JP2009544657A

JP2009544657A - 新規なクロメンおよびチオクロメンカルボキサミド誘導体、その製造方法ならびにその治療適用

Info

Publication number: JP2009544657A
Application number: JP2009521238A
Authority: JP
Inventors: ピエール、ソコロフ; ティエリー、アンベール; ローラン、ベルニュ; フロランス、キュイスィア
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2009-12-17
Also published as: US20100029682A1; CL2007002133A1; CA2659524A1; TW200817383A; MA30630B1; IL196190A0; RU2009105697A; CN101490030A; WO2008009741A1; KR20090029848A; FR2903986A1; ZA200900777B; NO20090817L; EP2057138A1; TN2009000014A1; MX2009000786A; BRPI0714501A2; NZ574416A; AR062013A1; AU2007275141A1

Abstract

本発明は、新規なクロメンまたはチオクロメンカルボキサミド誘導体、その製造、その医薬組成物および中枢神経系障害のための薬剤としてのドーパミンＤ３リガンドとしてのその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、クロメンおよびチオクロメンカルボキサミド誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および種々の神経症状および精神症状の治療のための、そのドーパミンＤ３受容体（ＤＲＤ３）アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとしての治療適用に関する。

統合失調症は、一般人口のおよそ１％を侵している、起源が不明の一群の病態を示すのに用いられる用語である。この病態は、陽性症状（幻覚、せん妄、支離滅裂な思考）および陰性症状（社会的ひきこもりおよび感情鈍磨）として分類される種々の症状を特徴とし、青年期または若年成人期に発症し、長年にわたってエピソードを強めつつ、慢性型として持続し得る。

統合失調症に罹患している患者は、神経抑制薬と呼ばれる薬剤（抗精神病薬としても知られる）で治療することができる。抗精神病薬の治療効果は一般に、脳における神経伝達物質ドーパミンの受容体の遮断によって起こると理解されている。Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５と呼ばれる５つの既知のサブタイプドーパミン受容体が存在し(Sokoloff et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278)、慣例の抗精神病薬はＤ２およびＤ３受容体アンタゴニストである。しかしながら、抗精神病薬はしばしば、脳の線条体領域におけるＤ２受容体の遮断による錐体外路系副作用（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジアと呼ばれる異常な動作の原因となる。受容体Ｄ３（ＤＲＤ３）の遮断は抗精神病薬の治療効果を担うことが示唆されている(Schwartz, J. C. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13 (suppl. 4): S 166)。従って、ＤＲＤ３機能を選択的に調節する薬理剤は、神経副作用のない有効な抗精神病薬であると考えられる（国際特許ＷＯ９１／１５５１３）。

ＤＲＤ３の選択的調節は、ＤＲＤ３と選択的に結合し、かつ、アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニストのいずれかとして働く分子によって得られる。マウス統合失調症モデルを用いることで、動物においてＤＲＤ３機能の調節によって生じる抗精神病性の活性が予測される(Leriche, L. Neuropharmacology 2003, 45, 174)。さらに、ＤＲＤ３の選択的遮断は、前前頭皮質においてドーパミンおよび別の神経伝達物質であるアセチルコリンの細胞外レベルを高めるが、ＤＲＤ２とＤＲＤ３の同時遮断はそうではないことが示されている(Lacroix, L. P. Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839)。この脳領域におけるドーパミンおよびアセチルコリンは認知機能に不可欠である。従って、選択的ＤＲＤ３アンタゴニストは、統合失調症ならびにアルツハイマー病などの神経変性病において変化を受けている認知を改善することができると考えられる。

鬱病は、強い悲しみ、悲観的思考および卑下の感情を特徴とし、しばしば活力、意欲および性欲の喪失を伴う一般的な気分障害である。通常満足な生活事象から喜びを感じることができなこと（無快感としても知られる）も、鬱病の一般的徴候と考えられる。喜びおよび動機づけにおける重要な役割は、ドーパミンニューロンの脳の側坐核領域への突出によるものとされている(Koob G. F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J. D. Behav. Brain Res. 1994, 61, 117)。従って、このようなニューロンは鬱病の神経生物学、特に無快感、およびある種の抗鬱薬の治療効果に関連づけられている(Kapur S. and Mann J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1-17; Willner P. Int. Clin. Psychopharmacol . 1997, 12, S7-S14)。さらに最近では、種々の抗鬱薬治療が側坐核におけるＤＲＤ３の発現を選択的に高めることが示され(Lammers CH. Mol. Psychiatry 2000, 5, 378)、ＤＲＤ３機能の増強が新たな様式の抗鬱薬治療となり得ることが示唆されている。

ＤＲＤ３Ｄ３受容体機能の増強は、ＤＲＤ３アゴニストまたは部分アゴニストＡによって達成され、鬱病の有効な治療となる可能性がある。

薬物または他の嗜癖性物質に対する依存症または嗜癖は、患者によって知覚される陰性結果の代わりに、危険な薬物探索行動や脅迫的薬物摂取行動が持続する慢性、再発性の病態である(Deroche-Gamonet V. Science 2004, 305, 1014; Vanderschuren L.J. Science 2004, 305, 1017)。常習者が嗜癖性物質を絶った際に見られる禁断減少は、ヒト(Childress A. R. Am. J. Psychiatry 1999, 156, 11; Robinson T. E. Brain Research Reviews 1993, 18, 247)および動物(Goldberg S. R. NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241; Arroyo M. Psychopharmacology 1999, 140, 331)の双方において薬物の作用に繰り返し伴うということによって動機づけの力を獲得する環境刺激によって誘発または悪化される可能性がある。動物では、高選択性ＤＲＤ３アゴニストまたは部分アンタゴニストがコカイン(Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foll, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S. R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595)、オピエート(Frances H. Neuroreport 2004, 15, 2245)またはニコチン(Le Foll B. Mol. Psychiatry 2003, 8, 225)に伴う刺激に対する応答を特異的に軽減するが、これらの薬物の主要な作用には影響を及ぼさない。コカイン常習者では、脳のＤＲＤ３密度が異常に高い(Staley J. K. J. Neurosci. 1996, 16, 6106)。従って、Ｄ３受容体アンタゴニストまたは部分アゴニストは断薬の補助および再発リスクの軽減に有効な薬剤と考えられる。

パーキンソン病は、静止時振戦、四肢の筋強剛および無動（動作の開始が困難）を特徴とする病態である。この疾病はドーパミンニューロンの変性によって起こる。パーキンソン病の治療はＬ−ＤＯＰＡ（３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン）またはドーパミンの直接アゴニストの投与によるドーパミンの置換に基づく。しかしながら、多くの場合、Ｌ−ＤＯＰＡの長期使用には、ジスキネジアと呼ばれる異常な動きの出現が伴う。非ヒト霊長類パーキンソン病モデルでは、高選択性部分アゴニストによるＤＲＤ３の調節はジスキネジアを減弱することが示されている(Bezard E. Nat. Med. 2003, 6, 762)。従って、本明細書で開示される化合物は、パーキンソン病の補助的治療と考えられる。さらに、ＤＲＤ３アゴニストはラットにおいて神経発生を増強することが示されていることから、それらはこの疾病の発症を遅延させる薬剤としての使用も可能である。

ＤＲＤ３遺伝子の突然変異は、他の神経障害が存在しない全身または身体の一部の企図振戦を特徴とする一般的な遺伝性神経疾患である本態性振戦に関連し、ともに分離する(Lucotte G. Clin. Genet. 2006, 69, 437-440)。この突然変異はＤＲＤ３機能を高める。従って、ＤＲＤ３アンタゴニストまたは部分アゴニストを用いることによるＤＲＤ３機能のノーマライゼーションは、本態性振戦の有効な治療となり得る。

上記の「ドーパミンＤ３受容体」、「Ｄ３受容体」または「ＤＲＤ３」とは、主として辺縁系で発現されるドーパミン受容体サブタイプを表す(Sokoloff P, Nature, 1990, 347, 146-151)。ＤＲＤ３は国際特許ＷＯ９１／１５５１３に記載されている。

