BRPI0714501A2 - derivados de carboxamida de tiocromeno e cromeno, mÉtodos para preparar os mesmos e aplicaÇÕes terapÊuticas dos mesmos - Google Patents

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BRPI0714501A2
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Laurent Vergnes
Florence Cuisiat
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Abstract

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA DE TRICROMENO E CROMEDO, MÉTODO PARA PREPARAR OS MESMOS E APLICAÇÕES TERPÊUTICAS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a novos derivados de cromeno e tiocromeno carboxamida, a preparação dos mesmos, composições farmacêuticas dos mesmos como ligandos de dopamiba D3 como um medicamento para os distúrbios do sistema nervoso central.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE CARBOXAMIDA DE TIOCROMENO E CROMENO, MÉTODOS PARA PREPARAR OS MESMOS E APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS MES- MOS".
A presente invenção refere-se a derivados de cromeno e tiocro-
meno carboxamida, métodos para preparar os mesmos, composições far- macêuticas contendo os mesmos e aplicações terapêuticas dos mesmos como agonistas de receptor de dopamina D3 (DRD3), agonistas parciais ou antagonistas para o tratamento de várias condições neurológicas e psiquiá- tricas. Esquizofrenia é um termo utilizado para descrever um grupo de pato- logias de origem desconhecida que afeta aproximadamente 1% da popula- ção geral. Esta patologia é caracterizada por uma variedade de sintomas, classificados como sintomas positivos (alucinações, delírio, pensamentos desorganizados) e sintomas negativos (retirada social e desinteresse emo- cional), com começo durante a adolescência ou maioridade jovem e que po- de persistir em forma crônica com episódios intensificados por muitos anos.
Pacientes afligidos com esquizofrenia podem ser tratados com medicamentos chamados neurolépticos, da mesma forma conhecido como antipsicóticos. O efeito terapêutico de antipsicóticos geralmente é entendido para resultar no bloqueio no cérebro dos receptores para a dopamina neuro- transmissora. Há cinco subtipos conhecidos de receptores de dopamina, chamados D1, D2, D3, D4 e D5 (Sokoloff e outro, Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278); antipsicóticos convencionais são antagonistas de receptor de D2 e D3. Entretanto, antipsicóticos são freqüentemente respon- sáveis por efeitos colaterais extrapiramidais indesejáveis (EPS) e por movi- mentos anormais chamados discinesia tardia que são atribuídos ao bloqueio de receptores de D2 na região estriada do cérebro. O bloqueio do receptor D3 (DRD3) foi sugerido como sendo responsável pelos efeitos terapêuticos de antipsicóticos (Schwartz, J. C. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13 (suppl. 4): S 166). Assim, os agentes farmacológicos que seletivamente mo- dulam o funcionamento de DRD3 são considerados como antipsicóticos efi- cazes livres de efeitos colaterais neurológicos (patente internacional WO 91/15513).
Modulação seletiva de DRD3 pode ser obtida com moléculas que ligam seletivamente com DRD3 e que agem como agonistas, antagonis- tas, ou agonistas parciais. Atividade antipsicótica resultante da modulação do funcionamento de DRD3 pode ser prognosticada em animais utilizando- se modelos de camundongo de esquizofrenia (Leriche, L. Neuropharmaco- Iogy 2003, 45, 174). Além disso, foi mostrado que o bloqueio seletivo de DRD3, porém não bloqueio concomitante de DRD2 e DRD3, aumenta os níveis extracelulares de dopamina e acetilcolina, outro neurotransmissor, no córtex pré-frontal (Lacroix, L. P. Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). Do- pamina e acetilcolina nesta região do cérebro são essenciais para o funcio- namento cognitivo. Por conseguinte, acredita-se que os antagonistas de DRD3 seletivos podem melhorar a cognição, que é alterada na esquizofrenia bem como em patologias neurodegenerativas tal como a doença de Alzhei- mer.
Depressão é uma patologia de humor comum, caracterizada por sentimentos de intensa tristeza, pensamentos pessimistas e autodeprecia- ção, freqüentemente acompanhados por perda de energia, entusiasmo e libido. A incapacidade de experimentar o prazer de eventos da vida normal- mente aprazíveis, da mesma forma conhecidos como anhedonia, é da mes- ma forma como considerada um sintoma comum de depressão. Um papel importante no prazer e motivação foi atribuído aos neurônios dopaminérgi- cos que se projetam na região de núcleo acumbente do cérebro (Koob G. F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J. D. Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Por conseguinte, tais neurônios foram implicados na neurobiologia da depressão, em particular em anhedonia, e nos efeitos terapêuticos de certos medicamentos antidepressivos (Kapur S. e Mann J. Bioi Psychiatry 1992, 32, 1-17; Willner P. Int. Clin. Psychopharmacol. 1991, 12, S7-S14). Foi mos- trado mais recentemente que vários tratamentos antidepressivos aumentam seletivamente a expressão de DRD3 no núcleo acumbente (Lammers CH. Mol. Psyehiatry 2000, 5, 378), sugerindo que o aumento do funcionamento de DRD3 pode ser um modo novo de tratamento antidepressivo. Um aumen- to no funcionamento do receptor DRD3 D3 pode ser obtido com agonistas de DRD3 ou agonistas parciais, resultando em um tratamento eficaz para de- pressão.
Dependência de ou vício em fármacos ou outras substâncias
viciadoras são uma patologia recorrente, crônica em que comportamentos de procura de fármaco perigosos e comportamentos de consumo de fármaco compulsivos persiste apesar das conseqüências negativas percebidas pelo paciente (Deroche-Gamonet V. Science 2004, 305, 1014; Vanderschuren L. J. Science 2004, 305, 1017). O fenômeno de retirada, que aparece quando os viciados se privam de substâncias viciadoras, pode ser ativado ou exa- cerbado por estímulos ambientais, que adquirem um poder motivacional de- vido ao fato que eles foram repetidamente associados com os efeitos de um fármaco, ambos em homem (Childress A. R. Am. J. Psychiatry 1999, 156, 11; Robinson Τ. E. Brain Research Reviews 1993, 18, 247) e em animais (Goldberg S. R. NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241; Arroyo M. Psychophar- macology 1999, 140, 331). Em animais, agonistas de DRD3 altamente sele- tivos ou antagonistas parciais especificamente reduzem as respostas aos estímulos associados com cocaína (Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foll, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S. R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), com um opiáceo (Francês H. Neuroreport 2004, 15, 2245) ou com nicotina ((Le Foll B. Mol. Psychiatry 2003, 8, 225), ao mesmo tempo que não tendo influência sobre os efeitos primários dos fármacos. Densidade de DRD3 ce- rebral é anormalmente alta em viciados em cocaína (Staley J. K. J. Neurosci. 1996, 16, 6106). Acredita-se que agonistas de receptor de D3 ou agonistas parciais são medicamentos eficazes para facilitar a abstinência e para redu- zir o risco de recaída.
Doença de Parkinson é uma patologia caracterizada por tremo- res em repouso, rigidez de membro e acinesia (dificuldade de iniciar movi- mentos). A doença é causada pela degeneração de neurônios dopaminérgi- cos. O tratamento de doença de Parkinson é baseado na substituição de dopamina pela administração de L-DOPA (3,4-diidróxi-1-fenilalanina) ou a- gonistas direto de dopamina. Entretanto, em muitos casos, o uso a longo prazo de L-DOPA está associado com o aparecimento de movimentos a- normais, chamados discinesia. Foi mostrado em um modelo de primata não humano de doença de Parkinson que a modulação de DRD3 com um ago- nista parcial altamente seletivo atenua a discinesia (Bezard E. Nat. Med. 2003, 6, 762). Por conseguinte, os compostos descritos no documento pre- sente são considerados como tratamentos suplementares para doença de Parkinson. Além disso, desde que foi mostrado que agonistas de DRD3 au- mentam a neurogênese no rato, eles podem ser da mesma forma de uso como medicamentos que retardam o desenvolvimento da doença.
Uma mutação no gene de DRD3 está associada e cossegrega com tremor essencial, um distúrbio neurológico hereditário comum, que é caracterizado por tremor de intenção em toda ou parte do corpo na ausência de outra patologia neurológica (Lucotte G. Clin. Genet. 2006, 69, 437- 440). A mutação aumenta o funcionamento de DRD3. A normalização do funcio- namento de DRD3 utilizando-se os antagonistas de DRD3 ou agonistas par- ciais pode desse modo ser um tratamento eficaz para o tremor essencial.
Como utilizado acima, o termo "receptor de dopamina D3", "re- ceptor de D3" ou "DRD3" denota um subtipo de receptor de dopamina prin- cipalmente expresso no sistema límbico (Sokoloff P, Nature, 1990, 347, 146- 151). DRD3 foi descrito na patente internacional WO 91/15513.
Como utilizado acima, o termo "agonista parcial de receptor de D3" denota um composto que forma um complexo com DRD3 e age como um agonista-antagonista combinado, isto é, induz uma resposta fisiológica cuja intensidade é menor que aquela do mediador natural, dopamina. In vi- tro, em uma célula que expressa DRD3, um agonista parcial DRD3 produziu uma resposta ativa cuja intensidade máxima foi menor que aquela produzida por dopamina ou por um agonista completo, por exemplo, quimpirol [(4aR- trans)-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octaidro-5-propil-1H (ou 2H)-pirazolo(3,4-g) qui- nolina], Um agonista parcial DRD3 pode da mesma forma parcialmente pre- venir a resposta produzida por dopamina ou por seus agonistas completos. In vivo, um agonista parcial de DRD3 produz respostas dopaminérgicas, par- ticularmente quando os níveis de dopamina são diminuídos, como é o caso com ratos com lesões causadas por 6-hidroxidopamina ou macacos injeta- dos com 1-metil-4-fenil-1,2, 3, 6-tetraidropiridina (MPTP). Além disso, um agonista parcial de DRD3 pode agir como um antagonista in vivo, particu- Iarmente quando DRD3 é submetido à estimulação de dopamina prolonga- da.
Um "antagonista de DRD3" denota uma molécula que forma um complexo com DRD3 e que é capaz de prevenir uma resposta ativada por dopamina ou seus agonistas em uma célula que expressa DRD3. Quando aqui utilizado, o termo "sais" designa ácido inorgânico e
sais de adição de base de compostos da presente invenção. Preferivelmen- te, os sais são farmaceuticamente aceitáveis, isto é, eles são não-tóxicos para os pacientes a quem eles são administrados. Exemplos de sais de adi- ção ácidos incluem sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, bora- to, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftalato e similares. (Veja, por exemplo, S. M. Berge e outro, "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66: pp.1-19 (1977)). Sais de adição de base incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de amino e metal. Sais de metal adequados contêm sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio e alumínio. Sais de adição de base de amino adequados são preparados de aminas, que são suficientemente básicas para formar um sal estável e prefe- rivelmente inclui aminas que são freqüentemente utilizadas na química me- dicinal devido à sua baixa toxicidade no uso médico. Tais aminas incluem amônias, etilenodiamina, N-metil-glicamina, ornitina, colina, N,N-dibenzi- letilenodiamina, cloroprocaína, dietalolamina, procaína, Ν,Ν'-benzilfenetila- mina, dietilamina, piperazina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, bases feitas de aminoácidos, por exemplo, Iisina e arginina, ou dicicloexilamina, e bases similares.
"Farmaceuticamente aceitável" refere-se às entidades molecula-
res e composições que não produzem efeitos adversos, alergias ou outras reações indesejáveis quando administras em animais ou seres humanos. Quando aqui utilizado, o termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer diluente, adjuvante ou excipiente, tais como con- servantes, cargas, desintegrantes, agentes de umectação, emulsificantes, dispersantes, antibacterianos, antifúngicos, ou agentes que retardam a ab- sorção intestinal e digestiva e reabsorção. O uso de tais meios ou veículos é bem conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica. Menos no caso onde o agente é quimicamente incompatível com um derivado de cromeno ou tiocromeno carboxamida, seu uso em composições farmacêuticas com os compostos de acordo com a invenção é considerado. No contexto da invenção, o termo "tratamento", quando aqui uti-
lizado, significa a prevenção ou inibição do aparecimento ou progresso da condição a qual o termo é aplicado, ou a um ou mais sintomas da referida condição.
"Quantidade terapeuticamente ativa" significa uma quantidade de um derivado de cromeno ou tiocromeno carboxamida que é eficaz para alcançar o efeito terapêutico desejado de acordo com a invenção.
De acordo com a invenção, o termo "paciente" refere-se uma mamífero humano ou não humano afetado ou suscetível a ser afetado por patologia. Preferencialmente, o paciente é ser humano. A presente invenção refere-se a novos derivados de cromeno e
tiocromeno carboxamida, métodos para preparar os mesmos e o uso dos mesmos como medicamentos, como Iigantes de receptor de DRD3, para o tratamento de doenças neurológicas ou psiquiátricas, condições ou distúr- bios. Os referidos novos compostos adaptam-se à fórmula geral 1
O
R1
Fórmula 1
em que:
X representa um heteroátomo, O ou S; R1 representa um átomo de hidrogênio ou um ou mais substitu- intes idênticos ou diferentes no homociclo tal como halogênio, Cl, F1 Br ou um grupo Cm alcóxi, OH1 C^ alquila ou CF3;
R2 representa um átomo de hidrogênio ou grupo C1-4 alquila;
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um ou mais substitu- intes idênticos ou diferentes tal como halogênio, Cl, F, Br ou uma C1^ alqui- la, Ci_4 alcóxi ou tioalcóxi, O(CH2)nO com η sendo é 1 ou 2, grupo NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, OH, CF3, CN, COOEt ou CH2OH1 um substituinte de fenila ou benzila opcionalmente substituído, ou R3 forma um anel fundido com o anel aromático que o transporta, tal como uma arila, heteroarila ou C5, C6 ou C7 cicloalquila ou um heterociclo.
