo del receptor D3 (DRD3) era el responsable de los efectos terapéuticos de los antipsicóticos (Schwartz, J. C. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13 (supl. 4): S 166). De esta manera, los agentes farmacológicos que modulan selectivamente el funcionamiento de DRD3 se consideran como antipsicóticos efectivos libres de efectos secundarios neurológicos (patente internacional WO 91/15513). La modulación selectiva del DRD3 se puede lograr con moléculas que se unen selectivamente a DRD3 y que actúan como agonistas, antagonistas o agonistas parciales. La actividad antipsicótica resultante de la modulación del funcionamiento de DRD3 puede ser predicha en animales usando modelos de ratón de esquizofrenia (Leriche, L., Neuropharmacology 2003, 45, 174). Además, se ha mostrado que el bloqueo selectivo de DRD3, pero no el bloqueo concomitante de DRD2 y DRD3, aumenta las concentraciones extracelulares de dopamina y acetilcolina, otro neurotransmisor, en la corteza prefrontal (Lacroix, L. P. Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). La dopamina y la acetilcolina en esta región del cerebro son esenciales para el funcionamiento cognitivo. Consecuentemente, se cree que los antagonistas selectivos de DRD3 pueden mejorar la cognición que está alterada en la esquizofrenia y también en patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La depresión es una patología común del estado de ánimo, caracterizada por sentimientos de tristeza intensa, pensamientos pesimistas y autodesprecio, acompañados muchas veces por pérdida de energía, entusiasmo y libido. La incapacidad para experimentar placer de los eventos de la vida normalmente agradables, conocida también como anhedonia, también es considerada como un síntoma común de la depresión. Una función importante en el placer y la motivación ha sido atribuida a las neuronas dopaminérgicas que se proyectan hacia la región del núcleo accumbens del cerebro (Koob G. F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J. D. Behav. Brain Res. 1994, 61 , 1 17). Consecuentemente, dichas neuronas se han implicado en la neurobiología de la depresión, en particular en la anhedonia y en los efectos terapéuticos de algunos medicamentos antidepresivos (Kapur S. y Mann, J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1 -17; Willner P. Int. Clin. Psychopharmacol. 1991 , 12, S7-S14). Más recientemente se ha mostrado que varios tratamientos antidepresivos aumentan selectivamente la expresión de DRD3 en el núcleo accumbens (Lammers C.H. Mol. Psychiatry, 2000, 5, 378), sugiriendo que el aumento del funcionamiento de DRD3 podría ser un nuevo modo de tratamiento antidepresivo. Un aumento del funcionamiento del receptor D3, DRD3, se puede lograr con agonistas o agonistas parciales de DRD3, dando como resultado un tratamiento efectivo para la depresión. La dependencia o adicción a las drogas u otras sustancias adictivas es una patología crónica recurrente en la cual las conductas riesgosas de búsqueda de droga, y las conductas compulsivas de ingestión de droga, persisten a pesar de las consecuencias negativas percibidas por el paciente (Deroche-Gamonet V. Science 2004, 305, 1014; Vanderschuren L.J. Science 2004, 305, 1017). El fenómeno de abstinencia, que aparece cuando los adictos se abstienen de las sustancias adictivas, puede ser disparado o exacerbado por estímulos ambientales, que adquieren un poder motivacional debido al hecho de que se han asociado repetidamente con los efectos de una droga, tanto en el hombre (Chíldress A. R. Am. J. Psychiatry 1999, 156, 1 1 ; Robinson T. E. Brain Research Reviews 1993, 18, 247), como en los animales (Goldberg S. R. NIDA Res. Monogr. 1981 , 37, 241 ; Arroyo M. Psychopharmacology 1999, 140, 331). En los animales los agonistas o antagonistas parciales de DRD3 altamente selectivos reducen específicamente las respuestas a los estímulos asociados con la cocaína (Pilla M. Nature, 1999, 400, 371 ; Le Foil, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S. R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), con un opiato (Francés H. Neuroreport 2004, 15, 2245) o con nicotina (Le Foll B., Mol. Psychiatry 2003, 8, 225), mientras que no tienen influencia sobre los efectos primarios de las drogas. La densidad de DRD3 en el cerebro es anormalmente alta en los adictos a la cocaína (Staley J. K. J. Neurosci. 1996, 16, 6106). De esta manera, se cree que los antagonistas o agonistas parciales del receptor D3 son medicamentos eficaces para facilitar la abstinencia y para reducir el riesgo de recaída. La enfermedad de Parkinson es una patología caracterizada por temblores en estado de reposo, rigidez de miembros y acinesia (dificultad para iniciar movimientos). La enfermedad es causada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson se basa en la sustitución de dopamina por administración de L-DOPA (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina) o agonistas directos de la dopamina. Sin embargo, en muchos casos el uso a largo plazo de L-DOPA se asocia con la aparición de movimientos anormales, denominados discinesia. Se ha mostrado en un modelo de primate no humano de la enfermedad de Parkinson que la modulación de DRD3 con un agonista parcial altamente selectivo atenúa la discinesia (Bezard E. Nat. Med. 2003, 6, 762). Consecuentemente, los compuestos descritos en el presente documento se consideran tratamientos complementarios para la enfermedad de Parkinson. Además, puesto que se ha mostrado que los agonistas de DRD3 aumentan la neurogénesis en la rata, también pueden ser de utilidad como medicamentos que retrasan el desarrollo de la enfermedad. Una mutación en el gen DRD3 está asociada y se cosegrega con temblor esencial, un trastorno neurológico hereditario común que se caracteriza por temblor de intención en una parte o todo el cuerpo en ausencia de otra patología neurológica (Lucotte G., Clin. Genet. 2006, 69, 437-440). La mutación aumenta el funcionamiento de DRD3. La normalización del funcionamiento de DRD3 usando antagonistas o agonistas parciales de DRD3 podría así ser un tratamiento eficaz para el temblor esencial. Como se usan arriba, los términos "receptor de dopamina D3", "receptor D3" o "DRD3", denota un subtipo de receptor de dopamina expresado principalmente en el sistema límbico (Sokoloff P, Nature, 1990, 347, 146-151 ). El DRD3 se ha descrito en la patente internacional WO 91/15513. Como se usa arriba, el término "agonista parcial del receptor D3" denota un compuesto que forma un complejo con DRD3 y que actúa como un agonista-antagonista combinado, esto es, induce una respuesta fisiológica cuya intensidad es menor que la de el mediador natural, dopamina. In vitro, en una célula que expresa DRD3, un agonista parcial de DRD3 produce una respuesta activa cuya intensidad máxima fue más baja que la producida por dopamina o por un agonista completo, por ejemplo quinpirol [(4aR-trans)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-5-propil-1 H (o 2H)-pirazolo(3,4-g)quinolina]. Un agonista parcial de DRD3 también puede prevenir parcialmente la respuesta producida por dopamina o por sus agonistas completos. In vivo, un agonista parcial de DRD3 produce respuestas dopaminérgicas, particularmente cuando se reducen las concentraciones de dopamina, como es el caso con ratas con lesiones causadas por 6-hidroxidopamina o monos a los que se inyectó 1- met¡l-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Además, un agonista parcial de DRD3 puede actuar como un antagonista in vivo, particularmente cuando el DRD3 se somete a estimulación sostenida con dopamina. Un "antagonista de DRD3" denota una molécula que forma un complejo con DRD3 y que es capaz de impedir una respuesta disparada por dopamina o sus agonistas en una célula que expresa DRD3. Como se usa aquí, el término "sales" designa sales de adición de ácido o base inorgánicas de los compuestos de la presente invención. Preferiblemente, las sales son farmacéuticamente aceptables, es decir, son inocuas para los pacientes a los que se les administra. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftalato y similares (véase por ejemplo S. M. Berge y otros, "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66: p. 1 -19 (1977). Las sales de adición de base incluyen sales de metal y amino farmacéuticamente aceptables. Las sales de metal adecuadas contienen sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Las sales de adición de base de amino adecuadas se preparan de aminas que son suficientemente básicas para formar una sal estable, e incluyen preferiblemente aminas que se usan frecuentemente en la química medicinal debido a su baja toxicidad en el uso médico. Dichas aminas incluyen amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietalolamina, procaina, ?,?'-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, bases hechas de aminoácidos, por ejemplo lisina y arginina, o diciclohexilamina, y bases similares. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen efectos adversos, alergias ni otras reacciones indeseables cuando se administran a animales o humanos. Como se usa aquí, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier diluente, adyuvante o excipiente, tal como conservadores, rellenos, desintegrantes, agentes de mojado, emulsionantes, dispersantes, antibacterianos, antifúngicos, o agentes que retardan la absorción y resorción intestinal y digestiva. El uso de dichos medios o vehículos es muy conocido para los expertos en la materia. Excepto cuando el agente es químicamente incompatible con un derivado de cromeno- o tiocromeno-carboxamida, su uso se contempla en las composiciones farmacéuticas con los compuestos de acuerdo con la invención. En el contexto de la invención, el término "tratamiento", como se usa aquí, significa la prevención o inhibición de la aparición o avance de la condición a la que se aplica el término, o uno o más síntomas de dicha condición. "Cantidad terapéuticamente activa" significa una cantidad de un derivado de cromeno- o tiocromeno-carboxamida que es efectiva para lograr el efecto terapéutico deseado de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, el término "paciente" se refiere a un mamífero humano o no humano que padece o es susceptible de padecer la patología. Preferiblemente el paciente es humano. La presente invención se refiere a derivados novedosos de cromeno- y tiocromeno-carboxamida, métodos para su preparación y el uso de los mismos como medicamentos, como ligandos del receptor DRD3, para el tratamiento de enfermedades, condiciones o trastornos neurológicos o psiquiátricos. Dichos compuestos novedosos se ajustan a la fórmula general 1.