上記の「Ｄ３受容体部分アゴニスト」とは、ＤＲＤ３と複合体を形成し、かつ、アゴニスト−アンタゴニストの組合せとして働く化合物を表し、すなわち、その強度が天然伝達物質であるドーパミンのものよりも小さい生理学的応答を誘発する。in vitroにおいて、ＤＲＤ３発現細胞では、ＤＲＤ３部分アゴニストは、その最大強度がドーパミンまたは例えばキンピロール［（４ａＲ−トランス）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ（または２Ｈ）−ピラゾロ（３，４−ｇ）キノリン］などの完全アゴニストにより生じるものよりも小さい能動的応答をもたらした。ＤＲＤ３部分アゴニストはまた、ドーパミンまたはその完全アゴニストによってもたらされる応答を部分的に妨げることができる。in vivoにおいて、ＤＲＤ３部分アゴニストは、６−ヒドロキシドーパミンによって引き起こされた病巣を有するラットまたは１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）を注射したサルの場合と同様に、特にドーパミンレベルが低下した場合にドーパミン応答を生じる。さらに、ＤＲＤ３部分アゴニストは、in vivoにおいて、特にＤＲＤ３が持続的なドーパミン刺激を受ける場合にアンタゴニストとして働き得る。

「ＤＲＤ３アンタゴニスト」は、ＤＲＤ３と複合体を形成し、かつ、ＤＲＤ３発現細胞においてドーパミンまたはそのアゴニストにより誘発される応答を妨げることができる分子を表す。
本明細書において「塩」とは、本発明の化合物の無機酸および塩基付加塩を表す。好ましくは、これらの塩は薬学上許容され、すなわち、それらはそれらが投与される患者に無毒である。酸付加塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレン酸塩および類似のものが挙げられる（例えば、S. M. Berge et al., “Pharmaceutical salts,” J. Pharm. Sci., 66: p.1-19 (1977））。塩基付加塩としては、金属およびアミノの薬学上許容される塩が挙げられる。好適な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムが挙げられる。好適なアミノ塩基付加塩としては、好適な塩を形成するのに十分な塩基性のアミンから製造され、好ましくは、医薬用として低毒性であることから医化学で頻用されるアミンを含む。このようなアミンとしては、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ、Ｎ’−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、例えばリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸からなる塩基、またはジシクロヘキシルアミン、ならびに類似の塩基が挙げられる。

「薬学上許容される」とは、動物またはヒトに投与した際に有害作用、アレルギーまたは他の望ましくない反応を生じない分子存在および組成物を指す。

本明細書において「薬学上許容される賦形剤」には、任意の希釈剤、アジュバントまたは賦形剤、例えば、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌剤、抗真菌剤または腸管および消化管吸収および再吸収を遅延させる薬剤が含まれる。このような媒体または担体の使用は当業者によく知られている。その薬剤がクロメンまたはチオクロメンカルボキサミド誘導体と化学的に不適合である場合以外は、医薬組成物中での本発明の化合物との併用が考えられる。

本発明の場合、本明細書における「治療」とは、この用語が適用される症状、または該症状の１以上の徴候の発現または進行の予防または抑制を意味する。

「治療上有効な量」とは、本発明の所望の治療作用を達成するのに有効なクロメンまたはチオクロメンカルボキサミド誘導体の量を意味する。

本発明において、「患者」とは、病気に罹患している、または罹患するおそれのあるヒトまたは非ヒト哺乳類を指す。優先的には、患者はヒトである。

本発明は、新規なクロメンおよびチオクロメンカルボキサミド誘導体、その製造方法、ならびに神経性または精神性の疾患、症状または障害の治療を目的とする薬剤、ＤＲＤ３受容体リガンドとしてのその使用に関する。該新規な化合物は、一般式１

式１
［式中、
Ｘは、ヘテロ原子、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１は、水素原子、またはハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＣ_１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣＦ_３基などの同素環上の１以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子、またはハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはチオアルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ（ｎは１または２）、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＥｔもしくはＣＨ_２ＯＨ基、場合により置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル置換基、などの１以上の同一または異なる置換基を表すか、あるいはＲ３は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ_５、Ｃ_６もしくはＣ_７シクロアルキルまたは複素環などの、それを担持している芳香環と縮合した環を形成している］
に従う。

本発明はまた、化合物の薬学上許容される水溶性塩、その存在し得る鏡像異性体およびそれを含有する医薬組成物、ならびに中枢神経障害を治療するための薬剤としてのその使用に関する。

式１のクロメンおよびチオクロメンカルボキサミド化合物は新規なものである。特許ＷＯ９９２９６８７およびＷＯ２００００７５１３６などの文献には、胃障害に作用するベンゾピランまたはクロメンが記載されている。２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸構造の化合物はJ.Med. Chem. 2003, 46, 3883に報告されている。特許ＷＯ２００４００４７２９およびＷＯ２００３０２８７２８はＤ３リガンドとしてのブチルフェニルピペラジンヘテロアリールカルボキサミドを記載し、ＷＯ２００６００８１３３はニコチン受容体モジュレーターを記載しているが、これらの文献は本発明のクロメンまたはチオクロメンについては何ら記載されていない。

環構造内に酸素または硫黄ヘテロ原子を導入すること、従ってクロメンまたはチオクロメンを形成するということは、Ｄ３ドーパミンアンタゴニストまたは部分アゴニストの製造におけるこれらの化合物の有意性を示す。

好ましい化合物は以下の通りである。
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−フェニルピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセトアミドフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルスルホンアミドフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルオキシ−カルボニル−）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ベンゾ−１，４−ジオキサニル−）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ベンゾ−１，４−ジオキサニル−）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルアミノ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ベンゾ−１，４−ジオキサニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルオキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−５−（４−｛４−［２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−（４−｛４−［２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−（４−｛４−［２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

本発明はまた、該化合物の製造方法に関する。

一般式１の化合物は、式２のクロメンまたはチオクロメン酸から、置換４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−ブチルアミンとの通常のペプチドカップリングによって製造される。文献(Tet. 2005, 61, 10827)に記載されているペプチドカップリング法の大きな多様性は、当業者に最も有効な方法を適用し、最も純粋な化合物（ＳＯＣｌ_２、塩化オキサリル／ＤＭＦ、ＤＣＣ、混合無水物、ＣＤＩ、ＢＯＰおよびその誘導体、ＴＢＴＵなど）を得る選択を残している。

式２

式２のクロメンカルボン酸（Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝Ｈ）は、ｔ−ＢｕＯＫの存在下、Wise, J.Med. Chem. 1988, 31, 688またはBioorg. Med.Chem. Lett. 1996, 6, 1077またはShiraishi, J.Med. Chem. 2000, 43, 2049の方法に従い、Bayliss-Hillman反応により、ＤＡＢＣＯまたはＤＢＵの存在下でＲ１置換サリチル酸アルデヒドとアクリロニトリルを反応させることにより得られる（ダイヤグラム１）。塩基加水分解により、対応する酸２（Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝Ｈ）を得る。

ダイヤグラム１

式２の対応するチオクロメン酸（Ｘ＝Ｓ、Ｒ２＝Ｈ）は、２−メルカプト安息香酸から、２−メルカプトベンジルアルコール３中のＬＡＨで還元した後、Synthesis 1989, 763に従い、チオサリチル酸アルデヒド中のトルエン中にてＭｎＯ_２で二量体４の形態で酸化することにより、三段階（ダイヤグラム２）で得られる。クロメン酸の場合と同様の方法(Synthesis, 2001, 2389)に従い、この中間体アルデヒド４をアクリロニトリルと縮合させると、チオクロメン酸２（Ｘ＝Ｓ、Ｒ２＝Ｈ）が得られる。

同様に、式２の２位で置換されたクロメンまたはチオクロメンカルボン酸（Ｘ＝ＯまたはＳ、Ｒ２＝Ｍｅ）は、アクリロニトリルの代わりに３，３−ジメチル−アクリロニトリルを用いて得られる。

ダイヤグラム２

式５の置換４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−ブチルアミンは、例えば、J. Med. Chem. 2001, 44m, 3175（フタリミドブチルピペラジン誘導体６のヒドラジン分解による方法）またはBioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 195（ニトリル７のＬＡＨによる還元による方法）またはJ. Med. Chem. 2003, 46, 3883（ニトリル７のラネーニッケルを用いた還元による方法）または最後にJ. Med. Chem. 2002, 45, 5727（ニトリル７のＢ_２Ｈ_６／硫化ジメチルを用いた還元による方法）などの文献に記載されている種々の一般法に従って得られる（ダイヤグラム３）。これらの種々の方法は、ピペラジンと結合しているフェニル環に担持されている置換基に応じて選択される。