A invenção da mesma forma refere-se a sais solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis de compostos, possíveis enantiômeros dos mesmos bem como composições farmacêuticas contendo os mesmos, e o uso dos mesmos como um medicamento para tratar distúrbios de sistema nervoso central.
Os compostos de cromeno e tiocromeno carboxamida de acordo com a fórmula 1 são novos. A literatura, tais como as patentes WO 9929687 e WO 2000 075136, menciona benzopiranos ou cromenos que agem em problemas estomacais. Compostos da estrutura 2-oxo-2H-cromeno-3- carboxílico em J. Med. Chem. 2003, 46, 3883. Patentes WO 2004 004729 e WO 2003 028728 descrevem butil fenila piperazina heteroaril carboxamidas como Iigandos de D3 e WO 2006 008133 descreve moduladores de receptor de nicotina, porém estes documentos não mencionam de nenhuma maneira os cromenos ou tiocromenos inventivo da presente invenção.
O fato de introduzir um heteroátomo de oxigênio ou enxofre den- tro da estrutura de anel, desse modo formando um cromeno ou tiocromeno, mostra a vantagem destes compostos na preparação de antagonistas de D3 dopamina ou agonistas parciais.
Os compostos preferidos são como segue: {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico {4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico {4-[4-Fenilpiperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(2-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(2-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(4-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(4-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(3-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(3-Aminofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(3-Acetamidofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Metilsulfonamidofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(2-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(2,3-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3,4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2,4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2-Metilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3,4-Metilenodioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico {4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3,5-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2-Cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(4-Cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-car- boxílico
{4-[4-(3-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(4-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-crome- no-3-carboxilico
{4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3,4-Metilenodioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi- 2H-cromeno-3-carboxílico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-Dimetil-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-Dimetil-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocrome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Metoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- tiocromeno-3-carboxílico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxílico {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 5-bromo-8-metóxi- 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 5-Bromo-8-me- tóxi-2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Dicloro-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3,4-Metilenodióxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 7-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 7-metóxi-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 7-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 7-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 7- metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Metilóxi-carbonil-)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 7-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Benzo-1,4-dioxanil-)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi- 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3,4-Benzo-1, 4-dioxanil-)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi- 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi- 2H-cromeno-3-carboxilico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de áci- do 6-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Metilamino-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi- 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(3-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidroximetil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxNico
{4-[4-(3-Ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H-cromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxílico {4-[4-(3-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Metiicarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Benzo-1,4-dioxanil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro- 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de áci- do 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Metilóxi-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxílico
Metil éster de ácido 6-fluoro-5-(4-{4-[2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}- piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico
{4-[4-(3, 4, 5-Trimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico
{4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico
metil éster de ácido 5-(4-{4-[2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-piperazin- 1 -il)-benzofuran-2-carboxílico
{4-[4-(2,3-diidro-1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(1-Acetil-2,3-diidro-1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoxazol-7-ii)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de áci- do 2H-cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-crome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Carbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Diidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Dimetil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Metil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(2,4-Dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(3-Formil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocrome- no-3-carboxílico
{4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico
metil éster de ácido 5-(4-{4-[2H-tiocromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-pipe- razin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Carbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocrome- no-3-carboxílico
{4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico {4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6- cloro-2H-tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxílico
{4-[4-(2,4-Dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H- tiocromeno-3-carboxílico
{4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H- tiocromeno-3-carboxílico A presente invenção refere-se da mesma forma a métodos para
preparar os referidos compostos. Os compostos de fórmula geral 1 são pre- parados de ácidos de tiocromeno ou cromeno de fórmula 2 por acoplamento de peptídeo convencional com 4-(4-fenilpiperazin-1-il)-butilamina substituído. A grande diversidade de métodos de acoplamento de peptídeo descritos na literatura (Tet. 2005, 61, 10827) leva àqueles versados na técnica a escolha de aplicar o método mais eficiente e fornecer o composto mais puro (SOCI2, cloreto de oxalila/DMF, DCC, anidridos mistos, CDI, BOP e derivados des- tes, TBTU, etc.).
O
R1
OH
X
R2 R 2
Fórmula 2
Os ácidos cromeno carboxílicos de fórmula 2 (X=O1 R2=H) são obtidos (diagrama 1) pela reação de aldeídos salicílicos substituídos por R1 com acrilonitrila na presença de DABCO ou DBU, por uma reação de Bailiss- Hillman, de acordo com o método de Wise, J. Med. Chem. 1988, 31, 688, ou Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1077, ou de Shiraishi, J. Med. Chem. 2000, 43, 2049, na presença de t-BuOK. Hidrólise de base fornece os ácidos correspondentes 2 (X=0, R2=H).
.CHO . ~ CN ...,,... XfJ .^s. ..COOH
R1 Il- I R1 í-L "Ví "T R1-ff- ""T '-}
DABCO υ SJaON
Ot ?
DBU £
Diagrama 1
Os ácidos de tiocromeno correspondentes de fórmula 2 (X=S, R2=H) são obtidos nas 3 etapas (diagrama 2) de ácidos 2-mercap- tobenzóicos por redução com LAH em álcoois 2-mercaptobenzílicos 3, em seguida por oxidação com MnO2 em tolueno em aldeído tiossalicílico na for- ma de dímero 4, de acordo com Synthesis 1989, 763. A condensação deste aldeído intermediário 4 com acrilonitrila de acordo com o método análogo àquele de ácidos de cromeno (Synthesis, 2001, 2389) fornece os ácidos de tiocromeno 2 (X=S, R2=H).
Similarmente, os ácidos cromeno ou tiocromeno carboxílicos 10
substituídos na posição 2 de fórmula 2 (X=O ou S, R2=Me) são obtidos com 3,3-dimetil-acrilonitrila em vez de acrilonitrila.
CHO OHC
.COOH
SH LAH
CHO OHC
......S......S.........J /
4
CHO OHC
;......s......s........·;:
4
OH
SH Mn02
S S 4
CN
R1 4-
R1
DBU/acrilonitrila
NaOH
COOH
' - R2 R2
CN NaOH
- X^S R2 = H. Me
Hl .
DBU/3,3-dimetilarilonitrila
Diagrama 2
Os 4-(4-fenilpiperazin-1-il)-butilaminas substituídos de fórmula 5 são obtidos (diagrama 3) de acordo com os vários métodos comuns descri- tos na literatura, tal como por exemplo J. Med. Chem. 2001, 44, 3175, (mé- todo por meio de hidrazinólise de derivado 6 de ftalimidobutil piperazina), ou Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 195, (método por meio da redução por LAH de nitrila 7), ou J. Med. Chem. 2003, 46, 3883 (método por redução de nitrila 7 com Ni-Raney), ou finalmente J. Med. Chem. 2002, 45, 5727 (méto- do por redução de nitrila 7 com B2H6/dimetil sulfeto). Estes vários métodos são selecionados de acordo com os substituintes transportados pelo anel de fenila ligado à piperazina. 10
15
NC
Br +
HN N-
HN N-
R3
.,R3
O Ν"
6
R3
N N
S
ΝΗ2ΝΗ5! EtOH
NC
R3
H2/NÍ Raney ou
LAH/THF ou
B2H6/DMS
Diaarama 3
H7N
Preparação:
Os 4-fenil-piperazinas ou 4-(4-fenilpiperazin-1-il)-butilaminas va- riadamente substituídos são preparados de acordo com os vários métodos descritos na literatura. Os derivados de 4-acetil, mesil ou amino-fenil pipera- zina são preparados em várias etapas. Hidrogenação catalítica na presença de paládio de nitro-fenil piperazina como descrito por Lopez-Rodriguez (J. Med. Chem. 2001, 44, 186-197) produz o intermediário de anilina que é aci- Iado ou mesilado por cloreto de acetila ou cloreto de mesila em meio básico como descrito por Orus (Pharmazie, 2002, 57, 515-518). A preparação de fenil-piperazinas heterocíclicas tais como benzimidazolona, benzimidazolil- piperazina, benzoxazolona piperazina, derivados tal como benzo-1, 4-dio- xanil ou diidro-indolil-piperazina procede de acordo com métodos descritos nas patentes WO 9736893 ou EPO 189612. Similarmente, Devlin (Synth. Commun. 1995, 25, 711-718) descreveu o método para preparar benzimida- zola de 1, 2-diaminobenzeno o qual nós selecionamos.
O acoplamento de ácidos de cromeno ou tiocromeno de fórmula 2 com as aminas primárias de fórmula 5 é realizado sob condições de aco- plamento de peptídeo padrão, preferencialmente pelos métodos descritos em J. Org. Chem. 1996, 61, 2322, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519, Org. Lett. 2005, 7 (16) 3481, e J. Org. Chem. 2006, 71, 3364.
Os compostos de fórmula 1, em que R3 representa um grupo hi- droximetila ou fenol, podem da mesma forma ser sintetizados de acordo com
o diagrama 4:
o
R1 .
Oh
X
2 x = o, s
IBlU
OH
R1
PPh3 i Ϊ2
K2C03 ' CM3CN
............. SJ
HN N-
R3 - OH CH20H
Η-
Ν H
N N.......
1 X * O.S
HJ " Ct- CH20M
, R3
Diaarama 4
Os ácidos cromeno ou tiocromeno carboxílicos de fórmula 2 são
inicialmente amidados com o amino butanol no intermediário de fórmula 8, em seguida iodado com PPh3ZI2 no composto de fórmula 9 de acordo com J. Chem. Soe. Perkin Trans /, 2000, 219. Condensação convencional (K2C03/CH3CN) com fenilpiperazinas substituídas fornece os compostos de fórmula 1 de acordo com o mesmo método como aquele descrito em J. Med. Chem. 2003, 46, 3822.
A atividade dos derivados de fórmula 1 como Iigantes de DRD3, moduladores da atividade de DRD3 de acordo com a invenção, foi avaliada em células que expressam DRD3 recombinante humano. Os inventores de- monstraram que os compostos de fórmula 1 se comportam como Iigantes poderosos, com constantes de inibição (Kj) de 0,1 a 10 nM/l"1. Estes mesmos compostos mostram uma afinidade aparente para o receptor de dopamina D2 que é 100 a 500 vezes mais fraco. Estes mesmos compostos têm uma afinidade para o receptor αι-adrenérgico que é 20 a 500 vezes mais fraco que aquele para o receptor de D3. Os compostos de fórmula 1 são antago- nistas (atividade intrínseca < 0,10), agonistas parciais (0,2 < atividade intrín- seca < 0,6) ou agonistas completos (atividade intrínseca > 0,8). Os resulta- dos biológicos relativos a certos compostos de fórmula 1 são apresentados na tabela 2 no término da descrição.
Levando em consideração a modulação seletiva de sinais de dopamina em que DRD3 mostra em regiões límbicas, que estão comprome- tidas nos processos emocionais e cognitivos, os compostos inventivos são adequados para várias aplicações terapêuticas e não interferem com sinais dopaminérgicos dos sistemas extrapiramidais, ante-hipofisário ou vegetati- vos (a área postrema, por exemplo). Por conseguinte, os compostos inventi- vos estão livres dos efeitos colaterais de compostos existentes, que resultam do bloqueio de receptores de D2 expressos nos extrapiramidais, anti- hipofisário ou vegetativos. Os derivados inventivos podem desse modo ser utilizados para preparar composições farmacêuticas e medicamentos para tratar doenças neurológicas ou psiquiátricas, condições ou distúrbios que envolvem DRD3, tais como estados psicóticos.
Além disso, visto que um efeito antidepressivo é aumentar a ex- pressão de DRD3 em áreas do cérebro envolvidas na motivação, os com- postos podem imitar a ação de antidepressivos. Os derivados inventivos po- dem desse modo ser utilizados para preparar composições farmacêuticas e medicamentos para tratar depressão.
Levando em consideração o papel de DRD3 na dependência de fármaco, as composições farmacêuticas ou medicamentos baseados nos derivados descritos na presente invenção podem ser vantajosamente admi- nistrados para estados relacionados à abstinência e/ou para facilitar a desto- xificação em pacientes dependente de ou viciados em cocaína, heroína, ál- cool, tabaco, e outras substâncias viciadoras. Da mesma maneira como agonistas parciais de DRD3 em geral,
os derivados de acordo com a invenção podem da mesma forma ser utiliza- dos como um tratamento suplementar ao tratamento de doença de Parkin- son por L-DOPA.
Da mesma maneira como os antagonistas de DRD3 e agonistas parciais, os derivados de acordo com a invenção podem da mesma forma ser utilizados para tratar tremor essencial.
Desse modo, os compostos de fórmula 1, ou os sais de base ou ácidos, podem ser utilizados para tratar condições neurológicas ou psiquiá- tricas, em particular condições que podem ser tratadas pelos antagonistas de DRD3, agonistas ou agonistas parciais.
Por conseguinte, a invenção da mesma forma refere-se a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, em combinação com um excipiente farmaceutica- mente aceitável convencional. A invenção da mesma forma refere-se a um método para tratar condições neurológicas ou psiquiátricas, doenças ou dis- túrbios, ao mesmo tempo que consistindo em administrar a um paciente que requer para tratamento de um composto de fórmula 1 em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A invenção da mesma forma refere-se aos compos- tos de fórmula 1 para o uso como um medicamento e ao uso de um compos- to de fórmula 1 para fabricar um medicamento para o tratamento de um dis- túrbio ou doença neurológica ou psiquiátrica. Exemplos de condições, doen- ças, ou distúrbios neurológicos ou psiquiátricos de acordo com a invenção incluem psicoses (esquizofrenia em particular), depressão, tremor essencial, dependência de ou vício de vários fármacos ou substâncias viciadoras tal como tabaco ou álcool, déficits cognitivos causados por envelhecimento ou doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, discinesia, discinesia tardia ou outros distúrbios de movimento relacionados ao uso de medicamentos utilizados no tratamento de doença de Parkinson ou esquizofrenia.