Fórmula 1 en donde: X representa un heteroátomo, O, o S; R1 representa un átomo de hidrógeno o uno o más sustituyentes idénticos o diferentes sobre el homociclo, tales como halógeno, Cl, F, Br o un grupo alcoxi de C1.4, OH, alquilo de C1-4 o CF3¡ R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4; R3 representa un átomo de hidrógeno o uno o más sustituyentes idénticos o diferentes tales como halógeno, Cl, F, Br, o un alquilo de C1- , alcoxi de C -4 o tioalcoxi de Ci-4, O(CH2)nO, siendo n 1 o 2, NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, OH, CF3, CN, COOEt o CH2OH, un sustituyente fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, o R3 forma un anillo fusionado con el anillo aromático que lleva, tal como un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C5, C6 o C7, o un heterociclo. La invención también se refiere a sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables de los compuestos, los posibles enantiómeros de los mismos, así como también composiciones farmacéuticas que los contienen, y el uso de los mismos como un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Los compuestos de cromeno- y tiocromeno-carboxamida de acuerdo con la fórmula son novedosos. La literatura, por ejemplo las patentes WO 9929687 y WO 2000 075136, menciona benzopiranos o crómenos que actúan sobre trastornos del estómago. Los compuestos de la estructura de 2-oxo-2 - -cromeno-2-carboxílico se han reportado en J. Med. Chem. 2003, 46, 3883. Las patentes WO 2004 004729 y WO 2003 028728 describen butilfenil-piperazin-heteroarilcarboxamidas como ligandos de D3, y WO 2006 008133 describe moduladores del receptor de nicotina, pero estos documentos nunca mencionan los crómenos o tiocromenos de la presente invención. El hecho de introducir un heteroátomo de oxígeno o azufre dentro de la estructura del anillo, formando así un cromeno o tiocromeno, muestra las ventajas de estos compuestos para hacer los antagonistas o agonistas parciales de dopamina D3. Los compuestos preferidos son los siguientes: {4-[4-(2-metoxifen¡l)-piperaz¡n-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-fenilpiperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/- -cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-nitrofenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-aminofenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetamidofenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metilsulfonamidofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-nitrofenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dimetilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-hidroxifenil)-piperaz¡n-1 -il]-but¡l}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(4-cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-etoxicarbonilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-etoxicarbonilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H- cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxíl¡co; {4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2 - -cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carbox¡lico¡ {4-[4-(3,4-metilend¡oxifenil)-piperazin-1 -il]-but¡l}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2/-/-cromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carboxilico, {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2/-/-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-clorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metoxifenil)-p¡perazin-1-¡l]-but¡l}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-am¡da del ácido 2 -tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2 -/-tiocromeno-3-carboxílico, {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi- 2/-/-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-tiocromeno-3-carboxíltco; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi- 2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-t¡ocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2- dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-¡l]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2 -/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2/-/-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 5-bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 5-bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carbox¡lico¡ {4-[4-(2,3-dicloro-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2 -/-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-c¡anofenil)-piperaz¡n-1-il]-but¡l}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperaztn-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3,4-metilendioxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metiloxi-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7- metox¡-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-p¡perazin-1-il]-butil}-am¡da del ácido 6-metoxi-2 7-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1-¡l]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2,3-benzo-1 ,4-dioxanil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-benzo-1 ,4-dioxanil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2 - -cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-metilamino-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro- 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2/-/-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2,3-benzo-1 ,4-dioxanil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carbox¡lico; {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metiloxi-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2/-/-cromeno-3-carboxílico; éster metílico del ácido 6-fluoro-5-(4-{4-[2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-piperazin-1 -il)-benzofuran-2-carboxílico; {4-[4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(1 H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]d¡ox¡n-6-¡l)-piperaz¡n-1 -¡l]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(4-{4-[2/-/-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico¡ {4-[4-(2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/- -cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-7-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butilj-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-carbamoil-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-d¡metil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-formil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ éster metílico del ácido 5-(4-{4-[2H-tiocromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-tiocromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-7-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/- -tiocromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(3-met¡lcarbarno¡l-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-carbamoil-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-but¡l}-amida del ácido 2/-/-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro- 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6- cloro-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mes¡lamino-fenil)-piperaz¡n-1 -il]-but¡l}-am¡da del ácido 6-metoxi-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico. La presente invención también se refiere a métodos para preparar dichos compuestos. Los compuestos de fórmula general 1 se preparan de ácidos de cromeno o tiocromeno de fórmula 2 mediante acoplamiento convencional de péptidos con 4-(4-fenilpiperazin-1 -il)-butilamina sustituida. La gran diversidad de métodos de acoplamiento de péptidos descritos en la literatura (Tet. 2005, 61 , 10827) permite al experto en la materia elegir el método más eficiente para dar el compuesto más puro (SOCb, cloruro de oxalilo/DMF, DCC, anhídridos mixtos, CDI, BOP y sus derivados, TBTU, etc.).
Fórmula 2 Los ácidos cromeno-carboxílicos de fórmula 2 (X=0, R2=H) se obtienen (diagrama 1 ) mediante la reacción de aldehidos salicílicos R1 - sustituidos con acrilonitrilo, en presencia de DABCO o DBU, mediante una reacción de Bayliss-Hillman, de acuerdo con el método de Wise, J. Med. Chem. 1988, 31 , 688, o Bioorg. Med.Chem. Lett. 1996, 6, 1077, o de Shiraishi, J. Med. Chem. 2000, 43, 2049, en presencia de t-BuOK. La hidrólisis de la base provee los ácidos correspondientes 2 (X=O, R2=H).
DIAGRAMA 1 o OBU Los ácidos de tiocromeno correspondientes de fórmula 2 (X=S, R2=H) se obtienen en 3 pasos (diagrama 2) partiendo de ácidos 2- mercaptobenzoicos por reducción con LAH en alcoholes 2-mercaptobencílicos 3, después por oxidación con MnO2 en tolueno con aldehido tiosalicílico en forma del dimero 4, de acuerdo con Synthesis 1989, 763. La condensación de este aldehido intermediario 4 con acrilonitrilo, de acuerdo con métodos análogos a los de ácidos de cromeno (Synthesis, 2001 , 2389), provee los ácidos de tiocromeno 2 (X=S, R2=H). Similarmente, los ácidos cromeno o tiocromeno carboxílicos sustituidos en la posición 2 de fórmula 2 (X=O o S, R2=Me) se obtienen con 3,3-dimetil-acilonitrilo en lugar de acrilonitrilo.
DIAGRAMA 2 Las 4-(4-fen¡lpiperazin-1 -il)-butilam¡nas de fórmula 5 se obtienen (diagrama 3) de acuerdo con los diversos métodos descritos en la literatura, por ejemplo en J. Med. Chem. 2001 , 44, 3175 (hidrazinólisis del derivado de ftalimidobutil-piperazina 6), o Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 195 (reducción del nitrilo 7 con LAH), o J. Med. Chem. 2003, 46, 3883 (reducción del nitrilo 7 con Ni de Raney), o finalmente J. Med. Chem. 2002, 45, 5727 (reducción del nitrilo 7 con B2H6 /sulfuro de dimetilo). Estos métodos se seleccionan de acuerdo con los sustituyentes llevados por el anillo de fenilo unido a la piperazina.
DIAGRAMA 3 H2 / Ni Raney o LAH / THF o B2H, /DMS Preparación: Las 4-fenil-piperazinas o 4-(4-fenilpiperazin-1-il)butilaminas diversamente sustituidas se preparan de acuerdo con los diferentes métodos descritos en la literatura. Los derivados de 4-acetil-, mesil-, o amino-fenil- piperazina se preparan en varios pasos. La hidrogenación catalítica de nitro- fenil-piperazína en presencia de paladio, como la describe López-Rodríguez (J. Med. Chem. 2001 , 44, 186-197), produce el intermediario de anilina que se somete a acilación o mesilación con cloruro de acetilo o cloruro de mesilo en un medio básico, como lo describe Orus {Pharmazie, 2002, 57, 515-518). La preparación de fenil-piperazinas heterocíclicas como bencimidazolona, bencimidazolil-piperazina, benzoxazolonapiperazina, derivados como benzo- 1 ,4-dioxanilo o dihidro-indolil-piperazina, procede de acuerdo con los métodos descritos en las patentes WO 9736893 o EPO 189612. Similarmente, Devlin {Synth. Commun. 1995, 25, 71 1-718) describe un método para preparar bencimidazol partiendo de ,2-diaminobenceno, que los presentes inventores seleccionaron. El acoplamiento de ácidos de cromeno o tiocromeno de fórmula 2 con las aminas primarias de fórmula 5 se efectúa bajo condiciones estándares de acoplamiento de péptidos, preferiblemente mediante los métodos descritos en J. Org. Chem. 1996, 61 , 2322; Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519; Org. Lett. 2005, 7 (16) 3481 ; y J. Org. Chem. 2006, 71 , 3364. Los compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo hidroximetilo o fenol, también se pueden sintetizar de acuerdo con el diagrama 4: DIAGRAMA 4 R3 = OH, CH20H R3 = OH. CH2QH Los ácidos cromeno o tiocromeno carboxilicos de fórmula 2 ¡nicialmente se someten a amidación con el aminobutanol para dar el intermediario de fórmula 8, y después se someten a yodación con PPI para dar el compuesto de fórmula 9 de acuerdo con J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2000, 219. La condensación convencional (K2CO3/CH3CN) con fenilpiperazinas sustituidas de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem. 2003, 46, 3822, provee los compuestos de fórmula La actividad de los derivados de fórmula como ligandos de DRD3, moduladores de la actividad de DRD3 de acuerdo con la invención, se evaluó en células que expresan DRD3 humano recombinante. Los inventores mostraron que los compuestos de fórmula 1 se comportan como ligandos poderosos, con constantes de inhibición (K¡) de 0.1 ??/G1 a 10 ??