ダイヤグラム３
製造：

様々に置換された４−フェニル−ピペラジンまたは４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−ブチルアミンが文献に記載されている種々の方法に従って製造される。４−アセチル、メシルまたはアミノ−フェニルピペラジン誘導体は数段階で製造される。Lopez-Rodriguez (J. Med. Chem. 2001, 44, 186-197)によって記載されているようなニトロ−フェニルピペラジンのパラジウムの存在下での触媒的水素化によりアニリン中間体を得、これをOrus (Pharmazie, 2002, 57, 515-518)によって記載されているような塩基性媒体中、塩化アセチルまたは塩化メシルによってアシル化またはメシル化する。ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾリル−ピペラジン、ベンゾキサゾロンピペラジン、誘導体（ベンゾ−１，４−ジオキサニルなど）またはジヒドロ−インドリル−ピペラジンなどの複素環式フェニル−ピペラジンの生成は、特許ＷＯ９７３６８９３またはＥＰＯ１８９６１２に記載されている方法に従って進める。同様に、Devlin (Synth. Commun. 1995, 25, 711-718)は、本発明者らが選択する１，２−ジアミノベンゼンからベンズイミダゾールを製造する方法を記載している。

式２のクロメンまたはチオクロメン酸と式５の第一級アミンのカップリングは、標準的なペプチドカップリング条件下、好ましくはJ. Org. Chem. 1996, 61, 2322、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519、Org. Lett. 2005, 7 (16) 3481およびJ. Org. Chem. 2006, 71, 3364に記載されている方法によって行う。

Ｒ３がヒドロキシメチルまたはフェノール基を表す式１の化合物もまた、ダイヤグラム４

ダイヤグラム４
に従って合成することができる。

式２のクロメンまたはチオクロメンカルボン酸をまず、式８の中間体中、アミノブタノールでアミド化した後、J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2000, 219に従い、式９の化合物中、ＰＰｈ_３／Ｉ_２でヨード化する。J. Med. Chem. 2003, 46, 3822に記載されているものと同様の方法に従い、置換フェニルピペラジンとの慣例の縮合（Ｋ_２ＣＯ_３／ＣＨ_３ＣＮ）により、式１の化合物を得る。

本発明のＤＲＤ３の活性のモジュレーターであるＤＲＤ３リガンドとしての式１の誘導体の活性を、ヒト組換えＤＲＤ３を発現する細胞で評価した。本発明者らは、式１の化合物が阻害定数（Ｋ_１）０．１〜１０ｎＭ／ｌ^ー１の強力なリガンドとして挙動することを実証した。これらの同じ化合物が、ドーパミンＤ２受容体に対しては、１００〜５００倍弱い見掛けの親和性を示す。これらの同じ化合物が、α_１−アドレナリン受容体に対しては、Ｄ３受容体に対するものより２０〜５００倍弱い親和性を有する。式１の化合物はアンタゴニスト（固有活性＜０．１０）、部分アゴニスト（０．２＜固有活性＜０．６）または完全アゴニスト（固有活性＞０．８）のいずれかである。式１のある特定の化合物に対する生物学的結果を、本明細書の末尾の表２に示す。

どのＤＲＤ３が大脳辺縁領域で働くのか、どれが感情および認知プロセスに関与するのかドーパミンシグナルの選択的調節を考慮することにより、本発明の化合物は種々の治療適用に好適となり、錐体外路系、前下垂体または栄養系（例えば、最後野領域）のドーパミンシグナルと干渉しない。結果として、本発明の化合物は、錐体外路系、前下垂体または栄養系で発現されるＤ２受容体の遮断から生じる既存の化合物の副作用がない。従って、本発明の誘導体は、精神病状態など、ＤＲＤ３に関連する神経性または精神性の疾患、症状または障害を治療するための医薬組成物および薬剤の製造に使用することができる。

さらに、抗鬱薬の１つの作用は、動機づけに関連する脳領域においてＤＲＤ３の発現を高めることであるので、これらの化合物は抗鬱薬のこの作用を模倣することができる。従って、本発明の誘導体は、鬱病を治療するための医薬組成物および薬剤の製造に使用することができる。

薬物依存症におけるＤＲＤ３の役割を考慮すれば、本発明に記載の誘導体に基づく医薬組成物または薬剤を断薬に関連する状態に、および／またはコカイン、ヘロイン、アルコール、タバコおよび他の嗜癖性物質に依存している、または常習している患者の解毒を助けるために有用に投与することができる。

一般にＤＲＤ３部分アゴニストの場合と同様に、本発明の誘導体はＬ−ＤＯＰＡによるパーキンソン病治療の補助治療としても使用することができる。

ＤＲＤ３アンタゴニストおよび部分アゴニストの場合と同様に、本発明の誘導体は本態性振戦の治療のためにも使用することができる。

よって、式１の化合物またはその酸塩もしくは塩基塩は、神経症状または精神症状、特に、ＤＲＤ３アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストによって治療可能な症状を治療するために使用することができる。

結果として、本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物を慣例の薬学上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療を必要とする患者に式１の化合物を治療上有効な量で投与することからなる、神経性または精神性の症状、疾患または障害を治療する方法に関する。本発明はまた、薬剤としての使用のための式１の化合物、および神経性または精神性の疾患または障害の治療を目的とした薬剤の製造のための式１の化合物の使用に関する。

本発明の症状、疾患または神経障害もしくは精神障害の例としては、精神病（特に、統合失調症）、鬱病、本態性振戦、種々の薬物またはタバコもしくはアルコールなどの嗜癖性物質に対する依存症または嗜癖、加齢により起こる認知障害またはアルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、またはパーキンソン病もしくは統合失調症の治療に用いられる薬剤の使用に関連する他の動作障害といった神経変性疾患が挙げられる。

本発明の式１の誘導体は、経口、全身、非経口、鼻腔または直腸経路によって投与することができる。特に、この誘導体は、好適な処方物で経口形路によって投与することができる。患者への経口投与に好適な処方物としては、それぞれ所定量の式１の化合物を含有するカプセル剤、パケット剤または錠剤が含まれ、このような処方物にはまた、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションが含まれる。

本発明の組成物中の式１の化合物の量は、その投与方法に特異的な組成物を用い、所望の治療応答を達成するのに有効な量の有効物質を有するように調節することができる。よって、選択される量は所望の治療作用、投与経路、治療期間および他の因子によって異なる。

単回用量または分割用量で投与される本発明の有用な化合物の総一日用量は、例えば、０．００１〜１００ｍｇ／キログラム体重／日の範囲、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。

ある患者の特定の用量は、体重、健康状態、性別、食生活、投与期間および経路、吸収、腸管吸収および排泄速度、他の薬剤との併用および治療される特定の症状の重篤度を含む様々な因子によって異なる。

本発明の化合物の製造を以下の非限定例で示す。

実施例１：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

工程１：２−Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルの製造

J. Med.Chem. 1988, 31, 688に記載されている方法に従い、２−Ｈ−クロメンを次のようにして得る：５０．８ｇのアクリロニトリル（０．９５８ｍｏｌ）に希釈した１５ｇのサリチル酸アルデヒド（０．１２３ｍｏｌ）を８０℃に加熱した後、この混合物に６．９ｇのＤＡＢＣＯ（０．０６１ｍｏｌ）を加える。８時間加熱した後、この反応混合物を室温に戻す。１００ｍｌの１ＮＮａＯＨを加えた後、５０ｍｌのジクロロメタンで３回連続的に抽出を行う。水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、ジクロロメタン溶出剤を用い、シリカでのクロマトグラフィーに付すと、１０．５ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルが白色粉末の形態として収率５５％で得られる。¹H NMR (DMSO): 4.88 (s, 2H, 0-CH2-), 6.90 (d, 1H, H 芳香環) , 7.03 (t, 1H, ハロ) , 7.31 (m, 2H, H 芳香環), 7.58 (s, 1H, H₄).

工程２：ニトリル加水分解

前記工程で得られた５ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルを、１０％ＮａＯＨ５０ｍｌ中の溶液として、１００℃で加熱する。還流２時間後、この反応混合物を室温に戻し、次いで多量の水（１００ｍｌ）を加える。濃ＨＣｌを用い、０〜５℃前後で注意深く酸性化を行う（ｐＨ１まで）。水相中のこの酸性沈殿物を濾取し、水で洗浄した後、真空乾燥させる。５．４ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸がクリーム色の粉末形態として収率９６％で得られる。¹H NMR (DMSO): 4.90 (s, 2H, 0-CH₂-), 6.85 (d, 1H, H 芳香環) , 6.95 (t, 1H, H 芳香環) , 7.25 (m, 2H, H 芳香環), 7.44 (s, 1H, H4), 12.55 (s, 1H, CO₂H) .

