KR20090029848A - 신규한 크로멘 및 티오크로멘 카복사미드 유도체, 이의 제조방법 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

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피에르 소꼬로프
띠에리 엥베르
로랑 브르끄네
플로랑쓰 뀌샤
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Abstract

본 발명은 신규한 크로멘 및 티오크로멘 카복사미드 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유한 약학적 조성물 및 중추신경계 질환 치료용 도파민 D3 수용체 리간드로서 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
크로멘, 티오크로멘, 카복사미드

Description

신규한 크로멘 및 티오크로멘 카복사미드 유도체, 이의 제조방법 및 이의 치료적 용도{NOVEL CHROMENE AND THIOCHROMENE CARBOXAMIDE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING SAME AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF SAME}
본 발명은 크로멘 및 티오크로멘 카복사미드 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유한 약학적 조성물 및 다양한 신경계 및 정신질환 치료용 도파민 D3 수용체 (DRD3) 작용제, 부분 작용제 또는 길항제로서 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 전체 인구의 약 1%에 영향을 주는 원인불명의 일군의 병리적 현상을 기술함에 사용되는 용어이다. 이러한 병상은, 양성증상 (환각, 섬망, 혼란성 사고) 및 음성증상 (사회적 위축 및 감정 둔마)와 같은 여러 증상으로 특징되며, 청소년기 또는 청녁기에 발병되어 수년간 심한 삽화을 보이는 만성적 형태로 지속될 수 있다.
정신분열증 환자들은 항정신병약제로 알려진 신경이완제라는 약물로 치료될 수 있다. 항정신병약제의 치료적 효과는 뇌에서 신경전달물질 도파민 수용체 차단에 의한 것으로 일반적으로 이해된다. 도파민 수용체들은 아형들로 5종류가 공지되어 있으며, D1, D2, D3, D4 및 D5 (Sokoloff et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278)로 불려지고; 종래 항정신병약제들은 D2 및 D3 수용체 길항제들이다. 그러나, 항정신병약제들은 바람직하지 않은 추체외로부작용 (EPS) 및 지연발생운동이상증이라 불리는 이상운동의 원인이 되기도 하며, 이들은 뇌의 줄무늬 영역에서 D2 수용체 차단에 기인된다. D3 수용체 (DRD3) 차단에 의한 항정신병약제의 치료적 효과가 제안되었다 (Schwartz, J. C. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13 (suppl. 4): S 166). 따라서, DRD3 기능을 선택적으로 조절하는 약제는 신경계 부작용이 없는 효과적인 항정신병약제로 간주된다 (국제특허 WO 91/15513).
DRD3의 선택적 조절은 DRD3와 선택적으로 결합하고 작용제, 길항제 또는 부분적 작용제로 작용하는 분자들로 가능하다. DRD3 기능 조절에 의한 항정신병약제 활성은 정신분열증을 가진 마우스 모델를 이용한 동물실험에서 예측될 수 있다 (Leriche, L. Neuropharmacology 2003, 45, 174). 또한, DRD2 및 DRD3의 동시 차단이 아닌, DRD3의 선택적 차단은 도파민 및 아세틸콜린, 기타 신경전달물질의 전전두염 피질에서 세포외 농도를 증가시킨다 (Lacroix, L. P. Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). 뇌의 이 영역에서의 도파민 및 아세틸콜린은 인지 기능에 있어서 중요하다. 따라서, DRD3의 선택적 길항제는 알츠하이머병과 같은 신경변경병태뿐 아니라 정신분열증에서 변성된 인지 능력을 개선시킬 수 있다.
우울증은 통상적인 기분장애이며, 심한 비애, 비관적 사고 및 자기경시 감정으로 특징되며, 때로는 힘, 열의 및 활력 상실을 동반한다. 무쾌감증이라 불리는, 일반적으로 즐거운 일상적 행사에서 쾌감을 경험하지 못하는 것 역시 통상적인 우울증 증상으로 간주된다. 뇌의 측좌핵내 영역으로 돌출된 도파민성 신경들은 쾌감 및 동기에 있어서 중요한 역할을 한다 (Koob G. F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J. D. Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). 따라서, 이러한 신경들은 우울증 신경생물학, 특히 무쾌감증, 및 소정의 항우울증약물 치료 효과와 관련된다 (Kapur S. and Mann J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1-17; Willner P. Int. Clin. Psychopharmacol . 1991, 12, S7-S14). 최근에는 항우울증제 치료로 인하여 측좌핵내에서 DRD3 발현은 선택적으로 증가되었고 (Lammers CH. MoI. Psychiatry 2000, 5, 378), 따라서 DRD3 기능성 증가는 항우울증제 치료의 새로운 방식이라는 것을 알 수 있다. DRD3에서 D3 수용체 기능성 증가는 DRD3 작용제 또는 부분적 작용제에 의해 달성될 수 있고; 이에 따라 우울증의 효과적 치료에 이를 수 있다.
약물 또는 기타 중독성 물질에 대한 의존성 또는 중독은 만성적, 재발성 병태이고, 환자는 부정적 결과를 인식함에도 불구하고 위험한 약물 탐색 행동 및 강박적인 약물-수용 행동이 지속된다 (Deroche-Gamonet V. Science 2004, 305, 1014; Vanderschuren L.J. Science 2004, 305, 1017). 중독자가 중독 물질을 끊었을 때 나타나는 금단증상은 환경자극에 의해 촉발되거나 악화될 수 있고, 이러한 자극은 인간 (Childress A. R. Am. J. Psychiatry 1999, 156, 11; Robinson T. E. Brain Research Reviews 1993, 18, 247) 및 동물 (Goldberg S. R. NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241; Arroyo M. Psychopharmacology 1999, 140, 331) 양자에 있어서 약물 효과와 반복적으로 연관되어 있다는 사실로부터 동기가 된다. 동물에 있어서, 상당한 선택적 DRD3 작용제 또는 부분 길항제는, 약물들 주요 효과에 영향을 미치지 않으면서도, 특히 코카인(Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foil, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S. R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), 아편제제 (Frances H. Neuroreport 2004 , 15, 2245) , 또는 니코틴 (Le Foil B. MoI. Psychiatry 2003, 8, 225)과 관련된 자극에 대한 반응을 감소시킨다. 따라서 D3 수용체 길항제 또는 부분적 작용제는 재발의 위험성을 중단시키커나 감소시키는데 효과적인 약물일 수 있다.
파킨슨병은 안정떨림, 사지경직 및 운동불능증 (운동개시 곤란)으로 특징된다. 상기 질병은 도파민성 신경 변성에 의한다. 파킨슨병 치료는 L-DOPA (3,4-디히드록시-L-페닐알라닌) 또는 직접적인 도파민 작용제 투여로 도파민을 대체하는 것에 기초한다. 그러나, 많은 경우, L-DOPA 장기 사용은 운동이상증이라는 이상 운동 증상과 연관된다. 파킨슨병을 가지는 비-인간인 영장류 모델에서 상당히 선택적인 부분적 작용제에 의한 DRD3 조절을 통하여 운동이상증을 감소시켰다 (Bezard E. Nat. Med. 2003, 6, 762). 따라서, 본 문헌에서 개시된 화합물들은 파킨슨병에 대한 보충적 치료로 고려된다. 또한, DRD3 작용제는 래트에서 신경발생을 증가시키므로, 이들은 상기 질병 발전을 지연시키는 약물로 이용될 수 있다.
DRD3 유전자에서의 돌연변이는 본태성 떨림, 통상적인 유전성 신경계 장애와 연관되고, 다른 신경계 병태없이 신체의 전반 또는 일부에서 활동떨림으로 특징된다 (Lucotte G. Clin. Genet. 2006, 69, 437- 440) . 돌연변이는 DRD3 기능성을 높인다. DRD3 길항제 또는 부분적 작용제를 사용하여 DRD3 기능성을 정상화하는 것은 본태성 떨림을 위한 효과적 치료가 될 수 있다.
상기에서 사용되는, "도파민 D3 수용체", "D3 수용체", 또는 "DRD3" 라는 용 어는 변연계에서 주로 발현되는 도파민 수용체 아형을 나타낸다 (Sokoloff P, Nature, 1990, 347, 146-151) . DRD3는 국제특허 WO 91/15513에 기술된다.
상기에서 사용되는, "D3 수용체 부분 작용제"는 DRD3와 복합체를 형성하여 결합된 작용제-길항제와 같이 작용하는, 즉 천연 매개물질인 도파민보다 세기(intensity)가 덜한 생리적 반응을 유도하는 화합물을 나타낸다. 시험관내에서, DRD3를 발현하는 세포에서, DRD3 부분 작용제는 도파민 또는 완전한 작용제, 예를들면 퀸피롤 [(4aR-trans)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로-5-프로필-1H (또는 2H)-피라졸로 (3,4-g)퀴놀린]에 의한 것보다 낮은 최대 세기의 활성 반응을 보였다. DRD3 부분 작용제는 또한 도파민 또는 완전한 작용제에 의한 반응을 부분적으로 방해한다. 생체내에서, DRD3 부분 작용제는, 특히 도파민 수분이 낮을 때, 6-히드록시도파민에 의한 병소를 가지는 래트 또는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP)가 주사된 원숭이의 경우와 같이, 도파민성 반응을 일으킨다. 또한, DRD3 부분 작용제는, 특히 DRD3가 지속적인 도파민 자극을 받을 때, 생체내에서 길항제로 작용될 수 있다.
"DRD3 길항제"는 DRD3 발현 세포에서 DRD3와 복합체를 형성하고 도파민 또는 작용제에 의해 촉발되는 반응을 방해할 수 있는 분자를 의미한다.
본원에서 사용되는, "염"은 본 발명에 의한 화합물의 무기산 및 염기 부가염을 의미한다. 바람직하게는, 염은 약학적 허용되는, 즉, 투여되는 환자에게 무독성이다. 산부가염의 예로는, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르 산염, 라우린산염, 붕산염, 벤조산염, 유산염, 인산염, 토실레이트, 시트르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나트랄레이트 및 유사물질을 포함한다 (참조, 예를들면 S. M. Berge et al., "Pharmaceutical salts," J. Pharm. Sci.,66: p.1-19 (1977)). 염기부가염은 금속 및 아미노 약학적 허용염을 포함한다. 적합한 금속염들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄을 포함한다. 적합한 아미노 염기 부가염은 적합한 염을 형성하기에 충분한 염기성인 아민으로부터 제조되며 바람직하게는 의료적 목적으로 독성이 낮으므로 의약화학에서 자주 사용되는 아민을 포함한다. 이러한 아민들은, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탈올아민, 프로카인, N,N'-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피레라진, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 아미노산으로부터 제조된 염기, 예를들민 리신 및 알기닌, 또는 디시클로헥실아민 및 유사 염기들을 포함한다.