/G1. Estos mismos compuestos muestran una afinidad aparente por el receptor de dopamina D2 que es de 100 a 500 veces más débil. Estos mismos compuestos tienen una afinidad por el receptor ch-adrenérgico que es de 20 a 500 veces más débil que por el receptor D3. Los compuestos de fórmula 1. son antagonistas (actividad intrínseca < 0.10), agonistas parciales (actividad intrínseca > 0.2, actividad intrínseca < 0.6), o agonistas completos (actividad intrínseca > 0.8). Los resultados biológicos para algunos compuestos de fórmula 1 se presentan en el cuadro 2 al final de la descripción. Tomando en cuenta la modulación selectiva de las señales de dopamina que ejerce el DRD3 en las regiones límbicas, que están implicadas en procesos emocionales y cognitivos, los compuestos de la invención son adecuados para varias aplicaciones terapéuticas y no afectan las señales dopaminérgicas de los sistemas extrapiramidal, anterohipofisiario o vegetativo (el área postrema, por ejemplo). Consecuentemente, los compuestos de la invención carecen de los efectos secundarios de los compuestos existentes, originados del bloqueo de los receptores D2 expresados en los sistemas extrapiramidal, anterohipofisiario y vegetativo. Así, los derivados de la invención se pueden usar para preparar composiciones farmacéuticas y medicamentos para el tratamiento de enfermedades, condiciones o trastornos neurológicos o psiquiátricos que involucran el DRD3, tales como los estados psicóticos. Además, puesto que un efecto de los antidepresivos es aumentar la expresión del DRD3 en áreas del cerebro implicadas en la motivación, los compuestos pueden imitar la acción de los antidepresivos. Así, los derivados de la invención se pueden usar para preparar composiciones farmacéuticas y medicamentos para tratar la depresión. Tomando en cuenta la función del DRD3 en la dependencia a las drogas, las composiciones farmacéuticas y medicamentos basados en los derivados descritos en la presente invención se pueden administrar convenientemente en los estados relacionados con la abstinencia, o para facilitar la desintoxicación de los pacientes dependientes o adictos a la cocaína, heroína, alcohol, tabaco y otras sustancias adictivas. De la misma manera como agonistas parciales de DRD3 en general, los derivados de acuerdo con la invención también se pueden usar en un tratamiento complementario al tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA. De la misma manera como antagonistas y agonistas parciales de DRD3, los derivados de acuerdo con la invención también se pueden usar para tratar el temblor esencial. De esta manera, los compuestos de fórmula 1, o las sales de ácido o base de los mismos, se pueden usar para tratar condiciones neurológicas o psiquiátricas, en particular condiciones que pueden ser tratadas con antagonistas, agonistas o agonistas parciales de DRD3. Consecuentemente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, en combinación con un excipiente convencional farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un método de tratamiento de condiciones, enfermedades o trastornos neurológicos o psiquiátricos, que consiste en administrar un compuesto de fórmula en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que requiere el tratamiento. La invención también se refiere a compuestos de fórmula 1 para usarse como un medicamento, y al uso de un compuesto de fórmula para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico. Los ejemplos de condiciones, enfermedades o trastornos neurológicos o psiquiátricos de acuerdo con la invención incluyen sicosis (en particular esquizofrenia), depresión, temblor esencial, dependencia o adicción a varias drogas o sustancias adjetivas como el tabaco o el alcohol, déficits cognitivos causados por envejecimiento o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, discinesia, discinesia tardía u otros trastornos del movimiento relacionados con el uso de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o esquizofrenia. Los derivados de fórmula 1 de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, sistémica, parenteral, nasal o rectal. En particular, el derivado se puede administrar por vía oral en una formulación adecuada. Las formulaciones adecuadas para administración oral a un paciente incluyen unidades terapéuticas como cápsulas, sobres o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula 1; dichas formulaciones también pueden incluir polvos o gránulos, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. La cantidad de los compuestos de fórmula 1 en las composiciones de la invención se puede ajustar para tener una cantidad de sustancia activa que sea eficaz para obtener la respuesta terapéutica deseada, usando una composición específica para el método de administración. La cantidad seleccionada depende así del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la duración del tratamiento y otros factores. La dosis total diaria de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención, administrada en una sola dosis o en dosis divididas, puede estar por ejemplo en la escala de 0.001-100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente en la escala de 0.01-10 mg/kg/día. La dosis específica para un paciente dado dependerá de una variedad de factores que incluyen el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la duración y vía de administración, las velocidades de absorción, resorción intestinal y excreción, la combinación con otros medicamentos, y la severidad de la condición específica tratada. En los siguientes ejemplos no limitativos se ilustran preparaciones de los compuestos de la invención: EJEMPLO 1 (4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-¡n-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Paso 1 : Preparación de 2-H-cromeno-3-carbonitrilo De acuerdo con el método descrito en J. Med.Chem., 1988, 31 , 688, se obtiene 2-H-cromeno de la siguiente manera: se calientan 15 g de aldehido salicílico (0.123 mol) diluido en 50.8 g de acrilonítrilo (0.958 mol) a 80 °C; después se le agregan a la mezcla 6.9 g de DABCO (0.061 mol). Después de 8 h de calentamiento, la mezcla de reacción se deja regresar a temperatura ambiente. Se le añaden 100 mi de NaOH 1 N y después se hacen tres extracciones sucesivas con 50 mi de diclorometano. Después de lavar con agua, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar, se obtiene un aceite que se somete a cromatografía sobre sílice con eluente de diclorometano, para dar 10.5 g de 2/-/-cromeno-3-carbonitrilo en forma de un polvo blanco, con un rendimiento de 55%. 1H RMN (DMSO): 4.88 (s, 2H, 0-CH2-), 6.90 (d, 1 H, H arom), 7.03 (t, 1 H, H arom), 7.31 (m, 2H, H arom), 7.58 (s, 1 H, H4).
Paso 2: Hidrólisis de nitrilo Calentar 5 g de 2H-cromeno-3-carbonitrilo obtenido en el paso anterior, en solución en 50 mi de NaOH al 10% a 100 °C. Después de 2 horas a reflujo, la mezcla de reacción se deja retornar a temperatura ambiente y después se le añade un volumen grande de agua (100 mi). Se acidifica con cuidado a cerca de 0-5 °C usando HCI concentrado (hasta pH 1 ). El ácido precipita en la fase acuosa y se recupera por filtración, se lava con agua y después se seca al vacío. Se obtienen 5.4 g de ácido 2r7-cromeno-3-carboxílico en forma de un polvo de color crema, con un rendimiento de 96%. 1H RMN (DMSO): 4.90 (s, 2H, 0-CH2-), 6.85 (d, 1 H, H arom), 6.95 (t, 1 H, H arom), 7.25 (m, 2H, H arom), 7.44 (s, 1 H, H4), 12.55 (s, 1 H, CO2H).
Paso 3: Preparación de 2-(4-f4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il1-butill-isoindol-1 ,3-diona En 200 mi de acetonitrilo, disolver sucesivamente 10 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazina (0.052 mol) y 14.7 g de N-(4-bromobutil)-ftalimida (0.052 mol). Añadir 7.2 g de K2C03 (0.052 mol) y un cristal de Kl. La mezcla se lleva a reflujo de acetonitrilo durante 12 horas. Después de retornar a temperatura ambiente y evaporar el medio de reacción, el resultado se toma en 250 mi de agua. Se hacen tres extracciones con diclorometano seguidas por secado sobre MgSO4 y concentración, y se aisla un aceite amarillo que se toma en 150 mi de éter isopropílico; después de triturar el aceite se forma un precipitado que se aisla por filtración. Después de 2 lavados con éter isopropílico, se aislan 17.7 g de 2 {4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-isoindol-1 ,3-diona en forma de un polvo blanco, con un rendimiento de 87%. Este intermediario se usa directamente en el paso 4. 1H RMN (CD3OD): 1.52 (m, 2H, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 2.47 (t, 2H, CH2-N pip), 2.64 (m, 4H, piperazina), 3.03 (m, 4H, piperazina), 3.71 (t, 2H, CH2-ftalimida), 3.76 (s, 3H,-OCH3), 6.94 (m, 4H, H aro, arilpiperazina), 7.82 (m, 4H, aril fta.).
Paso 4: Preparación de 4-f4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-ill-butilamina Se disuelven 17.7 g de la 2-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-isoindol-1 ,3-diona (0.045 mol) preparada en el paso 3 anterior, en 200 mi de etanol absoluto. Se le agregan 8.8 mi de una solución de hidrazina hidratada (0.180 mol) y la mezcla se lleva a reflujo de etanol durante 6 h. Se forma un precipitado blanco. Después de retornar a temperatura ambiente, el precipitado se filtra, se enjuaga con etanol y el filtrado orgánico se evapora. El residuo obtenido se toma en 150 mi de diclorometano y después se lava dos veces con un volumen equivalente de agua. Después de secar y filtrar la fase orgánica, se obtiene 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina en forma de un aceite amarillo, con un rendimiento de 65%. Esta amina se usa directamente en el paso 5 de formación de amida. 1H RMN (CD3OD): 1.52 (m, 4H,-CH2-CH2), 2.42 (m, 2H, CH2-NH2), 2.64 (m, 6H, 4H piperazina + CH2-pip.), 3.05 (m, 4H, piperazina), 3.71 (t, 2H, CH2-ftalimida), 3.83 (s, 3H,-OCH3), 6.94 (m, 4H, H arom, arilpiperazina).
Paso 5: Preparación de (4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -ill-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico Disolver sucesivamente 0.33 g del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico (1.9 mmol) obtenido en el paso 2 anterior y 0.5 g de 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina (1.9 mmol) en 10 mi de diclorometano. Agregar 0.5 mi de trietilamina (3.8 mmol) y 0.61 g de TBTU (1.9 mmol). La mezcla se pone en agitación durante 4 h. Se ajusta el volumen orgánico a 25 mi y después se lava dos veces con 25 mi de agua. Después de secar y concentrar, el residuo orgánico se somete a cromatografía sobre sílice usando un gradiente adecuado de diclorometano- acetato de etilo. Después de la purificación se obtiene la {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico en forma de un aceite pardo espeso, con un rendimiento de 70%. H RMN (CDCI3, base): 1.65-1.68 (m, 4H,-CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-piperazina), 3.09 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.41 (m, 2H,-CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.50 (s, 1 H.-NH), 6.83-7.26 (m, 9H, H arom + H4). Preparación de la sal: Disolver 0.554 g de la base (1.31 mmol) en 10 mi de acetato de etilo. Agregar 0.83 mi de una solución 3.3 N de ¡sopropanol-HCI (2.7 mmol). Después de concentrar, tomar la sal en éter etílico, después filtrar y secar la sal. El clorhidrato de {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxilico se aisla en forma de un polvo de color crema con un rendimiento de 74%. Análisis (sal): C25H31O3N3-2HCI; masa=421.54; MS (APCI+, 600 °C): MH+=422.2 (100%); p.f =224 °C.
EJEMPLO 2 (4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-¡n-butil}-am¡da del ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero usando los reactivos correspondientes. El ácido usado es ácido 2 -/-cromeno-3-carboxílico, obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 ; la amina usada se prepara de 1 -(2,3-diclorofenil)-piperazina, de acuerdo con el mismo procedimiento para obtener 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina de los pasos 3 y 4 del ejemplo 1. De esta manera, se obtiene {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-but¡l}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo, con un rendimiento de 57%. 1H RMN (CDCI3): 1.63-1.68 (m, 4H,-CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H,-CH2- N), 2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.06 (m, 4H, H-piperazina), 3.37- 3.42 (m, 2H,-CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.46 (s, 1 H.-NH), 6.84-7.21 (m, 7H, H arom). Preparación de la sal: Disolver 0.434 g de la base (0.87 mmol) en 10 mi de acetato de etilo. Agregar 0.3 mi de una solución 3.3 N de isopropanol-HCI (1 mmol). Después de concentrar, tomar la sal en éter etílico, filtrar y después secar la sal. El clorhidrato de {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico se aisla en forma de un polvo de color crema, con un rendimiento de 83%. Análisis (sal): C24H2702N3CI2-HCI; masa=496.87; MS (ESI\ 250 °C): MH+=460.1 (100%); p.f.=201 °C.
EJEMPLO 3 (4-f4-(2-Fluorofenil)-p¡perazin-1-¡n-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.63-1.68 (m, 4H,-CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H,-CH2-N), 2.67 (m, 4H, H-piperazina), 3.12 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.42 (m, 2H,-CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.45 (s, 1 H.-NH), 6.83-7.07 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H28O2FN3-HCI; masa=445.97; MS (ESI+, 250 °C): MH+=410.3 (100%); p.f.=231 °C.
EJEMPLO 4 [4-(4-Fenilpiperazin-1-il)-butin-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.62-1 .66 (m, 4H,-CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H,-CH2-N), 2.60-2.63 (m, 4H, H-piperazina), 3.19-3.21 (m, 4H, H-piperazina), 3.40 (t, 2H,-CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.36 (s, 1 H,-NH), 6.71-7.27 (m, 1OH, H arom + H4). Análisis (sal): C24H29O2N3-HCI; masa=427.98; MS (ESI+, 400 °C): MH+=392.3 (100%); p.f.=239 °C.