Os derivados de fórmula 1 de acordo com a invenção podem ser administrados por via oral, sistêmica, parenteral, nasal ou retal. Em particu- lar, o derivado pode ser administrado por rotina oral em uma formulação a- dequada. Formulações adequadas para administração oral a um paciente incluem unidades terapêuticas tais como cápsulas, pacotes ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada de um composto de fórmula 1; tais formulações da mesma forma incluem pós ou grânulos, solu- ções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos, ou emulsões lí- quidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.
A quantidade dos compostos de fórmula 1 nas composições in- ventivas pode ser ajustada para ter uma quantidade de substância ativa que seja eficaz no alcance da resposta terapêutica desejada utilizando uma composição específica para o método de administração. A quantidade sele- cionada desse modo depende do efeito terapêutico desejado, via de admi- nistração, duração de tratamento e outros fatores.
A dosagem diária total de compostos úteis de acordo com a pre- sente invenção administrada em doses únicas ou divididas pode ser, por exemplo, na faixa de 0,001-100 mg por quilograma do peso corporal por dia, preferivelmente na faixa de 0,01-10 mg/kg/dia.
A dosagem específica para um determinado paciente dependerá de uma variedade de fatores incluindo peso corporal, saúde geral, sexo, die- ta, rotina e duração de administração, absorção, reabsorção intestinal e ta- xas de excreção, combinação com outros medicamentos e a gravidade da condição específico a ser tratada.
Preparações dos compostos inventivos são ilustradas nos se- guintes exemplos não limitantes:
Exemplo 1: {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
o Me°
"^-T""' N --------N N-......K ,.)
i! J. J H \...........,·
Etapa 1: Preparação de 2-H-cromeno-3-carbonitrila.
CN
ι :r "τ
o
De acordo com o método descrito em J. Med.Chem. 1988, 31, 688, 2-H-cromeno é obtido da seguinte maneira: calor a 80°C 15 g de aldeí- do salicílico (0,123 mol) diluídos em 50,8 g de acrilonitrila (0,958 mol) em seguida adicionar à mistura 6,9 g de DABCO (0,061 mol). Depois de 8 h de aquecimento, permitir a mistura de reação retornar para temperatura ambi- ente. Adicionar 100 ml de 1 N de NaOH e em seguida preparar três extra- ções sucessivas com 50 ml de diclorometano. Depois da lavagem com água, secagem em MgSO4, filtração e concentração, um óleo é obtido que é cro- matografado em sílica com eluente de diclorometano para produzir 10,5 g de 2H-cromeno-3-carbonitrila na forma de pó branco com um rendimento de 55%. 1H RMN (DMSO): 4,88 (s, 2H, O-CH2-), 6,90 (d, 1H, H arom), 7,03 (t, 1H, Haro), 7,31 (m, 2H, H arom), 7,58 (s, 1H, H4).
Etapa 2: Hidrólise de nitrila.
COOH
Ι; "Τ Ϊ
I;
""■·'·'' O
Aquecer a IOO0C 5 g de 2H-cromeno-3-carbonitrila, obtidos na etapa anterior, em solução em 50 ml de 10% de NaOH. Depois de 2 horas em refluxo, a mistura de reação é permitida retornar em temperatura ambi- ente e em seguida um volume grande de água (100 ml) é adicionado. Acidi- ficação procede com cuidado, em torno de 0-5°C, utilizando HCI concentrado (até pH 1). O ácido precipita na fase aquosa e é recuperado por filtração, lavado com água e em seguida secado sob um vácuo. 5,4 g de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico é obtido na forma de um pó colorido creme com um rendimento de 96%. 1H RMN (DMSO): 4,90 (s, 2H, O-CH2-), 6,85 (d, 1H, H arom), 6,95 (t, 1H, H arom), 7,25 (m, 2H, H arom), 7,44 (s, 1H, H4), 12,55 (s, 1H, CO2H).
Etapa 3: Preparação de 2-{4-[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1-il]- butil}-isoindol-1,3-diona.
P MeO
L. N............. ν V-4 /'<
o
Em 200 ml de acetonitrila dissolver sucessivamente 10 g de 1- (2-metoxifenil)-piperazina (0,052 mol), 14,7 g de N-(4-bromobutil)-ftalimida (0,052 mol). Adicionar 7,2 g de K2CO3 (0,052 mol) e um cristal de Kl. A mis- tura é trazida ao refluxo com acetonitrila durante 12 horas. Depois de retor- nar em temperatura ambiente e evaporação do meio de reação, o resultado é apreendido em 250 ml de água. Três extrações de diclorometano seguidas por secagem em MgSO4 e concentração permitem o isolamento de um óleo amarelo que é apreendido em 150 ml de éter isopropílico; depois da tritura- ção o óleo produz um precipitado que é isolado por filtração. Depois de 2 lavagens com éter isopropílico, 17,7 g de 2-{4-[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1- il]-butil}-isoindol-1,3-diona são isolados na forma de um pó branco com um rendimento de 87%. Este intermediário é diretamente utilizado na etapa 4.
1H RMN (CD3OD): 1,52 (m, 2H, CH2), 1,75 (m, 2H, CH2), 2,47 (t, 2H, CH2-Npip), 2,64 (m, 4H, piperazina), 3,03 (m, 4H, piperazina), 3,71 (t, 2H, CH2-ftalimida), 3,76 (s, 3H, -OCH3), 6,94 (m, 4H, Haro, arilpiperazina), 7,82 (m, 4H, arilft.).
Etapa 4: Preparação de 4-[4-(2-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-buti-
lamina.
17,7 g de 2-{4-[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-isoindol- 1,3-diona (0,045 mol), preparados na etapa 3 anterior, são dissolvidos em 200 ml de etanol absoluto. 8,8 ml de uma solução de hidrazina hidratada (0,180 mol) são adicionados e a mistura é apreendida em refluxo com etanol durante 6 h. Um precipitado branco é formado. Depois de retornar em tem- peratura ambiente, o precipitado é filtrado, enxaguado com etanol e o filtrado orgânico evaporado. O resíduo obtido é apreendido em 150 ml de diclorome- tano e em seguida lavado duas vezes com um volume equivalente de água. Depois de secar e em seguida concentrar a fase orgânica, 4-[4-(2-metóxi- fenil)-piperazin-1-il]-butilamina é obtida na forma de um óleo amarelo com um rendimento de 65%. Esta amina é diretamente utilizada na etapa de for- mação de amida 5. 1H RMN (CD3OD): 1,52 (m, 4H, -CH2-CH2), 2,42 (m, 2H, CH2-NH2), 2,64 (m, 6H, 4H piperazina + CH2-pip.), 3,05 (m, 4H, piperazina), 3,71 (t, 2H, CH2-ftalimida), 3,83 (s, 3H,-OCH3), 6,94 (m, 4H, H arom, arilpipe- razina).
Etapa 5: Preparação de {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
o Me°,
Γ.·''~--·ν·'' '-V' N "" "'"-—N N...........■'. /■
Il | | H \________/ '-v
o Dissolver sucessivamente 0,33 g de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico (1,9 mmol) obtido na etapa anterior 2 e 0,5 g de 4-[4-(2-metóxi- fenil)-piperazin-1-il]-butilamina (1,9 mmol) em 10 ml de diclorometano. Adi- cionar 0,5 ml de trietilamina (3,8 mmol) e 0,61 g de TBTU (1,9 mmol). A mis- tura é colocada sob agitação durante 4 h. Ajustar o volume orgânico em 25 ml em seguida lavar a fase duas vezes com 25 ml de água. Depois da seca- gem e concentração, o resíduo orgânico é cromatografado em sílica utilizan- do um gradiente de diclorometano - acetato de etila adequado. Depois da purificação, 4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico é obtido na forma de um óleo marrom espesso com um rendimento de 70%. 1H RMN (base de CDCI3): 1,65-1,68 (m, 4H, -CH2- CH2-), 2,46 (t, 2H, -CH2-N), 2,66 (m, 4H, H-piperazina), 3,09 (m, 4H, H- piperazina), 3,37-3,41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,50 (s, 1H, -NH), 6,83-7,26 (m, 9H, H arom + H4).
Preparação do sal: Dissolver 0,554 g da base (1,31 mmol) em 10 ml de acetato de etila. Adicionar 0,83 ml de uma solução de 3,3 N de HCI de isopropanol (2,7 mmols). Depois da concentração, apreender o sal em éter etílico, em seguida filtrar e secar o sal. Dicloridrato de {4-[4-(2-Metoxifenil)- piperazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico é isolado na forma de um pó colorido creme com um rendimento de 74%. Análise (sal): C25H31O3N3^ HCI Massa = 421,54. MS (APCI+, 600°C): MH+= 422,2 (100%). PF= 224°C.
Exemplo 2: {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
o Cl Cl
tf "-V ' V '' ' "N"" " " "-N N.......<·, .>
|l J. j H 'ν—y
Este composto é preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, porém utilizando reagentes correspondentes. O ácido utilizado é ácido 2H-cromeno-3-carboxílico, obtido na etapa 2 do exemplo 1; a amina utilizada é preparada de 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina, de acordo com o mesmo procedimento como para a obtenção de 4-[4-(2-metóxi-fenil)- piperazin-1 -il]-butilamina nas etapas 3 e 4 do exemplo 1. Desse modo, 4-[4- (2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xílico na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 57%. 1H RMN (CDCI3): 1,63-1,68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,48 (t, 2H, -CH2-N), 2,65 (m, 4H, H- piperazina), 3,06 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,46 (s, 1H, -NH), 6,84-7,21 (m, 7H, H arom).
Preparação do sal: Dissolver 0,434 g da base (0,87 mmol) em 10 ml de acetato de etila. Adicionar 0,3 ml de uma solução de 3,3 N de HCI de isopropanol (1 mmol). Depois da concentração, apreender o sal em éter etíli- co, filtrar e em seguida secar o sal. Cloridrato de {4-[4-(2,3-Diclorofenil)- piperazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico é isolado na forma de um pó colorido creme com um rendimento de 83%. Análise (sal): C24H27O2N3CI2-HCI Massa = 496,87. MS (ESI+, 250°C): MH+= 460,1 (100%). PF= 201°C.
Exemplo 3: {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
o F,
(/""V^--Y'' N ..............N N Η
π j H \_/ V- V
'' O
Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,63-1,68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,48 (t, 2H, -CH2-N), 2,67 (m, 4H, H- piperazina), 3,12 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,45 (s, 1H, -NH), 6,83-7,07 (m, 9H, H arom + H4), Análise (sei): C24H28O2FN3-HCI Massa = 445,97. MS (ESI+, 250°C): MH+= 410,3 (100%). PF= 2310C.
Exemplo 4: [4-(4-Fenilpiperazin-1-il)-butil]-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico. N N..........^
Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3):
1.62-1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,45 (t, 2H, -CH2-N), 2,60-2,63 (m, 4H, H- piperazina), 3,19-3,21 (m, 4H, H-piperazina), 3,40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,36 (s, 1H, -NH), 6,71-7,27 (m, 10H, H arom + H4), Análise (sal): C24H29O2N3-HCI Massa = 427,98. MS (ESI+, 400°C): MH+= 392,3 (100%). PF= 239°C.
Exemplo 5: {4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
o
í: "-ν - N ' —N N........-'·........Cl
H : j H ..........
O
Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3):
1.63-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,59-2,61 (m, 4H, H- piperazina), 3,14-3,17 (m, 4H, H-piperazina), 3,40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4,99 (s, 2H, O-CH2), 6,24 (s, 1H, -NH), 6,71-7,22 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C24H28O2CIN3-HCI Massa = 462,42. MS (ESI+, 400°C): MH+= 426,2 (100%). PF= 236°C.
Exemplo 6: {4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,56-2,60 (m, 4H, H-pipe-
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O razina), 3,18-3,21 (m, 4H, H-piperazina), 3,40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,20 (s, 1H, -NH), 6, 73-7, 2 0 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C24H28O2CIN3-HCI Massa = 462,42. MS (ESI+, 400°C): MH+= 426,2 (100%). PF= 216°C.
Exemplo 7: {4-[4-(2-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,65-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,47 (t, 2H, -CH2-N), 2,65 (m, 4H, H- piperazina), 3,07 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,01 (s, 2H, O-CH2), 6,49 (s, 1H, -NH), 6,84-7,35 (m, 9H, H arom + H4), Análise (sal): C24H28O2CIN3-HCI Massa = 462,42, MS (ESI+, 400°C): MH+= 426,2 (100%). PF= 2010C.
Exemplo 8: {4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,62-1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,45 (t, 2H, -CH2-N), 2,60-2,62 (m, 4H, H- piperazina), 3,10-3,13 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,37 (s, 1H, -NH), 6,82-7,22 (m, 9H, H arom + H4). Aná- lise (sal): C24H28O2FN3-HCI Massa = 445,97. MS (ESI+, 400°C): MH+= 410,2 (100%). PF= 243°C.
Exemplo 9: {4-[4-(2-Metilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico. N N
Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3):
1.63-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,29 (s, 3H, CH3), 2,46 (t, 2H, -CH2-N), 2,61 (m, 4H, H-piperazina), 2,92-2,94 (m, 4H, H-piperazina), 3,39 (t, 2H, -CH2-N-
CO-), 5,01 (s, 2H, O-CH2), 6,49 (s, 1H, -NH), 6,84-7,26 (m, 9H, H arom + H4), Análise (sal): C26H33O2N3-HCI, Massa= 442, MS (ESI+, 400°C): MH+= 406,3 (100%) PF= 187°C.