工程３：２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの製造

２００ｍｌのアセトニトリル中、１０ｇの１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（０．０５２ｍｏｌ）、１４．７ｇのＮ−（４−ブロモブチル）−フタリミド（０．０５２ｍｏｌ）を順次溶解させる。７．２ｇのＫ_２ＣＯ_３（０．０５２ｍｏｌ）およびＫＩ結晶を加える。この混合物を１２時間アセトニトリルに対して還流させる。室温に戻し、反応媒体を蒸発させた後、生成物を２５０ｍｌの水に取る。３回のジクロロメタン抽出の後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を単離し、これを１５０ｍｌのイソプロピルエーテルに取り、この油状物をトリチュレートした後に沈殿が得られ、これを濾過により単離する。イソプロピルエーテルで２回洗浄した後、１７．７ｇの２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンが白色粉末の形態として収率８７％で単離される。この中間体をそのまま工程４で用いる。¹H NMR (CD₃OD) : 1.52 (m, 2H, CH₂), 1.75 (m, 2H, CH₂), 2.47(t, 2H, CH₂-Npip) , 2.64 (m, 4H, ピペラジン) , 3.03 (m, 4H, ピペラジン) , 3.71 (t, 2H, CH₂-フタリミド) , 3.76 (s, 3H,-OCH₃), 6.94 (m, 4H, ハロ, アリールピペラジン) , 7.82 (m, 4H, アリールフタ. ) .

工程４：４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンの製造
前記工程３で製造された１７．７ｇの２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．０４５ｍｏｌ）を２００ｍｌの無水エタノールに溶解させる。８．８ｍｌの水和ヒドラジン溶液（０．１８０ｍｏｌ）を加え、この混合物を６時間エタノール還流させる。白色沈殿が生じる。室温に戻した後、沈殿を濾過し、エタノールですすぎ、有機濾液を蒸発させる。得られた残渣を１５０ｍｌのジクロロメタンに取った後、等量の水で２回洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮した後、４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンが黄色油状物の形態として収率６５％で得られる。このアミンをそのままアミド形成工程５で用いる。¹H NMR (CD₃OD): 1.52 (m, 4H, -CH₂-CH₂), 2.42(m, 2H, CH₂-NH₂), 2.64 (m, 6H, 4H ピペラジン + CH₂-ピペラジン), 3.05 (m, 4H, ピペラジン), 3.71 (t, 2H, CH₂-フタリミド), 3.83 (s, 3H, -OCH₃), 6.94 (m, 4H, H 芳香環, アリールピペラジン).

工程５：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造

前記工程２で得られた０．３３ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１．９ｍｍｏｌ）および０．５ｇの４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン（１．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに順次溶解させる。０．５ｍｌのトリエチルアミン（３．８ｍｍｏｌ）および０．６１ｇのＴＢＴＵ（１．９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を振盪下に置く。有機容量を２５ｍｌに調整した後、相を２５ｍｌの水で２回洗浄する。乾燥させ、濃縮した後、有機残渣を、好適なジクロロメタン−酢酸エチル勾配を用い、シリカでのクロマトグラフィーに付す。精製後、２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが粘稠な褐色油状物の形態として収率７０％で得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.65-1.68 (m, 4H, -CH₂- CH₂-), 2.46 (t, 2H, -CH₂-N), 2.66 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.09 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.50 (s, 1H, -NH), 6.83-7.26 (m, 9H, H 芳香環 + H₄).

塩の製造：０．５５４ｇの塩基（１．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。０．８３ｍｌのイソプロパノール−ＨＣｌ３．３Ｎ溶液（２．７ｍｍｏｌ）を加える。濃縮後、この塩をエチルエーテルに取り、その後、この塩を濾過し、乾燥させる。２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド二塩酸塩がクリーム色の粉末形態として収率７４％で単離される。分析（塩）：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｏ_３Ｎ_３−２ＨＣｌ質量＝４２１．５４。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋、６００℃）：ＭＨ^＋＝４２２．２（１００％）。ＭＰ＝２２４℃。

実施例２：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。使用する酸は、実施例１の工程２で得られた２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸であり、使用するアミンは、実施例１の工程３および４で４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンを得るものと同様の手順に従い、１−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジンから製造する。このようにして、２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが黄色固体の形態として収率５７％で得られる。¹H NMR (CDCl₃): 1.63-1.68 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.48 (t, 2H, -CH₂-N), 2.65 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.06 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.37- 3.42 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.46 (s, 1H, -NH), 6.84-7.21 (m, 7H, H 芳香環) .

塩の製造：０．４３４ｇの塩基（０．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。０．３ｍｌのイソプロパノール−ＨＣｌ３．３Ｎ溶液（１ｍｍｏｌ）を加える。濃縮後、この塩をエチルエーテルに取り、濾過した後、この塩を乾燥させる。２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩がクリーム色の粉末形態として収率８３％で単離される。分析(塩): C₂₄H₂₇O₂N₃Cl₂-HCl 質量=496.87. MS (ESI⁺, 250℃):MH⁺=460.1 (100%). MP=201℃

実施例３：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.63-1.68 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.48 (t, 2H, -CH₂-N), 2.67(m, 4H, H-ピペラジン), 3.12 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.45 (s, 1H, -NH), 6.83-7.07 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₄H₂₈O₂FN₃-HCl 質量=445.97. MS (ESI⁺, 250℃) : MH⁺=410.3 (100%) . MP=231℃.

実施例４：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−ブチル］−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.62-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.45 (t, 2H, -CH₂-N), 2.60-2.63 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.19-3.21 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.40 (t, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.36 (s, 1H, -NH), 6.71-7.27 (m, 1OH, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩): C₂₄H₂₉O₂N₃ - HCl 重量=427.98. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=392.3 (100%). MP=239℃.

実施例５：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.44 (t, 2H, -CH₂-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.14-3.17 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.40 (t, 2H, -CH₂-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH₂), 6.24 (s, 1H, -NH), 6.71-7.22 (m, 9H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩): C₂₄H₂₈O₂ClN₃ - HCl 質量=462.42. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=426.2 (100%). MP=236℃.

実施例６：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.44 (t, 2H, -CH₂-N), 2.56-2.60(m, 4H, H-ピペラジン), 3.18-3.21 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.40(t, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.20 (s, IH, -NH),6.73 - 7.20 (m, 9H, H 芳香環 + H₄ ) . 分析 (塩) : C₂₄H₂₈O₂ClN₃ -HCl 質量=462.42. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=426.2 (100%). MP=216℃.

実施例７：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.47 (t, 2H, -CH₂-N), 2.65(m, 4H, H-ピペラジン) , 3.07 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.37-3.41(m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH₂), 6.49 (s, 1H, -NH),6.84-7.35 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₄H₂₈O₂ClN₃ - HCl 質量=462.42. MS (ESI⁺, 400℃) : MH⁺=426.2 (100%) .MP=201℃.

実施例８：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI3 塩基): 1.62-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.60-2.62 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.10-3.13 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.37-3.40 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0- CH₂), 6.37 (s, 1H, -NH), 6.82-7.22 (m, 9H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩): C₂₄H₂₈O₂FN₃ - HCl 質量=445.97. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=410.2 (100%). MP=243℃.

実施例９：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.29 (s, 3H, CH₃), 2.46(t, 2H, -CH₂-N), 2.61 (m, 4H, H-ピペラジン) , 2.92-2.94 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.39 (t, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH₂),6.49 (s, 1H, -NH), 6.84-7.26 (m, 9H, H 芳香環 + H4).分析 (塩) : C₂₆H₃₃O2N₃-HCl. 質量 = 442. MS (ESI⁺ , 400℃) :MH⁺=406.3 (100%) MP=187℃.

実施例１０：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.64-1.68 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.26 (s, 6H, CH₃), 2.44(t, 2H, -CH₂-N), 2.48 (m, 4H, H-ピペラジン), 2.89 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.40 (t, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH₂), 6.48 (s, 1H, -NH) , 6.84-7.20 (m, 8H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₆H₃₃O₂N₃ - HCl 質量 = 456.03. MS (ESI⁺ ,400℃) : MH⁺=420.3 (100%) MP=207℃.