EJEMPLO 5 (4-r4-(4-Clorofenil)-piperazin-1-¡n-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3 base): 1.63-1.67 (m, 4H,-CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H,-CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-piperazina), 3.14-3.17 (m, 4H, H- piperazina), 3.40 (t, 2H,-CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH2), 6.24 (s, 1 H.-NH), 6.71-7.22 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H2802CI 3-HCI¡ masa=462.42; MS (ESI+, 400 °C): MH+=426.2 (100%); p.f.=236 °C.
EJEMPLO 6 {4-r4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-iH-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3l base): 1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.56-2.60 (m, 4H, H-piperazina), 3.18-3.21 (m, 4H, H-piperazina), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.20 (s, 1 H, -NH), 6.73-7.20 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H28O2CIN3-HCI; masa=462.42. MS (ESI\ 400 °C): MH+=426.2 (100%); p.f.=216 °C.
EJEMPLO 7 {4-[4-(2-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDC , base): 1 .65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H,-CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.07 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.49 (s, 1 H, -NH), 6.84-7.35 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H2802CIN3-HCI; masa=462.42; MS (ESI+, 400 °C): MH+=426.2 (100%); p.f.=201 °C.
EJEMPLO 8 (4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-1-il1-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H R N (CDCI3, base): 1.62-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.60-2.62 (m, 4H, H-piperazina), 3.10-3.13 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.37 (s, 1 H, -NH), 6.82-7.22 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H28O2FN3-HCI; masa=445.97; MS (ESI+, 400 °C): MH+=410.2 (100%); p.f.=243 °C.
EJEMPLO 9 (4-[4-(2-Metilfenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1 .63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.61 (m, 4H, H-piperazina), 2.92-2.94 (m, 4H, H-piperazina), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, O-CH2), 6.49 (s, 1 H, -NH), 6.84-7.26 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C26H3302N3-HCI; masa = 442; MS (ESI+, 400 °C): MH+=406.3 (100%); p.f =187 X.
EJEMPLO 10 (4-f4-(2,4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil>-amida del ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.64-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.26 (s, 6H, CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.48 (m, 4H, H-piperazina), 2.89 (m, 4H, H-piperazina), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.48 (s, 1 H, -NH), 6.84-7.20 (m, 8H, H arom + H4). Análisis (sal): C26H33O2N3-HCI; masa = 456.03; MS (ESf , 400 °C): MH+=420.3 (100%); p.f.=207 °C.
EJEMPLO 11 (4-r4-(2,3-Dimetilfenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.48 (m, 4H, H-piperazina), 2.89 (m, 4H, H-piperazina), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.48 (s, 1 H, -NH), 6.84-7.20 (m, 8H, H arom + H4). Análisis (sal): C26H3302N3-HCI; masa=456.03; MS (ESI+, 400 °C): MH+=420.3 (100%); p.f.=202 °C.
EJEMPLO 12 (4-r4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDC , base): 1.65-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.68-2.70 (m, 4H, H-piperazina), 3.22-3.25 (m, 4H, H-piperazina), 3.39 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.41 (s, 1 H, -NH), 6.83-7.56 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H2802N4-HCI, masa=452.99; MS (ESf, 400 °C): MH+=417.3 (100%), p.f =194 °C.
EJEMPLO 13 (4-f4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.64-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.57-2.59 (m, 4H, H-piperazina), 3.31-3.33 (m, 4H, H-piperazina), 3.4 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH2), 6.15 (s, 1 H, -NH), 6.82-7.52 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H28O2N4-HCI¡ masa = 452.99; MS (ESI+, 400 °C): MH+=417.3 (100%); p.f.=212 °C.
EJEMPLO 14 (4-r4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-ill-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero usando los reactivos correspondientes. El ácido usado es ácido 2H-cromeno-3-carboxílico, obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 ; la amina usada se prepara de 1 -(3-cianofenil)-piperazina de acuerdo con el procedimiento para obtener 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina en los pasos 3 y 4 del ejemplo 1. La {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico se obtiene en forma de un sólido beige con un rendimiento de 72%. H RMN (CDCI3. base): 1 .64-1 .68 (m, 2H, -CH2-), 2.03 (m, 2H, -CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.61 -2.64 (m, 4H, H-piperazina), 3.21-3.38 (m, 4H, H-piperazina), 3.38-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, O-CH2-), 6.32 (s, 1 H, -NH), 6.84-7.32 (m, 9H, H arom + H4). Preparación de la sal: Disolver 0.580 g de la base (1.4 mmol) en 10 mi de acetato de etilo. Agregar 0.44 mi de una solución 3.3 N de isopropanol-HCI (1 mmol). Después de concentrar, la sal se toma en éter etílico, y después se filtra y se seca. El clorhidrato del ácido {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido H-cromeno-3-carboxílico se aisla en forma de un polvo de color crema con un rendimiento de 83%. Análisis (sal): C25H28O2N4-HCI; masa=452.99; MS (ESI\ 250 °C): MH+=417.2 (100%); p.f =229 °C.
EJEMPL0 15 (4-r4-(4-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil)-amida del ácido 2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-piperazina), 3.29-3.26 (m, 4H, H-piperazina), 3.42 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH2), 6.28 (s, 1 H, -NH), 6.82-7.52 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H28O2N3F3-HCI; masa=495.98; MS (ESI+, 400 °C): MH+=460.3 (100%); p.f.=261.9 °C.
EJEMPLO 16 (4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-in-butil -amida del ácido 2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.56-2.60 (m, 4H, H-piperazina), 3.18-3.21 (m, 4H, H-piperazina), 3.41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.29 (s, 1 H, -NH), 6.83-7.33 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H2802F3N3-HCI, masa = 495.98; MS (ESI+, 400 °C): MH+=460.3 (100%); p.f =234 °C.
EJEMPLO 17 (4-r4-(2-Tr¡fluorometilfenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes.
H RMN (CDC , base): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-piperazina), 2.97 (m, 4H, H-piperazina), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.02 (s, 2H, 0-CH2), 6.61 (s, 1 H, -NH), 6.83-7.62 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H28O2N3F3-HCI; masa=495.98; MS (ESI+, 400 °C): MH+=460.3 (100%); p.f.=161 °C.
EJEMPLO 18 {4-[4-(4-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil)-amida del ácido 2fí-cromeno-3- carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.64-1.65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.43-2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.58-2.66 (m, 4H, H-piperazina), 3.38-3.43 (m, 4H, H-piperazina), 3.55 (m, 2H, CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.17 (s, 1 H, -NH), 6.71 -8.12 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H2804N4-HCI¡ masa = 472.98; MS (ESI+, 400 °C): MH+=437.2 (100%); p.f.=243 °C. Los compuestos siguientes se obtienen de manera análoga, usando los reactivos correspondientes.
EJEMPLO 19 (4-r4-(3-Nitrofenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Análisis: C EJEMPLO 20 {4-[4-(3-Nitrofenil)-piperazin-1-il1-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Análisis: C24H28N4O4, PM=436.52 EJEMPLO 21 Clorhidrato del ester etílico del ácido 3-(4-{4-[(2H-cromeno-3-carbonil)- amino1-butil)-piperazin-1-il)-benzoico COOEt 1H RMN (CDCI3, base): 1.39 (t, 3H, -0-CH2-CH3), 1.65-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.62-2.64 (m, 4H, H-piperazina), 3.24-3.27 (m, 4H, H-piperazina), 3.38-3.41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.36 (q, 2H, -O-CH2-CH3), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.33 (s, 1 H, -NH), 6.78-7.58 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C27H33O4N3-HCI, masa = 500.04; MS (ESI\ 400 °C): MH+=464.3 (100%); p.f.=229 °C.
EJEMPLO 22 Clorhidrato del éster etílico del ácido 4-(4-(4-f(2H-cromeno-3-carboniH- amino]-butil)-piperazin-1-il)-benzoico 1H RMN (CDCI3, base): 1.37 (t, 3H, -O-CH2-CH3), 1 .67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.58-2.60 (m, 4H, H-piperazina), 3.31-3.34 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.42 (t, 2H, -CH2-N-CO-)> 4.34 (q, 2H, -O-CH2-CH3), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.27 (s, 1 H, -NH), 6.64-7.92 (m, 9H, H aro + H4). Análisis (sal): C27H33O4N3-HCI, masa = 500.04; MS (ESI+, 400 °C): MH+=464.3 (100%); p.f.=237 °C.
EJEMPLO 23 Clorhidrato de la (4-[4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-1-il1-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico H RMN (CDCI3, base): 1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46-2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.62-2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.19-3.22 (m, 4H, H-piperazina), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.77 (s, 6H, -OCH3), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.37 (s, 1 H, -NH), 6.88-7.26 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H28O2N3F3-HCI, masa=495.98; MS (ESI+, 400 °C): MH+=452.3 (100%); p.f.=213 °C. Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga, partiendo de los reactivos correspondientes.
EJEMPLO 24 Clorhidrato de la (4-r4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico Análisis: C25H31 N3O3, PM=42 EJEMPLO 25 Clorhidrato de la (4-r4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il1-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico Análisis: C25H31 N3O3, PM=421.54 EJEMPLO 26 Clorhidrato de la (4-r4-(3.4-dimetoxifenil)-piperazin-1-¡n-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico Análisis: C26H33N3O4, PM=451.57 EJEMPLO 27 Clorhidrato de la (4-r4-(3,4-metnendioxifenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico Análisis: C25H29N3O4, PM=435.53 EJEMPLO 28 (4-f4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-ill-butil>-amida del ácido 6-cloro-2fí- cromeno-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de 6-cloro-2r7-cromeno-3-carbonitrilo El 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carbonitrilo se prepara de acuerdo con el procedimiento del paso 1 del ejemplo 1. Calentar a 80 °C 10 g de aldehido 5-clorosalicílico (0.064 mol) diluido en 17 g de acrilonitrilo (0.32 mol), y después se le agregan a la mezcla 1.6 g de DABCO (0.015 mol). Después de 8 h de calentamiento, la mezcla de reacción se deja retornar a temperatura ambiente. Se le agregan 100 mi de NaOH 1 N, se extrae tres veces en diclorometano, la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El sólido obtenido se somete a cromatografía sobre sílice (eluente: diclorometano) para dar 6.1 g de 6-cloro-2H-cromeno-3-carbonitrilo en forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 50%. 1H RMN (DMSO): 4.92 (s, 2H, O-CH2-), 6.94 (d, 1 H, H arom), 7.31-7.39 (m, 2H, H arom), 7.55 (s, 1H, H4).
