CN101490030A - 新的苯并吡喃和1,2-苯并硫吡喃酰胺衍生物，其制备方法和治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的苯并吡喃或1，2－苯并硫吡喃酰胺衍生物，其制备方法，药物组合物及其作为治疗中枢神经系统障碍的多巴胺D3配体的药物的用途。

Description

新的苯并吡喃和1，2-苯并硫吡喃酰胺衍生物，其制备方法和治疗应用
本发明涉及苯并吡喃和1，2-苯并硫吡喃酰胺衍生物(chromene andthiochromene carboxamide derivatives)，其制备方法，含有它们的药物组合物及其作为多巴胺D3受体(DRD3)激动剂、部分激动剂或拮抗剂治疗各种神经和精神病症的治疗应用。
精神分裂是用来描述一群不明起因的病理学的术语，它大约影响1％的一般人群。该病理学的特征在于多种症状，分类为阳性症状(幻觉、精神错乱、分裂思维)和阴性症状(回避社交和情绪呆滞)，在青春期或青年期发病并能以加剧发作的慢性形式持续很多年。
遭受精神分裂的患者可以用称为安定药，也名为抗精神病药的药物治疗。抗精神病药的治疗作用通常理解为起因于阻断脑内对神经递质多巴胺的受体。已知多巴胺受体的五个亚型，称为D1、D2、D3、D4和D5(Sokoloff等人，Novel dopaminereceptor subtypes as targets for antipsychotic drugs.Annals New-York Academy ofSciences 1995，757，278)；常规抗精神病药是D2和D3受体拮抗剂。但是，抗精神病药时常引起不良的锥体外系副作用(EPS)和称为迟法性运动障碍的异常运动，这归因于阻断脑纹状体区域内的D2受体。受体D3(DRD3)的阻断被建议对抗精神病药的治疗作用负责(Schwartz，J.C.Eur.Neuropsychopharmacol.2003，13(suppl.4)：S166)。因此，选择性调节DRD3功能的药物被认为是有效的抗精神病药，且没有神经学上的副作用(国际专利WO91/15513)。
与DRD3选择性结合并充当激动剂、拮抗剂或部分激动剂的分子可以选择性调节DRD3。起因于调节DRD3功能的抗精神病活性可以在动物中采用小鼠精神分裂模型来预示(Leriche，L.Neuropharmacology 2003，45，174)。而且，研究显示选择性阻断DRD3，而不伴随DRD2和DRD3的阻断，提高额前皮质中多巴胺和乙酰胆碱、另外神经递质的细胞外水平(Lacroix，L.P.Neuropsychophamacol.2003，28，839)。脑内该区域的多巴胺和乙酰胆碱是认知功能所必需的。因而认为选择性DRD3拮抗剂可以提高认知，该认知在精神分裂以及如阿尔茨海默病的神经变性病状中被改变。
抑郁症是常见的情绪病状，特征在于感知强烈的悲伤、悲观的思维和自我贬低，经常伴随精力、热情和性欲减退。不能从正常快乐生活事件体验快乐，也名为快感缺失，也被认为是常见的抑郁症状。快乐和动力的重要作用在于多巴胺能神经元突出至脑伏核区域(Koob G.F.Sem.Neurosci.1992，4，139；Salamone J.D.Behav.Brain Res.1994，61，117)。因此，这类神经元被牵涉入抑郁症，特别是快感缺乏的神经生物学，和某些抗抑郁药物的治疗作用(Kapur S.和Mann J.Biol.Psychiatry 1992，32，1-17；Willner P.Int.Clin.Psychopharmacol.1991，12，S7-S14)。最近研究显示各种抗抑郁治疗选择性提高伏核内DRD3的表达(Lammers C.H.Mol.Psychiatry 2000，5，378)，建议提高DRD3功能可以是抗抑郁治疗的新模式。DRD3 D3受体功能的提高可以用DRD3激动剂或部分激动剂获得，导致有效治疗抑郁症。
药物或其它成瘾物质的依赖或成瘾是慢性、复发性病状，尽管患者感知消极的后果，依然坚持危险的觅药行为和强迫用药行为(Deroche-Gamonet V.Science2004，305，1014；Vanderschuren L.J.Science 2004，305，1017)。戒断现象(withdrawal phenomenon)，出现在成瘾者戒除成瘾物质时，可以通过环境刺激触发或加重，它获得激发性动力，由于它们在人类中(Childress A.R.Am.J.Psychiatry 1999，156，11；Robinson T.E.Brain Research Reviews 1993，18，247)和动物中(Goldberg S.R.NIDA Res.Monogr.1981，37，241；Arroyo M.Psychopharmacology 1999，140，331)重复伴随药物作用的事实。在动物中，高选择性DRD3激动剂或部分激动剂特定地降低伴随可卡因(Pilla M.Nature，1999，400，371；Le Foll，B.Eur.J.Neurosci.2002，15，2016；VorelS .R.J.Neurosci.2002，22，9595)，阿片(Frances H.Neuroreport 2004，15，2245)或尼古丁((Le Foll B.Mol.Psychiatry 2003，8，225)刺激的反应，但对药物的首效没有影响。在可卡因成瘾者中脑DRD3密度异常高(Staley J.K.J.Neurosci.1996，16，6106)。因而认为D3受体拮抗剂或部分激动剂是促进戒断和降低复发风险的有效药物。
帕金森氏病是特征在于静止性震颤、肢体强直和不能运动(启动运动困难)的病状。该疾病由多巴胺能神经元变性引起。帕金森氏病的治疗基于通过给予L-DOPA(3，4-二羟基-L-苯丙氨酸)或多巴胺直接激动剂的多巴胺替换。但是，在很多情况下，长期使用L-DOPA伴随异常运动的出现，称为运动障碍。研究显示在帕金森氏病的非人类灵长目模型中用高选择性的部分激动剂调节DRD3减弱运动障碍(Bezard E.Nat.Med.2003，6，762)。因此，本申请公开的化合物被认为是对帕金森氏病的补充治疗。而且，由于研究已显示DRD3激动剂提高大鼠的神经形成，因此它们也可以用作延缓疾病发展的药物。
DRD3基因的突变伴随和共分离特发性震颤，一种常见的神经障碍，其特征在于在缺乏另外神经学病状的全部或部分身体内的意向震颤(Lucotte G.Clin.Genet.2006，69，437-440)。该突变提高DRD3功能。因此，通过使用DRD3拮抗剂或部分激动剂使DRD3功能标准化可以有效治疗特发性震颤。
上面所用术语“多巴胺D3受体”、“D3受体”或“DRD3”表示在边缘系统主要表达的多巴胺受体亚型(SokoloffP，Nature，1990，347，146-151)。DRD3已经公开在国际专利WO 91/15513中。
上面所用术语“D3受体部分激动剂”表示与DRD3形成络合物并充当组合的激动剂-拮抗剂的化合物，即它诱发的生理学反应的强度低于自然调节剂，多巴胺的强度。在体外，在细胞表达DRD3中，DRD3部分激动剂产生的活性反应，其最大强度低于多巴胺或完全激动剂，例如喹吡罗[(4aR-反式)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-1H(或2H)-吡唑(3，4-g)喹啉]产生的强度。DRD3部分激动剂也可以部分预防由多巴胺或其完全激动剂产出的反应。在体内，DRD3部分激动剂产生多巴胺能反应，特别是当多巴胺水平降低时，如以6-羟基多巴胺引起损伤的大鼠或注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)的猴子的情况。而且，DRD3部分激动剂可以充当体内拮抗剂，特别是当DRD3遭受持续多巴胺刺激时。
“DRD3拮抗剂”表示与DRD3形成络合物的分子，它能在细胞表达DRD3中预防多巴胺或其激动剂触发的反应。
上面所用术语“盐”表示本发明化合物的无机酸和碱的加成盐。优选所述的盐是药学上可接受的，即它们对被给药的患者是无毒的。酸加成盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐(naphthalate salts)及其类似盐。(参见，例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical salts，”J.Pharm.Sci.，66：第1-19页(1977))。碱加成盐包括金属和氨基药学上可接受的盐。合适的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铵盐。合适的氨基碱加成盐从胺制备而来，胺的碱性足以形成稳定的盐，优选包括由于在医药用途中的低毒性而经常用于药物化学的胺。所述的胺包括氨、氨茶碱、N-甲基-葡萄糖胺、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺(diethalolamine)、普鲁卡因、N，N′-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、二甲胺、三甲胺、乙胺、从氨基酸制得的碱例如赖氨酸和精氨酸，或二环己基胺和类似的碱。
“药学上可接受”表示当给予动物或人类时，不产生不良作用、变态反应或其它不理想的反应的分子学本质和组合物。
本文中所用术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何稀释剂、佐剂或赋形剂，例如防腐剂、充填剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、抗菌剂、抗真菌剂，或延缓肠和消化吸收和再吸收的试剂。这类介质或载体的用途是本领域技术人员公知的。除所述试剂与苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃酰胺衍生物化学上不相容的情况之外，所述试剂与本发明化合物在药物组合物中的用途是可以设想的。
在本发明上下文中，所用的术语“治疗”表示预防或抑制该术语应用的病症，或所述病症的一种或多种症状的出现或发展。
“治疗活性量”表示有效达到本发明理想治疗效果的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃酰胺衍生物的量。
在本发明中，术语“患者”表示受病理影响或易于受病理影响的人类或非人类哺乳动物。优选患者是人类。
本发明涉及新的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃酰胺衍生物，其制备方法，它们作为DRD3受体配体用于治疗神经或精神疾病、病症或障碍的药物的用途。所述新化合物为通式1化合物
Figure A200780026096D00141
通式1
其中：
X代表杂原子，O或S；
R1代表碳环上的氢原子或一个或多个相同或不同的取代基，例如卤素、Cl、F、Br或C1-4烷氧基、OH、C1-4烷基或CF3基；
R2代表氢原子或C1-4烷基；
R3代表氢原子或一个或多个相同或不同的取代基，例如卤素、Cl、F、Br或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硫代烷氧基、O(CH2)nO其中n为1或2、NO2、NH2、NHCOCH3、NHSO2CH3、OH、CF3、CN、COOEt或CH2OH基团、任选被取代的苯基或苄基取代基，或者R3与其相连的芳环稠合成环，例如芳基、杂芳基或C5、C6或C7环烷基或杂环基。
本发明还涉及所述化合物的药学上可接受的水溶性盐，其可能的异构体以及含有它们的药物组合物，和其作为治疗中枢神经系统疾病的药物的用途。
通式1的苯并吡喃和1，2-苯并硫吡喃酰胺化合物是新化合物。文献，例如专利WO 9929687和WO 2000 075136，提及色烯或苯并吡喃治疗胃疾病。在J.Med.Chem.2003，46，3883中报道了2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸结构的化合物。专利WO 2004 004729和WO 2003 028728描述丁基苯基哌嗪杂芳基酰胺作为D3配体且WO 2006 008133描述了尼古丁受体调节器，但是这些文件都没有提及本发明的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃。
在环结构内引入氧或硫杂原子，因此形成苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃，这一事实显示这些化合物作为D3多巴胺拮抗剂或部分激动剂的优点。
优选的化合物如下列所示：
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-苯基哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-羧酸酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-羧酸酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基-羰基-)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-苯并-1，4-二噁烷基-)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-苯并-1，4-二噁烷基-)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-苯并-1，4-二噁烷基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-5-(4-{4-[2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-(4-{4-[2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二甲基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-(4-{4-[2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、。