"약학적 허용"이란 동물이나 인간에게 투여되었을 때 부작용, 알르레기 또는 기타 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는 분자 단위(entities) 및 조성물을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "약학적 허용 부형제"는 임의의 희석제, 보강제 또는 부형제를 포함하고, 예를들면 보존제, 필러, 붕괴제, 습윤제, 유화제, 분산제, 항균제, 항진균제 또는 장 및 소화 흡수 및 재흡수를 지연시키는 물질을 포함한다. 이러한 매개제 또는 캐리어의 사용은 본 분야의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 물질이 화학적으로 크로멘 또는 티오크로멘 카복사미드 유도체와 양립되지 않는 경 우를 제외하고, 본 발명에 의한 화합물들의 약학적 조성물에 이용될 수 있다.
본 명세서에서, "치료"라는 용어는 병태 또는 상기 병태의 하나 또는 그 이상의 증상 발병 또는 진행 예방 또는 억제를 의미한다.
"치료적 유효량"이란 본 발명에 의한 소망하는 치료적 효과를 달성하기 위하여 효과적인 크로멘 또는 티오크로멘 카복사이드 유도체 함량을 의미한다.
본 발명에 있어서, "환자'라는 용어는 질병이 있거나 감수성 있는 인간 또는 비-인간 포유류를 언급한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
본 발명은 신규한 크로멘 및 티오크로멘 카복사이드 유도체, 이의 제조방법 및 신경계 또는 정신병, 병태 또는 질환 치료를 위한 DRD3 수용체 리간들로서 약물 용도에 관한 것이다. 상기 신규한 화합물은 화학식 1이다.
Figure 112009009394064-PCT00001
식 1
여기서:
X는 헤테로원자, O 또는 S;
Rl은 수소원자 또는 동소환에서의 하나 또는 그 이상의 동일 또는 상이한 치환체, 예를들면 할로겐, Cl, F, Br 또는 C1-4 알콕시, OH, C1-4 알킬 또는 CF3 기;
R2는 수소원자 또는 C1-4 알킬기;
R3은 수소우너자 또는 하나 또는 그 이상의 동일 또는 상이한 치환체, 예를들면 할로겐, Cl, F, Br 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 티오알콕시, n이 1 또는 2인 0(CH2)n0, NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, OH, CF3, CN, COOEt 또는 CH2OH 기, 선택적으로 치환되는 페닐 또는 벤질 치환체, 또는 R3는 방향족고리와 융합된 링, 예를들면 아릴, 헤테로아릴 또는 C5, C6 또는 C7 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성한다.
또한 본 발명은 화합물들의 약학적으로 허용되는 수용성 염, 가능한 이의 거울상이성질체들뿐 아니라 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 중추신경계 질환 치료용 약물로서의 용도에 관한 것이다.
식 1에 의한 크로멘 및 티오크로멘 카복사이드 화합물들은 신규하다. WO 9929687 및 WO 2000 075136와 같은 문헌들은 위장질환에 작용하는 벤조피란 또는 크로멘을 언급한다. 화합물 2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실 구조체는 J.Med. Chem. 2003, 46, 3883에 보고된다. 특허들 WO 2004 004729 및 WO 2003 028728은 D3 리간드로서 부틸 페닐 피페라진 헤테로아릴 카복사이드를 기술하고, WO 2006 008133는 니코틴 수용체 조절물질을 기술하지만, 이들 문헌들은 본 발명의 진보적인 크로멘 또는 티오크로멘을 기재하지 않는다.
산소 또는 황 헤테로원자를 링 구조에 도입하여 크로멘 또는 티오크로멘을 형성함으로써 D3 도파민 길항제 또는 부분 작용제 제조에 있어서 이들 화합물들은 유익하다.
바람직한 화합물들은:
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-페닐피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세토아미도페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸설폰아미도페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,5-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-에톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-에톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-에톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
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2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-에톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시-카르보닐-)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-벤조-1,4-디옥사닐-)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-벤조-1,4-디옥사닐-)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸아미노-카르보닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-벤조-1,4-디옥사닐-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이마다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이마다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸옥시-카르보닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-5-(4-{4-[2H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸} -아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(lH-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
5-(4-{4-[2H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-lH-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(1-아세틸-2,3-디히드리로-lH-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이마다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디메틸)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-포밀-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
5-(4-{4-[2H-티오크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-플루오로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
본 발명은 상기 화합물들의 제조방법에 관한 것이다.
일반식 1의 화합물은 식 2의 크로멘 또는 티오크로멘 산 및 치환된 4-(4-페닐피페라진-l-일)-부틸아민과의 통상적인 펩티드 커플링(coupling)에 의해 제조된다. 문헌 (Tet. 2005, 61, 10827)에 기술된 다양한 펩티드 결합 방법을 통하여 본 분야의 기술자들은 가장 효율적인 방법을 적용하여 가장 순수한 화합물(SOCl2, 옥사릴 클로라이드/DMF, DCC, 혼합 무수물, CDI, BOP 및 이들의 유도체, TBTU, 등)을 얻을 수 있다.
Figure 112009009394064-PCT00002
식 2
식 2의 크로멘 카르복실산 (X=O, R2=H)은 t-BuOK 존재하에서 Wise (J.Med. Chem. 1988, 31, 688), 또는 Bioorg. Med.Chem. Lett. 1996, 6, 1077) 또는 Shiraishi (J.Med. Chem. 2000, 43, 2049) 방법에 따라, 베이리스-힐만반응에 의해 DABCO 또는 DBU 존재하에서 Rl 치환 살리실산 알데히드 및 아크릴로니트릴과의 반응을 통하여 얻어진다 (도표 1). 염기성 가수분해를 통하여 해당 산 2 (X=O, R2=H)을 얻는다.
Figure 112009009394064-PCT00003
도표 1
식 2의 상응 티오크로멘 산 (X=S, R2=H)은 세 스텝으로 얻어지며 (도표 2), (Synthesis 1989, 763에 따라), 2-머캅토벤조산이 LAH에 의해 2-머캅토벤질알콜 3로 환원되고, 이어 톨루엔에서 MnO2로 산화되어 2분자체 4 형태의 티오살리실산 알데히드를 얻는다. 이러한 중간체 알데히드 4는 크로멘 산의 것과 유사한 방법에 의해 (Synthesis, 2001, 2389) 아크릴로니트릴과 축합되어 티오크로멘 산 2 (X=S, R2=H)이 합성된다.
유사하게, 식 2에서 치환된 크로멘 또는 티오크로멘 산 (X=O or S, R2=Me)은 아크릴로니트릴 대신 3,3-디메틸-아크릴로니트릴을 사용하여 얻어진다.
Figure 112009009394064-PCT00004
도표 2
식 5의 치환된 4-(4-페닐피페라진-l-일)-부틸아민은 문헌들에 기재된 여러 통상적인 방법들, 예를들면 J. Med. Chem. 2001, 44, 3175, (프탈이미도부틸 피페라진 유도체 6의 히드라진분해를 통한 방법), 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 195, (니트릴 7의 LAH 환원을 통한 방법), 또는 J. Med. Chem. 2003, 46, 3883 (레이니-Ni을 이용한 니트릴 7의 환원방법), 또는 마지막으로 J. Med. Chem. 2002, 45, 5727 (B2H6/DMS을 이용한 니트릴 7의 환원방법)에 따라 얻어진다 (도표 3). 이들 여러 방법들은 피페라진에 연결된 페닐링의 치환기들에 따라 선택된다.
Figure 112009009394064-PCT00005
도표 3
제조예:
여러-치환된 4-페닐-피페라진 또는 4-(4-페닐피페라진-1-일)-부틸아민은 문헌에 기술된 다양한 방법에 따라 제조된다. 4-아세틸, 메실 또는 아미노-페닐 피페라진 유도체들은 여러 스텝들로 제조된다. Lopez- Rodriguez (J. Med. Chem. 2001, 44, 186-197)에 기술된 바와 같이 니트로-페닐 피페라진의 팔라듐 존재하에서의 촉매적 수소화를 통하여 아닐린 중간체가 얻어지고, Orus (Pharmazie, 2002, 57, 515-518)에 기재된 바와 같이, 염기성 매체에서 아세틸 클로라이드 또는 메실 클로라이드에 의해 아세틸화 또는 메실화된다. 헤테로시클릭 페닐-피페라진 제조는, 예를들면 벤즈이미다졸론, 벤즈이미다조릴-피페라진, 벤즈옥사졸론 피페라진, 벤조-1,4-디옥사닐 또는 디히드로-인도릴-피페라진과 같은 유도체들, 특허들 WO 9736893 또는 EPO 189612에 기술된 방법에 따라 진행된다. 유사하게, 1,2-디아미노벤젠에서 벤즈이미다졸 제조방법은 Devlin (Synth. Commun. 1995, 25, 711-718)에 기술된다.
식 2의 크로멘 또는 티오크로멘 산 및 식 5의 일차 아민과의 커플링은 표준 펩티드결합조건에서 진행되며, 바람직하게는J. Org. Chem. 1996, 61, 2322, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519, Org. Lett. 2005, 7 (16) 3481, 또는 J. Org. Chem. 2006, 71, 3364에 기재된 방법에 의해 진행된다.
R3이 히디록시메틸 또는 페놀기인 경우 식 1의 화합물은 도표 4에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112009009394064-PCT00006
도표 4
식 2의 크로멘 또는 티오크로멘 카르복실산은, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2000, 219에 따라, 아미노 부탄올로 아미드화되어 식 8의 중간체가 되고, 이어 PPh3/I2 로 요오드화되어 식 9의 화합물을 제조한다. J. Med. Chem. 2003, 46, 3822에 기술된 방법과 동일한 방법에 따라, 치환된 페닐피페라진과의 통상적인 축합 (K2CO3/CH3CN)을 통하여 식 1의 화합물들이 제공된다.
DRD3 리간드, 본 발명에 의한 DRD3 활성 조절물질로서의 식 1 유도체 활성도는 인간 재조합 DRD3 발현 세포에서 평가되었다. 본 발명자들은 식 1의 화합물ㄷ르은 강력한 리간드로 거동하는 것을 보였고, 억제상수 (Ki)는 0.1 내지 10 nM/l-1이었다. 이들 동일 화합물은 도파민 D2 수용체에 대하여 100 내지 500배 약한 겉보기 친화도를 보인다. 이들 동일 화합물은 D3 수용체의 것 보다 20 내지 500배 약한 α1-아드레날린성 수용체 친화도를 가진다. 식 1의 화합물은 길항제 (내인성 활성 < 0.1), 부분 작용제 (0.2 < 내인성 활성) 또는 완전 작용제 (내인성 활성 > 0.8)일 수 있다. 식 1의 소정의 화합물에 대한 생물학적 결과는 명세서 끝에 표 2로 제시된다.
변연 영역에서 정서 및 인지과정과 관련된 DRD3가 미치는 도파민 신호에 대한 선택적 조절을 고려할 때, 본 발명에 의한 화합물은 추체외로, 전-뇌하수체 또는 증식계 (예를들면 맨 아래구역)의 도파민성 신호와 간섭하지 않는 다양한 치료적 용도에 적합하다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은, 추체외로, 전-뇌하수체 및 증식계에서 발현되는 D2 수용체 차단 결과 생기는, 현재 화합물에 의한 부작용이 없다. 본 발명에 의한 유도체는 따라서 정신병증적 상태와 같은 DRD3과 관련된 신경계 또는 정신질환, 병태 또는 장애 치료를 위한 약학적 조성물 및 약물 제조에 적용될 수 있다.