Paso 2: Hidrólisis de nitrilo La hidrólisis del 6-cloro-2H-cromeno-3-carbonitrilo producido en el paso anterior, por medio de un método idéntico la del ejemplo 1 en el paso 2, da el ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico en forma de un polvo amarillo, con un rendimiento de 94%, que se usa directamente en el siguiente paso. 1H RMN (DMSO): 4.93 (s, 2H, O-CH2-), 6.87 (d, 1H, H arom), 7.28 (dd, 1H, H arom), 7.43 (s, 1 H, H4), 7.45 (d, 1 H, H arom), 13.01 (m, 1 H, COOH).
Paso 3: Preparación de {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperaz¡n-1 -il1-butip-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero usando los reactivos correspondientes. El ácido usado es el ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico, obtenido en el paso 2 anterior; la amina usada se prepara partiendo de 1 -(2,3-diclorofenil)-piperazina de acuerdo con el procedimiento de obtención de 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina de los pasos 3 y 4 del ejemplo 1. La {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2/-/-cromeno-3-carboxílico se obtiene en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 54%. H RMN (CDCI3, base): 1.65- 1.69 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H- piperazina), 3.06 (m, 4H, H-piperazina), 3.33-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2-), 6.52 (s, 1 H, -NH), 6.77-7.17 (m, 7H, H arom + H4). Preparación de la sal: Disolver 0.464 g de la base (0.94 mmol) en 10 mi de acetato de etilo. Agregar 0.33 mi de una solución 3.3 N de ¡sopropanol-HCI (1 mmol). Después de concentrar, tomar la sal en éter dietílico, después filtrar y secar la sal. El clorhidrato de {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxilico se aisla en forma de un polvo de color crema con un rendimiento de 83%. Análisis (sal): C24H26O2N3CI3-HCI; masa=531.31 ; MS (ESf, 250 °C): MH+=496.1 (100%); p.f.=214 °C.
EJEMPLO 29 (4-f4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-in-butil)amida del ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. ?? RMN (CDCI3, base): 1 .63-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-piperazina), 3.09 (m, 4H, H-piperazina), 3.38 (m, 2H, CH2-N-CO-), 3.75 (s,3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, O-CH2), 6.62 (s, 1 H, -NH), 6.77-7.15 (m, 8H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H30O3N3CI-HCI; masa = 492.45; MS (ESI+, 400 °C): MH+=456.2 (100%); p.f.=155 °C.
EJEMPLO 30 (4-f4-(2-FluorofeniQ-piperazin-1-ill-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.61-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.63-2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.09-3.12 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.49 (s, 1 H, -NH), 6.77-7.15 (m, 8H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H2702N3CIF-HCI; masa = 480.41 ; MS (ESf, 250 °C): MH+=444.2 (100%); p.f.=214 °C.
EJEMPLO 31 (4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDC , base): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.43 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-piperazina), 3.20-3.23 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, O-CH2), 6.56 (s, 1 H, -NH), 6.76-7.40 (m, 8H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H27O2N4CI-HCI; masa=487.43¡ MS (APCI+, 500 °C): MH+=451.2 (100%); p.f.=120 °C, desc.
EJEMPLO 32 (4-f4-(2,3-PiclorofenH)-piperazin-1-il1-butil>-amida del ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico Paso 1 : 2,2'-Ditiodibenzaldehído CHO CHO El procedimiento usado es el que se describe en Synthesis, 1989, 763. En un matraz de fondo redondo de 1 litro bajo nitrógeno, se introducen 5 g de alcohol 2-mercaptobencílico (0.035 mol, 1 eq) y 350 mi de tolueno seco. Después se le agregan 46 g de Mn02 (0.53 mol, 15 eq) y la mezcla se lleva a 40 °C durante 5 h. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla de tolueno se filtra sobre sílice y se eluye con una mezcla 50/50 de n-heptano/diclorometano. Se recuperan 3.5 g de 2,2'-ditiodibenzaldehído en forma de un sólido blanco (rendimiento=70%). 1H RMN (CDCI3): 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 10.23 (s, 2H, CHO).
Paso 2: 2/-/-Tiocromeno-3-carbonitrilo El procedimiento usado es el que se describe en Synthesis 2001 , 2389. En un matraz de fondo redondo de 250 mi se introducen 3.5 g de 2,2'-ditiodibenzaldehído (0.013 mol, 1 eq) obtenido en el paso 1 anterior; se le agregan 13 mi de acrilonitrilo (0.197 mol, 15 eq) y 3 mi de DBU (0.02 mol, 1.5 eq), gota a gota. La mezcla se hace homogénea y de color anaranjado. Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se somete directamente a cromatografía eluyendo con n-heptano/diclorometano 40/60. Se recuperan 4.24 g de 2/-/-tiocromeno-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo (rendimiento=90%), que se usa en el siguiente paso. 1H RMN (DMSO-de): 3.76 (d, 2H, JHH=0.8 Hz, SCH2), 7.20-7.38 (m, 4H, H arom), 7.54 (s, 1 H, CH=).
Paso 3: Preparación de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 250 mi, se introducen 1 .23 g de 2/-/-tiocromeno-3-carbonitrilo (0.007 mol) obtenido en el paso 2 anterior y 22 mi de NaOH al 10%. La mezcla se calienta a 100-1 10 °C durante 3 h. Se deja retornar a temperatura ambiente y después se extrae con diclorometano. Después, la fase acuosa se acidifica y se vuelve a extraer con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. Se recupera 1 g de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo (rendimiento=73%), que se usa directamente en el siguiente paso. 1H RMN (CDCI3): 3.75 (s, 2H, SCH2), 7.12-7.33 (m, 4H, H arom), 7.67 (s, 1 H, CH=).
Paso 4: Preparación de (4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -ill-butilj-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de preparación de la {4-[4-(2-metoxifenil)-piperaz¡n-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H- cromeno-3-carboxílico obtenida en el ejemplo 1 , pero usando el ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico obtenido en el paso 3 anterior. Se recuperan 0.7 g de {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2/-/-tiocromeno- 3-carboxílico (rendimiento=73%). 1H RMN (DMSO): 1.45-1.55 (m, 4H, CH2), 2.35-2.38 (m, 2H, CH2N), 2.51-2.54 (m, 4H, CH2 piperazina), 2.97-3.02 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.18-3.23 (m, 2H CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.10-7.30 (m, 8H, H arom y CH=), 8.26 (t, 1 H, NHCO). Preparación de la sal: Disolver 0.68 g de la base (1.47 mmol, 1 eq) en 5 mi de diclorometano. Introducir 0.94 mi de una solución 3.3 N de HCI en isopropanol (2.1 eq). Evaporar y tomar en éter etílico. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 90%; p.f.=2 5 X. 1H RMN (DMSO): 1.50-1.58 (m, 2H, CH2), 1.76-1.81 (m, 2H, CH2), 3.15-3.27 (m, 8H, CH2), 3.42- 3.45 (m, 2H, CH2), 3.56-3.59 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 7.17-7.39 (m, 8H, H arom y CH=), 8.40 (t, 1 H, NHCO). MS (ESI, 400 °C): MH+=476.1 (100%); M+2H+=478.1 (62%).
EJEMPLO 33 (4-f4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1 -¡l]-butil)-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento para preparar la {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico del ejemplo 1 , pero usando los reactivos correspondientes. Se recuperan 0.62 g de {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico (rendimiento=73%). H RMN (DMSO): 1 .48-1 .51 (m, 4H, CH2), 2.33-2.36 (m, 2H, CH2N), cerca de 2.50 oculto por el pico de DMSO (4H, CH2 piperazina), 2.99-3.01 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.18-3.23 (m, 2H, CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 6.95-7.30 (m, 9H, H arom y CH=), 8.25 (t, 1 H, NHCO). Preparación de la sal: Disolver 0.62 g de la base (1.4 mmol, 1 eq) en 5 mi de diclorometano. Introducir 0.9 mi de una solución 3.3 N de HCI en isopropanol (2.2 eq). Evaporar y tomar en éter etílico. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 90%; p.f.=212 °C. 1H RMN (DMSO): 1 .51 -1 .58 (m, 2H, CH2), 1 .76-1 .83 (m, 2H, CH2), 3.13-3.26 (m, 8H, CH2), 3.47-3.59 (m, 4H, CH2), 3.70 (s, 2H, CH2S), 7.04-7.34 (m, 9H, H arom y CH=), 8.44 (t, 1 H, NHCO), 1 1 .06 (s, 1 H, HCI). MS (ESI, 400 °C): MH+=426 (100%).
EJEMPLO 34 (4-r4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H R N (CDCI3. base): 1.67-1.75 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.06 (m, 4H, H-piperazina), 3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.70 (s, 2H, S-CH2), 3.85 (s, 3H, 0-CH3), 6.68 (s, 1 H, -NH), 6.79-7.28 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H3i02N3S-HCI¡ masa = 474.07; MS (APCI+, 600 °C): MH+=438.2 (100%); p.f =208 °C.
EJEMPLO 35 (4-f4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil)-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de preparación de la {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico del ejemplo 1 , pero usando los reactivos correspondientes. Se recuperan 0.61 g de {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2/-/-tiocromeno-3-carboxílico (rendimiento=70%). 1H RMN (DMSO): 1.48-1.55 (m, 4H, CH2), 2.32-2.35 (m, 2H, CH2N), 2.47-2.50 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.16-3.22 (m, 6H, 2 CH2 y CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.13-7.39 (m, 9H, H arom), 8.26 (t, 1 H, NHCO). Preparación de la sal: Disolver 0.61 g de la base (1 .4 mmol, 1 eq) en 5 mi de diclorometano. Introducir 0.9 mi de una solución 3.3 N de HCI en isopropanol (2.1 eq). Evaporar y tomar en éter etílico. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 70%; p.f.=209 °C. 1H RMN (DMSO): 1 .50-1.60 (m, 2H, CH2), 1 .73-1 .77 (m, 2H , CH2), 3.10-3.19 (m, 6H, CH2), 3.21 -3.26 (m, 2H, CH2), 3.54-3.58 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 3.95-3.98 (m, 2H, CH2), 7.17-7.45 (m, 9H, H arom y CH=), 8.36 (t, 1 H, NHCO), 10.22 (s, 1 H, HCI). MS (ESI, 400 °C): MH+=433.2 (100%). Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga partiendo de los reactivos correspondientes: EJEMPLO 36 (4-f4-(4-Cianofenil)-p¡perazin-1-¡n-but¡l)-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Análisis: C25H28 4OS. PM=432.59 EJEMPLO 37 (4-f4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Análisis: C25H28N4OS. PM=432.59 EJEMPLO 38 (4-f4-(3-Metoxifenil)-pipera2in-1-in-butil>-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico OMe O N N H Análisis: C25H31N3O2S. PM=437.61 EJEMPLO 39 (4-f4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Análisis: C25H31N3O2S. PM=437.61 EJEMPLO 40 {4-[4-(3.4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil>-amida del ácido 2H- tiocromeno-3-carboxilico Análisis: C26H33N3O3S, PM=467.64.