Exemplo 10: {4-[4-(2,4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem-
plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3):
1.64-1,68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,26 (s, 6H, CH3), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,48 (m, 4H, H-piperazina), 2,89 (m, 4H, H-piperazina), 3,40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5,01 (s, 2H, O-CH2), 6,48 (s, 1H, -NH), 6,84-7,20 (m, 8H, H arom + H4). Aná-
Iise (sal): C26H33O2N3-HCI Massa = 456,03. MS (ESI+, 400°C): MH+= 420,3 (100%) PF= 207°C.
Exemplo 11: {4-[4-(2,3-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- pio 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,63-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,21 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,48 (m, 4H, H-piperazina), 2,89 (m, 4H, H-piperazina), 3,39 (t,
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O 2Η, -CH2-N-CO-), 5,01 (s, 2Η, O-CH2), 6,48 (s, 1Η, -NH), 6,84-7,20 (m, 8Η, H arom + H4). Análise (sal): C26H33O2N3-HCI, Massa = 456,03. MS (ESI+, 400°C): MH+= 420,3 (100%). PF= 202°C.
Exemplo 12: {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido de 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,65-1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,50 (t, 2H, -CH2-N), 2,68-2,70 (m, 4H, H- piperazina), 3,22-3,25 (m, 4H, H-piperazina), 3,39 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,41 (s, 1H, -NH), 6,83-7,56 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O2N4-HCI, Massa = 452,99. MS (ESI+, 400°C): MH+= 417,3 (100%), PF= 194°C.
Exemplo 13: {4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,64-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,57-2,59 (m, 4H, H- piperazina), 3,31-3,33 (m, 4H, H-piperazina), 3,4 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4,99 (s, 2H, O-CH2), 6,15 (s, 1H, -NH), 6,82-7,52 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O2N4-HCI, Massa = 452,99. MS (ESI+, 400°C): MH+= 417,3 (100%). PF= 212°C.
Exemplo 14: {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
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20 Este composto é preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, porém utilizando reagentes correspondentes. O ácido utilizado é ácido 2H-cromeno-3-carboxílico, obtido na etapa 2 do exemplo 1; a amina utilizada é preparada de 1-(3cianofenil)-piperazina de acordo com o mesmo procedimento como para a obtenção de 4-[4-(2-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]- butilamina nas etapas 3 e 4 do exemplo 1. 4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]- butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico na forma de um sólido bege com um rendimento de 72%. 1H RMN (base de CDCI3): 1,64-1,68 (m, 2H, - CH2-), 2,03 (m, 2H, -CH2-), 2,47 (t, 2H, -CH2-N), 2,61-2,64 (m, 4H, H- piperazina), 3,21-3,38 (m, 4H, H-piperazina), 3,38-3,42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4,99 (s, 2H, O-CH2-), 6,32 (s, 1H, -NH), 6,84-7,32 (m, 9H, H arom + H4).
Preparação do sal: Dissolver 0,580 g da base (1,4 mmol) em 10 ml de acetato de etila. Adicionar 0,44 ml de uma solução de 3,3 N de HCI de isopropanol (1 mmol). Depois da concentração, apreender o sal em éter etíli- co, em seguida filtrar e secar o sal. Cloridrato de {4-[4-(3-Cianofenil)- piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxilico é isolado na forma de um pó colorido creme com um rendimento de 83%. Análise (sal): C25H28O2N4-HCI, Massa = 452,99. MS (ESI+, 250°C): MH+= 417,2 (100%). PF= 229°C.
Exemplo 15: {4-[4-(4-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,65-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,50 (t, 2H, -CH2-N), 2,59-2,61 (m, 4H, H- piperazina), 3,29-3,26 (m, 4H, H-piperazina), 3,42 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4,99 (s, 2H, O-CH2), 6,28 (s, 1H, -NH), 6,82-7,52 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O2N3F3-HCI, Massa = 495,98. MS (ESI+, 400°C): MH+= 460,3 (100%), PF= 261,9°C.
Exemplo 16: {4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico. rf" '"--r' N ...............N N ,}
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,56-2,60 (m, 4H, H- piperazina), 3,18-3,21 (m, 4H, H-piperazina), 3,41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,29 (s, 1H, -NH), 6,83-7,33 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O2F3N3-HCI, Massa = 495,98. MS (ESI+, 400°C): MH+= 460,3 (100%). PF= 234°C.
Exemplo 17: {4-[4-(2-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem-
plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,65-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,50 (t, 2H, -CH2-N), 2,66 (m, 4H, H- piperazina), 2,97 (m, 4H, H-piperazina), 3,40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5,02 (s, 2H, O-CH2), 6,61 (s, 1H, -NH), 6,83-7,62 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O2N3F3-HCI Massa = 495,98. MS (ESI+, 400°C): MH+= 460,3 (100%). PF= 161°C.
Exemplo 18: {4-[4-(4-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,64-1,65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,43-2,45 (t, 2H, -CH2-N), 2,58-2,66 (m, 4H, H-piperazina), 3,38-3,43 (m, 4H, H-piperazina), 3,55 (m, 2H, CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,17 (s, 1H, -NH), 6,71-8,12 (m, 9H, H arom + H4). Aná- lise (sal): C24H28O4N4-HCI. Massa= 472,98. MS (ESI+, 400°C): MH+= 437,2 (100%). PF= 243°C.
De uma maneira análoga, os compostos seguintes são obtidos utilizando os reagentes correspondentes:
Exemplo 19: {4-[4-(3-nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico.
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Análise: C24H28N4O4, PM= 436,52 Exemplo 20: {4-[4-(3-nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C24H28N4O4, PM= 436,52 Exemplo 21: Cloridrato de éster de etila de ácido 3-(4-{4-[(2H-cromeno-3- carbonil)-amino]-butil}-piperazin-1-il)-benzóico.
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1H RMN (base de CDCI3): 1,39 (t, 3H, -O-CH2-CH3), 1,65-1,66
(m, 4H, -CH2-CH2-), 2,46 (t, 2H, -CH2-N), 2,62-2,64 (m, 4H, H-piperazina), 3,24-3,27 (m, 4H, H-piperazina), 3,38-3,41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4,36 (q, 2H, - O-CH2-CH3), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,33 (s, 1H, -NH), 6,78-7,58 (m, 9H, H a- rom + H4). Análise (sal): C27H33O4N3-HCI, Massa = 500,04, MS (ESI+, 400°C): MH+= 464,3 (100%). PF= 229°C.
Exemplo 22: Cloridrato de éster de etila de ácido 4-(4-{4-[(2H-cromeno-3- carbonil)-amino]-butil}-piperazin-1-il)-benzóico. ο
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1H RMN (base de CDCI3): 1,37 (t, 3H, -O-CH2-CH3), 1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,58-2,60 (m, 4H, H-piperazina), 3,31-3,34 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,42 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4,34 (q, 2H, -O-CH2- CH3), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,27 (s, 1H, -NH), 6,64-7,92 (m, 9H, Haro + H4). Análise (sal): C27H33O4N3-HCI, Massa = 500,04. MS (ESI+, 400°C): MH+= 464,3 (100%). PF= 237°C.
Exemplo 23: Cloridrato de {4-[4-(3, 5-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-ami- da de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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1H RMN (base de CDCI3): 1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,46-2,48 (t, 2H, -CH2-N), 2,62-2,65 (m, 4H, H-piperazina), 3,19-3,22 (m, 4H, H- piperazina), 3,39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3,77 (s, 6H, -OCH3), 5,00 (s, 2H, O- CH2), 6,37 (s, 1H, -NH), 6,88-7,26 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O2N3F3-HCI, Massa = 495,98. MS (ESI+, 400°C): MH+= 452,3 (100%). PF= 213°C.
De uma maneira análoga, os seguintes compostos são obtidos
de reagentes correspondentes:
Exemplo 24: Cloridrato de {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C25H3iN303, PM= 421,54 Exemplo 25: Cloridrato de {4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de
ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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o Análise: C25H31N3O3, PM= 421,54 Exemplo 26: Cloridrato de {4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C26H33N3O4, PM= 451,57 Exemplo 27: Cloridrato de {4-[4-(3,4-Metilenodioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-
amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C25H29N3O4, PM= 435,53 Exemplo 28: {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6- cloro-2H-cromeno-3-carboxílico.
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Etapa 1: Preparação de 6-cloro-2H-cromeno-3-carbonitrila.
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De acordo com o mesmo procedimento como na etapa 1 do e- xemplo 1, 6-cloro-2H-cromeno-3-carbonitrila é preparado. Aquecer a 80°C g de aldeído 5-clorossalicílico (0,064 mol) diluído em 17 g de acrilonitrila (0,32 mol) e em seguida adicionar à mistura 1,6 g de DABCO (0,015 mol).
Depois de 8 h de aquecimento, a mistura de reação é permitida retornar em temperatura ambiente. Adicionar 100 ml de 1 N de NaOH1 extrair três vezes em diclorometano, secar a fase orgânica em MgSO4l filtrar e concentrar sob um vácuo. O sólido obtido é cromatografado em sílica (eluente: diclorometa- no) para produzir 6,1 g de 6-cloro-2H-cromeno-3-carbonitrila na forma de um
pó amarelo com um rendimento de 50%. 1H RMN (DMSO): 4,92 (s, 2H, O-CH2-), 6,94 (d, 1H, H arom), 7,31-7,39 (m, 2H, H arom), 7,55 (s, 1H, H4).
Etapa 2: Hidrólise de nitrila.
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Hidrólise do 6-cloro-2H-cromeno-3-carbonitrila obtida na etapa anterior leva, por um método idêntico àquele descrito no exemplo 1, na eta- pa 2 ao ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico obtido na forma de um pó amarelo com um rendimento de 94%, que é diretamente utilizado na etapa seguinte. 1H RMN (DMSO): 4,93 (s, 2H, O-CH2-), 6,87 (d, 1H, H arom), 7,28 (dd, 1H, H arom), 7,43 (s, 1H, H4), 7,45 (d, 1H, Haro), 13,01 (m, 1H, COOH).
Etapa 3: Preparação de {4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-bu- til}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, porém utilizando reagentes correspondentes. O ácido utilizado é ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico, obtido na etapa 2 anterior; a amina utilizada é preparada de 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina de acordo com o mesmo procedimento como para obter 4-[4-(2-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]- butilamina nas etapas 3 e 4 do exemplo 1. 4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1- il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico é obtido na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 54%. 1H RMN (base de CD- Cl3): 1,65-1,69 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,47 (t, 2H, -CH2-N), 2,65 (m, 4H, H- piperazina), 3,06 (m, 4H, H-piperazina), 3,33-3,42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2-), 6,52 (s, 1H, -NH), 6,77-7,17 (m, 7H, H arom + H4).
Preparação do sal: Dissolver 0,464 g da base (0,94 mmol) em 10 ml de acetato de etila. Adicionar 0,33 ml de uma solução de 3,3 N de HCI de isopropanol (1 mmol). Depois da concentração, apreender o sal em éter etíli- co, em seguida filtrar e secar o sal. Cloridrato de {4-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico é iso- lado na forma de um pó colorido creme com um rendimento de 83%. Análise (sal): C24H26O2N3CI3-HCI Massa = 531,31. MS (ESI+ 250°C): MH+= 496,1 (100%). PF= 214°C.
Exemplo 29: {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem-
plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,63-1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,46 (t, 2H, -CH2-N), 2,66 (m, 4H, H- piperazina), 3,09 (m, 4H, H-piperazina), 3,38 (m, 2H, CH2-N-CO-), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,90 (s, 2H, O-CH2), 6,62 (s, 1H, -NH), 6,77-7,15 (m, 8H, H arom + H4). Análise (sal): C^HaoOsNaCI-HCI. Massa = 492,45. MS (ESI+, 400°C): MH+= 456,2 (100%). PF= 155°C.
Exemplo 30: {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- pio 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,61-1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,45 (t, 2H, -CH2-N), 2,63-2,65 (m, 4H, H- piperazina), 3,09-3,12 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O - CH2), 6,49 (s, 1H, -NH), 6,77-7,15 (m, 8H, H arom + H4). A- nálise (sal): C24H27O2N3CIF-HCI. Massa= 480,41. MS (ESI+, 250°C): MH+= 444,2 (100%). PF= 214°C.
Exemplo 31: {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3-carboxílico.
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H \ / Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,63-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,43 (t, 2H, -CH2-N), 2,59-2,61 (m, 4H, H- piperazina), 3,20-3,23 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4,99 (s, 2H, O-CH2), 6,56 (s, 1H, -NH), 6,76-7,40 (m, 8H, H arom + H4). Aná- lise (sal): C25H27O2N4CI-HCI. Massa= 487,43. MS (APCI+, 500°C): MH+= 451,2 (100%). PF= 120°C decom.
Exemplo 32: {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Etapa 1: 2,2'-Ditiodibenzaldeído.
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O procedimento utilizado é aquele descrito em Synthesis 1989, 763. Em um frasco de base redonda de 1 litro sob nitrogênio, introduzir 5 g de álcool 2-mercaptobenzílico (0,035 mol, 1 eq) e 350 ml de tolueno seco. Em seguida, adicionar 46 g de MnO2 (0,53 mol, 15 eq) e transportar a mistu- ra a 40°C durante 5 h. Depois de retornar em temperatura ambiente, filtrar a mistura de tolueno em sílica seguida por eluir com uma mistura de 50/50 de n-heptano/diclorometano. 3,5g de 2,2'-ditiodibenzaldeído são recuperados na forma de um sólido branco (rendimento= 70%). 1H RMN (CDCI3): 7,37- 7,41 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,86-7,88 (m, 2H), 10,23 (s, 2H, CHO).
Etapa 2: 2H-tiocromeno-3-carbonitrila.