本发明还涉及制备所述化合物的方法。
通式1化合物由通式2的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃通过常规肽与取代的4-(4-苯基哌嗪-1-基)-丁基胺耦合制备而来。文献中(Tet.2005，61，10827)描述的肽耦合方法种类繁多，导致本领域技术人员可以选择应用最有效的方法并得到最纯的化合物(SOCl2、草酰氯/DMF、DCC、混合酸酐、CDI、BOP和其衍生物、TBTU等)。
通式2
将R1取代水杨醛与丙烯腈在DABCO或DBU存在下反应，通过Bayliss-Hillman反应，根据Wise，J.Med.Chem.1988，31，688，或Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1077，或Shiraishi，J.Med.Chem.2000，43，2049的方法，在t-BuOK存在下进行反应，得到通式2的苯并吡喃羧酸(X＝O，R2＝H)(流程图1)。碱水解得到相应酸2(X＝O，R2＝H)。
Figure A200780026096D00222
流程图1
通过3步(流程图2)得到通式2相应的1，2-苯并硫吡喃酸(X＝S，R2＝H)，将2-巯基苯甲酸在2-巯基苯甲醇3中用LAH还原，然后根据Synthesis 1989，763，在甲苯中在硫代水杨醛(thiosalicylic aldehyde)中用MnO2氧化形成二聚体4。根据苯并吡喃酸类似的方法(Synthesis，2001，2389)，用丙烯腈浓缩中间体醛4得到1，2-苯并硫吡喃酸2(X＝S，R2＝H)。
相似地，用3，3-二甲基-丙烯腈代替丙烯腈得到通式2在位置2取代的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃羧酸(X＝O或S，R2＝Me)。
Figure A200780026096D00231
流程图2
根据文献中描述的各种公知的的方法，例如J.Med.Chem.2001，44，3175，(经肼解苯二甲酰亚氨基丁基哌嗪衍生物6的方法)，或Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，195，(经LAH还原腈7的方法)，或J.Med.Chem.2003，46，3883(经Ni-Raney还原腈7的方法)，或最后J.Med.Chem.2002，45，5727(用B2H6/二甲硫醚还原腈7的方法)，得到通式5的取代的4-(4-苯基哌嗪-1-基)-丁基胺(流程图3)。根据与哌嗪连接的苯环上的取代基选择各种方法。
Figure A200780026096D00232
流程图3
制备：
根据文献中描述的各种方法制备多取代的4-苯基-哌嗪或4-(4-苯基哌嗪-1-基)-丁基胺。以数个步骤制备4-乙酰基、甲磺酰基或氨基-苯基哌嗪衍生物。Lopez-Rodriguez(J.Med.Chem.2001，44，186-197)描述在钯存在下催化氢化硝基-苯基哌嗪得到苯胺中间体，Orus(Pharmazie，2002，57，515-518)描述该中间体在碱性介质中通过乙酰氯或甲磺酰氯将苯胺中间体乙酰化或甲磺酰化。根据专利WO9736893或EPO 189612描述的方法制备杂环苯基-哌嗪，例如苯并咪唑酮、苯并咪唑-哌嗪、苯并噁唑酮哌嗪(benzoxazolone piperazine)，及其衍生物，例如苯并-1，4-二噁烷基或二氢-吲哚-哌嗪。相似地，Devlin(Synth.Commun.1995，25，711-718)描述了从1，2-二氨基苯制备苯并咪唑的方法，我们也选用了该方法。
通式2的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃酸与通式5的伯胺的耦合在标准肽耦合条件下进行，优选J.Org.Chem.1996，61，2322，Bioorg.Med.Chem.2005，13，519，Org.Lett.2005，7(16)3481和J.Org.Chem.2006，71，3364中描述的方法。
也可以根据流程图4合成通式1化合物，其中R3代表羟甲基或酚基：
Figure A200780026096D00241
流程图4
根据J.Chem.Soc.Perkin Trans I，2000，219，通式2的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃羧酸最初与氨基丁醇进行酰胺化得到通式8的中间体，然后与PPh3/I2进行碘化得到通式9的化合物。根据J.Med.Chem.2003，46，3822中描述的相同方法，与取代的苯基哌嗪的常规缩合(K2CO3/CH3CN)得到通式1的化合物。
以细胞表达人重组DRD3评价本发明通式1的衍生物作为DRD3配体，DRD3活性调节剂的活性。发明人证明通式1化合物为强大的配体，抑制常数(Ki)从0.1至10nM/1-1。这些相同化合物对多巴胺D2受体显示出明显的亲和力，该亲和力弱100至500倍。这些相同化合物对α1-肾上腺素能受体具有亲和力，该亲和力比D3受体的亲和力弱20至500倍。通式1化合物是拮抗剂(内在活性<0.10)，部分激动剂(0.2<内在活性<0.6)或完全激动剂(内在活性>0.8)。某些通式1化合物的生物学结果显示在说明书最后的表2中。
考虑到多巴胺信号的选择性调节，DRD3在牵涉感情和认知过程的边缘区域产生该信号，本发明化合物适合于各种治疗应用，并不干扰锥体束外、前垂体、或植物系统(vegetative system)的多巴胺能信号(例如最后区)。因此，本发明化合物没有现存化合物的副作用，该副作用导致阻断表达于锥体束外、前垂体、和植物系统中的D2受体。因此，本发明的衍生物可以用于制备用于治疗涉及DRD3的神经或精神疾病、病症或障碍，例如精神病的药物组合物或药物。
另外，由于抗抑郁的一个结果是提高DRD3在涉及刺激的脑区域的表达，因此所述化合物可以模仿抗抑郁作用。因此，本发明衍生物可以用于制备治疗抑郁的药物组合物和药物。
考虑到DRD3在药物依赖中的作用，基于本发明所述的衍生物的药物组合物或药物可用于对可卡因、海洛因、酒精、烟草和其它成瘾物质依赖或成瘾的患者给药，以使他们戒断和/或促进解毒。
同样的方式，本发明的衍生物，通常作为DRD3部分激动剂，也可以作为通过L-DOPA治疗帕金森氏病的补充治疗。
同样的方式，本发明的衍生物，作为DRD3拮抗剂和部分激动剂，也可以用于治疗特发性震颤。
因此，通式1化合物，或其酸或碱盐，可以用于治疗神经或精神病症，特别是可以通过DRD3拮抗剂、激动剂或部分激动剂治疗的病症。
因此，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种与常规的药学上可接受的赋形剂组合的本发明化合物。本发明还涉及治疗神经或精神病症、疾病或障碍的方法，该方法给予需要治疗的患者治疗有效量的通式1化合物。本发明还涉及通式1化合物作为药物的用途，和通式1化合物在制备治疗神经或精神疾病或障碍的药物中的用途。
本发明病症、疾病，或神经或精神障碍的实例包括精神病(特别是精神分裂)、抑郁、特发性震颤、对各种药物或如烟草或酒精的成瘾物质的依赖或成瘾、老化导致的认知障碍或如阿尔茨海默病的神经变性疾病、帕金森氏病、运动障碍、迟发性运动障碍或其它涉及在治疗帕金森氏病或精神分裂中使用药物的运动失调。
本发明通式1的衍生物可以通过口服、全身、肠外、鼻或直肠途径给药。特别地，所述衍生物可以合适的制剂口服给药。适合给患者口服给药的制剂包括治疗系统(therapeutic unit)，例如胶囊、盒(packet)或片剂，各自包含预定量的通式1化合物；该制剂还包括粉末或颗粒、在水或非水液体中的溶液或混悬液、或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
通式1化合物在本发明组合物中的量可以调节，使其具有一定量的活性物质，使用特定给药方法的组合物以有效达到所需治疗反应。因此，选择的量依赖于所需治疗效果、给药途径、治疗持续时间和其它因素。
本发明有用化合物的每日总剂量范围，单次或分次给药，可以是例如0.001-100毫克/千克体重/天，优选的范围是0.01-10毫克/千克/天。
给定的患者的具体剂量依赖于各种因素，包括体重、一般健康、性别、饮食、给药持续时间和给药途径、吸收、肠内吸收和排泄速度、与其它药物的组合和治疗具体病症的严重性。
下面非限制性的实施例来说明本发明化合物的制备：
实施例1：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00261
步骤1：2-H-苯并吡喃-3-腈的制备。
Figure A200780026096D00262
根据J.Med.Chem.1988，31，688中所述的方法，以下列方式得到2-H-苯并吡喃：加热至80℃，将15克水杨醛(0.123摩尔)稀释于50.8克丙烯腈(0.958摩尔)，然后将6.9克DABCO(0.061摩尔)加至混合物。加热8小时后，将反应化合物返至室温。加入100毫升1N NaOH，然后用50毫升的二氯甲烷连续萃取三次。用水冲洗后，用MgSO4干燥，过滤和浓缩后，将得到的油置于硅胶色谱上，用二氯甲烷洗脱得到10.5克2H-苯并吡喃-3-腈，白色粉末，产率55％。1H NMR(DMSO)：4.88(s，2H，O-CH2-)，6.90(d，1H，芳H)，7.03(t，1H，芳H)，7.31(m，2H，芳H)，7.58(s，1H，H4)。
步骤2：腈水解。
Figure A200780026096D00263
加热至100℃，将5克上面步骤得到的2H-苯并吡喃-3-腈溶解于50毫升10％NaOH中。回流2小时后，将反应化合物返至室温，然后加入大量的水(100毫升)。使用浓HCl(达到pH1)，在大约0-5℃，小心进行酸化。水相中的酸沉淀通过过滤回收，用水冲洗，然后在真空下干燥。得到5.4克2H-苯并吡喃-3-羧酸，乳酪色粉末，产率96％。1H NMR(DMSO)：4.90(s，2H，O-CH2-)，6.85(d，1H，芳H)，6.95(t，1H，芳H)，7.25(m，2H，芳H)，7.44(s，1H，H4)，12.55(s，1H，CO2H)。
步骤3：2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮的制备。
Figure A200780026096D00264
将10克1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(0.052摩尔)，14.7克N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺(0.052摩尔)连续溶解在200毫升乙腈中。加入7.2克K2CO3(0.052摩尔)和KI晶体。将混合物置于乙腈中回流12小时。返至室温后，蒸去反应介质，所得物用250毫升水吸收。三次二氯甲烷萃取，接着用MgSO4干燥并浓缩，用150毫升异丙醚吸收得到的黄色油进行分离；研磨该油后得到沉淀物，将沉淀物通过过滤分离。用异丙醚冲洗2次后，分离到17.7克2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮，白色粉末，产率87％。该中间体直接用于步骤4。
1H NMR(CD3OD)：1.52(m，2H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，2.47(t，2H，CH2-N哌嗪)，2.64(m，4H，哌嗪)，3.03(m，4H，哌嗪)，3.71(t，2H，CH2-邻苯二甲酰亚胺)，3.76(s，3H，-OCH3)，6.94(m，4H，芳H，芳基哌嗪)，7.82(m，4H，芳基邻苯二甲酰亚胺(arylphth.))。
步骤4：4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺的制备。
将前面步骤3制备的17.7克2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-异吲哚-1，3-二酮(0.045摩尔)溶解于200毫升无水乙醇中。加入8.8毫升水合肼溶液(0.180摩尔)，将混合物在乙醇中回流6小时。形成白色沉淀物。返至室温后，过滤沉淀物，用乙醇冲洗并蒸去有机滤液。用150毫升二氯甲烷吸收得到的残余物，然后用等体积的水冲洗两次。干燥后，然后浓缩有机相，得到4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺，黄色油，产率65％。该胺直接用于酰胺形成的步骤5。1H NMR(CD3OD)：1.52(m，4H，-CH2-CH2)，2.42(m，2H，CH2-NH2)，2.64(m，6H，4H哌嗪+CH2-哌嗪(pip.))，3.05(m，4H，哌嗪)，3.71(t，2H，CH2-邻苯二甲酰亚胺)，3.83(s，3H，-OCH3)，6.94(m，4H，芳H，芳基哌嗪)。
步骤5：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00271
将前面步骤2得到的0.33克2H-苯并吡喃-3-羧酸(1.9毫摩尔)和0.5克4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺(1.9毫摩尔)连续溶解在10毫升二氯甲烷中。加入0.5毫升三乙胺(3.8毫摩尔)和0.61克TBTU(1.9毫摩尔)。搅拌混合物4小时。调整有机体积至25毫升，然后用25毫升水冲洗有机相两次。干燥和浓缩后，将有机残余物置于硅胶色谱上，用合适的二氯甲烷-乙酸乙酯梯度洗脱。纯化后，得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺，浓稠的棕色油，产率70％。1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.68(m，4H，-CH2-CH2-)，2.46(t，2H，-CH2-N)，2.66(m，4H，H-哌嗪)，3.09(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.41(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.50(s，1H，-NH)，6.83-7.26(m，9H，芳H+H4)。