EJEMPLO 41 (4-[4-(3-HidroxifenH)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Paso 1 : Preparación de (4-hidroxibutil)-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 250 mi, bajo nitrógeno, introducir 2 g de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico (0.010 mol, 1 eq), 150 mi de diclorometano seco y 15 gotas de dimetilformamida seca. Enfriar la mezcla a 0 °C y agregar a gotas 1.07 mi de cloruro de oxalilo (12 mmol, 1.2 eq). Después, la mezcla se deja a temperatura ambiente durante 2 h, se evapora, se vuelve a poner en solución en 15 mi de diclorometano seco, y se agrega a una solución de 1.02 mi de 4-amino-1 -butanol (1 1 mmol, 1.1 eq) y 4.2 mi de trietilamina (30 mmol, 3 eq) en 30 mi de diclorometano seco. Después de una noche a temperatura ambiente sin agitar, la mezcla se concentra y se purifica sobre sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de diclorometano/acetona. Se recuperan 2.1 g de (4-hidroxi-butil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 80%), que se usa en el siguiente paso. 1H RMN (DMSO-de): 1.41-1.55 (m, 4H, CH2), 3.16-3.19 (m, 2H, CH2N), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2O), 3.67 (s, 2H, CH2S), 4.41 (t, 1 H, OH), 7.16- 7.30 (m, 5H, H arom y CH=), 8.24 (t, 1 H, NHCO).
Paso 2: Preparación de (4-yodo-butil)-amida del ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico O IJ N H En un matraz de fondo redondo de 100 mi, bajo nitrógeno, introducir 1.65 g de trifenilfosfina (6.3 mmol, 1 eq), 0.43 g de imidazol (6.3 mmol, 1 eq) y 25 mi de diclorometano seco. Agregar 1.76 g de yodo (6.9 mmol, 1.1 eq). Se forma un precipitado y la mezcla se hace anaranjada.
Después de 5 min, agregar 1.66 g de la (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico (6.3 mmol, 1 eq) obtenida en el paso 1 anterior, en solución en 25 mi de diclorometano. Después de 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora y se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con n-heptano /acetato de etilo 70/30. Se obtienen 1.7 g de (4-yodo- butil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico en forma de un sólido anaranjado (rendimiento: 72%). 1H RMN (DMSO-de): 1.50-1.61 (m, 2H, CH2), 1.74-1.84 (m, 2H, CH2), 3.18-3.23 (m, 2H, CH2), 3.26-3.33 (m, 2H, CH2), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.15-7.30 (m, 5H, H arom y CH=), 8.29 (t, 1 H, NHCO).
Paso 3: Preparación de (4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-ill-butil)-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 250 mi, introducir 0.35 g de 3-hidroxi-fenil-piperazina (2 mmol, 1.1 eq), 0.33 g de K2C03 (24 mmol, 1.3 eq) y 20 mi de acetonitrilo. Agregar 0.7 g de la (4-yodo-buti!)-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico (1.9 mmol, 1 eq) obtenida en el paso 2 anterior, en solución en 10 mi de acetonitrilo. Llevar la mezcla a reflujo durante 6 h. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla se evapora, se toma en diclorometano y se lava con agua. Después, la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, se evapora y se purifica por cromatografía sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol 95/5. Se recuperan 0.4 g de {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico en forma de un sólido blanco (rendimiento: 50%). 1H RMN (DMSO): 1.50 (m, 4H, CH2), 2.30-2.34 (m, 2H, CH2N), 2.46-2.50 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.18-3.23 (m, 2H, CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 6.19 (d, 1 H, H arom), 6.28 (s, 1 H, H arom), 6.35 (d, 1 H, H arom), 6.96 (t, 1 H, H arom), 7.15-7.30 (m, 5H, H arom, y CH=), 8.25 (t, 1 H, NHCO), 9.08 (s, 1 H, OH). Preparación de la sal: Disolver 0.4 g de la base (0.94 mmol, 1 eq) en 5 mi de metanol. Introducir 0.4 mi de una solución 5 N de HCI en isopropanol (2 eq). Evaporar y tomar en éter etílico. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 57%; p.f.=182-184 °C. 1H RMN (DMSO): 1.51 -1.58 (m, 2H, CH2), 1 .72-1 .80 (m, 2H, CH2), 2.99-3.17 (m, 6H, CH2), 3.21 -3.26 (m, 2H, CH2), 3.52-3.54 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 3.71-3.74 (m, 2H, CH2), 6.30 (dd, 1 H, H arom), 6.36 (s, 1 H, H arom), 6.42 (d, 1 H, H arom), 7.03 (t, 1 H, H arom), 7.16-7.32 (m, 5H, H arom y CH=), 8.39 (t, 1 H, NHCO), 9.27 (s grande, 1 H, OH), 10.47 (s, H, HCI). MS (APCf, 150 °C): MH+=424.2 (100%). Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga, partiendo de los reactivos correspondientes.
EJEMPLO 42 (4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Análisis: C24H29N3O2S, PM=423.58.
EJEMPLO 43 (4-r4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico Análisis: C24H29N302S, PM=423.58.
EJEMPLO 44 (4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il1-butil)-amida del ácido 2,2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carbonitrilo El procedimiento usado es el que se describe en Synthesis 2001 , 2389. En un matraz de fondo redondo de 500 mi, introducir 7 g del 2,2'-ditiodibenzaldehído (25 mmol, 1 eq) obtenido en el paso 1 del ejemplo 28; agregar 40 mi de dimetilacrilonitrilo (0.38 mol, 15 eq) y 6 mi de DBU (38 mmol, 1 .5 eq), a gotas. Calentar a 100 °C durante 5 h; después de retornar a temperatura ambiente, someter directamente la mezcla a cromatografía, eluyendo con n-heptano/diclorometano 50/50. Se recuperan 5 g de 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carbonitrilo (rendimiento: 50%). 1H RMN (DMSO): 1.50 (s, 6H, 2 CH3), 7.23-7.27 (m, 1 H, H arom), 7.33-7.36 (m, 2H, H arom), 7.47 (d, 1 H, H arom), 7.57 (s, 1 H, CH=).
Paso 2: Preparación de ácido 2,2-dimetil-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 100 mi, introducir 0.5 g del 2,2-d¡metil-2/-/-tiocromeno-3-carbonitrilo (2.5 mmol, 1 eq) obtenido en el paso 1 anterior, agregar 10 mi de una solución acuosa saturada de KOH y metanol para completar la solubilización de la mezcla. Calentar a 100 °C durante 8 h. Después de retornar a temperatura ambiente, agregar hielo y acidificar con HCI concentrado. Extraer con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora; se purifica sobre sílice eluyendo con diclorometano/metanol 95/5. Se recuperan 0.2 g de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico (rendimiento: 59%). 1H RMN (DMSO): 1.56 (s, 6H, 2 CH3), 7.16-7.20 (m, 1 H, H arom), 7.25-7.28 (m, 2H, H arom), 7.33 (s, 1 H, CH=), 7.43 (d, 1 H, H arom), 12.75 (s, 1 H, COOH).
Paso 3: Preparación de (4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1 -ill-butil)-amida del ácido 2,2-dimetil-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de preparación de la {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico del ejemplo 1 , pero usando el ácido preparado en el paso 2 anterior y la 4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1 -il]-butilamina preparada de acuerdo con el método del paso 4 del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. Se recuperan 0.7 g de {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico (rendimiento: 58%). 1H RMN (DMSO): 1.50 (s grande, 10H, 2 CH2 y 2 CH3), 2.32-2.35 (m, 2H, CH2), 2.69 (s grande, 4H, CH2), 3.15-3.21 (m, 6H, CH2), 6.71 (s, 1 H, H arom), 7.13-7.39 (m, 8H, H arom y CH=), 8.35 (t, 1 H, NHCO). Preparación de la sal: Disolver 0.7 g de la base (1.52 mmol, 1 eq) en 5 mi de acetato de etilo. Introducir 0.7 mi de una solución 5 N de HCI en isopropanol (2.2 eq). Evaporar y tomar en éter etílico y acetato de etilo. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 62%; p.f.= 55 °C. 1H RMN (DMSO): 1.51 (s grande, 8H, CH2 y 2 CH3), 1 .75-1.79 (m, 2H, CH2), 3.05-3.28 (m, 8H, CH2), 3.54 (d, 2H, CH2), 3.96 (d, 2H, CH2), 6.79 (s, 1 H, H arom), 7.15-7.26 (m, 4H, H arom), 7.34-7.46 (m, 4H, H arom), 8.39 (t, 1 H, NHCO), 10.96 (s, 1 H, HCI). MS (ESI, 250 °C): MH+=461.2 (100%).
EJEMPLO 45 (4-r4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-ill-butil)-amida del ácido 2,2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de (4-hidrox¡butil)-amida del ácido 2,2-d¡metil-2 -/-tiocromeno-3-carboxilico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la (4-hidroxibutil)-amida del ácido 2 -/-tiocromeno-3-carboxilico del paso 1 del ejemplo 41. Se recuperan 0.4 g de (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico (rendimiento: 23%). 1H RMN (DMSO): 1.43-1.48 (m, 4H, CH2), 1.49 (s, 6H, CH3). 3.10-3.15 (m, 2H, CH2), 3.39-3.43 (m, 2H, CH2), 4.40 (t, 1 H, OH), 6.69 (s, 1 H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H arom), 7.35 (d, 1 H, H arom), 8.30 (t, 1 H NHCO).
Paso 2: Preparación de (4-vodobutil)-amida del ácido 2,2-dimetil- 2/-/-tiocromeno-3-carboxilico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la (4-yodobutil)-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico del paso 2 del ejemplo 41. Se recuperan 0.44 g de (4-yodobutil)-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico (rendimiento: 80%). 1H RMN (DMSO): 1 .50 (s, 6H, CH3), 1.52-1.59 (m, 2H, CH2), 1 .77-1.84 (m, 2H, CH2), 3.13-3.18 (m, 2H, CH2), 3.30-3.33 (m, 2H, CH2), 6.71 (s, 1 H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H arom), 7.35 (d, 1 H, H arom), 8.36 (t, 1 H, NHCO).
Paso 3: Preparación del clorhidrato de la (4-f4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-¡H-butil)-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico del paso 3 del ejemplo 41 , pero usando el derivado de yodo del paso 2 anterior y ?-3-hidroxifenil-piperazina. Se recuperan 0.4 g de {4-[4-(3- hidroxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico (rendimiento: 77%). 1H RMN (DMSO): 1.50 (s grande, 10H, CH2 y CH3), 2.32-2.34 (m, 2H, CH2N), 2.44-2.51 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.14-3.17 (m, 2H, CH2NHCO), 6.19 (dd, 1 H, H arom), 6.28 (s, 1 H, H arom), 6.35 (dd, 1 H, H arom), 6.71 (s, 1 H, CH=), 6.96 (t, 1 H, H arom), 7.16-7.26 (m, 3H, H arom), 7.35 (dd, 1 H, H arom), 8.34 (t, 1 H, NHCO), 9.09 (s, 1 H, OH). Preparación de la sal: Disolver 0.4 g de la base (0.88 mmol, 1 eq) en 5 mi de metanol. Introducir 0.35 mi de una solución 5 N de HCI en isopropanol (2 eq). Evaporar y tomar en acetona. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 67%; p.f.= pegajoso arriba de 90 °C, se funde verdaderamente a 145 °C aproximadamente. MS (ESI, 400 °C): MH+=452.2 (100%).