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O procedimento utilizado é aquele descrito em Synthesis 2001, 2389. Em um frasco de base redonda de 250 ml, introduzir 3,5 g de 2,2'- ditiodibenzaldeído (0,013 mol, 1 eq) obtidos na etapa anterior 1, adicionar 13 ml de acrilonitrila (0,197 mol, 15 eq) e 3 ml de DBU (0,02 mol, 1,5 eq) gota a gota. A mistura fica homogênea e laranja na cor. Depois de uma noite em temperatura ambiente, cromatografar a mistura diretamente e eluir com 40/60 de n-heptano/diclorometano. 4,24 g de 2H-tiocromeno-3-carbonitrila são recuperados na forma de um sólido amarelo (rendimento= 90%) que é utilizado na etapa seguinte. 1H RMN (DMSO-d6): 3,76 (d, 2H, Jhh=O,8 Hz, SCH2), 7,20-7,38 (m, 4H, H arom), 7,54 (s, 1H, CH=).
Etapa 3: Preparação de V ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico
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Em um frasco de base redonda de 250 ml, introduzir 1,23 g de 2H-tiocromeno-3-carbonitrila (0,007 mol) obtida na etapa anterior 2 e 22 ml de 10% de NaOH. Aquecer a mistura a 100-110°C durante 3 h. Permitir re- tornar em temperatura ambiente e em seguida extrair com diclorometano. A fase aquosa é, em seguida, acidificada e extraída novamente com dicloro- metano. A fase orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. 1 g de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico é recuperado na forma de um sólido ama- relo (rendimento= 73%) que é diretamente utilizado na etapa seguinte. 1H RMN (CDCI3): 3,75 (s, 2H, SCH2), 7,12-7,33 (m, 4H, H arom), 7,67 (s, 1H, CH=).
Etapa 4: Preparação de {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-bu- til}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico obtido no exemplo 1, porém utilizando o ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico obtido na etapa anterior 3. 0,7 g de 4-[4-(2,3-Diclorofenil)-pipe- razin-1 -il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico é recuperado (rendimento= 73%). 1H RMN (DMSO): 1,45-1,55 (m, 4H, CH2), 2,35-2,38 (m, 2H, CH2N), 2,51-2,54 (m, 4H, piperazina de CH2), 2,97-3,02 (m, 4H, CH2 pi- perazina), 3,18-3,23 (m, 2H CH2NHCO), 3,67 (s, 2H, CH2S), 7,10-7,30 (m, 8H, H arom e CH=), 8,26 (t, 1H, NHCO).
Preparação do sal: Dissolver 0,68 g da base (1,47 mmol, 1 eq) em 5 ml de diclorometano. Introduzir 0,94 ml de uma solução de 3,3 N de HCI em isopropanol (2,1 eq). Evaporar e apreender em éter etílico. Filtrar e secar o sal formado. Rendimento: 90%, PF= 215°C, 1H RMN (DMSO): 1,50- 1,58 (m, 2H, CH2), 1,76-1,81 (m, 2H, CH2), 3,15-3,27 (m, 8H, CH2), 3,42-3,45 (m, 2H, CH2), 3,56-3,59 (m, 2H, CH2), 3,69 (s, 2H, CH2S), 7,17-7,39 (m, 8H, H arom e CH=), 8,40 (t, 1H, NHCO), MS (ESI, 400°C): MH+= 476,1 (100%); M+2H+= 478,1 (62%).
Exemplo 33: {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico do exemplo 1, porém utilizando reagentes correspondentes. 0,62 g de 4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico é recuperado (rendimento=73%). 1H RMN (DMSO): 1,48-1,51 (m, 4H, CH2), 2,33-2,36 (m, 2H, CH2N), em torno de 2,50 escondido pelo pico de DMSO (4H, CH2 piperazina), 2,99-3,01 (m, 4H, CH2 piperazina), 3,18-3,23 (m, 2H, CH2NHCO), 3,67 (s, 2H, CH2S), 6,95-7,30 (m, 9H, H arom e CH=), 8,25 (t, 1H, NHCO).
Preparação do sal: Dissolver 0,62 g da base (1,4 mmol, 1 eq) em ml de diclorometano. Introduzir 0,9 ml de uma solução de 3,3 N de HCI em isopropanol (2,2 eq). Evaporar e apreender em éter etílico. Filtrar e secar o sal formado. Rendimento: 90%. PF= 212°C. 1H RMN (DMSO): 1,51-1,58 (m, 2H, CH2), 1,76-1,83 (m, 2H, CH2), 3,13-3,26 (m, 8H, CH2;, 3 ,47-3, ,59 (m, 4H, CH2), 3,70 (s, 2H, CH2S), 7,04-7,34 (m, 9H, H arom e CH=), 8,44 (t, 1H, NHCO), 11,06 (s, 1H, HCI), MS (ESI, 400°C): MH+=426 (100%). Exemplo 34: {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,67-1,75 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,45 (t, 2H, -CH2-N), 2,65 (m, 4H, H- piperazina), 3,06 (m, 4H, H-piperazina), 3,40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3,70 (s, 2H, S-CH2), 3,85 (s, 3H, O-CH3), 6,68 (s, 1H, -NH), 6,79-7,28 (m, 9H, H arom + H4). Análise (sal): C25H31O2N3S-HCI Massa= 474,07. MS (APCI+, 600°C): MH+= 438,2 (100%). PF= 208°C.
Exemplo 35: {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico do exemplo 1, porém utilizando reagentes correspondentes. 0,61 g de 4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno- 3-carboxílico (rendimento= 70%). 1H RMN (DMSO): 1,48-1,55 (m, 4H, CH2), 2,32-2,35 (m, 2H, CH2N), 2,47-2,50 (m, 4H, CH2 piperazina), 3,16-3,22 (m, 6H, 2 CH2 e CH2NHCO), 3,67 (s, 2H, CH2S), 7,13-7,39 (m, 9H, H arom), 8,26 (t, 1H, NHCO).
Preparação do sal: Dissolver 0,61 g da base (1,4 mmol, 1 eq) em 5 ml de diclorometano. Introduzir 0,9 ml de uma solução de 3,3 N de HCI em isopropanol (2,1 eq). Evaporar e apreender em éter etílico. Filtrar e secar o sal formado. Rendimento: 70%. PF= 209°C. 1H RMN (DMSO): 1,50-1,60 (m, 2H, CH2), 1,73-1,77 (m, 2H, CH2), 3,10-3,19 (m, 6H, CH2), 3,21-3,26 (m, 2H, CH2), 3,54-3,58 (m, 2H, CH2), 3,69 (s, 2H, CH2S), 3,95-3,98 (m, 2H, CH2), 7,17-7,45 (m, 9H, H arom e CH=), 8,36 (t, 1H, NHCO), 10,22 (s, 1H, HCI). MS (ESI, 400°C): MH+= 433,2 (100%). De uma maneira análoga, os compostos seguintes são obtidos de reagentes correspondentes:
Exemplo 36: {4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Análise: C25H28N4OS. PM= 432,59
Exemplo 37: {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Análise: C25H28N4OS. PM= 432,59 Exemplo 38: {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Análise: C25H3iN302S. PM= 437,61 Exemplo 39: {4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Análise: C25H3IN3O2S. PM= 437,61 Exemplo 40: {4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Análise: C26H33N3O3S1 PM= 467,64. Exemplo 41: {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Etapa 1: Preparação de (4-hidroxibutil)-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Em um frasco de base redonda de 250 ml, sob nitrogênio, intro- duzir 2 g de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico (0,010 mol, 1 eq), 150 ml de diclorometano seco e 15 gotas de dimetilformamida seco. Resfriar a mistura a O0C e adicionar gota a gota 1,07 ml de cloreto de oxalila (12 mmols, 1,2 eq). A mistura é em seguida deixada em temperatura ambiente durante 2 h, evaporada, em seguida colocada novamente na solução em 15 ml de diclo- rometano seco e adicionada a uma solução de 1,02 ml_ de 4-amino-1- butanol (11 mmols, 1,1 eq) e 4,2 ml de trietilamina (30 mmols, 3 eq) em 30 ml de diclorometano seco. Depois de uma noite de agitação em temperatura ambiente, a mistura é concentrada, purificada em sílica e eluída com uma mistura de 90/10 de diclorometano/acetona. 2,1 g de (4-hidróxi-butii)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico na forma de um sólido amarelo (ren- dimento: 80%) que é utilizado na etapa seguinte. 1H RMN (DMSO-d6): 1,41- 1,55 (m, 4H, CH2), 3,16-3,19 (m, 2H, CH2N), 3,39-3,44 (m, 2H, CH2O), 3,67 (s, 2H, CH2S), 4,41 (t, 1H, OH), 7,16-7,30 (m, 5H, H arom e CH=), 8,24 (t, 1H1NHCO).
Etapa 2: Preparação de (4-iodo-butil)-amida de ácido 2H-tiocro-
meno-3-carboxílico.
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Em um frasco de base redonda de 100 ml sob nitrogênio, intro- duzir 1,65 g de trifenilfosfina (6,3 mmols, 1 eq), 0,43 g de imidazol (6,3 mmols, 1 eq) e 25 ml de diclorometano seco. Adicionar 1,76 g de iodo (6,9 mmols, 1,1 eq). Um precipitado forma-se e a mistura fica laranja. Depois de 5 min, adicionar 1,66 g de (4-hidróxi-butil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carbo- xílico (6,3 mmols, 1 eq) obtido na etapa anterior 1, na solução em 25 ml de diclorometano. Depois de 4 h em temperatura ambiente, a mistura de reação é evaporada e purificada por cromatografia em sílica e eluída com 70/30 de n-heptano/ acetato de etila. 1,7 g de (4-iodo-butil)-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico na forma de um sólido laranja (rendimento: 72%). 1H RMN (DMSO-de): 1,50-1,61 (m, 2H, CH2), 1,74-1,84 (m, 2H, CH2), 3,18- 3,23 (m, 2H, CH2), 3,26-3,33 (m, 2H, CH2), 3,67 (s, 2H, CH2S), 7,15-7,30 (m, 5H, H arom e CH=), 8,29 (t, 1H, NHCO).
Etapa 3: Preparação de {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico
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Em um frasco de base redonda de 250 ml, introduzir 0,35 g de 3- hidróxi fenil piperazina (2 mmols, 1,1 eq), 0,33 g de K2CO3 (24 mmols, 1,3 eq) e 20 ml de acetonitrila. Adicionar 0,7 g do (4-iodo-butil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico (1,9 mmol, 1 eq) obtido na etapa anterior 2, na solução em 10 ml de acetonitrila. Transportar a mistura em refluxo durante 6 h. Depois de retornar em temperatura ambiente, a mistura é evaporada, apreendida em diclorometano e lavada com água. A fase orgânica é secada em seguida em Na2SO4, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em sílica e eluída com 95/5 de diclorometano/metanol. 0,4 g de {4-[4-(3- Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico na forma de um sólido branco (rendimento: 50%). 1H RMN (DMSO): 1,50 (m, 4H, CH2), 2,30-2,34 (m, 2H, CH2N), 2,46-2,50 (m, 4H, piperazina de CH2), 3,04-3,06 (m, 4H, piperazina de CH2), 3,18-3,23 (m, 2H, CH2NHCO), 3,67 (s, 2H, CH2S), 6,19 (d, 1H, H arom), 6,28 (s, 1H, H arom), 6,35 (d, 1H, H arom), 6,96 (t, 1H, H arom), 7,15-7,30 (m, 5H, H arom, e CH=), 8,25 (t, 1H, NHCO), 9,08 (s, 1H, OH). Preparação do sal: Dissolver 0,4 g da base (0,94 mmol, 1 eq) em ml de metanol. Introduzir 0,4 ml de uma solução de 5 N de HCI em isopro- panol (2 eq). Evaporar e apreender em éter etílico. Filtrar e secar o sal for- mado. Rendimento: 57%. PF= 182-184°C. 1H RMN (DMSO): 1,51-1,58 (m, 2H, CH2), 1,72-1,80 (m, 2H, CH2), 2,99-3,17 (m, 6H, CH2), 3,21-3,26 (m, 2H, CH2), 3,52-3,54 (m, 2H, CH2), 3,69 (s, 2H, CH2S), 3,71-3,74 (m, 2H, CH2), 6,30 (dd, 1H, H arom), 6,36 (s, 1H, H arom), 6,42 (d, 1H, H arom), 7,03 (t, 1H, H arom), 7,16-7,32 (m, 5H, H arom e CH=), 8,39 (t, 1H, NHCO), 9,27 (s grande, 1H, OH), 10,47 (s, 1H, HCI), MS (APCI+, 150°C): MH+= 424,2 (100%).
De uma maneira análoga, os compostos seguintes são obtidos de reagentes correspondentes:
Exemplo 42: {4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Análise: C24H29N3O2S, PM= 423,58. Exemplo 43: {4-[4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- tiocromeno-3-carboxílico.
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Análise: C24H29N3O2S, PM= 423.58. Exemplo 44: {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2- dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico
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Etapa 1: Preparação de 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carbonitrila. CN
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O procedimento utilizado é aquele descrito em Synthesis 2001, 2389. Em um frasco de base redonda de 500 ml, introduzir 7 g do 2,2'- ditiodibenzaldeído (25 mmols, 1 eq) obtido na etapa 1 do exemplo 28, adi- cionar 40 ml de dimetilacrilonitrila (0,38 mol, 15 eq) e gota a gota 6 ml de DBU (38 mmols, 1,5 eq). Aquecer a 100°C durante 5 h, em seguida depois de retornar para temperatura ambiente, cromatografar a mistura diretamente e eluir com 50/50 de n-heptano/diclorometano. 5 g de 2,2-dimetil-2H-tiocro- meno-3-carbonitrila são recuperados (rendimento: 50%). 1H RMN (DMSO): 1,50 (s, 6H, 2 CH3), 7,23-7,27 (m, 1H, H arom), 7,33-7,36 (m, 2H, H arom), 7,47 (d, 1H, H arom), 7,57 (s, 1H, CH=).