盐的制备：将0.554克所述碱(1.31毫摩尔)溶解在10毫升乙酸乙酯中。加入0.83毫升3.3N异丙醇-HCl(2.7毫摩尔)溶液。浓缩后，用乙醚吸收该盐，然后过滤和干燥该盐。分离到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺二盐酸盐，乳酪色粉末，产率74％。分析(盐)：C25H31O3N3-2HCl质谱＝421.54。MS(APCI+，600℃)：MH+＝422.2(100％)。MP＝224℃。
实施例2：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00281
根据实施例1的方法制备该化合物，但要使用相应试剂。使用的酸是实施例1中步骤2得到的2H-苯并吡喃-3-羧酸；根据如实施例1中步骤3和4得到4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺的相同方法，从1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪制备使用的胺。因此，得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺，黄色固体，产率57％。1H NMR(CDCl3)：1.63-1.68(m，4H，-CH2-CH2-)，2.48(t，2H，-CH2-N)，2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.06(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.42(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.46(s，1H，-NH)，6.84-7.21(m，7H，芳H)。
盐的制备：将0.434克所述碱(0.87毫摩尔)溶解在10毫升乙酸乙酯中。加入0.3毫升3.3N异丙醇-HCl(1毫摩尔)溶液。浓缩后，用乙醚吸收该盐，过滤，然后干燥该盐。分离到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐，乳酪色粉末，产率83％。分析(盐)：C24H27O2N3Cl2-HCl质谱＝496.87。MS(ESI+，250℃)：MH+＝460.1(100％)。MP＝201℃。
实施例3：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00282
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.63-1.68(m，4H，-CH2-CH2-)，2.48(t，2H，-CH2-N)，2.67(m，4H，H-哌嗪)，3.12(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.42(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.45(s，1H，-NH)，6.83-7.07(m，9H，芳H+H4)。分析(sel)：C24H28O2FN3-HCl质谱＝445.97。MS(ESI+，250℃)：MH+＝410.3(100％)。MP＝231℃。
实施例4：2H-苯并吡喃-3-羧酸[4-(4-苯基哌嗪-1-基)-丁基]-酰胺。
Figure A200780026096D00283
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.62-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.45(t，2H，-CH2-N)，2.60-2.63(m，4H，H-哌嗪)，3.19-3.21(m，4H，H-哌嗪)，3.40(t，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.36(s，1H，-NH)，6.71-7.27(m，10H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H29O2N3-HCl质谱＝427.98。MS(ESI+，400℃)：MH+＝392.3(100％)。MP＝239℃。
实施例5：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00291
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.63-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.59-2.61(m，4H，H-哌嗪)，3.14-3.17(m，4H，H-哌嗪)，3.40(t，2H，-CH2-N-CO-)，4.99(s，2H，O-CH2)，6.24(s，1H，-NH)，6.71-7.22(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H28O2ClN3-HCl质谱＝462.42。MS(ESI+，400℃)：MH+＝426.2(100％)。MP＝236℃。
实施例6：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00292
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.56-2.60(m，4H，H-哌嗪)，3.18-3.21(m，4H，H-哌嗪)，3.40(t，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.20(s，1H，-NH)，6.73-7.20(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H28O2ClN3-HCl质谱＝462.42。MS(ESI+，400℃)：MH+＝426.2(100％)。MP＝216℃。
实施例7：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00293
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.47(t，2H，-CH2-N)，2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.07(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.41(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.01(s，2H，O-CH2)，6.49(s，1H，-NH)，6.84-7.35(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H28O2ClN3-HCl质谱＝462.42。MS(ESI+，400℃)：MH+＝426.2(100％)。MP＝201℃。
实施例8：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00294
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.62-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.45(t，2H，-CH2-N)，2.60-2.62(m，4H，H-哌嗪)，3.10-3.13(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.40(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.37(s，1H，-NH)，6.82-7.22(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H28O2FN3-HCl质谱＝445.97。MS(ESI+，400℃)：MH+＝410.2(100％)。MP＝243℃。
实施例9：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00301
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.63-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.29(s，3H，CH3)，2.46(t，2H，-CH2-N)，2.61(m，4H，H-哌嗪)，2.92-2.94(m，4H，H-哌嗪)，3.39(t，2H，-CH2-N-CO-)，5.01(s，2H，O-CH2)，6.49(s，1H，-NH)，6.84-7.26(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C26H33O2N3-HCl。质谱＝442。MS(ESI+，400℃)：MH+＝406.3(100％)MP＝187℃。
实施例10：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00302
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.68(m，4H，-CH2-CH2-)，2.26(s，6H，CH3)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.48(m，4H，H-哌嗪)，2.89(m，4H，H-哌嗪)，3.40(t，2H，-CH2-N-CO-)，5.01(s，2H，O-CH2)，6.48(s，1H，-NH)，6.84-7.20(m，8H，芳H+H4)。分析(盐)：C26H33O2N3-HCl质谱＝456.03。MS(ESI+，400℃)：MH+＝420.3(100％)MP＝207℃。
实施例11：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00303
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.63-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.21(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.48(m，4H，H-哌嗪)，2.89(m，4H，H-哌嗪)，3.39(t，2H，-CH2-N-CO-)，5.01(s，2H，O-CH2)，6.48(s，1H，-NH)，6.84-7.20(m，8H，芳H+H4)。分析(盐)：C26H33O2N3-HCl，质谱＝456.03。MS(ESI+，400℃)：MH+＝420.3(100％)。MP＝202℃。
实施例12：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00304
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.50(t，2H，-CH2-N)，2.68-2.70(m，4H，H-哌嗪)，3.22-3.25(m，4H，H-哌嗪)，3.39(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.41(s，1H，-NH)，6.83-7.56(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O2N4-HCl，质谱＝452.99。MS(ESI+，400℃)：MH+＝417.3(100％)，MP＝194℃。
实施例13：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00311
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.57-2.59(m，4H，H-哌嗪)，3.31-3.33(m，4H，H-哌嗪)，3.4(m，2H，-CH2-N-CO-)，4.99(s，2H，O-CH2)，6.15(s，1H，-NH)，6.82-7.52(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O2N4-HCl，质谱＝452.99。MS(ESI+，400℃)：MH+＝417.3(100％)。MP＝212℃。
实施例14：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00312
根据实施例1的方法得到该化合物，但要使用相应试剂。使用的酸是实施例1中步骤2得到的2H-苯并吡喃-3-羧酸；根据如实施例1中步骤3和4得到4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺的相同方法，从1-(3氰基苯基)-哌嗪制备使用的胺。得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺，浅褐色固体，产率72％。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.68(m，2H，-CH2-)，2.03(m，2H，-CH2-)，2.47(t，2H，-CH2-N)，2.61-2.64(m，4H，H-哌嗪)，3.21-3.38(m，4H，H-哌嗪)，3.38-3.42(m，2H，-CH2-N-CO-)，4.99(s，2H，O-CH2-)，6.32(s，1H，-NH)，6.84-7.32(m，9H，芳H+H4)。