EJEMPLO 46 Preparación de (4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico Paso 1 : (4-Hidroxi-butil)-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico del paso 1 del ejemplo 41 , pero usando el ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico preparado en el paso 2 del ejemplo 1. Se recuperan 1.5 g de la (4-hidroxi-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico (rendimiento: 56%). H RMN (DMSO-d6): 1.40-1.54 (m, 4H, CH2), 3.14-3.19 (m, 2H, CH2N), 3.38-3.43 (m, 2H, CH2OH), 4.40 (t, 1 H, OH), 4.89 (d, 2H, JHH=1.2 Hz, CH2O), 6.83 (d, 1 H, H arom), 6.93-6.97 (m, 1 H, H arom), 7.19-7.24 (m, 3H, 2H arom y CH=), 8.20 (t, 1 H, NHCO).
Paso 2: (4-Yodo-butil)-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxilico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la (4-yodo-butil)-amida del ácido 2/-/-tiocromeno-3-carboxílico del paso 2 del ejemplo 41. Se obtienen 0.7 g de (4-yodo-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico en forma de un sólido anaranjado (rendimiento: 50%). 1H RMN (DMSO-de): 1.52-1.59 (m, 2H, CH2). 1.75-1.82 (m, 2H, CH2), 3.16-3.21 (m, 2H, CH2), 3.29-3.32 (m, 2H, CH2), 4.89 (s, 2H, CH20), 6.84 (d, 1 H, H arom), 6.95 (t, 1 H, H arom), 7.20-7.24 (m, 3H, 2H arom y CH=), 8.24 (t, 1 H, NHCO).
Paso 3: Preparación de (3-piperazin-1 -il-fenil)-metanol Esta piperazina se prepara partiendo de éster ter-butílico del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico, preparado por reducción del aldehido correspondiente en NaBH4, de forma semejante a como se indica en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3793. En un matraz de fondo redondo de 250 mi, introducir 1 g de éster ter-butílico del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (4 mmol, 1 eq), y después agregar 25 mi de etanol y 25 mi de HCI al 30%. Dejar durante 8 h bajo agitación a temperatura ambiente. Después se concentra el etanol y la mezcla se hace más básica. Se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, se evapora y se purifica sobre sílice, usando un gradiente de diclorometano /acetato de etilo. Se recuperan 0.6 g de (3-piperazin-1 -il-fenil)-metanol (rendimiento: 79%). 1H RMN (DMSO): 2.80-2.83 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.00-3.02 (m, 4H, CH2 piperazina), 4.42 (d, 2H, CH2OH), 5.06 (t, 1 H, OH), 6.71 (d, 1 H, H arom), 6.76 (dd, 1 H, H arom), 6.86 (s, 1 H, H arom), 7.13 (t, 1 H, H arom).
Paso 4: (4-[4-(3-H¡droximetilfenil)-piperazin-1-ill-butil)-amida del ácido 2/-/-cromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico del paso 3 del ejemplo 41 , pero usando los reactivos preparados en el paso 2 anterior (derivado de yodo) y en el paso 3 anterior. Se recuperan 0.2 g de {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico (rendimiento: 24%). 1H RMN (DMSO): 1.48- 1.51 (m, 4H, CH2), 2.32-2.34 (m, 2H, CH2N), cerca de 2.50 oculto por el pico de DMSO (4H, CH2 piperazina), 3.09-3.12 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.17-3.20 (m, 2H, CH2NHCO), 4.42 (d, 2H, CH2OH), 4.89 (d, 2H, -2 Hz, CH2O), 5.06 (t, 1 H, OH), 6.72 (d, 1 H, H arom), 6.78 (dd, 1 H, H arom), 6.84 (d, 1 H, H arom), 6.87 (s, 1 H, H arom), 6.94 (td, 1 H, H arom), 7.14 (t, 1 H, H arom), 7.19-7.23 (m, 3H, H arom y CH=), 8.21 (t, 1 H, NHCO). Preparación de la sal: Disolver 0.2 g de la base (0.5 mmol, 1 eq) en 5 mi de diclorometano. Introducir 0.2 mi de una solución 5 N de HCI en isopropanol (2.2 eq). Evaporar y tomar en éter etílico. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 55%; p.f.=194 °C. 1H RMN (DMSO): 1.51 -1.57 (m, 2H, CH2), 1.68-1.74 (m, 2H, CH2), 2.98-3.25 (m, 8H, CH2), 3.50-3.52 (m, 2H, CH2), 3.79-3.82 (m, 2H, CH2), 4.45 (s, 2H, CH2OH), 4.91 (d, 2H, JHH=1.2 Hz, CH2O), 6.82-6.88 (m, 3H, H arom), 6.95-6.97 (m, 2H, H arom), 7.19-7.26 (m, 4H, H arom y CH=), 8.31 (t, 1 H, NHCO), 9.85 (s, 1 H, HCI). MS (APCI+, 400 °C): MH+=422.2 (100%). Los compuestos del siguiente ejemplo se obtienen similarmente pero usando la (4-yodo-butil)-amida del ácido 2/-/-tiocromeno-3-carboxílico obtenida en el paso 2 del ejemplo 41 : EJEMPLO 47 Preparación de (4-[4-(3-hidroximetilfeníl)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico Análisis: C25H31N3O2S, PM=437.61 EJEMPLO 48 (4-r4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-¡n-butil>-amida del ácido 2.2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico del ejemplo 1 , pero usando el ácido preparado en el paso 2 del ejemplo 44 y la 4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina preparada de acuerdo con el método del paso 4 del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. Se obtiene {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2/-/-tiocromeno-3-carboxílico. Análisis: C27H32N4OS, PM: 460.65.
EJEMPLO 49 Clorhidrato de (4-r4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 5- bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico Paso 1 : Preparación de 5-bromo-8-metoxi-2/-/-cromeno-3-carbonitrilo De acuerdo con el procedimiento del paso 1 del ejemplo 1 , el 5-bromo-8-metoxi-2/-/-cromeno-3-carbonitrilo se prepara partiendo de 6-bromo-3-metoxi-salicilaldehído. Rendimiento=40%. 1H RMN (DMSO): 3.78 (s, 3H, -OCH3), 4.87 (s, 2H, 0-CH2-), 7.05 (d, 1 H, H arom), 7.25 (d, 1 H, H arom), 7.54 (s, 1 H, H4). C H9BrO4. PM: 285.10.
Paso 2: Preparación de ácido 5-bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico El ácido 5-bromo-8-metoxi-2/-/-cromeno-3-carbox¡lico se prepara de acuerdo con el procedimiento del paso 2 del ejemplo 1. Rendimiento=96%. 1H RMN (DMSO): 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.89 (s, 2H, O-CH2-), 6.99 (d, 1 H, H arom), 7.19 (d, 1 H, H arom), 7.42 (s, 1 H, H4), 13.5 (s, ech. -COOH). F: 121 °C (desc.) Paso 3: Preparación de (4-f4-(2-fluororofenil)-piperazin-1 -il]-butil)-amida del ácido 5-bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero usando los reactivos correspondientes. El ácido usado es el ácido 5-bromo-8-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxilico obtenido en el paso 2 anterior, y la amina usada se prepara partiendo de 1 -(2-fluorofenil)-piperazina de acuerdo con el procedimiento para obtener la 4-[4-(2-metoxi-fenil)- piperazin-1-¡l]-but¡lamina de los pasos 3 y 4 del ejemplo 1. Se obtiene {4-[4-(2-fluororofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 5-bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico. 1H RMN (CDCI3, base): 1.65-1 .71 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45-2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.63-2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.08-3.10 (m, 4H, H-piperazina), 3.38-3.51 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H-OCH3), 5.02 (s, 2H, 0-CH2), 6.54 (s, 1 H, -NH), 6.69-7.26 (m, 7H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H2903N3BrF-2HCI; masa = 605.79; MS (ESI+, 400 °C): MH+=520 (100%); p.f.=157 °C.
EJEMPLO 50 (4-f4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-¡n-butil>-amida del ácido 5-bromo-8- metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 49, y por analogía con el ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.64-1.71 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.61 -2.66 (m, 4H, H-piperazina), 3.07 (m, 4H, H-piperazina), 3.38-3.43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.85-3.86 (2 s, 6H, -OCH3 y -OCH3), 5.02 (s, 2H, 0-CH2), 6.73 (s, 1 H, -NH), 6.80-7.26 (m, 7H, H arom + H4). Análisis (sal): C26H32O4N3Br-HCI; masa = 566.93. MS (APCf, 600 °C): MH+=532.2 (100%); p.f.=176 °C.
EJEMPLO 51 (4-r4-(2.3-Diclorofenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 5-bromo-8- metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de manera análoga al ejemplo 49, y por analogía con el ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3. base): 1.63-1.73 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.61-2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.04 (m, 4H, H-piperazina), 3.38-3.43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H-OCH3), 5.02 (s, 2H, O-CH2), 6.67 (s, 1 H, -NH), 6.82-7.15 (m, 6H, H arom + H4). Análisis (sal): C25H2803N3BrCI2-HCI¡ masa = 605.79. MS (ESI+, 400 °C): MH+=570 (100%); p.f.=205 °C.
EJEMPLO 52 (4-r4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-¡n-butil)-amida del ácido 5-bromo-8- metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico Este compuesto se prepara de manera análoga al ejemplo 49, y por analogía con el ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (DMSO, base): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.33-2.34 (t, 2H, -CH2-N), 2.50-2.51 (m, 4H, H-piperazina), 3.20-3.21 (m, 4H, H-piperazina), 3.32 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.77 (s, 3H-OCH3), 4.87 (s, 2H, O-CH2). 6.31 (s, 1 H, -NH), 6.94-7.35 (m, 7H, H arom + H4), 8.43 (s, 1 H, -NH). Análisis (sal): C26H2903N4Br-HCI; masa=561.91 . MS (ESI+, 400 °C): MH+=525.1 (100%); p.f.=155 °C.