実施例１１：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH₂-), 2.21 (s, 3H, CH₃), 2.26 (s, 3H, CH₃), 2.44 (t, 2H, -CH₂-N), 2.48 (m, 4H, H-ピペラジン) , 2.89 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.39 (t, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH₂), 6.48 (s, 1H, -NH), 6.84-7.20 (m, 8H, H 芳香環 + H4). 分析 (塩): C₂₆H₃₃O₂N₃-HCl, 質量=456.03. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=420.3 (100%). MP=202℃.

実施例１２：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.65-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.50 (t, 2H, -CH₂-N), 2.68-2.70 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.22-3.25 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.39 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.41 (s, 1H, -NH), 6.83-7.56 (m, 9H, H 芳香環 + H4). 分析 (塩): C₂₅H₂₈O₂N₄-HCl, 質量=452.99. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=417.3 (100%), MP=194℃.

実施例１３：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.64-1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.44 (t, 2H, -CH₂-N), 2.57-2.59 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.31-3.33 (m, 4H, H- ピペラジン) , 3.4 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH₂), 6.15 (s, 1H, -NH) , 6.82-7.52 (m, 9H, H 芳香環 + H4) . 分析 (塩) : C₂₅H₂₈O₂N4-HCl, 質量 = 452.99. MS (ESI⁺, 400℃) : MH⁺=417.3 (100%) . MP=212℃.

実施例１４：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。使用する酸は、実施例１の工程２で得られた２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸であり、使用するアミンは、実施例１の工程３および４で４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンを得るものと同様の手順に従い、１−（３シアノフェニル）−ピペラジンから製造する。２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドがベージュの固体の形態として収率７２％で得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.64-1.68 (m, 2H, -CH₂-), 2.03 (m, 2H, -CH₂-) , 2.47 (t, 2H, -CH₂-N), 2.61-2.64 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.21-3.38 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.38-3.42 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0-CH₂- ), 6.32 (s, 1H, -NH), 6.84-7.32 (m, 9H, H 芳香環 + H4).

塩の製造：０．５８０ｇのこの塩基（１．４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。０．４４ｍｌのイソプロパノール−ＨＣｌ３．３Ｎ溶液（１ｍｍｏｌ）を加える。濃縮後、この塩をエチルエーテルに取り、その後、この塩を濾過し、乾燥させる。Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩がクリーム色の粉末形態として収率８３％で単離される。分析 (塩): C₂₅H₂₈O₂N₄-HCl 質量=452.99. MS (ESI⁺, 250℃): MH⁺=417.2 (100%). MP=229℃.

実施例１５：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。分析 (塩): C₂₅H₂₈O₂N₄-HCl 質量=452.99. MS (ESI⁺, 250℃): MH⁺=417.2 (100%). MP=229℃.

実施例１６：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。
¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.44 (t, 2H, -CH₂-N), 2.56-2.60(m, 4H, H-ピペラジン), 3.18-3.21 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.41 (t, 2H, -CH₂-N-CO-) , 5.00 (s, 2H, 0-CH₂) , 6.29 (s, 1H, -NH) , 6.83-7.33 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₅H₂₈O2F₃N₃- HCl, 質量 = 495.98. MS (ESI+ , 400℃) : MH⁺=460.3 (100%) . MP=234℃.

実施例１７：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.65-1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.50 (t, 2H, -CH₂-N), 2.66(m, 4H, H-ピペラジン), 2.97 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.40 (t,2H, -CH₂-N-CO-), 5.02 (s, 2H, 0-CH₂), 6.61 (s, 1H, -NH), 6.83-7.62 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₅H₂₈O2N3F₃-HCl 質量=495.98. MS (ESI⁺, 400℃) : MH⁺=460.3 (100%) . MP=161℃.

実施例１８：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.64-1.65 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.43-2.45 (t, 2H, -CH₂-N),2.58-2.66 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.38-3.43 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.55 (m, 2H, CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.17(s, 1H, -NH), 6.71-8.12 (m, 9H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩): C₂₄H₂₈O₄N₄ - HCl. 質量 = 472.98. MS (ESI⁺, 400℃) : MH⁺=437.2(100%) . MP=243℃
同様の方法で、対応する試薬を用い、以下の化合物が得られる。

実施例１９：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₄H₂₈N₄O₄, MW=436.52

実施例２０：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₄H₂₈N₄O₄, MW=436.52

実施例２１：３−（４−｛４−［（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル塩酸塩

¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.39 (t, 3H, -0-CH₂-CH₃), 1.65-1.66(m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.46 (t, 2H, -CH₂-N), 2.62-2.64 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.24-3.27 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.38-3.41 (t,2H, -CH₂-N-CO-), 4.36 (q, 2H, -0-CH₂-CH3), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.33 (s, 1H, -NH), 6.78-7.58 (m, 9H, H 芳香環 + H₄).分析 (塩) : C₂₇H₃₃O₄N₃-HCl, 質量 = 500.04, MS (ESI⁺ , 400℃) :MH⁺=464.3 (100%) . MP=229℃.

実施例２２：４−（４−｛４−［（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル塩酸塩

¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.37 (t, 3H, -0-CH₂-CH₃), 1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.44 (t, 2H, -CH₂-N), 2.58-2.60 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.31-3.34 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.37-3.42 (t,2H, -CH₂-N-CO-) , 4.34 (q, 2H, -0-CH₂-CH₃) , 5.00 (s, 2H, 0-CH₂) ,6.27 (s, 1H, -NH) , 6.64-7.92 (m, 9H, ハロ + H₄) .分析 (塩) : C₂₇H₃₃O₄N₃-HCl, 質量 = 500.04. MS (ESI+, 400℃) : MH⁺=464.3 (100%) . MP=237℃.

実施例２３：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩

¹H NMR (CDCl₃ 塩基) : 1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-) , 2.46-2.48(t, 2H, -CH₂-N), 2.62-2.65 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.19-3.22(m, 4H, H-ピペラジン), 3.39 (t, 2H, -CH₂-N-CO-), 3.77 (s, 6H,-OCH₃), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂), 6.37 (s, 1H, -NH), 6.88-7.26 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₅H₂₈O₂N₃F₃-HCl,質量=495.98. MS (ESI⁺, 400℃) : MH⁺=452.3 (100%) . MP=213℃.
同様の方法で、対応する試薬を用い、以下の化合物が得られる。

実施例２４：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩

分析: C₂₅H₃₁N₃O₃, MW=421.54

実施例２５：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩

分析: C₂₅H₃₁N₃O₃, MW=421.54

実施例２６：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩

分析: C₂₆H₃₃N₃O₄, MW=451.57

実施例２７：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩

分析: C₂₅H₂₉N₃O₄, MW=435.53

実施例２８：６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

工程１：６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルの製造

実施例１の工程１と同様の手順に従い、６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルを製造する。１７ｇのアクリロニトリル（０．３２ｍｏｌ）に希釈した１０ｇの５−クロロサリチル酸アルデヒド（０．０６４ｍｏｌ）を８０℃で加熱した後、この混合物に１．６ｇのＤＡＢＣＯ（０．０１５ｍｏｌ）を加える。８時間加熱した後、この反応混合物を室温に戻す。１００ｍｌの１ＮＮａＯＨを加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた固体をシリカでのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）に付すと、６．１ｇの６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルが黄色粉末の形態として収率５０％で得られる。¹H NMR (DMSO): 4.92 (s, 2H, 0-CH₂-), 6.94 (d, 1H, H 芳香環) , 7.31-7.39 (m, 2H, H 芳香環) , 7.55 (s, 1H, H4).

工程２：ニトリル加水分解

実施例１の工程２に記載されているものと同様の方法により、前記工程で得られた６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルを加水分解すると、６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸が黄色粉末の形態として収率９４％で得られ、これをそのまま次の工程で用いる。¹H NMR (DMSO): 4.93 (s, 2H, 0-CH₂-), 6.87 (d, 1H, H 芳香環) , 7.28 (dd, 1H, H 芳香環) , 7.43 (s, 1H, H4), 7.45 (d, 1H, ハロ), 13.01 (m, 1H, COOH).

工程３：６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造

この化合物は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。使用する酸は、前記工程２で得られた６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸であり、使用するアミンは、実施例１の工程３および４で４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンを得るものと同様の手順に従い、１−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジンから製造する。６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが黄色固体の形態として収率５４％で得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.65- 1.69 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.47 (t, 2H, -CH₂-N), 2.65 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.06 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.33-3.42 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, 0-CH₂-), 6.52 (s, 1H, -NH), 6.77-7.17 (m, 7H, H 芳香環 + H₄) .