盐的制备：将0.580克所述碱(1.4毫摩尔)溶解在10毫升乙酸乙酯中。加入0.44毫升3.3N异丙醇-HCl(1毫摩尔)溶液。浓缩后，用乙醚吸收该盐，然后过滤和干燥该盐。分离到H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐，乳酪色粉末，产率83％。分析(盐)：C25H28O2N4-HCl质谱＝452.99。MS(ESI+，250℃)：MH+＝417.2(100％)。MP＝229℃。
实施例15：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00313
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.50(t，2H，-CH2-N)，2.59-2.61(m，4H，H-哌嗪)，3.29-3.26(m，4H，H-哌嗪)，3.42(t，2H，-CH2-N-CO-)，4.99(s，2H，O-CH2)，6.28(s，1H，-NH)，6.82-7.52(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O2N3F3-HCl质谱＝495.98。MS(ESI+，400℃)：MH+＝460.3(100％)。MP＝261.9℃。
实施例16：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00321
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.56-2.60(m，4H，H-哌嗪)，3.18-3.21(m，4H，H-哌嗪)，3.41(t，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.29(s，1H，-NH)，6.83-7.33(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O2F3N3-HCI，质谱＝495.98。MS(ESI+，400℃)：MH+＝460.3(100％)。MP＝234℃。
实施例17：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00322
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.50(t，2H，-CH2-N)，2.66(m，4H，H-哌嗪)，2.97(m，4H，H-哌嗪)，3.40(t，2H，-CH2-N-CO-)，5.02(s，2H，O-CH2)，6.61(s，1H，-NH)，6.83-7.62(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O2N3F3-HCl质谱＝495.98。MS(ESI+，400℃)：MH+＝460.3(100％)。MP＝161℃。
实施例18：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00323
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.65(m，4H，-CH2-CH2-)，2.43-2.45(t，2H，-CH2-N)，2.58-2.66(m，4H，H-哌嗪)，3.38-3.43(m，4H，H-哌嗪)，3.55(m，2H，CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.17(s，1H，-NH)，6.71-8.12(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H28O4N4-HCl。质谱＝472.98。MS(ESI+，400℃)：MH+＝437.2(100％)。MP＝243℃。
使用相应的试剂，以类似的方式得到下列化合物：
实施例19：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
分析：C24H28N4O4，MW＝436.52
实施例20：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00332
分析：C24H28N4O4，MW＝436.52
实施例21：3-(4-{4-[(2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯盐酸盐。
Figure A200780026096D00333
1H NMR(CDCl3碱)：1.39(t，3H，-O-CH2-CH 3 )，1.65-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.46(t，2H，-CH2-N)，2.62-2.64(m，4H，H-哌嗪)，3.24-3.27(m，4H，H-哌嗪)，3.38-3.41(t，2H，-CH2-N-CO-)，4.36(q，2H，-O-CH 2 -CH3)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.33(s，1H，-NH)，6.78-7.58(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C27H33O4N3-HCl，质谱＝500.04，MS(ESI+，400℃)：MH+＝464.3(100％)。MP＝229℃。
实施例22：4-(4-{4-[(2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯盐酸盐。
Figure A200780026096D00334
1H NMR(CDCl3碱)：1.37(t，3H，-O-CH2-CH 3 )，1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.58-2.60(m，4H，H-哌嗪)，3.31-3.34(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.42(t，2H，-CH2-N-CO-)，4.34(q，2H，-O-CH 2 -CH3)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.27(s，1H，-NH)，6.64-7.92(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C27H33O4N3-HCl，质谱＝500.04。MS(ESI+，400℃)：MH+＝464.3(100％)。MP＝237℃。
实施例23：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐。
Figure A200780026096D00335
1H NMR(CDCl3碱)：1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.46-2.48(t，2H，-CH2-N)，2.62-2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.19-3.22(m，4H，H-哌嗪)，3.39(t，2H，-CH2-N-CO-)，3.77(s，6H，-OCH3)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.37(s，1H，-NH)，6.88-7.26(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O2N3F3-HCl，质谱＝495.98。MS(ESI+，400℃)：MH+＝452.3(100％)。MP＝213℃。
以类似的方式从相应的试剂得到下列化合物：
实施例24：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐。
Figure A200780026096D00341
分析：C25H31N3O3，MW＝421.54
实施例25：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐。
Figure A200780026096D00342
分析：C25H31N3O3，MW＝421.54
实施例26：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐。
Figure A200780026096D00343
分析：C26H33N3O4，MW＝451.57
实施例27：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐。
Figure A200780026096D00344
分析：C25H29N3O4，MW＝435.53
实施例28：6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00345
步骤1：6-氯-2H-苯并吡喃-3-腈的制备。
Figure A200780026096D00351
根据实施例1中步骤1相同的方法，制备6-氯-2H-苯并吡喃-3-腈。加热至80℃，将10克5-氯水杨醛(0.064摩尔)稀释在17克丙烯腈(0.32摩尔)中，然后将1.6克DABCO(0.015摩尔)加入混合物中。加热8小时后，将反应化合物返至室温。加入100毫升1N NaOH，用二氯甲烷萃取三次，用MgSO4干燥有机相，过滤并在真空下浓缩。将得到的固体置于硅胶色谱上(洗脱剂：二氯甲烷)，得到6.1克6-氯-2H-苯并吡喃-3-腈，黄色粉末，产率50％。1H NMR(DMSO)：4.92(s，2H，O-CH2-)，6.94(d，1H，芳H)，7.31-7.39(m，2H，芳H)，7.55(s，1H，H4)。
步骤2：腈水解。
Figure A200780026096D00352
通过实施例1中描述的相同方法，水解前面步骤得到的6-氯-2H-苯并吡喃-3-腈，在步骤2得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸，黄色粉末，产率94％，其直接用于下面的步骤。1HNMR(DMSO)：4.93(s，2H，O-CH2-)，6.87(d，1H，芳H)，7.28(dd，1H，芳H)，7.43(s，1H，H4)，7.45(d，1H，芳H)，13.01(m，1H，COOH)。
步骤3：6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00353
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。使用的酸是前面步骤2中得到的6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸；根据如实施例1中步骤3和4得到4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺的相同方法，从1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪制备使用的胺。得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺，黄色固体，产率54％。1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.69(m，4H，-CH2-CH2-)，2.47(t，2H，-CH2-N)，2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.06(m，4H，H-哌嗪)，3.33-3.42(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2-)，6.52(s，1H，-NH)，6.77-7.17(m，7H，芳H+H4)。
盐的制备：将0.464克所述碱(0.94毫摩尔)溶解在10毫升乙酸乙酯。加入0.33毫升3.3N异丙醇-HCl(1毫摩尔)溶液。浓缩后，用乙醚吸收该盐，然后过滤和干燥该盐。分离到6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐，乳酪色粉末，产率83％。分析(盐)：C24H26O2N3Cl3-HCl质谱＝531.31。MS(ESI+，250℃)：MH+＝496.1(100％)。MP＝214℃。
实施例29：6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.63-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.46(t，2H，-CH2-N)，2.66(m，4H，H-哌嗪)，3.09(m，4H，H-哌嗪)，3.38(m，2H，CH2-N-CO-)，3.75(s，3H，OCH3)，4.90(s，2H，O-CH2)，6.62(s，1H，-NH)，6.77-7.15(m，8H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H30O3N3Cl-HCl。质谱＝492.45。MS(ESI+，400℃)：MH+＝456.2(100％)。MP＝155℃。
实施例30：6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00362