EJEMPLO 53 (4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-ill-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico H Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento de la {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico del paso 4 del ejemplo 46, pero usando el reactivo correspondiente, esto es, el derivado de yodo preparado en el paso 2 del ejemplo 46, y N-(3-hidroxifenil)piperazina. Se recuperan 0.25 g de {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico (rendimiento=25%). H RMN (DMSO): 1 .48-1.50 (m, 4H, CH2), 2.30-2.33 (m, 2H, CH2N), 2.45-2.48 (m 4H, CH2 piperazina), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 piperazina), 3.16-3.19 (m, 2H, CH2NHCO), 4.89 (d, 2H, JHH=0.8 Hz, CH2O), 6.19 (d, 1 H, H arom), 6.28 (s, 1 H, H arom), 6.35 (d, 1 H, H arom), 6.83 (d, 1 H H arom), 6.93-6.98 (m, 2H, H arom), 7.20-7.23 (m, 3H, H arom y CH=), 8.21 (t, 1 H, NHCO), 9.08 (s, 1 H, OH). Preparación de la sal: Disolver 0.25 g de la base (0.61 mol, 1 eq) en 5 mi de acetato de etilo. Introducir 0.3 mi de una solución 5 N de HCI en isopropanol (2.2 eq). Evaporar y tomar en pentano. Filtrar y secar la sal formada. Rendimiento: 68%; p.f.=199 °C. 1H RMN (DMSO): 1 .49-1.56 (m, 2H, CH2), 1.70- 1.76 (m, 2H, CH2), 3.00-3.16 (m, 6H, CH2), 3.19-3.24 (m, 2H, CH2), 3.51-3.54 (m, 2H, CH2), 3.71 -3.74 (m, 2H, CH2), 4.91 (d, 2H, JHH=0.8 Hz, CH2O), 6.30 (dd, 1 H, H arom), 6.36 (s grande, 1 H, H arom), 6.43 (dd, 1 H, H arom), 6.84 (d, 1 H, H arom), 6.95 (td, 1 H, H arom), 7.03 (t, 1 H, H arom), 7.21-7.25 (m, 2H, H arom), 7.27 (s, 1 H, CH=), 8.33 (t, 1 H, NHCO), 9.30 (s grande, 1 H, OH), 10.25 (s, 1 H, HCI). MS (ESI, 250 °C): MH+=408.2 (100%).
Los siguientes compuestos se preparan similarmente, pero con los reactivos correspondientes: EJEMPLO 54 (4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-¡n-butil)-amida del ácido 6-metoxi-2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , con el ácido 6-metoxi-2/-/-cromeno-3-carboxílico obtenido de acuerdo con J. Med. Chem. 1988, 31 , 688. 1H RMN (CDCI3, base): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-piperazina), 3.09 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 4.94 (s, 2H, O-CH2), 6.54 (s, 1 H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H arom + H4). Análisis (sal): C26H33O4N3-HCI; masa = 488.03. MS (ESI+, 400 °C): MH+=452.3 (100%); p.f.=165 °C.
EJEMPLO 55 (4-f4-(2,3-Diclorofenii)-piperazin-1-in-butil)-amida del ácido 6-metoxi-2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1.67-1.73 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-piperazina), 3.04 (m, 4H, H-piperazina), 3.38-3.43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.03 (s, 2H, 0-CH2), 6.67 (s, 1 H, -NH), 6.82-7.14 (m, 5H, H arom + H4). Análisis (sal): CzsHbeOaCIzNaBr-HCI; masa = 605.79. MS (ESI+, 400 °C): MH+=570.0 (100%); p.f.=205 °C.
EJEMPLO 56 (4-r4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 6-metoxi-2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3. base): 1 .64-1 .66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-piperazina), 3.09 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 4.94 (s, 2H, O-CH2), 6.54 (s, H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H arom + H4). Análisis (sal): C26H3304N3-HCI; masa=488.03. MS (ESI+, 400 °C): MH+=452.3 (100%); p.f.=154 °C.
EJEMPLO 57 (4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-¡n-butil)-amida del ácido 6-metoxi-2H- cromeno-3-carboxílico Este derivado se obtiene de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , pero con los reactivos correspondientes. 1H RMN (CDCI3, base): 1 .64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.60 (m, 4H, H-piperazina), 3.21 (m, 4H, H-piperazina), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.93 (s, 2H, O-CH2), 6.31 (s, 1 H, -NH), 6.75-7.40 (m, 7H, H arom H4). Análisis (sal) C26H3oO3N4-HCI; masa=483.01. MS (ESI+, 400 °C): MH =447.3 (100%); p.f =159 °C. Los siguientes compuestos se obtienen de manera análoga, pero con los reactivos correspondientes: EJEMPLO 58 (4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-¡n-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico 1H RMN (CDC , base): 1.59-1.65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.62 (m, 4H, H-piperazina), 2.89 (m, 4H, H-piperazina), 3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.31 (s, 1 H, -NH), 6.81 -7.26 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H2903N3-HCI; masa = 443.98. MS (ESf, 250 °C): MH+=408.1 (100%); p.f =189 °C.
EJEMPLO 59 (4.[4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico ? RMN (CDCI3, base): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.51 (t, 2H, -CH2-N), 2.71 (m, 4H, H-piperazina), 3.1 1 (m, 4H, H- piperazina), 3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.51 (s, 1 H, -NH), 6.74-7.21 (m, 9H, H arom + H4). Análisis (sal): C24H29O3N3-HCI; masa = 443.98. MS (ESf , 250 °C): MH+=408.3 (100%); p.f =236 °C.
EJEMPLO 60 (4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-¡n-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Análisis: C26H3oN403. PM=446.55 EJEMPLO 61 (4-f4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il1-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Análisis: C26H3oN403. PM=446.55 EJEMPLO 62 (4-f4-(3-Metoxifenil)-p¡peraz¡n-1-¡n-butil)-amida del ácido 2H-cromeno-3- carboxílico Análisis: C26H33 3O4. PM=451.57 EJEMPLO 63 (4-f4-(3.4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil)-amida del ácido 2H- cromeno-3-carboxílico Análisis: C27H35N3O5. PM=481.60 EJEMPLO 64 (4-f4-(3 4-Metilendioxifenil)-piperazin-1-in-butil>-amida del ácido 2H- cromeno-3-carboxílico O O MeO, .JJ. N N N — ( . O H Análisis: CaeH iNaOs. PM=465.55 En el siguiente cuadro 1 se enlistan otros ejemplos de conformidad con la presente invención.
CUADRO 1 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación 1 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) En el cuadro 2 se presentan las constantes de inhibición de la unión de algunos compuestos de acuerdo con la invención, expresadas como pKi, sobre los receptores de dopamina D2 y D3 y sobre el receptor a adrenérgico.
CUADRO 2 (1 ) Medida por inhibición de la unión de espiperona [3H] en células CHO, como lo describen Cussac y otros en Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2000, 361 , 569. (2) Medida por inhibición de la unión de prazocina [3H] en el tejido de cerebro de rata, como lo describen Hornung y otros en Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1979, 308, 223. (3) No probada

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula general V. Fórmula 1 en donde: X representa un heteroátomo, O, o S; R1 representa un átomo de hidrógeno o uno o más sustituyentes idénticos o diferentes sobre el homociclo, tales como halógeno, Cl, F, Br, o un grupo alcoxi de Ci-4, OH, alquilo de C- o CF3; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4," R3 representa un átomo de hidrógeno o uno o más sustituyentes idénticos o diferentes tales como halógeno, Cl, F, Br, o un alquilo de C1- , alcoxi o tioalcoxi de C1-4, O(CH2)nO, siendo n igual a 1 o 2, N02, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, OH, CF3, CN, COOEt o CH2OH, un sustituyente fenilo o bencilo sustituido opcionalmente, o R3 forma un anillo fusionado con el anillo aromático que lleva, tal como un arilo, heteroarilo o cicloalquilo de C5, C6 o C7, o un heterociclo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que comprende: {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-fenilpiperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-nitrofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-aminofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetamidofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metilsulfonamidofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-nitrofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dimetilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metilfenil)- piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,5-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(3-etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-etoxicarbonilfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-etoxicarbonilfen¡l)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butilj-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxtlico; {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}- amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-¡l]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4- [4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-d¡clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 5-bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 5-bromo-8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dicloro-metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(4-cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3,4-metilendioxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metiloxi-carbonil)-piperazin-1 -il]-butil}-am¡da del ácido 7-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-benzo-1 ,4-dioxanil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3,4-benzo-1 ,4-dioxanil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3- met¡lamino-carbonil)-piperazin-1-il]-but¡l}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperaz¡n-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carbox¡lico¡ {4-[4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-p¡perazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-benzo-1 ,4-dioxanil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-bencim¡dazol-4-¡l)-p¡perazin-1-¡l]-butil}-am¡da del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metiloxi-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxilico¡ éster metílico del ácido 6-fluoro-5-(4-{4-[2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico¡ {4-[4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(1 H-indol-4-il)-piperazin-1-íl]-butil}-amída del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(4-{4-[2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-piperazin-1 -il)-benzofuran-2-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-carbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-am¡da del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-metilcarbamoil-fenil)- piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-¡l)-piperazin-1-il]-butil}-am¡da del ácido 2H-cromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dimetil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-formil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico¡ {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-nitro-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; éster metílico del ácido 5-(4-{4-[2H-tiocromeno-3-carbonil)-aminoJ-butil}-piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxilico; {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3H-bencimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-carbamoil-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2,3-dihidro-benzo[ ,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-p¡peraz¡n-1-¡l]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(3-ciano-fenil)-p¡perazin-1 -¡l]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxílico; {4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-metoxi-2H-tiocromeno-3-carboxilico; {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-fluoro-2H-tiocromeno-3-carboxílico¡ {4-[4-(3-mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida del ácido 6-cloro-2H-tiocromeno-3-carboxilico. 3 - Un método de preparación de los compuestos de fórmula general 1 de las reivindicaciones 1 y 2, en donde se prepara un ácido de cromeno o tiocromeno, sustituido opcionalmente, de fórmula 2: Fórmula 2 o el cloruro de ácido correspondiente, que después se acopla con una amina primaria de fórmula 5: en donde los diversos radicales R1 , R2, R3 y X son como se define en la reivindicación 1 , en cloruro de metileno y en presencia de TBTU y trietilamina, o en donde se prepara un ácido de cromeno o tiocromeno, sustituido opcionalmente, de fórmula 2: Fórmula 2 o el cloruro de ácido correspondiente, que después se acopla con 4-aminobutanol y entonces, después de activación, se efectúa una reacción de alquilación con una fenilpiperazina sustituida de fórmula 10: 10 en donde los diversos radicales R1 , R2, R3 y X son como se define en la reivindicación 1. 4.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de las reivindicaciones 1 y 2, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 5 - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque se usa como un medicamento. 6.- El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 y 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico. 7.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad es la enfermedad de Parkinson. 8 - El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el trastorno está asociado con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde la enfermedad es la sicosis. 10. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde la sicosis es la esquizofrenia. 11. - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 y 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dependencia o adicción a las drogas u otras sustancias adictivas. 12. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la dependencia o adicción es a la nicotina o al alcohol. 1
3. - El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el trastorno es un déficit cognitivo. 1
4.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el déficit cognitivo está asociado con la enfermedad de Alzheimer o está relacionado con el envejecimiento. 1
5.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el trastorno es la depresión. 1
6.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el trastorno es el temblor esencial.
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