또한, 항우울증약물의 일 효과는 동기와 관련된 뇌 영역에서 DRD3 발현을 증가시키는 것이므로, 본 화합물들은 항우울증약물 작용을 보일 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 우울증 치료를 위한 약학적 조성물 및 약물 제조에 이용될 수 있다.
약물 의존성에서 DRD3 역활을 고려할 때, 본 발명에서 기재된 유도체들에 기초한 약학적 조성물 및 약물은 코카인, 헤로인, 알콜, 담배 및 기타 중독성 물질에 대한 의존성 및 중독성 환자의 금단 및/또는 해독화와 관련되어 유용하게 투여될 수 있다.
DRD3 부분 작용제로서 작용되는 동일한 방식으로, 본 발명에 의한 유도체는 또한 L-DOPA에 의한 파킨슨병 치료에 보충적인 약물로 이용될 수 있다.
DRD3 길항제 및 부분 작용제로서 작용되는 동일한 방식으로, 본 발명에 의한 유도체는 또한 본태성 떨림 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 식 1의 화합물, 또는 이들의 산 또는 염기 염은 신경계 또는 정신적 병태, 특히 DRD3 길항제, 작용제 또는 부분 작용제에 의해 치료될 수 있는 병태 치료에 이용될 수 있다.
따라서, 또한 본 발명은 본 발명에 의한 최소한 하나의 화합물 및 통상적인 약학적 허용 부형제를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 요하는 환자에게 치료적 유효량의 식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함한 신경계 또는 정신적 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 신경계 또는 정신적 질환 또는 장애 치료 약물로서의 식 1 화합물의 용도 및 약물 제조를 위한 식 1 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의한 병태, 질환 또는 신경계 또는 정신적 장애의 예로는 정신병 (특히, 정신분열증), 우울증, 본태성 떨림, 여러 약물 또는 예를들면 담배 또는 알콜과 같은 중독성 물질에 대한 의존증 또는 중독증, 노화 또는 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동이상증, 지연발생운동이상증 또는 파킨슨병 또는 정신분열증 치료에 사용되는 약물 사용과 관련된 기타 운동장애와 같은 신경변성질환에 의한 인지결여증을 포함한다.
본 발명에 의한 식 1의 유도체는 경구적, 전신적, 비경구적, 비강 또는 직장 경로로 투여될 수 있다. 특히, 유도체는 적합한 제형의로 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 경구 투여하기에 적합한 제형은 각각 식 1 화합물의 소정량이 함유된 캡슐, 패킷 또는 정제와 같은 치료단위를 포함한다; 이러한 제형은 분말 또는 과립, 또는 용액, 수성 또는 비수성에서의 현탁액, 또는 오일/물 액상 에멀젼 또는 물/오일 액상 에멀젼을 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 조성물에서 식 1 화합물 양은 투여방법에 특정된 조성물을 사용하여 소망하는 치료적 반응을 달성하기에 유효한 활성물질 양이 함유되도록 조절될 수 있다. 따라서 선택되는 양은 소망하는 치료적 효과, 투여경로, 치료기간 및 기타 요인들에 따라 다를 수 있다.
단일 또는 분할용량으로 투여될 때, 본 발명에 의한 유용한 화합물의 일일 투여량은, 예를들면 0.001-100mg/체중kg/일 범위이고, 바람직하게는 0.01-10mg/kg/일이다.
특정 환자에 대한 소정 투여량은 여러 인자들, 예를들면 체중, 건강상태, 성별, 식이요법, 투여기간 및 경로, 흡수, 장 재흡수 및 배설율, 기타 약물과의 조합 및 소정의 치료 병태 중증도에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 의한 제조방법은 비-제한적으로 다음과 같이 기술된다.
실시예 1: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
Figure 112009009394064-PCT00007
단계 1: 2-H-크로멘-3-카보니트릴 제조.
Figure 112009009394064-PCT00008
J. Med.Chem. 1988, 31, 688에 기재된 방법에 따라, 2-H-크로멘은 다음과 같은 방법으로 얻어진다: 아크릴로니트릴 (0.958 mol) 50.8g에 희석된 살리실산 알데히드 (0.123 mol) 15g을 80℃로 가열하고 6.9 g 의 DABCO (0.061 mol) 혼합물에 첨가한다. 8 시간 가열 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각한다. 100 ml의 1N NaOH를 첨가하고 50ml의 디클로로메탄으로 3차에 걸쳐 연속하여 추출한다. 물로 세척, MgSO4로 건조, 여과하여 농축한 후, 얻어진 오일을 디클로로메탄 전개액으로 실리카상에서 크로마토그래피하여 55% 수율로 흰색 분말형태의 10.5g의 2H-크로멘-3-카보니트릴을 얻었다. 1H NMR (DMSO): 4.88 (s, 2H, 0-CH2-), 6.90 (d, 1H, H arom), 7.03 (t, 1H, Haro) , 7.31 (m, 2H, H arom), 7.58 (s, 1H, H4).
단계 2: 니트릴 가수분해.
Figure 112009009394064-PCT00009
전 단계에서 얻어진, 5g의 2H-크로멘-3-카보니트릴이 첨가된 50 ml의 10%
NaOH 용액을 100℃로 가열하였다. 환류하에서 2 시간 경과 후, 반응혼합물은 실온으로 냉각되었고 상당한 부피 (100 ml)의 물이 첨가되었다. 0-5 ℃ 근처에서, 농축 HCl을 사용하여 조심스럽게 산성화하였다 (pH 1까지). 수성 상에서 산이 침전되었고 여과로 회수되어 물로 세척한 후 진공하에서 건조되었다. 5.4g의 2H-크로멘-3-카르복실산이 96% 수율로 크림색의 분말 형태로 수득되었다. 1H NMR (DMSO): 4.90 (s, 2H, 0-CH2-), 6.85 (d, 1H, H arom), 6.95 (t, 1H, H arom), 7.25 (m, 2H, H arom), 7.44 (s, 1H, H4), 12.55 (s, 1H, CO2H).
단계 3: 2-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-이소인돌-1,3-디온 제조.
Figure 112009009394064-PCT00010
200 ml의 아세토니트릴에 10g의 1-(2-메톡시페닐)-피페라진 (0.052 mol), 14.7g의 N-(4-브로모부틸)-프탈이미드 (0.052 mol)가 연속하여 용해되었다. 7.2 g 의 K2CO3 (0.052 mol) 및 결정성 KI를 첨가하였다. 혼합물은 12 시간 동안 아세토니트릴 환류되었다. 실온화 및 반응 매체를 증발시킨 후, 결과물을 250 ml 물로 테이크업하였다. 3차에 걸친 디클로로메탄 추출, MgSO4로 건조 및 농축하여 노란색 오일을 얻었고 150 ml의 이소프로필 에테르로 테이크업하였다; 침전(trituration)한 후, 오일은 여과되는 침전물을 생성한다. 2번 이소프로필 에테르로 세척한 후, 17.7g의 흰색 분말 형태의 2-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-이소인돌-1,3-디온이 87% 수율로 수득되었다. 본 중간체는 단계 4에서 직접 사용되었다.
1H NMR (CD3OD) : 1.52 (m, 2H, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 2.47 (t, 2H, CH2-Npip), 2.64 (m, 4H, 피페라진), 3.03 (m, 4H, 피페라진), 3.71 (t, 2H, CH2-프탈이미드), 3.76 (s, 3H,-OCH3), 6.94 (m, 4H, Haro, 아릴피페라진), 7.82 (m, 4H, arylphth.).
단계 4: 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진- 1-일]-부틸아민.
전 단계 3에서 제조된, 17.7g의 2-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피레파진-1-일]-부틸}-이소인돌-1,3-디온(0.045 mol)이 200 ml의 무수에탄올에 용해되었다. 8.8ml의 수화 히드라진 용액 (0.180 mol)이 첨가되고, 혼합물은 6 시간 동안 에탄올 환류되었다. 흰색 침전물이 형성되었다. 실온화 한 후, 침전물은 여과, 에탄올로 세척 및 유기 여과액은 증발되었다. 얻어진 잔류물을 150ml의 디클로로메탄으로 테이크업한 후 동량 (equivalent) 부피의 물로 2차에 걸쳐 세척하였다. 건조 및 유기상 농축 후, 노란색 오일 형태의 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진- 1-일]-부틸아민이 수율 65%로 수득되었다. 본 아민은 아미드 형성 단계 5에서 직접 사용되었다. 1H NMR (CD3OD): 1.52 (m, 4H, -CH2-CH2), 2.42 (m, 2H, CH2-NH2), 2.64 (m, 6H, 4H 피페라진 + CH2-pip.), 3.05 (m, 4H, 피페라진), 3.71 (t, 2H, CH2-프탈이미드), 3.83 (s, 3H, -OCH3), 6.94 (m, 4H, H arom, 아릴피페라진).
단계 5: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조.
Figure 112009009394064-PCT00011
전 단계 2에서 얻어진 0.33g의 2H-크로멘-3-카르복실산 (1.9 mmol) 및 0.5 g 의 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민 (1.9 mmol)을 연속하여 10ml의 디클로로메탄에 용해하였다. 0.5ml의 트리에틸아민 (3.8 mmol) 및 0.61g의 TBTU (1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 교반하에 4시간 유지되었다. 유기상 부피를 25 ml로 조정하고 25ml의 물로 유기상을 두번 세척하였다. 건조 및 농축 후, 유기 잔류물은 적합한 디클로로메탄-에틸 아세테이트 구배법으로 실리카상에서 크로마토그래피되었다. 정제 후, 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드가 70% 수율로 진한 갈색 오일 형태로 수득되었다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.65-1.68 (m, 4H, -CH2- CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-피페라진), 3.09 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.50 (s, 1H, -NH), 6.83-7.26 (m, 9H, H arom + H4).
염의 제조: 염기 0.554g (1.31 mmol)이 10ml의 에틸아세테이트에 용해되었다. 0.83ml의 3.3N 이소프로판올-HCl (2.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 농축 후, 염을 에틸에테르로 테이크업하고, 여과, 건조하였다. 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 이염산염이 수율 74%로 크림색 분말 형태로 수득되었다. 분석 (염): C25H31O3N3-2HCl Mass=421.54. MS (APCI+, 600℃): MH+=422.2 (100%). MP=224℃.
실시예 2: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00012
본 화합물은 상응 시약들을 사용하여 실시예 1에 따라 제조되었다. 사용된 산은 실시예 1의 단계 2에서 얻어진, 2H-크로멘-3-카르복실산이며; 사용된 아민은 실시예 1의 단계들 3 및 4에서 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일] -부틸아민 수득과 동일한 방법에 따라 1-(2,3-디클로로페닐)-피페라진에서 제조된다. 따라서, 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드가 57% 수율로 노란색 고체 형태로 수득된다. 1H NMR (CDCl3): 1.63-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-피페라진), 3.06 (m, 4H, H-피 페라진), 3.37- 3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.46 (s, 1H, -NH), 6.84-7.21 (m, 7H, H arom).