Etapa 2: Preparação de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-
carboxílico
; COOH
ι· .i
S
Em um frasco de base redonda de 100 ml, introduzir 0,5 g do 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carbonitrila (2,5 mmol, 1 eq) obtido na etapa anterior 1, adicionar 10 ml de uma solução aquosa saturada com KOH e me- tanol para completar a solubilização da mistura. Aquecer a 100°C durante 8 h. Depois de retornar para temperatura ambiente, adicionar gelo e acidificar com HCI concentrado. Extrair com acetato de etila. A fase orgânica é secada em Na2SO4, filtrada, evaporada e purificada em sílica e eluída com 95/5 de diclorometano/metanol. 0,2 g de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carbo- xílico é recuperado (rendimento: 59%). 1H RMN (DMSO): 1,56 (s, 6H, 2 CH3), 7,16-7,20 (m, 1H, H arom), 7,25-7,28 (m, 2H, H arom), 7,33 (s, 1H, CH=), 7,43 (d, 1H, H arom), 12,75 (s, 1H, COOH).
Etapa 3: Preparação de {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico.
Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico do exemplo 1, porém utilizando o ácido preparado na etapa ante- rior 2 e o 4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina preparados de acordo com o mesmo método como na etapa 4 do exemplo 1, porém com reagentes correspondentes. 0,7 g de 4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico é recuperado (rendimento: 58%). 1H RMN (DMSO): 1,50 (s grande, 10H, 2 CH2 e 2 CH3), 2,32-2,35 (m, 2H, CH2), 2,69 (s grande, 4H, CH2), 3,15-3,21 (m, 6H, CH2), 6,71(s, 1H, H arom), 7,13-7,39 (m, 8H, H arom e CH=), 8,35 (t, 1H, NHCO). Preparação do sal: Dissolver 0,7 g da base (1,52 mmol, 1 eq) em 5 ml de acetato de etila. Introduzir 0,7 ml de uma solução de 5N de HCI em isopropanol (2,2 eq). E- vaporar e apreender em éter etílico e acetato de etila. Filtrar e secar o sal formado. Rendimento: 62%. PF= 155°C. 1H RMN (DMSO): 1,51 (s grande, 8H, CH2 e 2 CH3), 1,75-1,79 (m, 2H, CH2), 3,05-3,28 (m, 8H, CH2), 3,54 (d, 2H, CH2), 3,96 (d, 2H, CH2), 6,79 (s, 1H, H arom), 7,15-7,26 (m, 4H, H a- rom), 7,34-7,46 (m, 4H, H arom), 8,39 (t, 1H, NHCO), 10,96 (s, 1H, HCI), MS (ESI, 250°C): MH+= 461,2 (100%).
Exemplo 45: {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2- dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico.
o Ph
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Etapa 1: Preparação de (4-hidroxibutil)-amida de ácido 2,2-dime- til-2H-tiocromeno-3-carboxílico.
o
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento para
o (4-hidroxibutil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico da etapa 1 do exemplo 41. 0,4 g de (4-hidróxi-butil)-amida de ácido 2,2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxílico (rendimento: 23%). 1H RMN (DMSO): 1,43-1,48 (m, 4H, CH2), 1,49 (s, 6H, CH3), 3,10-3,15 (m, 2H, CH2), 3,39-3,43 (m, 2H, CH2), 4,40 (t, 1H, OH), 6,69 (s, 1H, CH=), 7,15-7,26 (m, 3H, H arom), 7,35 (d, 1H, H arom), 8,30 (t, 1H NHCO).
Etapa 2: Preparação de (4-iodobutil)-amida de ácido 2,2-dimetil- 2H-tiocromeno-3-carboxílico.
N H
Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o (4-iodobutil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico da etapa 2 do exemplo 41. 0,44 g de (4-iodobutil)-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocro- meno-3-carboxílico é recuperado (rendimento: 80%). 1H RMN (DMSO): 1,50 (s, 6H, CH3), 1,52-1,59 (m, 2H, CH2), 1,77-1,84 (m, 2H, CH2), 3,13-3,18 (m, 2H, CH2), 3,30-3,33 (m, 2H, CH2), 6,71 (s, 1H, CH=), 7,15-7,26 (m, 3H, H arom), 7,35 (d, 1H, H arom), 8,36 (t, 1H, NHCO).
Etapa 3: Preparação de cloridrato de {4-[4-(3-Hidroxifenil)-pipe- razin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico.
o 0H
N H
Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o ácido {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocro- meno-3-carboxílico da etapa 3 do exemplo 41, porém utilizando o derivado de iodo da etapa anterior 2 e Ν-3-hidroxifenil piperazina. 0,4 g de {4-[4-(3- Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3- carboxílico é recuperado (rendimento: 77%). 1H RMN (DMSO): 1,50 (s gran- de, 10H, CH2 e CH3), 2,32-2,34 (m, 2H, CH2N), 2,44-2,51 (m, 4H, CH2 pipe- razina), 3,04-3,06 (m, 4H, CH2 piperazina), 3,14-3,17 (m, 2H, CH2NHCO), 6,19 (dd, 1H, H arom), 6,28 (s, 1H, H arom), 6,35 (dd, 1H, H arom), 6,71 (s, 1H, CH=), 6,96 (t, 1H, H arom), 7,16-7,26 (m, 3H, H arom), 7,35 (dd, 1H, H arom), 8,34 (t, 1H, NHCO), 9,09 (s, 1H, OH).
Preparação do sal: Dissolver 0,4 g da base (0,88 mmol, 1 eq) em ml de metanol. Introduzir 0,35 ml de uma solução de 5 N de HCI em iso- propanol (2 eq). Evaporar e apreender em acetona. Filtrar e secar o sal for- mado. Rendimento: 67%. PF= pegajoso acima de 90°C, verdadeiramente derrete em aproximadamente 145°C. MS (ESI, 400°C): MH+= 452,2 (100%). Exemplo 46: Preparação de {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Etapa 1: (4-hidróxi-butil)-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo-
xílico.
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O
Este composto é preparado de acordo com o procedimento para
o (4-hidróxi-butil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico na etapa 1 do exemplo 41, porém utilizando o ácido 2H-cromeno-3-carboxílico preparado na etapa 2 do exemplo 1. 1,5 g de (4-hidróxi-butil)-amida de ácido 2H-cro- meno-3-carboxílico (rendimento: 56%). 1H RMN (DMSO-d6): 1,40-1,54 (m, 4H, CH2), 3,14-3,19 (m, 2H, CH2N), 3,38-3,43 (m, 2H, CH2OH), 4,40 (t, 1H, OH), 4,89 (d, 2H, JHH=1,2 Hz, CH2O), 6,83 (d, 1H, H arom), 6,93-6,97 (m, 1H, H arom), 7,19-7,24 (m, 3H, 2H arom e CH=), 8,20 (t, 1H, NHCO).
Etapa 2: (4-iodo-butil)-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o (4-iodo-butil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico na etapa 2 do exemplo 41. 0,7 g de (4-iodo-butil)-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico é obtido na forma de um sólido laranja (rendimento: 50%). 1H RMN (DMSO- d6): 1,52-1,59 (m, 2H, CH2), 1,75-1,82 (m, 2H, CH2), 3,16-3,21 (m, 2H, CH2), 3,29-3,32 (m, 2H, CH2), 4,89 (s, 2H, CH2O), 6,84 (d, 1H, H arom), 6,95 (t, IH, H arom), 7,20-7,24 (m, 3H, 2H arom e CH=), 8,24 (t, 1H, NHCO).
Etapa 3: Preparação de (3-piperazin-1-il-fenil)-metanol. /- OH
HN N ·■- .·'.·
Esta piperazina é preparada a partir de terc-butil éster de ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazina-1-carboxílico, preparado por redução em NaBH4 do aldeído correspondente, análogo a Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3793. Em um frasco de base redonda de 250 ml, introduzir 1 g de terc-butil éster de ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (4 mmols, 1 eq) e em seguida adicionar 25 ml de etanol e 25 ml de HCI a 30%. Deixar durante 8 h sob agitação em temperatura ambiente. O etanol é, em seguida, concentrado e a mistura torna-se mais básica. Extrair com dicloro- metano. A fase orgânica é secada em Na2SO4, filtrada, evaporada e purifi- cada em sílica utilizando um gradiente de diclorometano/ acetato de etila. 0,6 g de (3-piperazin-1-il-fenil)-metanol é recuperado (rendimento: 79%). 1H RMN (DMSO): 2,80-2,83 (m, 4H, CH2 piperazina), 3,00-3,02 (m, 4H, CH2 piperazi- na), 4,42 (d, 2H, CH2OH), 5,06 (t, 1H, OH), 6,71 (d, 1H, H arom), 6,76 (dd, 1 Η, H arom), 6,86 (s, 1H, H arom), 7,13 (t, 1H, H arom). Etapa 4: {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de
ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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J H
O
Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico da etapa 3 do exemplo 41, porém utilizando os reagentes prepa- rados na etapa anterior 2 (derivado de iodo) e na etapa anterior 3. 0,2 g de {4-[4-(3-hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico é recuperado (rendimento: 24%). 1H RMN (DMSO): 1,48-1,51 (m, 4H, CH2), 2,32-2,34 (m, 2H, CH2N), em torno de 2,50 escondido pelo pico de DMSO (4H, CH2 piperazina), 3,09-3,12 (m, 4H, CH2 piperazina), 3,17-3,20 (m, 2H, CH2NHCO), 4,42 (d, 2H, CH2OH), 4,89 (d, 2H, Jhh= 1,2 Hz, CH2O), 5,06 (t, 1H, OH), 6,72 (d, 1H, H arom), 6,78 (dd, 1H, H arom), 6,84 (d, 1H, H arom), 6,87 (s, 1H, H arom), 6,94 (td, 1H, H arom), 7,14 (t, 1H, H arom), 7,19-7,23 (m, 3Η, H arom e CH=), 8,21 (t, 1Η, NHCO).
Preparação do sal: Dissolver 0,2 g da base (0,5 mmol, 1 eq) em ml de diclorometano. Introduzir 0,2 ml de uma solução de 5 N de HCi em isopropanol (2,2 eq). Evaporar e apreender em éter etílico. Filtrar e secar o sal formado. Rendimento: 55%. PF= 194°C. 1H RMN (DMSO): 1,51-1,57 (m, 2H, CH2), 1,68-1,74 (m, 2H, CH2), 2,98-3,25 (m, 8H, CH2), 3,50-3,52 (m, 2H, CH2), 3,79-3,82 (m, 2H, CH2), 4,45 (s, 2H, CH2OH), 4,91 (d, 2H, JHH=1,2 Hz, CH2O), 6,82-6,88 (m, 3H, H arom), 6,95-6,97 (m, 2H, H arom), 7,19-7,26 (m, 4H, H arom e CH=), 8,31 (t, 1H, NHCO), 9,85 (s, 1H, HCI), MS (APCI+, 400°C): MH+= 422,2 (100%).
Similarmente, porém utilizando o (4-iodo-butil)-amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico obtido na etapa 2 do exemplo 41, os compostos do exemplo seguinte são obtidos:
Exemplo 47: Preparação de {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 2H-tiocromeno-3-carboxílico.
o
OH
N H
S
Análise: C25H3IN3O2S, PM= 437,61 Exemplo 48: {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2- dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxila.
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3- carboxílico do exemplo 1, porém utilizando o ácido preparado na etapa 2 do exemplo 44 e o 4-[4-(3-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butilamina preparado de acordo com o mesmo método como na etapa 4 do exemplo 1, porém com reagentes correspondentes. {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2,2-dimetil-2H-tiocromeno-3-carboxílico é obtido. Análise: C27H32N4OS, PM: 460,65.
Exemplo 49: Cloridrato de {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 5-Bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico.
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Etapa 1: Preparação de 5-bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carbo-
nitrila.
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OMe
De acordo com o mesmo procedimento como na etapa 1 do e- xemplo 1, 5-bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carbonitrila é preparado de 6- bromo-3-metoxissalicilaldeido. Rendimento= 40%. 1H RMN (DMSO): 3,78 (s, 3H,-OCH3), 4,87 (s, 2H, O-CH2-), 7,05 (d, 1H, H arom), 7,25 (d, 1H, H arom), 7,54 (s, 1H, H4), CnH9Br04, PM: 285,10.
Etapa 2: Preparação de ácido 5-bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-
carboxílico
Br
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i
OMe
Ácido 5-bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico é preparado de acordo com o mesmo procedimento como na etapa 2 do exemplo 1. Rendimento= 96%. 1H RMN (DMSO): 3,77 (s, 3H, -OCH3), 4,89 (s, 2H, O- CH2-), 6,99 (d, 1H, H arom), 7,19 (d, 1H, H arom), 7,42 (s, 1H, H4), 13,5 (s, ech. -COOH). F: 1210C (decom.)
Etapa 3: Preparação de {4-[4-(2-fluororofenil)-piperazin-1-il]-bu- til}-amida de ácido 5-bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico. Br O Γ.