塩の製造：０．４６４ｇの塩基（０．９４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。０．３３ｍｌのイソプロパノール−ＨＣｌ３．３Ｎ溶液（１ｍｍｏｌ）を加える。濃縮後、この塩をエチルエーテルに取り、その後、この塩を濾過し、乾燥させる。６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩がクリーム色の粉末形態として収率８３％で単離される。分析 (塩): C₂₄H₂₆O2N₃Cl₃-HCl 質量=531.31. MS (ESl⁺,250℃): MH⁺=496.1 (100%). MP=214℃.

実施例２９：６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.63-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.46 (t, 2H, -CH₂-N), 2.66(m, 4H, H-ピペラジン) , 3.09 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.38 (m,2H, CH₂-N-CO-), 3.75 (s,3H, OCH₃), 4.90 (s, 2H, 0-CH₂), 6.62 (s, 1H, -NH) , 6.77-7.15 (m, 8H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) :C₂₅H₃₀O₃N₃Cl-HCl. 質量 = 492.45. MS (ESI⁺ , 400℃) : MH⁺=456.2(100%) . MP=155℃.

実施例３０：６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.61-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.45 (t, 2H, -CH₂-N),2.63-2.65 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.09-3.12 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.37-3.41 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH₂), 6.49 (s, 1H, -NH), 6.77-7.15 (m, 8H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩) : C₂₄H₂₇O₂N₃ClF-HCl. 質量 = 480.41. MS (ESI⁺,250 ℃) : MH⁺=444.2 (100%) . MP=214℃.

実施例３１：６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.63-1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.43 (t, 2H, -CH₂-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.20-3.23 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 4.99 (s, 2H, 0- CH₂), 6.56 (s, 1H, -NH), 6.76-7.40 (m, 8H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩): C₂₅H₂₇O₂N₄Cl-HCl. 質量=487.43. MS (APCI⁺, 500℃): MH⁺=451.2 (100%). MP=120℃ 分解.

実施例３２：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

工程１：２，２’−ジチオジベンズアルデヒド

使用する手順は、Synthesis 1989, 763に記載されているものである。窒素下、１リットルの丸底フラスコに、５ｇの２−メルカプトベンジルアルコール（０．０３５ｍｏｌ、１当量）および３５０ｍｌの乾燥トルエンを導入する。次いで、４６ｇのＭｎＯ_２（０．５３ｍｏｌ、１５当量）を加え、この混合物を５時間４０℃で保持する。室温に戻した後、トルエン混合物をシリカ上で濾過した後、５０／５０ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出させる。３．５ｇの２、２’−ジチオジベンズアルデヒドが白色固体の形態で回収される（収率＝７０％）。¹H NMR (CDCl₃): 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 10.23 (s, 2H, CHO) .

工程２：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニトリル

使用する手順は、Synthesis 2001, 2389に記載されているものである。２５０ｍｌの丸底フラスコに、前記工程１で得られた３．５ｇの２、２’−ジチオジベンズアルデヒド（０．０１３ｍｏｌ、１当量）を導入し、１３ｍｌのアクリロニトリル（０．１９７ｍｏｌ、１５当量）および３ｍｌのＤＢＵ（０．０２ｍｏｌ、１．５当量）を滴下する。混合物は均質で橙色となる。室温で一晩の後、この混合物をそのままクロマトグラフィーに付し、４０／６０ｎ−ヘプタン／ジクロロメタンで溶出させる。４．２４ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニトリルが黄色固体の形態で回収され（収率＝９０％）これを次の工程で用いる。¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.76 (d, 2H, J_HH=0.8 Hz, SCH2), 7.20-7.38 (m, 4H, H 芳香環) , 7.54 (s, 1H, CH=).

工程３：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸の製造

２５０ｍｌの丸底フラスコに、前記工程２で得られた１．２３ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニトリル（０．００７ｍｏｌ）および２２ｍｌの１０％ＮａＯＨを導入する。この混合物を１００〜１１０℃で３時間加熱する。室温に戻した後、ジクロロメタンで抽出しり。次いで、水相を酸性化し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸が黄色固体の形態で回収され（収率＝７３％）、これをそのまま次の工程で用いる。¹H NMR (CDCl₃): 3.75 (s, 2H, SCH₂), 7.12-7.33(m, 4H, H 芳香環), 7.67 (s, 1H, CH=).

工程４：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造

この化合物は、前記工程３で得られた２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸を用いること以外は、実施例１で得られた２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。０．７ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが回収される（収率＝７３％）。¹H NMR (DMSO): 1.45-1.55 (m, 4H, CH₂), 2.35-2.38(m, 2H, CH₂N), 2.51-2.54 (m, 4H, CH₂ ピペラジン) , 2.97-3.02 (m,4H, CH₂ ピペラジン), 3.18-3.23 (m, 2H CH₂NHCO), 3.67 (s, 2H, CH₂S), 7.10-7.30 (m, 8H, H 芳香環およびCH=), 8.26 (t, 1H, NHCO).

塩の製造：０．６８ｇの塩基（１．４７ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。イソプロパノール中３．３ＮのＨＣｌ溶液０．９４ｍｌ（２．１当量）を導入する。蒸発させ、エチルエーテルに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：９０％、ＭＰ＝２１５℃。¹H NMR (DMSO): 1.50-1.58 (m, 2H, CH₂), 1.76-1.81 (m, 2H, CH2), 3.15-3.27 (m, 8H, CH₂), 3.42- 3.45 (m, 2H, CH₂), 3.56-3.59 (m, 2H, CH₂), 3.69 (s, 2H, CH₂S), 7.17-7.39 (m, 8H, H 芳香環およびCH=), 8.40 (t, 1H, NHCO). MS (ESI, 400℃): MH⁺=476.1 (100%); M+2H⁺=478.1 (62%).

実施例３３：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。０．６２ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが回収される（収率＝７３％）。¹H NMR (DMSO): 1.48-1.51 (m, 4H, CH₂), 2.33-2.36 (m, 2H, CH₂N), vers 2.50 cache par Ie pic du DMSO (4H, CH₂ ピペラジン), 2.99-3.01 (m, 4H, CH₂ ピペラジン) , 3.18- 3.23 (m, 2H, CH₂NHCO), 3.67 (s, 2H, CH₂S), 6.95-7.30 (m, 9H, H 芳香環およびCH=), 8.25 (t, 1H, NHCO).

塩の製造：０．６２ｇの塩基（１．４ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。イソプロパノール中３．３ＮのＨＣｌ溶液０．９ｍｌ（２．２当量）を導入する。蒸発させ、エチルエーテルに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：９０％。ＭＰ＝２１２℃。¹H NMR (DMSO): 1.51-1.58 (m, 2H, CH₂), 1.76-1.83 (m, 2H, CH₂), 3.13-3.26 (m, 8H, CH₂; , 3 .47-3. .59 (m, 4H, CH₂), 3.70 (s, 2H, CH₂S), 7.04-7.34 (m, 9H, H 芳香環およびCH=), 8.44 (t, 1H, NHCO), 11.06 (s, 1H, HCl) . MS (ESI, 400℃) : MH⁺=426 (100%) .

実施例３４：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基): 1.67-1.75 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.45 (t, 2H, -CH₂-N), 2.65(m, 4H, H-ピペラジン) , 3.06 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.40 (m, 2H, -CH₂-N-CO-) , 3.70 (s, 2H, S-CH₂) , 3.85 (s, 3H, 0-CH₃) , 6.68 (s, 1H, -NH) , 6.79-7.28 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) :C₂₅H_3IO₂N₃S-HCl 質量 = 474.07. MS (APCI⁺ , 600℃) : MH⁺=438.2 (100%) . MP=208℃.

実施例３５：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。０．６１ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが回収される（収率＝７０％）。¹H NMR (DMSO): 1.48-1.55 (m, 4H, CH₂), 2.32-2.35 (m, 2H, CH₂N), 2.47-2.50 (m, 4H, CH₂ ピペラジン) , 3.16-3.22 (m, 6H, 2CH₂およびCH₂NHCO), 3.67 (s, 2H, CH₂S), 7.13- 7.39 (m, 9H, H 芳香環) , 8.26 (t, 1H, NHCO).