염의 제조: 염기 0.434g (0.87 mmol)이 10ml 에틸아세테이트에 용해되었다. 0.3ml의 3.3N 이소프로판올-HCl (1 mmol) 용액을 첨가하였다. 농축 후, 염을 에틸에테르로 테이크업하고, 여과, 건조하였다. 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염이 수율 74%로 크림색 분말 형태로 수득되었다. 분석 (염): C24H27O2N3Cl2-HCl Mass=496.87. MS (ESI+, 250℃): MH+=460.1 (100%). MP=201 ℃.
실시예 3: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일] -부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00013
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.63-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.67
(m, 4H, H-피페라진), 3.12 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.45 (s, 1H, -NH), 6.83-7.07 (m, 9H, H arom + H4) . 분석 (염):C24H28O2FN3-HCl Mass=445.97. MS(ESI+, 250℃) : MH+=410.3 (100%). MP=231℃.
실시예 4: 2H-크로멘-3-카르복실산 [4-(4-페닐피페라진-1-일)-부틸] -아미드.
Figure 112009009394064-PCT00014
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.62-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.60-2.63 (m, 4H, H-피페라진), 3.19-3.21 (m, 4H, H-피페라진), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.36 (s, 1H, -NH), 6.71-7.27 (m, 1OH, H arom + H4). 분석 (염): C24H29O2N3-HCl Mass=427.98. MS (ESI+, 400 ℃): MH+=392.3 (100%). MP=239℃.
실시예 5: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일] -부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00015
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-피페라진), 3.14-3.17 (m, 4H, H-피페라진), 3.40 (t, 2H, -CH2-N- CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH2), 6.24 (s, 1H, -NH), 6.71-7.22 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염): C24H28O2ClN3-HCl Mass=462.42. MS (ESI+, 400℃): MH+=426.2 (100%). MP=236℃.
실시예 6: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일] -부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00016
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.56-2.60
(m, 4H, H-피페라진), 3.18-3.21 (m, 4H, H-피페라진), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.20 (s, 1H, -NH), 6.73 - 7.20 (m, 9H , H arom + H4). 분석 (염) : C24H28O2ClN3-HCl Mass=462.42. MS (ESI+, 400℃): MH+=426.2 (100%). MP=216℃.
실시예 7: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-일] -부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00017
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-피페라진) , 3.07 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.49 (s, 1H, -NH), 6.84-7.35 (m, 9H, H arom + H4) . 분석 (염) : C24H28O2ClN3-HCl Mass=462.42. MS (ESI+, 400℃) : MH+=426.2 (100%). MP=201℃.
실시예 8: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일] -부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00018
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.62-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.60-2.62 (m, 4H, H-피페라진), 3.10-3.13 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0- CH2), 6.37 (s, 1H, -NH), 6.82-7.22 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염): C24H28O2FN3-HCl Mass=445.97. MS (ESI+, 400℃): MH+=410.2 (100%). MP=243℃.
실시예 9: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메틸페닐)-피페라진-1-일] -부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00019
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.61 (m, 4H, H-피페라진), 2.92-2.94 (m, 4H, H-피페라진), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.49 (s, 1H, -NH), 6.84-7.26 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염) : C26H33O2N3-HCl. Mass = 442. MS (ESI+ , 400℃): MH+=406.3 (100%) MP=187℃.
실시예 10: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00020
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.64-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.26 (s, 6H, CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.48 (m, 4H, H-피페라진), 2.89 (m, 4H, H-피페라진), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.48 (s, 1H, -NH) , 6.84-7.20 (m, 8H, H arom + H4). 분석 (염) : C26H33O2N3-HCl Mass = 456.03. MS (ESI+, 400℃) : MH+=420.3 (100%) MP=207℃.
실시예 11: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00021
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.48 (m, 4H, H-피페라진), 2.89 (m, 4H, H-피페라진), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.48 (s, 1H, -NH), 6.84-7.20 (m, 8H, H arom + H4). 분석 (염): C26H33O2N3-HCl, Mass=456.03. MS (ESI+, 400℃): MH+=420.3 (100%). MP=202℃.
실시예 12: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00022
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.65-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.68-2.70 (m, 4H, H-피페라진), 3.22-3.25 (m, 4H, H-피페라진), 3.39 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.41 (s, 1H, -NH), 6.83-7.56 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염): C25H28O2N4-HCl, Mass=452.99. MS (ESI+, 400℃): MH+=417.3 (100%), MP=194℃.
실시예 13: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00023
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.64-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.57-2.59 (m, 4H, H-피페라진), 3.31-3.33 (m, 4H, H-피페라진), 3.4 (m, 2H, -CH2-N- CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH2), 6.15 (s, 1H, -NH) , 6.82-7.52 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염) : C25H28O2N4-HCl, Mass = 452.99. MS (ESI+, 400℃): MH+=417.3 (100%). MP=212℃.
실시예 14: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00024
본 화합물은 상응 시약들을 이용하여 실시예 1 방법에 따라 제조된다. 사용된 산은 실시예 1 단계 2에서 얻어진, 2H-크로멘-3-카르복실산; 사용된 아민은 실시예 1의 단계들 3 및 4에서 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민 수득 방법에 따라 1-(3시아노페닐)-피페라진에서 얻어진다. 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드는 수율 72%로 고체 형태으로 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.64-1.68 (m, 2H, -CH2-), 2.03 (m, 2H, -CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.61-2.64 (m, 4H, H-피페라진), 3.21-3.38 (m, 4H, H-피페라진), 3.38-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH2-), 6.32 (s, 1H, -NH), 6.84-7.32 (m, 9H, H arom + H4).
염의 제조: 염기 0.580g (1.4 mmol)이 10ml의 에틸아세테이트에 용해되었다. 0.44ml의 3.3N 이소프로판올-HCl (1 mmol) 용액을 첨가하였다. 농축 후, 염을 에틸 에테르로 테이크업하고, 여과, 건조하였다. 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드는 염산염이 수율 83%로 크림색 분말 형태로 수득되었다. 분석 (염): C25H28O2N4-HCl Mass=452.99. MS (ESI+, 250℃): MH+=417.2 (100%). MP=229℃.
실시예 15: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00025
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-피페라진), 3.29-3.26 (m, 4H, H-피페라진), 3.42 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH2), 6.28 (s, 1H, -NH), 6.82-7.52 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염): C25H28O2N3F3-HCl Mass=495.98. MS (ESI+, 400℃): MH+=460.3 (100%). MP=261.9℃.
실시예 16: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00026
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.56-2.60 (m, 4H, H-피페라진), 3.18-3.21 (m, 4H, H-피페라진), 3.41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.29 (s, 1H, -NH), 6.83-7.33 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염) : C25H28O2F3N3-HCl, Mass = 495.98. MS (ESI+, 400℃) : MH+=460.3 (100%) . MP=234℃.
실시예 17: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00027
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-피페라진), 2.97 (m, 4H, H-피페라진), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.02 (s, 2H, 0-CH2), 6.61 (s, 1H, -NH), 6.83-7.62 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염): C25H28O2N3F3-HCl Mass=495.98. MS (ESI+, 400℃) : MH+=460.3 (100%) . MP=161℃.
실시예 18: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00028
본 유도체는 상응 시약들을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.64-1.65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.43-2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.58-2.66 (m, 4H, H-피페라진), 3.38-3.43 (m, 4H, H-피페라진), 3.55 (m, 2H, CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.17 (s, IH, -NH), 6.71-8.12 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염): C24H28O4N4-HCl. Mass = 472.98. MS (ESI+, 400℃) : MH+=437.2 (100%). MP=243℃.
유사한 방법으로 상등되는 시약들을 이용하여 하기 화합물들이 얻어진다.
실시예 19: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00029
분석 : C24H28N4O4, MW=436.52
실시예 20: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00030
분석 : C24H28N4O4, MW=436.52
실시예 21: 3-(4-{4-[(2H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일)-벤조산 에틸 에스테르 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00031
1H NMR (CDCl3 base): 1.39 (t, 3H, -0-CH2-CH3), 1.65-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.62-2.64 (m, 4H, H-피페라진), 3.24-3.27 (m, 4H, H-피페라진), 3.38-3.41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.36 (q, 2H, -0-CH2-CH3), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.33 (s, IH, -NH), 6.78-7.58 (m, 9H, H arom + H4).
분석 (염) : C27H33O4N3-HCl, Mass = 500.04, MS (ESI+, 400℃) : MH+=464.3 (100%) . MP=229 ℃.
실시예 22: 4-(4-{4-[(2H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일) -벤조산 에틸 에스테르 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00032
1H NMR (CDCl3 base): 1.37 (t, 3H, -0-CH2-CH3), 1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.58-2.60 (m, 4H, H-피페라진), 3.31-3.34 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.42 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.34 (q, 2H, -0-CH2-CH3), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.27 (s, 1H, -NH), 6.64-7.92 (m, 9H, Haro + H4). 분석 (염) : C27H33O4N3-HCl, Mass = 500.04. MS (ESI+ , 400℃) : MH+=464.3 (100%) . MP=237℃.
실시예 23: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,5-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00033
1H NMR (CDCl3 base) : 1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-) , 2.46-2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.62-2.65 (m, 4H, H-피페라진), 3.19-3.22 (m, 4H, H-피페라진), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.77 (s, 6H, -OCH3), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.37 (s, 1H, -NH), 6.88-7.26 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염) : C25H28O2N3F3-HCl, Mass=495.98. MS (ESI+, 400℃) : MH+=452.3 (100%) . MP=213℃.
상응 시약들로부터 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 24: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일] -부틸}-아미드 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00034
분석: C25H31N3O3, MW=421.54
실시예 25: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00035
분석: C25H31N3O3, MW=421.54
실시예 26: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00036
분석: C26H33N3O4, MW=451.57
실시예 27: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00037
분석: C25H29N3O4, MW=435.53
실시예 28: 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00038
단계 1 : 6-클로로-2H-크로멘-3-카보니트릴 제조.
Figure 112009009394064-PCT00039
실시예 1의 단계 1에서와 동일한 방법에 따라, 6-클로로-2H-크로멘-3-카보니트릴을 얻었다. 아크릴로니트릴 (0.32 mol) 17g에 희석된 5-클로로살리실산 알데히드 (0.064 mol) 10g을 80℃로 가열하고 1.6g의 DABCO (0.015 mol) 혼합물에 첨가한다. 8 시간 가열 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각한다. 100 ml의 1N NaOH를 첨가하고 디클로로메탄으로 3차에 걸쳐 연속하여 추출, MgSO4로 건조, 여과, 진공중 농축한다. 얻어진 고체를 실리카상에서 크로마토그래피하여(디클로로메탄 전개액) 50% 수율로 노란색 분말형태의 6-클로로-2H-크로멘-3-카보니트릴 6.1g을 얻었다. 1H NMR (DMSO): 4.92 (s, 2H, 0-CH2-), 6.94 (d, 1H, H arom), 7.31-7.39 (m, 2H, H arom), 7.55 (s, 1H, H4).