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Este composto é preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, porém utilizando reagentes correspondentes. O ácido utilizado é o ácido 5-bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico obtido na etapa 2 ante- rior, e a amina utilizada é preparada de 1-(2-fluorofenil)-piperazina de acordo com o mesmo procedimento como para obter o 4-[4-(2-metóxi-fenil)- piperazin-1-il]-butilamina das etapas 3 e 4 do exemplo 1. {4-[4-(2-fluoro- rofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 5-bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3- carboxílico é obtido. 1H RMN (base de CDCI3): 1,65-1,71 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,45-2,48 (t, 2H, -CH2-N), 2,63-2,65 (m, 4H, H-piperazina), 3,08-3,10 (m, 4H, H-piperazina), 3,38-3,51 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3,86 (s, 3H-OCH3), 5,02 (s, 2H, O-CH2), 6,54 (s, 1H, -NH), 6,69-7,26 (m, 7H, H arom + H4). Análise (sal): C25H29O3N3BrF^HCI. Massa = 605,79. MS (ESI+, 400°C): MH+= 520 (100%). PF= 157°C.
Exemplo 50: {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 5- bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo anterior 49, e por analogia com aquele do exemplo 1, porém com rea- gentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,64-1,71 (m, 4H, -CH2- CH2-), 2,47 (t, 2H, -CH2-N), 2,61-2,66 (m, 4H, H-piperazina), 3,07 (m, 4H, H- piperazina), 3,38-3,43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3,85-3,86 (2 s, 6H, -OCH3 & - OCH3), 5,02 (s, 2H, O-CH2), 6,73 (s, 1H, -NH), 6,80-7,26 (m, 7H, H arom + H4). Análise (sal): C26H32O4N3Br-HCI Massa = 566,93. MS (APCI+, 600°C): MH+= 532,2 (100%). PF= 176°C.
Exemplo 51: {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 5- Bromo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este composto é preparado de uma maneira análoga ao exem- plo anterior 49, e por analogia com aquele do exemplo 1, porém com rea- gentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,63-1,73 (m, 4H, -CH2- CH2-), 2,48 (t, 2H, -CH2-N), 2,61-2,65 (m, 4H, H-piperazina), 3,04 (m, 4H, H- piperazina), 3,38-3,43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3,86 (s, 3H-OCH3), 5,02 (s, 2H, O-CH2), 6,67 (s, 1H, -NH), 6,82-7,15 (m, 6H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O3N3BrCI2-HCI. Massa= 605,79. MS (ESI+, 400°C): MH+= 570 (100%). PF= 205°C.
Exemplo 52: {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 5-bro- mo-8-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este composto é preparado de uma maneira análoga ao exem- plo anterior 49, e por analogia com aquele do exemplo 1, porém com rea- gentes correspondentes. 1H RMN (base de DMSO): 1,64 - 1,66 (m, 4H, - CH2-CH2-), 2,33 - 2,34 (t, 2H, -CH2-N), 2,50 - 2,51 (m, 4H, H-piperazina), 3,20 - 3,21 (m, 4H, H-piperazina), 3,32 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3,77 (s, 3H- OCH3), 4,87 (s, 2H, O-CH2), 6,31 (s, 1H, -NH), 6,94 - 7,35 (m, 7H, H arom + H4), 8,43 (s, 1H, -NH), Análise (sal): C26H29O3N4Br-HCI Massa= 561,91, MS (ESf, 400°C): MH+= 525,1 (100%). PF= 155°C.
Exemplo 53: {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico. Este composto é preparado de acordo com o procedimento para o {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-tiocromeno-3- carboxílico da etapa 4 no exemplo 46, porém utilizando o reagente corres- pondente, isto é, o derivado de iodo preparado na etapa 2 do exemplo 46 e N-(3-hidroxifenil)piperazina. 0,25 g de {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]- butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico é recuperado (rendimen- to=25%). 1H RMN (DMSO): 1,48-1,50 (m, 4H, CH2), 2,30-2,33 (m, 2H, CH2N), 2,45 - 2,48 (m 4H, piperazina de CH2), 3,04 - 3,06 (m, 4H, CH2 pipe- razina), 3,16 - 3,19 (m, 2H, CH2NHCO), 4,89 (d, 2H, Jhh = 0,8 Hz, CH2O), 6,19 (d, 1H, H arom), 6,28 (s, 1H, H arom), 6,35 (d, 1H, H arom), 6,83 (d, IH H arom), 6,93-6,98 (m, 2H, H arom), 7,20-7,23 (m, 3H, H arom e CH=), 8,21 (t, 1H, NHCO), 9,08 (s, 1H, OH).
Preparação do sal: Dissolver 0,25 g da base (0,61 mol, 1 eq) em ml de acetato de etila. Introduzir 0,3 ml de uma solução de 5 N de HCI em isopropanol (2,2 eq). Evaporar e apreender em pentano. Filtrar e secar o sal formado. Rendimento: 68%. PF= 199°C. 1H RMN (DMSO): 1,49-1,56 (m, 2H, CH2), 1,70-1,76 (m, 2H, CH2), 3,00 - 3,16 (m, 6H, CH2), 3,19 - 3,24 (m, 2H, CH2), 3,51 - 3,54 (m, 2H, CH2), 3,71 - 3,74 (m, 2H, CH2), 4,91 (d, 2H, J- HH=O,8 Hz, CH2O), 6,30 (dd, 1H, H arom), 6,36 (s grande, 1H, H arom), 6,43 (dd, 1H, H arom), 6,84 (d, 1H, H arom), 6,95 (td, 1H, H arom), 7,03 (t, 1H, H arom), 7,21 - 7,25 (m, 2H, H arom), 7,27 (s, 1H, CH=), 8,33 (t, 1H, NHCO), 9,30 (s grande, 1H, OH), 10,25 (s, 1H, HCI), MS (ESI, 250°C): MH+= 408,2 (100%).
Similarmente, porém com reagentes correspondentes, os com- postos seguintes são preparados:
Exemplo 54: {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6- metóxi-2H-cromeno-3-carboxilico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- pio 1, com o ácido 6-metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico obtido de acordo com J-Med. Chem. 1988, 31, 688. 1H RMN (base de CDCI3): 1,64-1,66 (m, 4H, - CH2-CH2-), 2,46 (t, 2H, -CH2-N), 2,66 (m, 4H, H-piperazina), 3,09 (m, 4H, H- piperazina), 3,37-3,40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H,- OCH3), 4,94 (s, 2H, O-CH2), 6,54 (s, 1H, -NH), 6,62 - 7,01 (m, 7H, H arom + H4). Análise (sal): C26H33O4N3-HCI. Massa= 488,03. MS (ESI+, 400°C): MH+ = 452,3 (100%). PF= 165°C.
Exemplo 55: {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6- metóxi-2H-cromeno-3-carboxilico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem-
plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,67-1,73 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,48 (t, 2H, -CH2-N), 2,65 (m, 4H, H- piperazina), 3,04 (m, 4H, H-piperazina), 3,38-3,43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3,86 (s, 3H, OCH3), 5,03 (s, 2H, O-CH2), 6,67 (s, 1H, -NH), 6,82-7,14 (m, 5H, H arom + H4). Análise (sal): C25H28O3CI2N3Br-HCI. Massa= 605,79. MS (ESI+, 400°C): MH+= 570,0 (100%). PF= 205°C.
Exemplo 56: {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6- metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico.
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Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- pio 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,64-1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,46 (t, 2H, -CH2-N), 2,66 (m, 4H, H- piperazina), 3,09 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H,-OCH3), 4,94 (s, 2H, O-CH2), 6,54 (s, 1H, -NH), 6,62-7,01 (m, 7H, H arom + H4). Análise (sal): C26H33O4N3-HCI. Massa= 488,03. MS (ESI+, 400°C): MH+= 452,3 (100%). PF= 154°C. Exemplo 57: {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 6- metóxi-2H-cromeno-3-carboxílico.
Este derivado é obtido de acordo com o procedimento do exem- plo 1, porém com reagentes correspondentes. 1H RMN (base de CDCI3): 1,64-1,66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,44 (t, 2H, -CH2-N), 2,60 (m, 4H, H- piperazina), 3,21 (m, 4H, H-piperazina), 3,37-3,42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,93 (s, 2H, O-CH2), 6,31 (s, 1H, -NH), 6,75-7,40 (m, 7H, H arom H4). Análise (sal) C26H30O3N4-HCI Massa= 483,01. MS (ESI+, 400°C): MH+= 447,3 (100%). PF= 159°C.
De uma maneira análoga, os compostos seguintes são obtidos
porém com reagentes correspondentes:
Exemplo 58: {4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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1H RMN (base de CDCI3): 1,59-1,65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,45 (t, 2H, -CH2-N), 2,62 (m, 4H, H-piperazina), 2,89 (m, 4H, H-piperazina), 3,40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,01 (s, 2H, O-CH2), 6,31 (s, 1H, -NH), 6,81-7,26 (m, 9H, H arom + H4), Análise (sal): C24H29O3N3-HCI. Massa= 443,98. MS (ESI+, 250°C): MH+= 408,1 (100%). PF= 189°C.
Exemplo 59: {4-[4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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1H RMN (base de CDCI3): 1,65-1,67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2,51 (t, 2H, -CH2-N), 2,71 (m, 4H, H-piperazina), 3,11 (m, 4H, H-piperazina), 3,41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5,00 (s, 2H, O-CH2), 6,51 (s, 1H, -NH), 6,74-7,21 (m, 9Η, H arom + H4). Análise (sal): C24H29O3N3-HCI. Massa= 443,98. MS (ESI+, 250°C): MH+= 408,3 (100%). PF= 236°C.
Exemplo 60: {4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C26H30N4O3. PM= 446.
Exemplo 61: {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C26H30N4O3. PM= 446. Exemplo 62: {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C26H33N3O4. PM= 451 Exemplo 63: {4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H- cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C27H35N3O5. PM= 481,60 Exemplo 64: {4-[4-(3,4-Metilenodioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico.
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Análise: C26H3IN3O5. PM= 465,55 Outros exemplos de compostos em conformidade com a presen- te invenção são listados na tabela seguinte 1. Método de síntese Exemplo 1 Exemplo 1 Exemplo 1 Exemplo 41 Exemplo 41 E C C E <L Z ^c lí (CD3OD): 3,78 (s, 3H, OCH3 cromeno), 3,86 (s, 3H, OCH3) (CD3OD): 3,78 (s, 3H, OCH3 cromeno), 7,09- 7,47 (m, 7H, H arom) (CD3OD): 3,78 (s, 3H, OCH3 cromeno), 6,42- 7,3 (m, 7H arom + H4) (CD3OD): 3,78 (s, 3H, OCH3 cromeno), 6,38- 7,19 (m, 8H, Harom + H4) (CD3OD): 3,78 (s, 3H, OCH3 cromeno), 4,16- 4,21 (m, 2H + 2H, OCH2- CH2O-), 6,45-7,24 (m, 7H, H arom + H4) <0 (0 χ ii 452,3 447,3 490,2 438,3 480,2 Sal HCI HCI HCI HCI HCI Fórmula em- pírica (base) co Γ"·» Z LO St x 4 os 10 Z Ό x 41 OS CN 0 2 co tT Q ^r O5 CO Tf Z IO pf fx" U ro St x 4 OS CO OO Z IO 0 σΓ co tT X 4 OS O.......O Z.......·,, / \ ''-Z \ / \ .) ZI 0=3:' O O .=Z / \ ζ— '—Z ZI o=( \> H 0 0 __/ ' / •—Z1 { t ZI A O O X 0 ■ // Z—. -·—Z / \ / ZI O \ 0 f, " // V- P 0 0 2—.. x......Z \ ZX o=< P 0 Nome (4-[4-(^-Metoxi-fenil)- piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 7- metóxi-2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Ciano-fenil)- piperazin-1 -il]-butil>- amida de ácido 7- metóxi-2H-cromeno-3- carboxílico t4-l4-(2,3-DlCloro- fenil)-piperazin-1-il]- butilj-amida de ácido 7-metóxi-2H-cromeno- 3-carboxílico \4-l4-(d-Hidróxi-fenil)- piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 7- metóxi-2H-cromeno-3- carboxilico (4-i4-(iJ,3-Diidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)- piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 7- metóxi-2H-cromeno-3- carboxilico Exemplo N0 0 0 » 35 ο
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Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 (DMSO): 3,78 (s, 3 H, OCH3 cromeno), 4,16-4,21 (m, 2H + 2H, OCH2-CH2O-), 6,45- 7,24 (m, 7H H arom + H4) (CD3OD): 3,75 (s, 3H, OCH3 cromeno), 6,75- 7,69 (m, 7H, H arom + H4) (CD3OD): 1,38 (t, 3H, COOCH2-CH3), 3,75 (s, 3H) OCH3 cromeno), 4,37 (q, 2H, COOCH2-CH3) (CD3OD): 3,75 (s, 3H, OCH3 cromeno), 6,36- 7,18 (m,8H, Harom + H4) (CD3OD): 3,75 (s, 3H, OCH3 cromeno), 6,76-7,85 (m, 7H, H arom + H4) (CD3OD): 3,75 (s, 3H, OCH3 cromeno), 4,58 (S, 2H, Ar.- CH2-OH), 6,76-7,85 (m, 8H, H arom + H4) 480,1 490,2 494,3 437,3 467,2 452,3 HCI HCI HCI HCI HCI HCI " ÍS 2 liI O) O r- CO -rt- < I CM ^ O 5 CO __ ζ 2 cn ^T 0 O — σ> cn Il 01 «CO «S2 qs fi -i O 2 co LO qs Xi »1 O Έ C25H30O5N4 MW= 466,55 q§ Xi sl O Έ o • O Z- .....Z / ZI O=/ C C õ 4. /—o Z—s ZI o=< \ ° —o' o W-o Z......\ .......Z^ ZI O=X'' (' O / .......O z" T / Z....... \ -—Z / ZZ >.-......;< V V / ........o o '20 2"-^ "—Z ZI O ' ί" ρ ......O X ,—0 ζ......·, O - \ >° // V —0 {4-[4-(3-Metilóxi- carbonil-)-piperazin-1- il]-butil}-amida de ácido 7-metóxi-2H-cromeno- 3-carboxílico |4-[4-(iÍ,4-üicloro-fenil)- piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 6- metóxi-2H-cromeno-3- carboxílico etn ester de acido (3-(4- {4-[(6-metóxi-2H- cromeno-3-carbonil)- amino]-butil}-piperazin- 1-il)-benzóico Λ-gx „ 1^ EcV 8 S1 ro χ = C JL-O X ?f 11 eíil E τ „ cò Ht-OA ι ι Ή w ■Ό C ~ C o l4-i4-(j-nitro-Tenii)-pi- perazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxílico i4-i4-(j-hiaroximetil-fe- nil)-piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 6-me- tóxi-2H-cromeno-3-car- boxílico o r-· N Ό Í- - 0 — JO Q-
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Exemplo 41 Exemplo 1 Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 (DMSO): 3,50(s, 3H, CH3-O-CO-), 3,72 (s, 3H, OCH3 cromeno) (CD3OD): 6,83-7,82 (M, 7h, h, arom + H4) 4 E - 2 E ■<- X 00 O -ri - Z S-I CO ^ m rt^ cd -E- h-" Ε O ^r ® -T □"òE1 o-.ei ün υ (CD3OD): 6,82 (d, 1H, H4) 6,90-6,99 (m, 2H, aril- NH2), 7,15-7,20 (m, 3H, H arom. Cromeno), 7,44- 8,08 (m, 2H), aril-NH2) (CD3OD): 2,11(s, 3H, CH3-O-CO-), 6,75-7,71 m, 8H, H arom + H4) 480,2 494,2 471,2 441,2 483,2 HCI HCI HCI HCI HCI " fS ζ «1 « cn O l^- O Έ CO Z °° CM 0 σ> CD CN g O 2 _£< Il oi Il CS1I ^cn O « £ N si O Έ 0 Z1-0 1Z—·. - Z \ ZX o=< i.f O -O o C 'i—Q Ζ—% Z / \ i ZX ·,'·' O O O "z -O Z—. *—at ZX o=< í' O Ó í « ν' O d 0-; ZX Z—·, ( < \ •—Z ZI O=' ·,':' 0 σ {4-[4-(3-metilóxi-cartx)nil-) -piperazin-1 -il]-butil}-ami- da de ácido 6-metóxi-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,4-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-butil}-ami- da de ácido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxilico i 4-[4-(3-nitro-fenil)-pipera- zin-1-il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Amino-fenil)-pi- perazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 6-cloro-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Acetilamino-fe- nil)-piperazin-1-il]-butil}- amida de ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3-carbo- xilico CN 00 CO 00 OO LO 00 CO 00 ο