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.61-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.45(t，2H，-CH2-N)，2.63-2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.09-3.12(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.41(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.49(s，1H，-NH)，6.77-7.15(m，8H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H27O2N3ClF-HCl。质谱＝480.41。MS(ESI+，250℃)：MH+＝444.2(100％)。MP＝214℃。
实施例31：6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00363
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.63-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.43(t，2H，-CH2-N)，2.59-2.61(m，4H，H-哌嗪)，3.20-3.23(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.42(m，2H，-CH2-N-CO-)，4.99(s，2H，O-CH2)，6.56(s，1H，-NH)，6.76-7.40(m，8H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H27O2N4Cl-HCl。质谱＝487.43。MS(APCI+，500℃)：MH+＝451.2(100％)。MP＝120℃热分解(decom)。
实施例32：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00371
步骤1：2，2′-二硫二苯基醛。
Figure A200780026096D00372
使用的方法描述在Synthesis 1989，763中。在氮气下的1升圆底烧瓶，引入5克2-巯基苯甲醇(0.035摩尔，1当量)和350毫升干燥甲苯。然后加入46克MnO2(0.53摩尔，15当量)，在40℃将混合物反应5小时。返至室温后，用硅胶过滤甲苯化合物，然后用50/50正庚烷/二氯甲烷混合物洗脱。回收到3.5克2，2′-二硫二苯基醛，白色固体(产率＝70％)。1H NMR(CDCl3)：7.37-7.41(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，7.86-7.88(m，2H)，10.23(s，2H，CHO)。
步骤2：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-腈。
Figure A200780026096D00373
使用的方法描述在Synthesis 2001，2389中。在250毫升圆底烧瓶中，引入3.5克前面步骤1得到的2，2′-二硫二苯基醛(0.013摩尔，1当量)，滴加入13毫升丙烯腈(0.197摩尔，15当量)和3毫升DBU(0.02摩尔，1.5当量)。混合物变成均质，为橙色。在室温放置一夜后，直接层析混合物，用40/60正庚烷/二氯甲烷洗脱。回收到4.24克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-腈，黄色固体(产率＝90％)，其直接用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)：3.76(d，2H，JHH＝0.8Hz，SCH2)，7.20-7.38(m，4H，芳H)，7.54(s，1H，CH＝)。
步骤3：1’-酸2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸的制备
Figure A200780026096D00374
在250毫升圆底烧瓶中，引入1.23克在前面步骤2得到的2H-1，2-苯并硫吡喃-3-腈(0.007摩尔)和22毫升10％ NaOH。在100-110℃加热混合物3小时。返至室温，然后用二氯甲烷萃取。然后酸化水相，再次用二氯甲烷萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。回收到1克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸，黄色固体(产率＝73％)，其直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)：3.75(s，2H，SCH2)，7.12-7.33(m，4H，芳H)，7.67(s，1H，CH＝)。
步骤4：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备
Figure A200780026096D00381
根据实施例1中得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但是在前面步骤3中使用2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸。回收到0.7克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺(产率＝73％)。1H NMR(DMSO)：1.45-1.55(m，4H，CH2)，2.35-2.38(m，2H，CH2N)，2.51-2.54(m，4H，CH2哌嗪)，2.97-3.02(m，4H，CH2哌嗪)，3.18-3.23(m，2H CH 2 NHCO)，3.67(s，2H，CH2S)，7.10-7.30(m，8H，芳H和CH＝)，8.26(t，1H，NHCO)。
盐的制备：将0.68克所述碱(1.47毫摩尔，1当量)溶解在5毫升二氯甲烷中。引入0.94毫升3.3N HCl的异丙醇(2.1当量)溶液。蒸发并用乙醚吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：90％，MP＝215℃，1H NMR(DMSO)：1.50-1.58(m，2H，CH2)，1.76-1.81(m，2H，CH2)，3.15-3.27(m，8H，CH2)，3.42-3.45(m，2H，CH2)，3.56-3.59(m，2H，CH2)，3.69(s，2H，CH2S)，7.17-7.39(m，8H，芳H和CH＝)，8.40(t，1H，NHCO)。MS(ESI，400℃)：MH+＝476.1(100％)；M+2H+＝478.1(62％)。
实施例33：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺
根据实施例1中得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但要使用相应试剂。回收到0.62克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺(产率＝73％)。1H NMR(DMSO)：1.48-1.51(m，4H，CH2)，2.33-2.36(m，2H，CH2N)，在2.5附近，被DMSO覆盖(4H，CH2哌嗪)，2.99-3.01(m，4H，CH2哌嗪)，3.18-3.23(m，2H，CH2NHCO)，3.67(s，2H，CH2S)，6.95-7.30(m，9H，芳H和CH＝)，8.25(t，1H，NHCO)。
盐的制备：将0.62克所述碱(1.4毫摩尔，1当量)溶解在5毫升二氯甲烷中。引入0.9毫升3.3N HCl的异丙醇(2.2当量)溶液。蒸发并用乙醚吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：90％。MP＝212℃。1H NMR(DMSO)：1.51-1.58(m，2H，CH2)，1.76-1.83(m，2H，CH2)，3.13-3.26(m，8H，CH2)；，3.47-3.59(m，4H，CH2)，3.70(s，2H，CH2S)，7.04-7.34(m，9H，芳H和CH＝)，8.44(t，1H，NHCO)，11.06(s，1H，HCl)。MS(ESI，400℃)：MH+＝426(100％)。
实施例34：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺
Figure A200780026096D00391
根据实施例1的方法得到该衍生物，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.67-1.75(m，4H，-CH2-CH2-)，2.45(t，2H，-CH2-N)，2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.06(m，4H，H-哌嗪)，3.40(m，2H，-CH2-N-CO-)，3.70(s，2H，S-CH2)，3.85(s，3H，O-CH3)，6.68(s，1H，-NH)，6.79-7.28(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H31O2N3S-HCl质谱＝474.07。MS(APCI+，600℃)：MH+＝438.2(100％)。MP＝208℃。
实施例35：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺
Figure A200780026096D00392
根据实施例1中得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但要使用相应试剂。回收到0.61克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺(产率＝70％)。1HNMR(DMSO)：1.48-1.55(m，4H，CH2)，2.32-2.35(m，2H，CH2N)，2.47-2.50(m，4H，CH2哌嗪)，3.16-3.22(m，6H，2CH2和CH2NHCO)，3.67(s，2H，CH2S)，7.13-7.39(m，9H，芳H)，8.26(t，1H，NHCO)。
盐的制备：将0.61克所述碱(1.4毫摩尔，1当量)溶解在5毫升二氯甲烷中。引入0.9毫升3.3N HCl的异丙醇(2.1当量)溶液。蒸发并用乙醚吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：70％。MP＝209℃。1H NMR(DMSO)：1.50-1.60(m，2H，CH2)，1.73-1.77(m，2H，CH2)，3.10-3.19(m，6H，CH2)，3.21-3.26(m，2H，CH2)，3.54-3.58(m，2H，CH2)，3.69(s，2H，CH2S)，3.95-3.98(m，2H，CH2)，7.17-7.45(m，9H，芳H和CH＝)，8.36(t，1H，NHCO)，10.22(s，1H，HCl)。MS(ESI，400℃)：MH+＝433.2(100％)。
以相似的方式，从相应试剂得到下列化合物：
实施例36：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00393
分析：C25H28N4OS。MW＝432.59
实施例37：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00401
分析：C25H28N4OS。MW＝432.59
实施例38：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}酰胺。
Figure A200780026096D00402
分析：C25H31N3O2S。MW＝437.61
实施例39：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00403
分析：C25H31N3O2S。MW＝437.61
实施例40：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00404
分析：C26H33N3O3S。MW＝467.64。
实施例41：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00405
步骤1：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-羟基丁基)-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00406
在氮气下250毫升圆底烧瓶中，引入2克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(0.010摩尔，1当量)，150毫升干燥的二氯甲烷和15滴干燥的二甲基酰胺。冷却混合物至0℃，滴加1.07毫升草酰氯(12毫摩尔，1.2当量)。然后，将混合物在室温放置2小时，蒸发，加入150毫升干燥的二氯甲烷返回溶液，加入30毫升含1.02毫升4-氨基-1-丁醇(11毫摩尔，1.1当量)和4.2毫升三乙胺(30毫摩尔，3当量)的干燥二氯甲烷溶液。在室温搅拌一夜后，浓缩混合物，用硅胶纯化并用90/10二氯甲烷/丙酮混合物洗脱。回收到2.1克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺，黄色固体(产率：80％)，其直接用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)：1.41-1.55(m，4H，CH2)，3.16-3.19(m，2H，CH2N)，3.39-3.44(m，2H，CH2O)，3.67(s，2H，CH2S)，4.41(t，1H，OH)，7.16-7.30(m，5H，芳H和CH＝)，8.24(t，1H，NHCO)。