단계 2: 니트릴 가수분해.
Figure 112009009394064-PCT00040
실시예 1의 단계 2에 기재된 동일한 방법으로, 전 단계에서 얻어진 6-클로로-2H-크로멘-3-카보니트릴을 가수분해하여 수율 94%로 노란색 분말 형태의 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산을 얻었고, 다음 단계에 직접 사용되었다. 1H NMR (DMSO): 4.93 (s, 2H, 0-CH2-), 6.87 (d, 1H, H arom), 7.28 (dd, 1H, H arom), 7.43 (s, 1H, H4), 7.45 (d, 1H, Haro), 13.01 (m, 1H, COOH).
단계 3: 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00041
상응되는 시약을 사용하여 실시예 1 방법에 다라 본 화합물을 제조하였다. 사용된 산은 전 단계 2에서 얻어진 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산이고; 사용된 아민은 l-(2,3-디클로로페닐)-피페라진이며, 이것은 실시예 1의 단계 3 및 4에서 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민을 수득하기 위한 방법과 동일한 방법으로 얻어진다. 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피 페라진-1-일]-부틸}-아미드는 수율 54%로 노란색 고체 형태로 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.65-1.69 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-피페라진), 3.06 (m, 4H, H-피페라진), 3.33-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2-), 6.52 (s, 1H, -NH), 6.77-7.17 (m, 7H, H arom + H4).
염의 제조: 염기 0.464g (0.94 mmol)이 10ml의 에틸아세테이트에 용해되었다. 0.33ml의 3.3N 이소프로판올-HCl (1 mmol) 용액을 첨가하였다. 농축 후, 염을 에틸에테르로 테이크업하고, 여과, 건조하였다. 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염이 수율 83%로 크림색 분말 형태로 수득되었다. 분석 (염): C24H26O2N3Cl3-HCl Mass=531.31. MS (ESl+ 250℃): MH+=496.1 (100%). MP=214℃.
실시예 29: 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐-)피페라진-1-일]-부틸]-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00042
본 유도체는 상응되는 시약을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.63-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66
(m, 4H, H-피페라진), 3.09 (m, 4H, H-피페라진), 3.38 (m, 2H, CH2-N-CO-), 3.75 (s,3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, 0-CH2), 6.62 (s, 1H, -NH), 6.77-7.15 (m, 8H, H arom + H4). 분석 (염) : C25H30O3N3Cl-HCl. Mass = 492.45. MS (ESI+, 400Å℃): MH+=456.2 (100%). MP=155℃.
실시예 30: 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00043
본 유도체는 상응되는 시약을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.61-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.63-2.65 (m, 4H, H-피페라진), 3.09-3.12 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.49 (s, IH, -NH), 6.77-7.15 (m, 8H, H arom + H4). 분석 (염) : C24H27O2N3ClF-HCl. Mass = 480.41. MS (ESI+, 250℃) : MH+=444.2 (100%). MP=214℃.
실시예 31: 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00044
본 유도체는 상응되는 시약을 사용하여 실시예 1 방법에 따라 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.43 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-피페라진), 3.20-3.23 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0- CH2), 6.56 (s, 1H, -NH), 6.76-7.40 (m, 8H, H arom + H4). 분석 (염): C25H27O2N4Cl-HCl. Mass=487.43. MS (APCI+, 500℃): MH+=451.2 (100%). MP=120℃ decom.
실시예 32 : 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00045
단계 1 : 2,2'-디티오디벤즈알데히드
Figure 112009009394064-PCT00046
적용된 방법은 Synthesis 1989, 763에 기재된다. 질소하에 있는 1 리터 둥근-바닥 플라스크에, 5g의 2-머캅토벤질 알콜 (0.035 mol, 1 당량) 및 350 ml의 무수 톨루엔을 투하하였다. 이후, 46g의 MnO2 (0.53 mol, 15 당량)을 첨가하고 혼합물은 5시간 동안 40℃로 가열하였다. 실온 냉각 후, 실리카에서 톨루엔 혼합물을 여과한 후 50/50 n-헵탄/디클로로메탄 혼합물로 전개하였다. 3.5g의 2,2'-디티오디벤즈알 데히드가 흰색 고체 형태로 회수되었다 (수율=70%). 1H NMR (CDCl3): 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 10.23 (s, 2H, CHO).
단계 2: 2H-티오크로멘-3-카보니트릴.
Figure 112009009394064-PCT00047
Synthesis 2001, 2389에 기술된 방법을 적용하였다. 250ml 둥근-바닥 플라스크에, 전 단계 1에서 얻은 3.5g의 2,2'-디티오디벤즈알데히드(0.013 mol, 1 당량)을 투입하고, 13ml의 아크릴로니트릴 (0.197 mol, 15 당량) 및 3ml의 DBU (0.02 mol, 1.5 당량)을 적가하였다. 혼합물은 균일하게 되고 오렌지 색이 되었다. 밤샘 실온에서 방치한 후, 혼합물을 직접 40/60 n-헵탄/디클로로메탄을 전개액으로 크로마토그래피하였다. 4.24g의 2H-티오크로멘-3-카보니트릴이 노란색 고체 형태로 회수되었고 (수율=90%), 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (DMSO-d6) :3.76 (d, 2H, JHH=0.8 Hz, SCH2), 7.20-7.38 (m, 4H, H arom) , 7.54 (s, IH, CH=).
단계 3: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 제조
Figure 112009009394064-PCT00048
250ml 둥근-바닥 플라스크에, 전 단계 2에서 수득된 1.23g의 2H-티오크로멘- 3-카보니트릴 (0.007 mol) 및 22ml의 10% NaOH가 투입되었다. 혼합물은 100-110 ℃에서 3시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 상은 산성화시켜 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 1g의 2H-티오크로멘-3-카르복실산이 노란색 고체 형태로 수득되었고 (수율=73%), 다음 단계에 직접 사용되었다. 1H NMR (CDCl3): 3.75 (s, 2H, SCH2), 7.12-7.33 (m, 4H, H arom), 7.67 (s, 1H, CH=).
단계 4: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조
Figure 112009009394064-PCT00049
본 화합물은 전 단계 3에서 얻어진 2H-티오크로멘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1에서 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 수득 방법에 따라 제조되었다. 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 0.7g이 수득되었다 (수율=73%). 1H NMR (DMSO): 1.45-1.55 (m, 4H, CH2), 2.35-2.38 (m, 2H, CH2N), 2.51-2.54 (m, 4H, CH2 피페라진) , 2.97-3.02 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.18-3.23 (m, 2H CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.10-7.30 (m, 8H, H arom and CH=), 8.26 (t, IH, NHCO).
염의 제조: 염기(1.47 mmol, 1 당량) 0.68g을 디클로로메탄 5ml에 용해하였다. 이소프로판올(2.1 당량)에 녹은 3.3N HCl 용액 0.94ml를 첨가하였다. 증발시키고 에틸에테르로 테이크업하였다. 여과하고 형성된 염을 건조하였다. 수율: 90%, MP=215 ℃, 1H NMR (DMSO): 1.50-1.58 (m, 2H, CH2), 1.76-1.81 (m, 2H, CH2), 3.15-3.27 (m, 8H, CH2), 3.42- 3.45 (m, 2H, CH2), 3.56-3.59 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 7.17-7.39 (m, 8H, H arom and CH=), 8.40 (t, 1H, NHCO). MS (ESI, 400 ℃): MH+=476.1 (100%); M+2H+=478.1 (62%).
실시예 33: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
Figure 112009009394064-PCT00050
본 화합물은 전 단계 3에서 얻어진 2H-티오크로멘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1에서 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 수득 방법에 따라 제조되었다. 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 0.62g이 수득되었다 (수율=73%). 1H NMR (DMSO): 1.48-1.51 (m, 4H, CH2), 2.33-2.36 (m, 2H, CH2N), DMSO 피크에 의해 가리워진 2.50 (4H, CH2 피페라진), 2.99-3.01 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.18- 3.23 (m, 2H, CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 6.95-7.30 (m, 9H, H arom and CH=), 8.25 (t, 1H, NHCO).
염의 제조: 염기(1.4 mmol, 1 당량) 0.62g을 디클로로메탄 5ml에 용해하였다. 이소프로판올(2.2 당량)에 녹은 3.3N HCl 용액 0.9ml를 첨가하였다. 증발하고 에틸에테르로 테이크업하였다. 여과하고 형성된 염을 건조하였다. 수율: 90%. MP=212℃. 1H NMR (DMSO): 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.76-1.83 (m, 2H, CH2), 3.13-3.26 (m, 8H, CH2), 3.47-3.59 (m, 4H, CH2), 3.70 (s, 2H, CH2S), 7.04-7.34 (m, 9H, H arom 및 CH=), 8.44 (t, 1H, NHCO), 11.06 (s, 1H, HCl) . MS (ESI, 400℃) : MH+=426 (100%).
실시예 34: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
Figure 112009009394064-PCT00051
본 유도체는 상응 시약을 이용하여 실시예 1 방법에 따라 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.67-1.75 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-피페라진), 3.06 (m, 4H, H-피페라진), 3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.70 (s, 2H, S-CH2), 3.85 (s, 3H, 0-CH3), 6.68 (s, 1H, -NH), 6.79-7.28 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염) : C25H31O2N3S-HCl Mass = 474.07. MS (APCI+, 600℃) : MH+=438.2 (100%) . MP=208℃.
실시예 35: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
Figure 112009009394064-PCT00052
본 화합물은 상응되는 시약을 이용하여 실시예 1에서 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 수득 방법에 따라 제조되었다. 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 0.61g이 회수되었다 (수율=70%). 1H NMR (DMSO): 1.48-1.55 (m, 4H, CH2), 2.32-2.35 (m, 2H, CH2N), 2.47-2.50 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.16-3.22 (m, 6H, 2 CH2 및 CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.13- 7.39 (m, 9H, H arom) , 8.26 (t, 1H, NHCO).
염의 제조: 염기(1.4 mmol, 1 당량) 0.61g을 디클로로메탄 5ml에 용해하였다. 이소프로판올(2.1 당량)에 녹은 3.3N HCl 용액 0.9ml를 첨가하였다. 증발시키고 에틸에테르로 테이크업하였다. 여과하고 형성된 염을 건조하였다. 수율: 70%. MP=209℃. 1H NMR (DMSO): 1.50-1.60 (m, 2H, CH2), 1.73-1.77 (m, 2H, CH2), 3.10-3.19 (m, 6H, CH2), 3.21-3.26 (m, 2H, CH2), 3.54-3.58 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 3.95-3.98 (m, 2H, CH2), 7.17-7.45 (m, 9H, H arom 및 CH=), 8.36 (t, 1H, NHCO), 10.22 (s, 1H, HCl). MS (ESI, 400℃): MH+=433.2 (100%).