塩の製造：０．６１ｇの塩基（１．４ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。イソプロパノール中３．３ＮのＨＣｌ溶液０．９ｍｌ（２．１当量）を導入する。蒸発させ、エチルエーテルに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：７０％。ＭＰ＝２０９℃。¹H NMR (DMSO): 1.50-1.60 (m, 2H, CH₂), 1.73-1.77 (m, 2H, CH₂), 3.10-3.19 (m, 6H, CH₂), 3.21-3.26 (m,2H, CH₂), 3.54-3.58 (m, 2H, CH₂), 3.69 (s, 2H, CH₂S), 3.95-3.98(m, 2H, CH₂), 7.17-7.45 (m, 9H, H 芳香環およびCH=), 8.36 (t, 1H,NHCO), 10.22 (s, 1H, HCl). MS (ESI, 400℃): MH⁺=433.2 (100%).
同様の方法で、対応する試薬を用い、以下の化合物が得られる。

実施例３６：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₅H₂₈N₄OS. MW=432.59

実施例３７：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₅H₂₈N₄OS. MW=432.59

実施例３８：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₅H₃₁N₃O₂S. MW=437.61

実施例３９：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₅H_3IN₃O₂S. MW=437.61

実施例４０：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₆H₃₃N₃O₃S, MW=467.64.

実施例４１：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

工程１：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシブチル）−アミドの製造

窒素下、２５０ｍｌの丸底フラスコに、２ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（０．０１０モル、１当量）、１５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンおよび１５滴の乾燥ジメチルホルムアミドを導入する。この混合物を０℃に冷却し、１．０７ｍｌの塩化オキサリル（１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下する。次に、この混合物を室温で２時間放置し、蒸発させた後、再び１５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の溶液とし、３０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中、１．０２ｍｌの４−アミノ−１−ブタノール（１１ｍｍｏｌ、１．１当量）および４．２ｍｌのトリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に加える。室温で一晩振盪した後、この混合物を濃縮し、シリカで精製し、９０／１０ジクロロメタン／アセトン混合物で溶出させる。２．１ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミドが黄色固体の形態で回収され（収率：８０％）、これを次の工程で用いる。¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.41-1.55 (m, 4H, CH₂), 3.16-3.19 (m, 2H, CH₂N), 3.39-3.44 (m, 2H, CH₂O), 3.67 (s, 2H, CH₂S), 4.41 (t, 1H, OH), 7.16-7.30 (m, 5H, H 芳香環およびCH=), 8.24 (t, 1H, NHCO).

工程２：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨード−ブチル）−アミドの製造

窒素下、１００ｍｌの丸底フラスコに、１．６５ｇのトリフェニルホスフィン（６．３ｍｍｏｌ、１当量）、０．４３ｇのイミダゾール（６．３ｍｍｏｌ、１当量）および２５ｍｌの乾燥ジクロロメタンを導入する。１．７６ｇのヨウ素（６．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。沈殿が生じ、この混合物は橙色となる。５分後、２５ｍｌジクロロメタン中、前記工程１で得られた１．６６ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド（６．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加える。室温で４時間後、この反応混合物を蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィーにより精製し、７０／３０ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶出させる。１．７ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨード−ブチル）−アミドが橙色の固体の形態で得られる（収率：７２％）。¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.50-1.61 (m, 2H, CH₂), 1.74-1.84 (m, 2H, CH₂), 3.18-3.23 (m, 2H, CH₂), 3.26-3.33 (m, 2H, CH₂), 3.67 (s, 2H, CH₂S), 7.15-7.30 (m, 5H, H芳香環およびCH=) , 8.29 (t, 1H, NHCO) .

工程３：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造

２５０ｍｌの丸底フラスコに、０．３５ｇの３−ヒドロキシフェニルピペラジン（２ｍｍｏｌ、１．１当量）、０．３３ｇのＫ_２ＣＯ_３（２４ｍｍｏｌ、１．３当量）および２０ｍｌのアセトニトリルを導入する。１０ｍｌのアセトニトリル中、前記工程２で得られた０．７ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨード−ブチル）−アミド（１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加える。この混合物を６時間還流させる。室温に戻した後、この混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに取り、水で洗浄する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィーにより精製し、９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出させる。０．４ｇの２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが白色固体の形態で回収される（収率：５０％）。¹H NMR (DMSO): 1.50 (m, 4H, CH₂), 2.30-2.34 (m, 2H, CH₂N), 2.46-2.50 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 3.04-3.06 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 3.18-3.23 (m, 2H, CH₂NHCO), 3.67 (s, 2H, CH₂S), 6.19 (d, 1H, H 芳香環) , 6.28 (s, 1H, H 芳香環) , 6.35 (d, 1H, H 芳香環) , 6.96 (t, 1H, H 芳香環), 7.15-7.30 (m, 5H, H 芳香環,およびCH=), 8.25 (t, 1H, NHCO), 9.08 (s, 1H, OH).

塩の製造：０．４ｇの塩基（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのメタノールに溶解させる。０．４ｍｌのイソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液（２当量）を導入する。蒸発させ、エチルエーテルに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：５７％。ＭＰ＝１８２〜１８４℃。¹H NMR (DMSO): 1.51-1.58 (m, 2H, CH₂), 1.72-1.80 (m, 2H, CH₂), 2.99-3.17 (m, 6H, CH₂), 3.21-3.26 (m, 2H, CH₂), 3.52-3.54 (m, 2H, CH₂), 3.69 (s, 2H, CH₂S), 3.71-3.74 (m, 2H, CH₂), 6.30 (dd, 1H, H 芳香環), 6.36 (s, 1H, H 芳香環), 6.42 (d, 1H, H 芳香環), 7.03 (t, 1H, H 芳香環), 7.16-7.32 (m, 5H, H 芳香環およびCH=), 8.39 (t, 1H, NHCO), 9.27 (s large, 1H, OH), 10.47 (s, 1H, HCl). MS (APCI⁺, 150℃): MH⁺=424.2 (100%).
同様の方法で、対応する試薬から以下の化合物が得られる。

実施例４２：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₄H₂₉N₃O₂S, MW=423.58.

実施例４３：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₄H₂₉N₃O₂S, MW=423.58.

実施例４４：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

工程１：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニトリルの製造

使用する手順は、Synthesis 2001, 2389に記載されているものである。５００ｍｌの丸底フラスコに、実施例２８の工程１で得られた７ｇの２，２’−ジチオジベンズアルデヒド（２５ｍｍｏｌ、１当量）を導入し、４０ｍｌのジメチルアクリロニトリル（０．３８モル、１５当量）を加え、６ｍｌのＤＢＵ（３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下する。１００℃で５時間加熱し、室温に戻した後、この混合物をそのままクロマトグラフィーに付し、５０／５０ｎ−ヘプタン／ジクロロメタンで溶出させる。５ｇの２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニトリルが回収される（収率：５０％）。¹H NMR (DMSO): 1.50 (s, 6H, 2 CH₃), 7.23-7.27 (m, 1H, H 芳香環) , 7.33-7.36 (m, 2H, H 芳香環) , 7.47 (d, 1H, H 芳香環), 7.57 (s, 1H, CH=).

工程２：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸の製造

１００ｍｌの丸底フラスコ中、前記工程１で得られた０．５ｇの２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニトリル（２．５ｍｍｏｌ、１当量）を導入し、混合物の可溶化を完全にするため、ＫＯＨおよびメタノールで飽和させた水溶液１０ｍｌを加える。１００℃で８時間加熱する。室温に戻した後、氷を加え、濃ＨＣｌで酸性化する。酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカで精製し、９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出させる。０．２ｇの２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸が回収される（収率：５９％）。¹H NMR (DMSO): 1.56 (s, 6H, 2 CH₃), 7.16-7.20 (m, 1H, H 芳香環), 7.25-7.28 (m, 2H, H 芳香環), 7.33 (s, 1H, CH=), 7.43 (d, 1H, H 芳香環), 12.75 (s, 1H, COOH).

工程３：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造
この化合物は、前記工程２で製造された酸および対応する試薬を用いること以外は実施例１の工程４と同様の方法に従って製造された４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンを用いること以外は、実施例１の２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。０．７ｇの２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが回収される（収率：５８％）。¹H NMR (DMSO): 1.50 (s large, 1OH, 2 CH₂および2CH₃), 2.32-2.35 (m, 2H, CH₂), 2.69 (s large, 4H, CH₂), 3.15-3.21 (m, 6H, CH₂), 6.71(s, 1H, H 芳香環) , 7.13-7.39 (m, 8H, H 芳香環およびCH=), 8.35 (t, 1H, NHCO).