步骤2：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘-丁基)-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00411
在氮气下100毫升圆底烧瓶中，引入1.65克三苯基膦(6.3毫摩尔，1当量)，0.43克咪唑(6.3毫摩尔，1当量)和25毫升干燥的二氯甲烷。加入1.76克碘(6.9毫摩尔，1.1当量)。形成沉淀且混合物变成橙色。5分钟后，加入含1.66克前面步骤1得到的2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺(6.3毫摩尔，1当量)的25毫升二氯甲烷溶液。室温4小时后，蒸发反应混合物，并通过硅胶色谱纯化，用70/30正庚烷/乙酸乙酯洗脱。得到1.7克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘-丁基)-酰胺，橙色固体(产率：72％)。1H NMR(DMSO-d6)：1.50-1.61(m，2H，CH2)，1.74-1.84(m，2H，CH2)，3.18-3.23(m，2H，CH2)，3.26-3.33(m，2H，CH2)，3.67(s，2H，CH2S)，7.15-7.30(m，5H，芳H和CH＝)，8.29(t，1H，NHCO)。
步骤3：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备
在250毫升圆底烧瓶中，引入0.35克3-羟基苯基哌嗪(2毫摩尔，1.1当量)，0.33克K2CO3(24毫摩尔，1.3当量)和20毫升乙腈。加入含0.7克前面步骤2得到的2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘-丁基)-酰胺(1.9毫摩尔，1当量)的10毫升乙腈溶液。混合物回流6小时。返至室温后，蒸发混合物，用二氯甲烷吸收并用水冲洗。然后有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并通过硅胶色谱纯化，用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱。回收到0.4克2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺，白色固体(产率：50％)。1H NMR(DMSO)：1.50(m，4H，CH2)，2.30-2.34(m，2H，CH2N)，2.46-2.50(m，4H，CH2哌嗪)，3.04-3.06(m，4H，CH2哌嗪)，3.18-3.23(m，2H，CH2NHCO)，3.67(s，2H，CH2S)，6.19(d，1H，芳H)，6.28(s，1H，芳H)，6.35(d，1H，芳H)，6.96(t，1H，芳H)，7.15-7.30(m，5H，芳H，和CH＝)，8.25(t，1H，NHCO)，9.08(s，1H，OH)。
盐的制备：将0.4克所述碱(0.94毫摩尔，1当量)溶解在5毫升甲醇中。引入0.4毫升5N HCl的异丙醇(2当量)溶液。蒸发并用乙醚吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：57％。MP＝182-184℃。1H NMR(DMSO)：1.51-1.58(m，2H，CH2)，1.72-1.80(m，2H，CH2)，2.99-3.17(m，6H，CH2)，3.21-3.26(m，2H，CH2)，3.52-3.54(m，2H，CH2)，3.69(s，2H，CH2S)，3.71-3.74(m，2H，CH2)，6.30(dd，1H，芳H)，6.36(s，1H，芳H)，6.42(d，1H，芳H)，7.03(t，1H，芳H)，7.16-7.32(m，5H，芳H和CH＝)，8.39(t，1H，NHCO)，9.27(宽s，1H，OH)，10.47(s，1H，HCl)。MS(APCI+，150℃)：MH+＝424.2(100％)。
以相似的反式，从相应的试剂得到下列化合物：
实施例42：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00421
分析：C24H29N3O2S，MW＝423.58。
实施例43：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00422
分析：C24H29N3O2S，MW＝423.58。
实施例44：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺
Figure A200780026096D00423
步骤1：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-腈的制备。
Figure A200780026096D00424
使用的方法为Synthesis 2001，2389中描述的方法。在500毫升圆底烧瓶中，引入7克前面实施例28中步骤1得到的2，2′-二硫二苯醛(25毫摩尔，1当量)，加入40毫升二甲基丙烯腈(0.38摩尔，15当量)和滴加6毫升DBU(38毫摩尔，1.5当量)。在100℃加热5小时，然后返至室温，直接层析混合物，用50/50正庚烷/二氯甲烷洗脱。回收到5克2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-腈(产率：50％)。1H NMR(DMSO)：1.50(s，6H，2CH3)，7.23-7.27(m，1H，芳H)，7.33-7.36(m，2H，芳H)，7.47(d，1H，芳H)，7.57(s，1H，CH＝)。
步骤2：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸的制备
Figure A200780026096D00431
在100毫升圆底烧瓶中，引入0.5克前面步骤1中得到2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-腈(2.5毫摩尔，1当量)，加入10毫升KOH饱和水溶液和甲醇以完全溶解混合物。在100℃加热8小时。返至室温后，加入冰并用浓HCl酸化。用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并通过硅胶纯化，用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱。回收到0.2克2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(产率：59％)。1H NMR(DMSO)：1.56(s，6H，2CH3)，7.16-7.20(m，1H，芳H)，7.25-7.28(m，2H，芳H)，7.33(s，1H，CH＝)，7.43(d，1H，芳H)，12.75(s，1H，COOH)。
步骤3：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备。
根据实施例1中得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但要使用前面步骤2中制备的酸和根据实施例1中步骤4相同的方法制备的4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺，但要使用相应的试剂。回收到0.7克2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺(产率：58％)。1H NMR(DMSO)：1.50(宽s，10H，2CH2和2CH3)，2.32-2.35(m，2H，CH2)，2.69(宽s，4H，CH2)，3.15-3.21(m，6H，CH2)，6.71(s，1H，芳H)，7.13-7.39(m，8H，芳H和CH＝)，8.35(t，1H，NHCO)。
盐的制备：将0.7克所述碱(1.52毫摩尔，1当量)溶解在5毫升乙酸乙酯中。引入0.7毫升5N HCl的异丙醇(2.2当量)溶液。蒸发并用乙醚和乙酸乙酯吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：62％。MP＝155℃。1H NMR(DMSO)：1.51(宽s，8H，CH2和2CH3)，1.75-1.79(m，2H，CH2)，3.05-3.28(m，8H，CH2)，3.54(d，2H，CH2)，3.96(d，2H，CH2)，6.79(s，1H，芳H)，7.15-7.26(m，4H，芳H)，7.34-7.46(m，4H，芳H)，8.39(t，1H，NHCO)，10.96(s，1H，HCl)。MS(ESI，250℃)：MH+＝461.2(100％)。
实施例45：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00432
步骤1：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-羟基丁基)-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00433
根据实施例41中步骤1得到2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-羟基丁基)-酰胺的方法制备该化合物。回收到0.4克2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺(产率：23％)。1H NMR(DMSO)：1.43-1.48(m，4H，CH2)，1.49(s，6H，CH3)，3.10-3.15(m，2H，CH2)，3.39-3.43(m，2H，CH2)，4.40(t，1H，OH)，6.69(s，1H，CH＝)，7.15-7.26(m，3H，芳H)，7.35(d，1H，芳H)，8.30(t，1H NHCO)。
步骤2：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘丁基)-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00441
根据实施例41中步骤2得到2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘丁基)-酰胺的方法制备该化合物。回收到0.44克2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘丁基)-酰胺(产率：80％)。1H NMR(DMSO)：1.50(s，6H，CH3)，1.52-1.59(m，2H，CH2)，1.77-1.84(m，2H，CH2)，3.13-3.18(m，2H，CH2)，3.30-3.33(m，2H，CH2)，6.71(s，1H，CH＝)，7.15-7.26(m，3H，芳H)，7.35(d，1H，芳H)，8.36(t，1H，NHCO)。
步骤3：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐的制备。
Figure A200780026096D00442
根据实施例41中步骤3得到2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但要使用前面步骤2的碘衍生物和N-3-羟基苯基哌嗪。回收到0.4克2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺(产率：77％)。1H NMR(DMSO)：1.50(宽s，10H，CH2和CH3)，2.32-2.34(m，2H，CH2N)，2.44-2.51(m，4H，CH2哌嗪)，3.04-3.06(m，4H，CH2哌嗪)，3.14-3.17(m，2H，CH2NHCO)，6.19(dd，1H，芳H)，6.28(s，1H，芳H)，6.35(dd，1H，芳H)，6.71(s，1H，CH＝)，6.96(t，1H，芳H)，7.16-7.26(m，3H，芳H)，7.35(dd，1H，芳H)，8.34(t，1H，NHCO)，9.09(s，1H，OH)。
盐的制备：将0.4克所述碱(0.88毫摩尔，1当量)溶解在5毫升甲醇中。引入0.35毫升5N HCl的异丙醇(2当量)溶液。蒸发并用丙酮吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：67％。MP＝90℃以上粘稠，在大约145℃真正熔融。MS(ESI，400℃)：MH+＝452.2(100％)。
实施例46：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00443
步骤1：2H-苯并吡喃-3-羧酸(4-羟基-丁基)酰胺。
Figure A200780026096D00451
根据实施例41中步骤1得到2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺的方法制备该化合物，但要使用实施例1中步骤2制备的2H-苯并吡喃-3-羧酸。回收到1.5克2H-苯并吡喃-3-羧酸(4-羟基-丁基)-酰胺(产率：56％)。1H NMR(DMSO-d6)：1.40-1.54(m，4H，CH2)，3.14-3.19(m，2H，CH2N)，3.38-3.43(m，2H，CH 2 OH)，4.40(t，1H，OH)，4.89(d，2H，JHH＝1.2Hz，CH2O)，6.83(d，1H，芳H)，6.93-6.97(m，1H，芳H)，7.19-7.24(m，3H，2芳H和CH＝)，8.20(t，1H，NHCO)。
步骤2：2H-苯并吡喃-3-羧酸(4-碘-丁基)-酰胺。
Figure A200780026096D00452