유사한 방법으로, 하기 화합물들이 해당 시약들로부터 얻어졌다:
실시예 36: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00053
분석: C25H28N4OS. MW=432.59
실시예 37: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00054
분석: C25H28N4OS. MW=432.59
실시예 38: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00055
분석: C25H31N3O2S. MW=437.61
실시예 39: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1- 일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00056
분석: C25H31N3O2S. MW=437.61
실시예 40: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00057
분석: C26H33N3O3S, MW=467.64.
실시예 41: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00058
단계 1: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드 제조.
Figure 112009009394064-PCT00059
질소하의 250ml 둥근-바닥 플라스크에, 2g의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (0.010 mole, 1 당량), 150 ml 무수 디클로로메탄 및 15 방울의 무수 디메틸포름아미드를 투입하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 1.07ml 염화옥살산 (12 mmol, 1.2 당량) 조금씩 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 방치한 후, 증발시키고 15 ml 무수 디클로로메탄 용액에 넣고, 30ml 무수 디클로로메탄 중의 1.02ml 4-아미노-1-부탄올 (11 mmol, 1.1 당량) 및 4.2ml 트리에틸아민 (30 mmol, 3 당량) 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤샘 교반 후, 혼합물은 농축되고, 실리카에서 정제되고, 90/10 디클로로메탄/아세톤 혼합물로 전개되었다. 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드 2.1g이 노란색 고체 형태로 수득되었고 (yield: 80%), 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (DMSO-d6) : 1.41-1.55 (m, 4H, CH2), 3.16-3.19 (m, 2H, CH2N), 3.39-3.44 (m, 2H, CH2O), 3.67 (s, 2H, CH2S), 4.41 (t, 1H, OH), 7.16-7.30 (m, 5H, H arom 및 CH=), 8.24 (t, 1H, NHCO).
단계 2: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도-부틸)-아미드 제조.
Figure 112009009394064-PCT00060
질소하의 100ml 둥근-바닥 플라스크에, 1.65g의 트리페닐포스핀 (6.3 mmol, 1 당량), 0.43g의 이미다졸 (6.3 mmol, 1 당량) 및 25 ml 무수 디클로로메탄이 첨가되었다. 1.76g의 요오드 (6.9 mmol, 1.1 당량)가 첨가되었다. 침전물이 형성되었고, 혼합물은 오렌지색이 되었다. 5분 후, 전 단계 1에서 얻은, 25ml 디클로로메탄 용액 중의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드 (6.3 mmol, 1 당량) 1.66g이 첨가되었다. 실온에서 4시간 후, 반응혼합물을 증발시켰고, 70/30 n-헵탄/에틸아세테이트을 전개액으로 실리카상에서 크로마토그래피 정제하였다. 오렌지색의 고체 형태로 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도-부틸)-아미드 1.7g이 수득되었다 (수율: 72%). 1H NMR (DMSO-d6) : 1.50-1.61 (m, 2H, CH2), 1.74-1.84 (m, 2H, CH2), 3.18-3.23 (m, 2H, CH2), 3.26-3.33 (m, 2H, CH2), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.15-7.30 (m, 5H, H arom and CH=) , 8.29 (t, 1H, NHCO).
단계 3: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조
Figure 112009009394064-PCT00061
250ml 둥근-바닥 플라스크에, 0.35g의 3-히드록시 페닐 피페라진 (2 mmol, 1.1 당량), 0.33g의 K2CO3 (24 mmol, 1.3 당량) 및 20 ml 아세토니트릴이 투입되었다. 전 단계 2에서 얻어진, 10ml 아세토니트릴 용액 중의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도-부틸)-아미드 (1.9 mmol, 1 당량) 0.7g이 첨가되었다. 혼합물은 환류하에 6시간 유지하였다. 실온에서, 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄으로 테이크업하고, 물로 세척하였다. 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과, 증발 및 95/5 디클로로메탄/메탄올을 전개액으로 실리카상에서 크로마토그래피 정제되었다. 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 0.4g이 흰색 고체 형태로 얻어졌다 (수율: 50%). 1H NMR (DMSO): 1.50 (m, 4H, CH2), 2.30-2.34 (m, 2H, CH2N), 2.46-2.50 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.18-3.23 (m, 2H, CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 6.19 (d, 1H, H arom), 6.28 (s, 1H, H arom) , 6.35 (d, 1H, H arom) , 6.96 (t, 1H, H arom), 7.15-7.30 (m, 5H, H arom, 및 CH=), 8.25 (t, 1H, NHCO), 9.08 (s, 1H, OH).
염의 제조: 염기 (0.94 mmol, 1 당량) 0.4g을 5ml 메탄올에 용해하였다. 이소프로판올 (2 당량)에 녹은 5N HCl 용액 0.4ml을 첨가하였다. 증발시키고 에틸에테르로 테이크업하였다. 형성된 염을 여과, 건조시켰다. 수율: 57%. MP=182-184 ℃. 1H NMR (DMSO): 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.72-1.80 (m, 2H, CH2), 2.99-3.17 (m, 6H, CH2), 3.21-3.26 (m, 2H, CH2), 3.52-3.54 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 3.71-3.74 (m, 2H, CH2), 6.30 (dd, 1H, H arom), 6.36 (s, 1H, H arom), 6.42 (d, 1H, H arom), 7.03 (t, 1H, H arom), 7.16-7.32 (m, 5H, H arom 및 CH=), 8.39 (t, 1H, NHCO), 9.27 (s large, 1H, OH), 10.47 (s, 1H, HCl). MS (APCI+, 150℃): MH+=424.2 (100%).
유사한 방법으로 해당 시약들로부터 하기 화합물들이 수득되었다:
실시예 42: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00062
분석: C24H29N3O2S, MW=423.58.
실시예 43: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00063
분석: C24H29N3O2S, MW=423.58.
실시예 44: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
Figure 112009009394064-PCT00064
단계 1: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카보니트릴 제조.
Figure 112009009394064-PCT00065
Synthesis 2001, 2389에 기재된 방법을 적용하였다. 500ml 둥근-바닥 플라스크에, 실시예 28 단계 1에서 얻어진 7g의 2,2'-디티오디벤즈알데히드 (25 mmol, 1 당량)을 투입하고, 40ml 디메틸아크릴로니트릴 (0.38 mole, 15 당량)을 첨가하고 6 ml DBU (38 mmol, 1.5 당량)을 방울방울 적가하엿다. 100℃에서 5 시간 가열한 후 실온으로 냉각하고, 50/50 n-헵탄/디클로로메탄 전개액으로 혼합물을 직접 크로마토그래피하였다. 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카보니트릴 5g이 수득되었다 (수율: 50%). 1H NMR (DMSO): 1.50 (s, 6H, 2 CH3), 7.23-7.27 (m, 1H, H arom) , 7.33-7.36 (m, 2H, H arom) , 7.47 (d, 1H, H arom), 7.57 (s, 1H, CH=).
단계 2: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 제조
Figure 112009009394064-PCT00066
100ml 둥근-바닥 플라스크에, 전 단계 1에서 얻은 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카보니트릴 0.5g을 투입하고, KOH 및 메탄올 포화 수용액 10ml를 첨가하여 혼합물을 완전히 용해시켰다. 100℃에서 8 시간 가열하였다. 실온 냉각 후, 얼음을 첨가하고 진한 HCl로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과, 증발되고 95/5 디클로로메탄/메탄올을 전개액으로 실리카상에서 정제되었다. 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 0.2g이 회수되었다 (수율: 59%). 1H NMR (DMSO): 1.56 (s, 6H, 2 CH3), 7.16-7.20 (m, 1H, H arom), 7.25-7.28 (m, 2H, H arom), 7.33 (s, 1H, CH=), 7.43 (d, 1H, H arom), 12.75 (s, 1H, COOH).
단계 3: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조.
본 화합물은 전 단계 2에서 수득된 산 및 실시예 1 단계 4에서와 동일한 방법으로 해당 시약을 이용하여 제조된 4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민을 적용하여, 실시예 1의 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 방법에 따라 얻었다. 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 0.7g이 수득되었다 (수율: 58%). 1H NMR (DMSO): 1.50 (s large, 1OH, 2 CH2 및 2 CH3), 2.32-2.35 (m, 2H, CH2), 2.69 (s large, 4H, CH2), 3.15-3.21 (m, 6H, CH2), 6.71(s, 1H, H arom) , 7.13-7.39 (m, 8H, H arom and CH=), 8.35 (t, 1H, NHCO).
염의 제조: 염기 (1.52 mmol, 1 당량) 0.7g을 5ml 에틸 아세테이트에 용해하였다. 이소프로판올 (2.2 당량)에 녹은 5N HCl 용액 0.7ml을 첨가하였다. 증발시키고 에틸에테르 및 에틸 아세테이트로 테이크업하였다. 형성된 염을 여과, 건조시켰다. 수율: 62%. MP=155℃. 1H NMR (DMSO): 1.51 (s large, 8H, CH2 and 2 CH3), 1.75-1.79 (m, 2H, CH2), 3.05-3.28 (m, 8H, CH2), 3.54 (d, 2H, CH2), 3.96 (d, 2H, CH2), 6.79 (s, 1H, H arom), 7.15-7.26 (m, 4H, H arom), 7.34-7.46 (m, 4H, H arom), 8.39 (t, 1H, NHCO), 10.96 (s, 1H, HCl). MS (ESI, 250℃) : MH+=461.2 (100%).
실시예 45: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페 닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00067
단계 1: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드 제조.
Figure 112009009394064-PCT00068
본 화합물은 실시예 41 단계 1의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드에서의 방법에 따라 제조되었다. 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시-부틸)-아미드 0.4g이 수득되었다 (수율: 23%). 1H NMR (DMSO): 1.43-1.48 (m, 4H, CH2), 1.49 (s, 6H, CH3), 3.10-3.15 (m, 2H, CH2), 3.39-3.43 (m, 2H, CH2), 4.40 (t, 1H, OH), 6.69 (s, 1H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H arom), 7.35 (d, 1H, H arom), 8.30 (t, 1H NHCO).
단계 2: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도부틸)-아미드 제조.
Figure 112009009394064-PCT00069
본 화합물은 실시예 41 단계 2의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도부틸)-아미드 제조방법에 따라 수득되었다. 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도부틸)-아미드 0.44g이 얻어졌다 (수율: 80%). 1H NMR (DMSO): 1.50 (s, 6H, CH3), 1.52-1.59 (m, 2H, CH2), 1.77-1.84 (m, 2H, CH2), 3.13-3.18 (m, 2H, CH2), 3.30-3.33 (m, 2H, CH2), 6.71 (s, 1H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H arom) , 7.35 (d, 1H, H arom), 8.36 (t, 1H, NHCO).
단계 3: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염 제조.