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Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 Exemplo 41 (CD3OD): 6,83 (m, 1H, H4), 6,90-7,00 (m, 4H, AriI-NH2), 7,13-7,46 (m, 3H, H arom. Cromeno) (DMSO): 4,05-4,24 (m, 2H + 2H, OCH2-CH2O-), 6,51-7,24 (m, 7H, H arom. + H4), (DMSO): 3,56 (s, 3H, CH3-O-CO-), 6,87-7,52 (m, 7H, H arom. + H4) (DMSO): 3,88 (s, 3H, CH3-O-CO-), 6,88- 7,66(m, 8H, H arom. + H benzofurano + H4) < . χ χ - < X »® »o ^ CÔCO ir^ ^coS + Ti (O ■ O E C/J d o iiy 11 425,2 468,2 468,2 508,2 482,3 HCI HCI HCI HCI HCI Z <N uL ^n 0 CN O) 01 Z ÍI IO O CO o Tf x| O Έ <° — Z 10 il Λ * Iv- O CD o τί" O Έ Z il "l Ifl I O o S Ό "i O 2 Z ccL íT> O OO m U CN ^ O 2 f yr—^ JE^ o--. í, />......Ό Z-, —Z O ;s=o Z-, '·—Z o... .o T Ό —Z d o -<■', o 'k— ZI 0=i( <;' o O zr o=: ( 0 o. ZX o=;' ),.........\ ( P ZI o=í \ ° /' % \ ZI o-—·; C ° ν 7 LiL u. IL {4-[4-(3-Amino-fenil)-pi- perazin-1 -il]-butil}-amida de ácido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxflico {4-[4-(2,3-Benzo-1,4- dioxanil)-piperazin-1 -il]- butil}-amida de ácido 6- fluoro-2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-metóxi-carbonil)- piperazin-1 -il]-butil}-ami- da de ácido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxílico Metil éster de ácido 6- fluoro-5-(4-{4-[2H-cro- meno-3-carbonil)-ami- no]-butil}-piperazin-1 -il)- benzofurano-2-carbo- xilico {4-[4-(3,4,5-Trimetóxi- fenil)-piperazin-1-il]- butil}-amida de ácido 2H-cromeno-3-carbo- xilico o 00 a> σ> CD O o τ- Ο ο 1(0 O CO υ
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0g5eJU00 As constantes de inibigao de Iiga^ao para certos compostos de acordo com a invenpao, expressas em pKi, em receptores de dopamina D2 e D3 e no receptor αι-adrenergico sao apresentadas na tabela 2 abaixo. TABELA 2
Exemplo N0 pKi D3 ⑴ pKi D2 ⑴ pKi α1 (2) atividade intrinseca 2 9,09 6,91 7,29 nt(3) 55 9,10 6,6 7,13 0 54 9,27 6,38 8,05 nt 102 9,66 7,03 8,05 0,59 8,62 5,5 7,32 0,18 89 9,66 7,46 6,78 0 111 9,17 6,85 7,84 0,26 110 10,17 8,12 8,44 0,81 105 9,22 6,88 7,81 nt 41 9,18 5,42 7,08 0,64 16 8,57 6,35 7,55 nt
(1) Medido por inibigao de Iigagao de espiperona [3H] em celulas de CHO
como descrito por Cussac e outro, em Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, 361, 569.
(2) Medido por inibigao de Iigagao de prazocina[3H] em tecido de cerebro de rato como descrito em Hornung e outro em Naunyn- Schmledeberg's Arch Pharmacol 1979, 308, 223.
(3) Nao testado

Claims (16)

1. Composto de formula geral 1 <formula>formula see original document page 79</formula>Formula 1 em que X representa um heteroatomo, O ou S; R1 representa um atomo de hidrogenio ou um ou mais substitu intes identicos ou diferentes no homociclo tal como halogenio, Cl, F, Br ou um grupo C1^ alcoxi, OH, C1.4 alquila ou CF3; intes identicos ou diferentes tal como halogenio, Cl, F, Br ou uma C1.4 alqui- la. C1-4 alcoxi ou tioalcoxi, O(CH2)nO com η sendo 1 ou 2，grupo NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3l OH, CF3, CN, COOEt ou CH2OH1 um substituinte de fenila ou benzila opcionalmente substituido, ou R3 forma um anel fundido com ο anel aromatico que ο transporta, tal como uma ariia, heteroarila ou C5, C6 ou C7 cicloalquila ou um heterociclo. do composto e selecionado entre ο grupo que compreende: {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-Fenilpiperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-carbo- xilico R2 representa um atomo de hidrogenio ou grupo C1.4 alquila; R3 representa um atomo de hidrogenio ou um ou mais substitu
2. Composto, de acordo com a reivindicagao 1, em que ο referi {4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-carbo xilico {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno- -3-carboxilico {4-[4-(2-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno- -3-carboxilico {4-[4-(4-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno- -3-carboxilico {4-[4-(4-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-carbo- xilico {4-[4-(3-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-carbo- xilico {4-[4-(3-Aminofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Acetamidofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Metilsulfonamidofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(2-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(2,3-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3,4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(2’4-Dimetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Metilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida carboxilico de acido 2H-cromeno-3- {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(3,4-Metilenodioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3,5-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(4-Cianofenil)piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(3-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno- 3-carboxilico {4-[4-(4-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno- 3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-ii]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Ciariofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3,4-Metilenodioxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi- 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-Dimetil-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-Dimetil-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocrome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(4-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno- 3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(4-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Metoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno- 3-carboxilico {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-(4-(3,4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Etoxicarbonilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroximetilfenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-(4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2，2-dimetil-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2,2-dimetil-2H-tio- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 5-bromo-8-met0xi- -2H-cromeno-3-carbox 川 co {4-[4-(2,3-Diclorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 5-Bromo-8-met0- xi-2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cromeno- -3-carboxilico {4-[4-(2,3-Dicloro-Metoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Fluorofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cromeno- -3-carboxilico {4-[4-(2-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cromeno- -3-carboxilico {4-[4-(3-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cromeno- -3-carboxilico {4-[4-(4-Cianofenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3，4-Dimetoxifenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cro- meno-3-carboxNico {4-[4_(3,4-Metilenodi0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Met0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 7-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 7-met0xi-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 7-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidr0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 7-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 7- met0xi-2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Metil0xi-carbonil-)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 7-met0xi-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2’3-Benzo-1’4-dioxanil-)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-metoxi- 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3,4-Benzo-1, 4-dioxanil-)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-metoxi- 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2’3-diidro-1H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il】-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi- 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de aci- do 6-met0xi-2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Metilamino-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-metoxi- 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-cromeno- 3-carboxilico {4-[4-(3-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidroximetil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Met0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidr0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H-cromeno- 3-carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Benzo-1,4-dioxanil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro- 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2,3-d i id ro-1 H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de aci- do 6-fluoro-2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4_(3-Metil0xi-carbonil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H- cromeno-3-carboxilico Metil ester de acido 6-fluoro-5-(4-{4-[2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-pi- perazin-1-il)-benzofurano-2-carboxilico {4-[4-(3, 4, 5-Trimet0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-car- boxilico {4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1，4]dioxin-6-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida de acido -2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1，4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-carboxilico metil ester de acido 5-(4-{4-[2H-cromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-piperazin- -1 -il)-benzofuran-2-carboxilico {4-[4-(2,3-diidro-1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(1-Acetil-2,3-diidro-1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido -2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-1 H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1 -il]-butil}-amida de aci- do 2H-cromeno-3-carboxilico {4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Carbamoil-feriil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-cromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-crome- no-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Diidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H- cromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Dimetil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Metil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(2,4-Dimet0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno- 3-carboxilico {4-[4-(3-Formil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocrome- no-3-carboxilico {4-[4-(3-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3- carboxilico metil ester de acido 5-(4-{4-[2H-tiocromeno-3-carbonil)-amino]-butil}-pipe- razin-1-il)-benzofuran-2-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2’3-diidro-1H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il】-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3H-Benzimidazol-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoxazol-7-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Metilcarbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Carbamoil-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno- 3-carboxilico {4-[4-(2，3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Acetilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocrome- no-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1 ’ 4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 2H-tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6- cloro-2H-tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Ciano-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(3-Hidr0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2-Met0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H-tiocro- meno-3-carboxilico {4-[4-(2,4-Dimet0xi-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-met0xi-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-fluoro-2H- tiocromeno-3-carboxilico {4-[4-(3-Mesilamino-fenil)-piperazin-1-il]-butil}-amida de acido 6-cloro-2H- tiocromeno-3-carboxilico
3. Metodo para preparar compostos de formula geral 1, como definidos nas reivindicagoes 1 e 2, em que alguem prepara formulas para um acido de tiocromeno ou cromeno opcionalmente substituido de formula 2, <formula>formula see original document page 90</formula> Formula 2 ou ο cloreto acido correspondente, que e em seguida acoplado com uma amina primaria de formula 5 <formula>formula see original document page 90</formula> formulas em que os varios radicals R1, R2, R3, e X sao definidos como na reivindicagao 1, em cloreto de metileno na presenga de TBTU e trietilamina, ou em que alguem prepara um acido de tiocromeno ou cromeno opcional- mente substituido de formula 2， <formula>formula see original document page 91</formula> Formula 2 ou ο cloreto acido correspondente, que e em seguida acoplado com 4- aminobutanol e em seguida, depois da ativagao, uma reagao de alquilapao e realizada com uma fenilpiperazina substituida de formula 10, <formula>formula see original document page 91</formula> formulas em que os varios radicals R1, R2, R3, e X sao definidos como na reivindicagao 1.
4. Composigao farmaceutica que compreende pelo menos um composto como definido nas reivindicagoes 1 e 2, em combinagao com um excipiente farmaceuticamente aceitavel.
5. Composto, de acordo com as reivindica^aes 1 e 2, para uso como um medicamento.
6. Uso de um composto, como definido nas reivindica^oes 1 e 2, para a fabricagao de um medicamento para ο tratamento de um distCirbio ou doenga neurologica ou psiquiatrica.
7. Uso, de acordo com a reivindicagao 5, em que a doenga e doenga de Parkinson.
8. Uso, de acordo com a reivindica^ao 6, em que ο distiirbio esta associado com um tratamento de doenga de Parkinson.
9. Uso, de acordo com a reivindicagao 6，em que a doenga e psicose.
10. Uso, de acordo com reivindicagao 9, em que a psicose e es- quizofrenia.
11. Uso, de um composto como definido nas reivindicagoes 1 e 2, para a fabricagao de um medicamento para ο tratamento de dependencia ou vicio de farmacos ou outras substancias viciadoras.
12. Uso, de acordo com reivindicapao 11, em que a dependencia ou vicio e a nicotina ou alcool.
13. Uso1 de acordo com a reivindicagao 6, em que ο distiirbio e um deficit cognitivo.
14. Uso, de acordo com a reivindicagao 13，em que ο deficit cognitivo esta associado com a doenga de Alzheimer ou esta relacionado ao envelhecimento.
15. Uso, de acordo com a reivindica^ao 6, em que ο distiirbio e depressao.
16. Uso, de acordo com a reivindicagao 6’ em que ο distiirbio e tremor essencial.
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