根据实施例41中步骤2得到2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘-丁基)-酰胺的方法制备该化合物。得到0.7克2H-苯并吡喃-3-羧酸(4-碘-丁基)-酰胺，橙色固体(产率：50％)。1H NMR(DMSO-d6)：1.52-1.59(m，2H，CH2)，1.75-1.82(m，2H，CH2)，3.16-3.21(m，2H，CH2)，3.29-3.32(m，2H，CH2)，4.89(s，2H，CH2O)，6.84(d，1H，芳H)，6.95(t，1H，芳H)，7.20-7.24(m，3H，2芳H和CH＝)，8.24(t，1H，NHCO)。
步骤3：(3-哌嗪-1-基-苯基)-甲醇的制备。
从4-(3-羟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备该哌嗪，将其以NaBH4还原成相应醛，类似于Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，3793。在250毫升圆底烧瓶中，引入1克4-(3-羟甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4毫摩尔，1当量)，然后加入25毫升乙醇和25毫升30％HCl。在室温下搅拌8小时。然后浓缩乙醇并使混合物呈碱性。用二氯甲烷萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并使用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度在硅胶上纯化。回收到0.6克(3-哌嗪-1-基-苯基)-甲醇(产率：79％)。1H NMR(DMSO)：2.80-2.83(m，4H，CH2哌嗪)，3.00-3.02(m，4H，CH2哌嗪)，4.42(d，2H，CH 2 OH)，5.06(t，1H，OH)，6.71(d，1H，芳H)，6.76(dd，1H，芳H)，6.86(s，1H，芳H)，7.13(t，1H，芳H)。
步骤4：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
根据实施例41中步骤3得到2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但使用前面步骤2(碘衍生物)和前面步骤3制备的试剂。回收到0.2克2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺(产率：24％)。1H NMR(DMSO)：1.48-1.51(m，4H，CH2)，2.32-2.34(m，2H，CH2N)，在2.5附近，被DMSO覆盖(4H，CH2哌嗪)，3.09-3.12(m，4H，CH2哌嗪)，3.17-3.20(m，2H，CH 2NHCO)，4.42(d，2H，CH 2OH)，4.89(d，2H，JHH＝1.2Hz，CH2O)，5.06(t，1H，OH)，6.72(d，1H，芳H)，6.78(dd，1H，芳H)，6.84(d，1H，芳H)，6.87(s，1H，芳H)，6.94(td，1H，芳H)，7.14(t，1H，芳H)，7.19-7.23(m，3H，芳H和CH＝)，8.21(t，1H，NHCO)。
盐的制备：将0.2克所述碱(0.5毫摩尔，1当量)溶解在5毫升二氯甲烷中。引入0.2毫升5N HCl的异丙醇(2.2当量)溶液。蒸发并用乙醚吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：55％。MP＝194℃。1H NMR(DMSO)：1.51-1.57(m，2H，CH2)，1.68-1.74(m，2H，CH2)，2.98-3.25(m，8H，CH2)，3.50-3.52(m，2H，CH2)，3.79-3.82(m，2H，CH2)，4.45(s，2H，CH2OH)，4.91(d，2H，JHH＝1.2Hz，CH2O)，6.82-6.88(m，3H，芳H)，6.95-6.97(m，2H，芳H)，7.19-7.26(m，4H，芳H和CH＝)，8.31(t，1H，NHCO)，9.85(s，1H，HCl)。MS(APCI+，400℃)：MH+＝422.2(100％)。
相似地，但使用实施例41中步骤2得到的2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸(4-碘-丁基)-酰胺，得到下列实施例的化合物：
实施例47：2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00461
分析：C25H31N3O2S，MW＝437.61
实施例48：2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00462
根据实施例1得到2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但使用实施例44中步骤2制备的酸和根据实施例1中步骤4相同的方法制备的4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺，但使用相应的试剂。得到2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。分析：C27H32N4OS，MW：460.65。
实施例49：5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺盐酸盐。
Figure A200780026096D00471
步骤1：5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-腈的制备。
Figure A200780026096D00472
根据实施例1中步骤1相同的方法，从6-溴-3-甲氧基水杨醛制备5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-腈。产率＝40％。1H NMR(DMSO)：3.78(s，3H，-OCH3)，4.87(s，2H，O-CH2-)，7.05(d，1H，芳H)，7.25(d，1H，芳H)，7.54(s，1H，H4)。C11H9BrO4。MW：285.10。
步骤2：5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的制备
Figure A200780026096D00473
根据实施例1中步骤2相同的方法，制备5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸。产率＝96％。1H NMR(DMSO)：3.77(s，3H，-OCH3)，4.89(s，2H，O-CH2-)，6.99(d，1H，芳H)，7.19(d，1H，芳H)，7.42(s，1H，H4)，13.5(s，ech.-COOH)。F：121℃(热分解)。
步骤3：5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的制备。
Figure A200780026096D00474
根据实施例1的方法制备该化合物，但要使用相应试剂。使用的酸是前面步骤2得到的5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸，且使用的胺从1-(2-氟苯基)-哌嗪根据实施例1中步骤3和4得到4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺的相同方法制备。得到5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.71(m，4H，-CH2-CH2-)，2.45-2.48(t，2H，-CH2-N)，2.63-2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.08-3.10(m，4H，H-哌嗪)，3.38-3.51(m，2H，-CH2-N-CO-)，3.86(s，3H-OCH3)，5.02(s，2H，O-CH2)，6.54(s，1H，-NH)，6.69-7.26(m，7H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H29O3N3BrF-2HCl。质谱＝605.79。MS(ESI+，400℃)：MH+＝520(100％)。MP＝157℃。
实施例50：5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00481
根据前面实施例49的方法得到该衍生物，且与实施例1相似，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.71(m，4H，-CH2-CH2-)，2.47(t，2H，-CH2-N)，2.61-2.66(m，4H，H-哌嗪)，3.07(m，4H，H-哌嗪)，3.38-3.43(m，2H，-CH2-N-CO-)，3.85-3.86(2s，6H，-OCH3和-OCH3)，5.02(s，2H，O-CH2)，6.73(s，1H，-NH)，6.80-7.26(m，7H，芳H+H4)。分析(盐)：C26H32O4N3Br-HCl质谱＝566.93。MS(APCI+，600℃)：MH+＝532.2(100％)。MP＝176℃。
实施例51：5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00482
以前面实施例49相似的方式制备该化合物，且与实施例1相似，但要使用相应试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.63-1.73(m，4H，-CH2-CH2-)，2.48(t，2H，-CH2-N)，2.61-2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.04(m，4H，H-哌嗪)，3.38-3.43(m，2H，-CH2-N-CO-)，3.86(s，3H-OCH3)，5.02(s，2H，O-CH2)，6.67(s，1H，-NH)，6.82-7.15(m，6H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O3N3BrCl2-HCl。质谱＝605.79。MS(ESI+，400℃)：MH+＝570(100％)。MP＝205℃。
实施例52：5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
以前面实施例49相似的方式制备该化合物，且与实施例1相似，但要使用相应试剂。1H NMR(DMSO碱)：1.64-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.33-2.34(t，2H，-CH2-N)，2.50-2.51(m，4H，H-哌嗪)，3.20-3.21(m，4H，H-哌嗪)，3.32(m，2H，-CH2-N-CO-)，3.77(s，3H-OCH3)，4.87(s，2H，O-CH2)，6.31(s，1H，-NH)，6.94-7.35(m，7H，芳H+H4)，8.43(s，1H，-NH)。分析(盐)：C26H29O3N4Br-HCl质谱＝561.91。MS(ESI+，400℃)：MH+＝525.1(100％)。MP＝155℃。
实施例53：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00491
根据实施例46中步骤4得到2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺的方法制备该化合物，但使用相应的试剂，即，实施例46中步骤2制备的碘衍生物和N-(3-羟基苯基)哌嗪。回收到0.25克2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺(产率＝25％)。1H NMR(DMSO)：1.48-1.50(m，4H，CH2)，2.30-2.33(m，2H，CH2N)，2.45-2.48(m 4H，CH2哌嗪)，3.04-3.06(m，4H，CH2哌嗪)，3.16-3.19(m，2H，CH2NHCO)，4.89(d，2H，JHH＝0.8Hz，CH2O)，6.19(d，1H，芳H)，6.28(s，1H，芳H)，6.35(d，1H，芳H)，6.83(d，1H芳H)，6.93-6.98(m，2H，芳H)，7.20-7.23(m，3H，芳H和CH＝)，8.21(t，1H，NHCO)，9.08(s，1H，OH)。
盐的制备：将0.25克所述碱(0.61摩尔，1当量)溶解在5毫升乙酸乙酯中。引入0.3毫升5N HCl的异丙醇(2.2当量)溶液。蒸发并用戊烷吸收。过滤和干燥形成的盐。产率：68％。MP＝199℃。1H NMR(DMSO)：1.49-1.56(m，2H，CH2)，1.70-1.76(m，2H，CH2)，3.00-3.16(m，6H，CH2)，3.19-3.24(m，2H，CH2)，3.51-3.54(m，2H，CH2)，3.71-3.74(m，2H，CH2)，4.91(d，2H，JHH＝0.8Hz，CH2O)，6.30(dd，1H，芳H)，6.36(宽s，1H，芳H)，6.43(dd，1H，芳H)，6.84(d，1H，芳H)，6.95(td，1H，芳H)，7.03(t，1H，芳H)，7.21-7.25(m，2H，芳H)，7.27(s，1H，CH＝)，8.33(t，1H，NHCO)，9.30(宽s，1H，OH)，10.25(s，1H，HCl)。MS(ESI，250℃)：MH+＝408.2(100％)。
相似地，但使用相应的试剂，制备下列化合物：
实施例54：6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00492