Figure 112009009394064-PCT00070
본 화합물은 전 단계 2의 요오드 유도체 및 N-3-히드록시페닐 피페라진을 사용하여, 실시예 41 단계 3의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조방법에 따라 수득되었다. 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 0.4g이 얻어졌다 (수율: 77%). 1H NMR (DMSO): 1.50 (s large, 1OH, CH2 and CH3), 2.32-2.34 (m, 2H, CH2N), 2.44-2.51 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.14-3.17 (m, 2H, CH2NHCO), 6.19 (dd, 1H, H arom), 6.28 (s, 1H, H arom), 6.35 (dd, 1H, H arom), 6.71 (s, 1H, CH=), 6.96 (t, 1H, H arom), 7.16- 7.26 (m, 3H, H arom), 7.35 (dd, 1H, H arom), 8.34 (t, 1H, NHCO), 9.09 (s, 1H, OH).
염의 제조: 염기 (0.88 mmol, 1 당량) 0.4g을 5ml 메탄올에 용해하였다. 이소프로판올 (2 당량)에 녹은 5N HCl 용액 0.35ml을 첨가하였다. 증발시키고 아세톤으로 테이크업하였다. 형성된 염을 여과, 건조시켰다. 수율: 67%. MP= 90℃ 이상에서 점착성, 약 145℃에서 완전히 용융. MS (ESI, 400℃) : MH+=452.2 (100%).
실시예 46: 2H-트로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00071
단계 1 : 2H-크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시-부틸)-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00072
본 화합물은, 실시예 1 단계 2에서 얻어진 2H-크로멘-3-카르복실산을 이용하여, 실시예 41 단계 1의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드에서의 방법에 따라 제조되었다. 2H-크로멘-3-카르복실산 (4-히드록시-부틸)-아미드 1.5g이 얻어졌다 (수율: 56%). 1H NMR (DMSO-d6) : 1.40-1.54 (m, 4H, CH2), 3.14-3.19 (m, 2H, CH2N), 3.38-3.43 (m, 2H, CH2OH), 4.40 (t, 1H, OH), 4.89 (d, 2H, JHH=1.2 Hz, CH2O), 6.83 (d, 1H, H arom) , 6.93-6.97 (m, 1H, H arom) , 7.19-7.24 (m, 3H, 2H arom and CH=), 8.20 (t, 1H, NHCO).
단계 2: 2H-크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도-부틸)-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00073
본 화합물은 실시예 41 단계 2의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도부틸)-아미드 제조방법에 따라 수득되었다. 2H-크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도-부틸)-아미드 0.7g이 오렌지색 고체 형태로 수득되었다 (수율: 50%). 1H NMR (DMSO-d6) : 1.52-1.59 (m, 2H, CH2), 1.75-1.82 (m, 2H, CH2), 3.16-3.21 (m, 2H, CH2), 3.29-3.32 (m, 2H, CH2), 4.89 (s, 2H, CH2O), 6.84 (d, 1H, H arom) , 6.95 (t,
1H, H arom), 7.20-7.24 (m, 3H, 2H arom 및 CH=), 8.24 (t, 1H, NHCO).
단계 3: (3-피페라진-l-일-페닐)-메탄올 제조.
Figure 112009009394064-PCT00074
본 피페라진은 4-(3-히드록시메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르에서 제조되었고, 이 자체는, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3793에서와 유사하게, 해당 알데히르를 NaBH4에서 환원하여 얻어졌다. 250ml 둥근-바닥 플라스크에, 1g의 4-(3-히드록시메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (4 mmol, 1 당량)이 투입되고, 25ml 에탄올 및 25ml 30% HCl이 첨가되었다. 실온에서 교반하면서 8 시간 방치하였다. 에탄올이 농축되어 혼합물은 더욱 염기성이 되었다. 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과되고, 디클로로메탄/에틸아세테이트 구배법으로 실리카상에서 정제되었다. (3-피페라진-l-일-페닐)-메탄올 0.6g이 회수되었다 (수율: 79%). 1H NMR (DMSO): 2.80-2.83 (m, 4H, CH2 piperazine), 3.00-3.02 (m, 4H, CH2 피페라진), 4.42 (d, 2H, CH2OH), 5.06 (t, 1H, OH), 6.71 (d, 1H, H arom), 6.76 (dd, 1H, H arom), 6.86 (s, 1H, H arom), 7.13 (t, 1H, H arom).
단계 4: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00075
본 화합물은 전 단계 2에서 제조된 (요오드 유도체) 및 전 단계 3에서 제조된 시약들을 이용하여, 실시예 41 단계 3의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조방법에 따라 수득되었다. 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 0.2g이 얻어졌다 (수율: 24%). 1H NMR (DMSO): 1.48- 1.51 (m, 4H, CH2), 2.32-2.34 (m, 2H, CH2N), DMSO 피크에 의해 가리워진 2.50 (4H, CH2 피페라진), 3.09-3.12 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.17-3.20 (m, 2H, CH 2 NHCO), 4.42 (d, 2H, CH 2 OH), 4.89 (d, 2H, JHH=1.2 Hz, CH2O), 5.06 (t, 1H, OH), 6.72 (d, 1H, H arom) , 6.78 (dd, 1H, H arom) , 6.84 (d, 1H, H arom) , 6.87 (s, 1H, H arom), 6.94 (td, 1H, H arom), 7.14 (t, 1H, H arom), 7.19-7.23 (m, 3H, H arom 및 CH=), 8.21 (t, 1H, NHCO).
염의 제조: 염기 (0.5 mmol, 1 당량) 0.2g을 5ml 디클로로메탄에 용해하였다. 이소프로판올 (2.2 당량)에 녹은 5N HCl 용액 0.2ml을 첨가하였다. 증발시키고 에틸에테르로 테이크업하였다. 형성된 염을 여과, 건조시켰다. 수율: 55%. MP=194 ℃. 1H NMR (DMSO): 1.51-1.57 (m, 2H, CH2), 1.68-1.74 (m, 2H, CH2), 2.98-3.25 (m, 8H, CH2), 3.50-3.52 (m, 2H, CH2), 3.79-3.82 (m, 2H, CH2), 4.45 (s, 2H, CH2OH) , 4.91 (d, 2H, JHH=1.2 Hz, CH2O), 6.82-6.88 (m, 3H, H arom), 6.95-6.97 (m, 2H, H arom), 7.19-7.26 (m, 4H, H arom 및 CH=), 8.31 (t, 1H, NHCO), 9.85 (s, 1H, HCl). MS (APCI+, 400℃): MH+=422.2 (100%).
유사하게, 그러나 실시예 41 단계 2에서 얻어진 2H-티오크로멘-3-카르복실산 (4-아이오도-부틸)-아미드를 이용하여, 하기 실시예들의 화합물들을 얻었다:
실시예 47: 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조.
Figure 112009009394064-PCT00076
분석: C25H31N3O2S, MW=437.61
실시예 48: 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00077
본 화합물은 전 단계 2에서 수득된 산 및 실시예 1 단계 4에서와 동일한 방법으로 해당 시약을 이용하여 제조된 4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민을 적용하여, 실시예 1의 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 방법에 따라 얻었다. 2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드가 수득되었다.
분석: C27H32N4OS, MW: 460.65.
실시예 49: 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 염산염.
Figure 112009009394064-PCT00078
단계 1: 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴 제조.
Figure 112009009394064-PCT00079
실시예 1 단계 1과 동일한 방법에 따라, 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴이 6-브로모-3-메톡시 살리실산 알데히드로부터 제조된다. 수율=40%. 1H NMR (DMSO): 3.78 (s, 3H, -OCH3), 4.87 (s, 2H, 0-CH2-), 7.05 (d, 1H, H arom), 7.25 (d, 1H, H arom) , 7.54 (s, 1H, H4). C11H9BrO4. MW: 285.10.
단계 2: 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 제조
Figure 112009009394064-PCT00080
5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산은 실시예 1 단계 2에서와 동일한 방법으로 제조되었다. 수율=96%. 1H NMR (DMSO): 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.89 (s, 2H, 0-CH2-), 6.99 (d, 1H, H arom), 7.19 (d, 1H, H arom), 7.42 (s, 1H, H4), 13.5 (s, ech. -COOH). F: 121℃ (decom.)
단계 3: 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조.
Figure 112009009394064-PCT00081
본 화합물은 실시예 1의 방법에 따라, 상응하는 시약을 이용하여 제조되었다. 사용된 산은 전 단계 2에서 얻어진, 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산이며, 사용된 아민은 실시예 1의 단계 3 및 4의 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸아민을 얻는 방법과 동일한 방법으로 1-(2-플루오로페닐)-피페라진에서 얻어진다. 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드가 수득되었다. 1H NMR (CDCl3 base) : 1.65-1.71 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45-2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.63-2.65 (m, 4H, H-피페라진), 3.08-3.10 (m, 4H, H-피페라진), 3.38-3.51 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H -OCH3), 5.02 (s, 2H, 0-CH2), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.69-7.26 (m, 7H, H arom + H4). 분석 (염): C25H29O3N3BrF-2HCl. Mass = 605.79. MS (ESI+, 400℃) : MH+=520 (100%). MP=157℃.
실시예 50: 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00082
본 유도체는 실시예 1과 유사하게 해당 시약을 이용하여 전 실시예 49 방법에 따라 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.64-1.71 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.61-2.66 (m, 4H, H-피페라진), 3.07 (m, 4H, H-피페라진), 3.38-3.43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.85-3.86 (2 s, 6H, -OCH3 & -OCH3), 5.02 (s, 2H, 0-CH2), 6.73 (s, 1H, -NH), 6.80-7.26 (m, 7H, H arom + H4). 분석 (염) : C26H32O4N3Br-HCl Mass = 566.93. MS (APCI+, 600℃) : MH+=532.2 (100%). MP=176℃.
실시예 51: 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00083
본 화합물은 실시예 1과 유사하게 해당 시약을 이용하여 전 실시예 49와 유사한 방법에 따라 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.63-1.73 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.61-2.65 (m, 4H, H-피페라진), 3.04 (m, 4H, H-피페라진), 3.38-3.43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H -OCH3), 5.02 (s, 2H, 0-CH2), 6.67 (s, 1H, -NH), 6.82-7.15 (m, 6H, H arom + H4). 분석 (염) : C25H28O3N3BrCl2-HCl. Mass = 605.79. MS (ESI+, 400℃) : MH+=570 (100%) . MP=205℃.
실시예 52: 5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00084
본 화합물은 실시예 1과 유사하게 해당 시약을 이용하여 전 실시예 49와 유사한 방법에 따라 얻어졌다. 1H NMR (DMSO base): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.33-2.34 (t, 2H, -CH2-N), 2.50-2.51 (m, 4H, H-피페라진), 3.20-3.21 (m, 4H, H-피페라진), 3.32 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.77 (s, 3H -OCH3), 4.87 (s, 2H, 0-CH2), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.94-7.35 (m, 7H, H arom + H4), 8.43 (s, 1H, -NH). 분석 (염): C26H29O3N4Br-HCl Mass=561.91. MS (ESI+, 400℃): MH+=525.1 (100%). MP=155℃.
실시예 53: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00085
본 화합물은 실시예 46 단계 4의 2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드 제조방법에 따라 얻어지나, 해당 시약들, 즉실시예 46 단계 2에서 얻어진 요오드 유도체 및 N-(3-히드록시페닐) 피페라진을 이용한다. 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드0.25g이 회수되었다 (수율=25%). 1H NMR (DMSO): 1.48-1.50 (m, 4H, CH2), 2.30-2.33 (m, 2H, CH2N), 2.45-2.48 (m 4H, CH2 피페라진), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 피페라진), 3.16-3.19 (m, 2H, CH2NHCO), 4.89 (d, 2H, JHH=0.8 Hz, CH2O), 6.19 (d, 1H, H arom), 6.28 (s, 1H, H arom), 6.35 (d, 1H, H arom), 6.83 (d, 1H H arom), 6.93-6.98 (m, 2H, H arom), 7.20-7.23 (m, 3H, H arom 및 CH=), 8.21 (t, 1H, NHCO), 9.08 (s, 1H, OH).
염의 제조: 염기 (0.61 mmol, 1 당량) 0.25g을 5ml 에틸아세테이트에 용해하였다. 이소프로판올 (2.2 당량)에 녹은 5N HCl 용액 0.3ml을 첨가하였다. 증발시키고 펜탄으로 테이크업하였다. 형성된 염을 여과, 건조시켰다. 수율: 68%. MP=199 ℃. 1H NMR (DMSO): 1.49-1.56 (m, 2H, CH2), 1.70-1.76 (m, 2H, CH2), 3.00-3.16 (m, 6H, CH2), 3.19-3.24 (m, 2H, CH2), 3.51-3.54 (m, 2H, CH2), 3.71-3.74 (m, 2H, CH2), 4.91 (d, 2H, JHH=O.8 Hz, CH2O), 6.30 (dd, 1H, H arom), 6.36 (s large, 1H, H arom), 6.43 (dd, 1H, H arom), 6.84 (d, 1H, H arom), 6.95 (td, 1H, H arom), 7.03 (t, 1H, H arom), 7.21-7.25 (m, 2H, H arom), 7.27 (s, 1H, CH=), 8.33 (t, 1H, NHCO), 9.30 (s large, 1H, OH), 10.25 (s, 1H, HCl). MS (ESI, 250℃): MH+=408.2 (100%).
유사하게, 해당 시약들을 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 54: 6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00086
본 유도체는 J.Med. Chem. 1988, 31, 688에 따라 얻어지는 6-메톡시-2H-크로멘-카르복실산을 이용하여, 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR(CDCl3 base): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-피페라진), 3.09 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 4.94 (s, 2H, 0-CH2), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H arom + H4). 분석 (염) : C26H33O4N3-HCl. Mass = 488.03. MS (ESI+, 400℃) : MH+=452.3 (100%). MP=165℃.
실시예 55: 6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00087
본 유도체는 해당 시약들을 이용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.67-1.73 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.65
(m, 4H, H-피페라진), 3.04 (m, 4H, H-피페라진), 3.38-3.43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.03 (s, 2H, 0-CH2), 6.67 (s, 1H, -NH), 6.82-7.14 (m, 5H, H arom + H4). 분석 (염) : C25H28O3Cl2N3Br-HCl. Mass = 605.79. MS (ESI+, 400 ℃) : MH+=570.0 (100%). MP=205℃.
실시예 56: 6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00088
본 유도체는 해당 시약들을 이용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCl3 base): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-피페라진), 3.09 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 4.94 (s, 2H, 0-CH2), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H arom + H4). 분석 (염): C26H33O4N3-HCl. Mass=488.03. MS (ESI+, 400℃): MH+=452.3 (100%). MP=154 ℃.
실시예 57: 6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00089
본 유도체는 해당 시약들을 이용하여 실시예 1 방법에 따라 수득된다. 1H NMR (CDCI3 base) : 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.60
(m, 4H, H-piperazine), 3.21 (m, 4H, H-피페라진), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.93 (s, 2H, 0-CH2), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.75-7.40 (m, 7H, H arom H4). 분석 (염) C26H30O3N4-HCl Mass=483.01. MS (ESI+ 400℃): MH =447.3 (100%). MP=159 ℃.
유사한 방법으로 하기 화합물들은 해당 시약들을 사용하여 수득되었다:
실시예 58: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00090
1H NMR (CDCl3 base) : 1.59-1.65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45(t, 2H, -CH2-N), 2.62 (m, 4H, H-피페라진), 2.89 (m, 4H, H-피페라진), 3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH2), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.81-7.26 (m, 9H, H arom + H4).
분석 (염) : C24H29O3N3-HCl. Mass = 443.98. MS (ESI+, 250 ℃) : MH+=408.1 (100%). MP=189℃.
실시예 59: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00091
1H NMR (CDCl3 base) : 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.51 (t, 2H, -CH2-N), 2.71 (m, 4H, H-피페라진), 3.11 (m, 4H, H-피페라진), 3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH2), 6.51 (s, 1H, -NH), 6.74-7.21 (m, 9H, H arom + H4). 분석 (염) : C24H29O3N3-HCl. Mass = 443.98. MS (ESI+, 250℃) : MH+=408.3 (100%). MP=236℃.
실시예 60: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00092
분석: C26H30N4O3. MW=446.
실시예 61: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00093
분석: C26H30N4O3. MW=446.
실시예 62: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00094
분석: C26H33N3O4. MW=451
실시예 63: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00095
분석: C27H35N3O5. MW=481.60
실시예 64: 2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드.
Figure 112009009394064-PCT00096
분석: C26H31N3O5. MW=465.55
본 발명에 의한 다른 예의 화합물들은 다음 표 1에 기재된다.
Figure 112009009394064-PCT00097
Figure 112009009394064-PCT00098
Figure 112009009394064-PCT00099
Figure 112009009394064-PCT00100
Figure 112009009394064-PCT00101
Figure 112009009394064-PCT00102
Figure 112009009394064-PCT00103
Figure 112009009394064-PCT00104
Figure 112009009394064-PCT00105
Figure 112009009394064-PCT00106
Figure 112009009394064-PCT00107
Figure 112009009394064-PCT00108
본 발명에 의한 소정 화합물들의 도파민 D2 및 D3 수용체 및 α1-아드레날린성 수용체에 대한 pKi로 표현되는 결합 억제상수들은 표 2에 제시된다.
Figure 112009009394064-PCT00109
(1) Cussac 등에 의해 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, 361, 569에서 기술된 바와 같이, CHO 세포에서 스피페론[3H] 결합 억제에 의해 측정
(2) Hornung 등에 의해 Naunyn- Schmledeberg's Arch Pharmacol 1979, 308, 223에서 기재된 바와 같이, 래트 뇌 조직에서 프라조신[3H] 결합 억제에 의해 측정
(3) 실험되지 않음 (Not tested)

Claims (16)

  1. 일반식 1의 화합물.
    Figure 112009009394064-PCT00110
    식 1
    여기서:
    X는 헤테로원자, O 또는 S;
    Rl은 수소원자 또는 할로겐, Cl, F, Br 또는 C1-4 알콕시, OH, C1-4 알킬 또는 CF3 기와 같은 동소환에서의 하나 또는 그 이상의 동일 또는 상이한 치환체들;
    R2는 수소원자 또는 C1-4 알킬기;
    R3은 수소우너자 또는 할로겐, Cl, F, Br 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 티오알콕시, n이 1 또는 2인 0(CH2)n0, NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, OH, CF3, CN, COOEt 또는 CH2OH 기와 같은 하나 또는 그 이상의 동일 또는 상이한 치환체들, 선택적으로 치환되는 페닐 또는 벤질 치환체, 또는 R3는 아릴, 헤테로아릴 또는 C5, C6 또는 C7 시클로알킬 또는 헤테로사이클과 같이 방향족고리와 융합된 링을 형성.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-페닐피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세토아미도페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸설폰아미도페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-니트로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,5-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-에톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미 드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-에톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
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    2,2-디메틸-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
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    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
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    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
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    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
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    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-에톡시카르보닐페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2,2-디메틸-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-시아노페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    7-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메톡시-카르보닐-)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-벤조-1,4-디옥사닐-)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4-벤조-1,4-디옥사닐-)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸아미노-카르보닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-벤조-1,4-디옥사닐-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이마다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이마다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸옥시-카르보닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-5-(4-{4-[2H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일]-벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸} -아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(lH-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1- 일]-부틸}-아미드
    5-(4-{4-[2H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-lH-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(1-아세틸-2,3-디히드리로-lH-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이마다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디메틸)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-포밀-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    5-(4-{4-[2H-티오크로멘-3-카르보닐)-아미노]-부틸}-피페라진-1-일)-벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3H-벤즈이미다졸-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-벤즈옥사졸-7-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메틸카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-카바모일-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-아세틸아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-메톡시-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-플루오로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드
    6-클로로-2H-티오크로멘-3-카르복실산 {4-[4-(3-메실아미노-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-아미드,로 구성된 군에서 선택되는, 화합물.
  3. 식 2의 선택적으로 치환된 크로멘 또는 티오크로멘 산
    Figure 112009009394064-PCT00111
    식 2
    또는 해당 산 염화물을 제조하는 단계, 식 5의 일차 아민
    Figure 112009009394064-PCT00112
    과 TBTU 및 트리에틸아민의 존재하에 염화메틸렌에서 커플링하는 단계로 구성되며, 이때 R1, R2, R3, 및 X는 제1항에서 정의되고, 또는,
    식 2의 선택적으로 치환된 크로멘 또는 티오크로멘 산
    Figure 112009009394064-PCT00113
    식 2
    또는 해당 산 염화물을 제조하는 단계, 4-아미노부탄올과 커플링하는 단계 및, 활성화(activation)시킨 후, 식 10의 치환된 페닐피페라진
    Figure 112009009394064-PCT00114
    식 10
    과 알킬화 반응이 수행되는 단계로 구성되며, 이때 R1, R2, R3, 및 X는 제1항에서 정의되는,
    제1항 또는 제2항의 일반식 1 화합물 제조방법.
  4. 최소한 하나의 제1항 또는 제2항의 화합물 및 약학적 허용 부형제를 포함한 약학적 조성물.
  5. 약물로 사용되는, 제1항 또는 제2항의 화합물.
  6. 신경계 또는 정신적 질환 또는 장애 치료 약물 제조를 위한, 제1항 또는 제2 항의 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 질환은 파킨슨병인, 화합물의 용도.
  8. 제6항에 있어서, 장애는 파킨슨병 치료와 연관된 장애인, 화합물의 용도.
  9. 제6항에 있어서, 질환은 정신병인, 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 정신병은 정신분열증인, 화합물의 용도.
  11. 약물 또는 기타 중독성 물질에 대한 의존증 또는 중독증 치료 약물 제조를 위한, 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 의존증 또는 중독증은 니코틴 또는 알콜에 대한 것인, 화합물의 용도.
  13. 제6항에 있어서, 장애는 인지결여증인, 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 인지결여증은 알츠하이머병과 연관되거나 노화와 관련된, 화합물의 용도.
  15. 제6항에 있어서, 장애는 우울증인, 화합물의 용도.
  16. 제6항에 있어서, 장애는 본태성 떨림증인, 화합물의 용도.
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