根据实施例1的方法得到该衍生物，使用根据J.Med.Chem.1988，31，688得到的6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.46(t，2H，-CH2-N)，2.66(m，4H，H-哌嗪)，3.09(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.40(t，2H，-CH2-N-CO-)，3.72(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，4.94(s，2H，O-CH2)，6.54(s，1H，-NH)，6.62-7.01(m，7H，芳H+H4)。分析(盐)：C26H33O4N3-HCl。质谱＝488.03。MS(ESI+，400℃)：MH+＝452.3(100％)。MP＝165℃。
实施例55：6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
根据实施例1的方法得到该衍生物，但使用相应的试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.67-1.73(m，4H，-CH2-CH2-)，2.48(t，2H，-CH2-N)，2.65(m，4H，H-哌嗪)，3.04(m，4H，H-哌嗪)，3.38-3.43(m，2H，-CH2-N-CO-)，3.86(s，3H，OCH3)，5.03(s，2H，O-CH2)，6.67(s，1H，-NH)，6.82-7.14(m，5H，芳H+H4)。分析(盐)：C25H28O3Cl2N3Br-HCl。质谱＝605.79。MS(ESI+，400℃)：MH+＝570.0(100％)。MP＝205℃。
实施例56：6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00502
根据实施例1的方法得到该衍生物，但使用相应的试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.46(t，2H，-CH2-N)，2.66(m，4H，H-哌嗪)，3.09(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.40(t，2H，-CH2-N-CO-)，3.72(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，4.94(s，2H，O-CH2)，6.54(s，1H，-NH)，6.62-7.01(m，7H，芳H+H4)。分析(盐)：C26H33O4N3-HCl。质谱＝488.03。MS(ESI+，400℃)：MH+＝452.3(100％)。MP＝154℃。
实施例57：6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00503
根据实施例1的方法得到该衍生物，但使用相应的试剂。1H NMR(CDCl3碱)：1.64-1.66(m，4H，-CH2-CH2-)，2.44(t，2H，-CH2-N)，2.60(m，4H，H-哌嗪)，3.21(m，4H，H-哌嗪)，3.37-3.42(m，2H，-CH2-N-CO-)，3.75(s，3H，OCH3)，4.93(s，2H，O-CH2)，6.31(s，1H，-NH)，6.75-7.40(m，7H，芳H+H4)。分析(盐)C26H30O3N4-HCl质谱＝483.01。MS(ESI+，400℃)：MH＝447.3(100％)。MP＝159℃。
以相似的方式，用相应试剂得到下列化合物：
实施例58：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00511
1H NMR(CDCl3碱)：1.59-1.65(m，4H，-CH2-CH2-)，2.45(t，2H，-CH2-N)，2.62(m，4H，H-哌嗪)，2.89(m，4H，H-哌嗪)，3.40(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.01(s，2H，O-CH2)，6.31(s，1H，-NH)，6.81-7.26(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H29O3N3-HCl。质谱＝443.98。MS(ESI+，250℃)：MH+＝408.1(100％)。MP＝189℃。
实施例59：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00512
1H NMR(CDCl3碱)：1.65-1.67(m，4H，-CH2-CH2-)，2.51(t，2H，-CH2-N)，2.71(m，4H，H-哌嗪)，3.11(m，4H，H-哌嗪)，3.41(m，2H，-CH2-N-CO-)，5.00(s，2H，O-CH2)，6.51(s，1H，-NH)，6.74-7.21(m，9H，芳H+H4)。分析(盐)：C24H29O3N3-HCl。质谱＝443.98。MS(ESI+，250℃)：MH+＝408.3(100％)。MP＝236℃。
实施例60：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00513
分析：C26H30N4O3。MW＝446.55
实施例61：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00514
分析：C26H30N4O3。MW＝446.55
实施例62：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
分析：C26H33N3O4。MW＝451.57
实施例63：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
分析：C27H35N3O5。MW＝481.60
实施例64：2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
Figure A200780026096D00522
分析：C26H31N3O5。MW＝465.55
在下列表I中列出与本发明化合物相符的其它实施例。
Figure A200780026096D00531
Figure A200780026096D00541
Figure A200780026096D00571
Figure A200780026096D00581
Figure A200780026096D00591
Figure A200780026096D00601
Figure A200780026096D00611
Figure A200780026096D00631
Figure A200780026096D00651
本发明某些化合物以pKi表示，对多巴胺D2和D3受体和α1-肾上腺素能受体的结合抑制常数显示在下面表2中。
表2
 
实施例号 pKi D3(1) pKi D2(1) pKi α1 (2) 内在活性
2 9.09 6.91 7.29 nt(3)
55 9.10 6.6 7.13 0
54 9.27 6.38 8.05 nt
102 9.66 7.03 8.05 0.59
35 8.62 5.5 7.32 0.18
89 9.66 7.46 6.78 0
111 9.17 6.85 7.84 0.26
110 10.17 8.12 8.44 0.81
105 9.22 6.88 7.81 nt
41 9.18 5.42 7.08 0.64
16 8.57 6.35 7.55 nt
(1)如Cussac等人在Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.2000，361，569中描述测定螺哌隆[3H]结合CHO细胞的抑制作用。
(2)如Hornung等人在Naunyn-Schmledeberg′s Arch Pharmacol 1979，308，223中测定哌唑嗪[3H]结合大鼠脑组织的抑制作用。
(3)未检测

Claims (16)

1、通式1化合物
Figure A200780026096C00021
通式1
其中：
X代表杂原子，O或S；
R1代表碳环上的氢原子或一个或多个相同或不同的取代基，例如卤素、Cl、F、Br或C1-4烷氧基、OH、C1-4烷基或CF3基；
R2代表氢原子或C1-4烷基；
R3代表氢原子或一个或多个相同或不同的取代基，例如卤素、Cl、F、Br或C1-4烷基、C1-4烷氧基或硫代烷氧基、O(CH2)nO其中n为1或2、NO2、NH2、NHCOCH3、NHSO2CH3、OH、CF3、CN、COOEt或CH2OH、任选被取代的苯基或苄基取代基，或者R3与其相连的芳环稠合成环，例如芳基、杂芳基或C5、C6或C7环烷基或杂环基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自下列化合物：
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-苯基哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙氧基羰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-羧酸酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-羧酸酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2，2-二甲基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-溴-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-亚甲基二氧-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基-羰基-)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-苯并-1，4-二噁烷基-)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4-苯并-1，4-二噁烷基-)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-苯并-1，4-二噁烷基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲氧基-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氟-5-(4-{4-[2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-(4-{4-[2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-苯并吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二甲基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
5-(4-{4-[2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-乙酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基{-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-甲氧基-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基{-酰胺、
6-氟-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺、
6-氯-2H-1，2-苯并硫吡喃-3-羧酸{4-[4-(3-甲磺酰氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺。
3、制备根据权利要求1和2所述的通式1化合物的方法，其中一种方法制备通式2的任选取代的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃酸或相应的酰基氯，
Figure A200780026096C00091
通式2
其然后与通式5的伯胺在二氯甲烷中于TBTU和三乙胺存在下耦合，
Figure A200780026096C00092
式中各种取代基R1、R2、R3和X如权利要求1中所定义，
或者其中一种方法制备通式2的任选取代的苯并吡喃或1，2-苯并硫吡喃酸或相应的酰基氯，
Figure A200780026096C00093
通式2
其然后与4-氨基丁醇耦合，经活化后，与通式10的取代苯基哌嗪进行烷基化反应，
Figure A200780026096C00094
式中各种取代基R1、R2、R3和X如权利要求1中所定义。
4、包含至少一种权利要求1和2所述的化合物与药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物。
5、用作药物的权利要求1和2所述的化合物。
6、根据权利要求1和2所述的化合物在制备治疗神经或精神疾病或病症的药物中的用途。
7、根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病是帕金森氏病。
8、根据权利要求6所述的用途，其中所述疾病伴随帕金森氏症治疗。
9、根据权利要求6所述的用途，其中所述疾病是精神病。
10、根据权利要求9所述的用途，其中所述精神病是精神分裂症。
11、根据权利要求1和2所述的化合物在制备治疗药物或其它成瘾物质依赖或成瘾的药物中的用途。
12、根据权利要求11的用途，其中所述依赖和成瘾是针对尼古丁或酒精。
13、根据权利要求6所述的用途，其中所述病症是认知障碍。
14、根据权利要求13所述的用途，其中所述认知障碍伴随阿尔茨海默病或与衰老有关。
15、根据权利要求6所述的用途，其中所述疾病是抑郁症。
16、根据权利要求6所述的用途，其中所述疾病是特发性震颤。
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