塩の製造：０．７ｇの塩基（１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液０．７ｍｌ（２．２当量）を導入する。蒸発させ、エチルエーテルおよび酢酸エチルに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：６２％。ＭＰ＝１５５℃。¹H NMR (DMSO): 1.51 (s large, 8H, CH₂および2 CH3), 1.75-1.79 (m, 2H, CH₂), 3.05-3.28 (m, 8H, CH₂), 3.54 (d, 2H, CH₂), 3.96 (d, 2H, CH₂), 6.79 (s, 1H, H 芳香環), 7.15-7.26 (m, 4H, H 芳香環), 7.34-7.46 (m, 4H, H 芳香環), 8.39 (t, 1H, NHCO), 10.96 (s, 1H, HCl). MS (ESI, 250℃) : MH⁺=461.2 (100%) .

実施例４５：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

工程１：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシブチル）−アミドの製造

この化合物は、実施例４１の工程１の２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシブチル）−アミドに関する手順に従って製造する。０．４ｇの２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミドが回収される（収率：２３％）。¹H NMR (DMSO): 1.43- 1.48 (m, 4H, CH₂), 1.49 (s, 6H, CH₃), 3.10-3.15 (m, 2H, CH₂), 3.39-3.43 (m, 2H, CH₂), 4.40 (t, 1H, OH), 6.69 (s, 1H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H 芳香環), 7.35 (d, 1H, H 芳香環), 8.30 (t, 1H NHCO).

工程２：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨードブチル）−アミドの製造

この化合物は、実施例４１の工程２の２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨードブチル）−アミドに関する手順に従って製造する。０．４４ｇの２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨードブチル）−アミドが回収される（収率：８０％）。¹H NMR (DMSO): 1.50 (s, 6H, CH₃), 1.52-1.59 (m, 2H, CH₂), 1.77-1.84 (m, 2H, CH₂), 3.13-3.18 (m, 2H, CH₂), 3.30-3.33 (m, 2H, CH₂), 6.71 (s, 1H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H 芳香環) , 7.35 (d, 1H, H 芳香環), 8.36 (t, 1H, NHCO).

工程３：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩の製造

この化合物は、前記工程２のヨウ素誘導体およびＮ−３−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いること以外は、実施例４１の工程３の２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。０．４ｇの２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが回収される（収率：７７％）。¹H NMR(DMSO): 1.50 (s large, 1OH, CH₂およびCH₃), 2.32-2.34 (m, 2H, CH₂N), 2.44-2.51 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 3.04-3.06 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 3.14-3.17 (m, 2H, CH₂NHCO), 6.19 (dd, 1H, H 芳香環), 6.28 (s, 1H, H 芳香環), 6.35 (dd, 1H, H 芳香環), 6.71 (s, 1H, CH=), 6.96 (t, 1H, H 芳香環), 7.16-7.26 (m, 3H, H 芳香環), 7.35 (dd, 1H, H 芳香環), 8.34 (t, 1H, NHCO), 9.09 (s, 1H, OH).

塩の製造：０．４ｇの塩基（０．８８ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのメタノールに溶解させる。イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液０．３５ｍｌ（２当量）を導入する。蒸発させ、アセトンに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：６７％。ＭＰ＝９０℃を超えると粘稠、ほぼ１４５℃で真に融解。ＭＳ（ＥＳＩ、４００℃）：ＭＨ^＋＝４５２．２（１００％）。
実施例４６：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造

工程１：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド

この化合物は、実施例１の工程２で製造された２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を用いること以外は、実施例４１の工程１の２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミドに関する手順に従って製造する。１．５ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミドが回収される（収率：５６％）。¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.40-1.54 (m, 4H, CH₂), 3.14-3.19 (m, 2H, CH₂N), 3.38-3.43 (m, 2H, CH₂OH), 4.40 (t, 1H, OH), 4.89 (d, 2H, J_HH=1.2 Hz, CH₂O), 6.83 (d, 1H, H 芳香環) , 6.93-6.97 (m, 1H, H 芳香環) , 7.19-7.24 (m, 3H, 2H 芳香環およびCH=), 8.20 (t, 1H, NHCO).

工程２：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−ヨード−ブチル）−アミド

この化合物は、実施例４１の工程２の２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨード−ブチル）−アミドに関する手順に従って製造する。０．７ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−ヨード−ブチル）−アミドが橙色の固体の形態で得られる（収率：５０％）。¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.52-1.59 (m, 2H, CH₂),1.75-1.82 (m, 2H, CH₂), 3.16-3.21 (m, 2H, CH₂), 3.29-3.32 (m,2H, CH₂), 4.89 (s, 2H, CH₂O), 6.84 (d, 1H, H 芳香環) , 6.95 (t,1H, H 芳香環), 7.20-7.24 (m, 3H, 2H 芳香環およびCH=), 8.24 (t, 1H, NHCO) .

工程３：（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−メタノールの製造

このピペラジンは、それ自体、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3793と同様に、ＮａＢＨ_４中での対応するアルデヒドの反応により製造された４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造される。２５０ｍｌの丸底フラスコに、１ｇの４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｍｏｌ、１当量）を導入し、２５ｍｌのエタノールおよび２５ｍｌの３０％ＨＣｌを加える。室温にて振盪下で８時間放置する。次に、エタノールを濃縮し、混合物をさらに塩基性化する。ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配を用いてシリカで精製する。０．６ｇの（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−メタノールが回収される（収率：７９％）。¹H NMR (DMSO): 2.80-2.83 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 3.00-3.02 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 4.42 (d, 2H, CH₂OH), 5.06 (t, 1H, OH), 6.71 (d, 1H, H 芳香環), 6.76 (dd, 1H, H 芳香環), 6.86 (s, 1H, H 芳香環), 7.13 (t, 1H, H 芳香環).

工程４：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、前記工程２（ヨウ素誘導体）および前記工程３で製造された試薬を用いること以外は、実施例４１の工程３の２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。０．２ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが回収される（収率：２４％）。¹H NMR (DMSO): 1.48- 1.51 (m, 4H, CH₂), 2.32-2.34 (m, 2H, CH₂N), vers 2.50 cache par Ie pic du DMSO (4H, CH₂ ピペラジン) , 3.09-3.12 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 3.17-3.20 (m, 2H, CH₂NHCO), 4.42 (d, 2H, CH₂OH), 4.89 (d, 2H, J_HH=1.2 Hz, CH₂O), 5.06 (t, 1H, OH), 6.72 (d, 1H, H 芳香環) , 6.78 (dd, 1H, H 芳香環) , 6.84 (d, 1H, H 芳香環) , 6.87 (s, 1H, H 芳香環), 6.94 (td, 1H, H 芳香環), 7.14 (t, 1H, H 芳香環), 7.19-7.23 (m, 3H, H 芳香環およびCH=), 8.21 (t, 1H, NHCO).

塩の製造：０．２ｇの塩基（０．５ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液０．２ｍｌ（２．２当量）を導入する。蒸発させ、エチルエーテルに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：５５％。¹H NMR (DMSO): 1.51-1.57 (m, 2H, CH₂), 1.68-1.74 (m, 2H, CH₂), 2.98-3.25 (m, 8H, CH₂), 3.50-3.52 (m, 2H, CH₂), 3.79-3.82 (m, 2H, CH₂), 4.45 (s, 2H, CH₂OH) , 4.91 (d, 2H, J_HH=1.2 Hz, CH₂O), 6.82-6.88 (m, 3H, H 芳香環), 6.95-6.97 (m, 2H, H 芳香環), 7.19-7.26 (m, 4H, H 芳香環およびCH=), 8.31 (t, 1H, NHCO), 9.85 (s, 1H, HCl). MS (APCI⁺, 400℃): MH⁺=422.2 (100%) .
実施例４１の工程２で得られた２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸（４−ヨード−ブチル）−アミドを用いること以外は同様に、以下の実施例の化合物が得られる。

実施例４７：２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造

分析: C₂₅H₃IN₃O₂S , MW=437.61

実施例４８：２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、実施例４４の工程２で製造された酸および対応する試薬を用いること以外は実施例１の工程４と同様の方法に従って製造された４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンを用いること以外は、実施例１の２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが得られる。分析: C₂₇H₃₂N₄OS, MW: 460.65.

実施例４９：５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩

工程１：５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルの製造

実施例１の工程１と同様の手順に従い、５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルが６−ブロモ−３−メトキシサリチルアルデヒドから得られる。収率＝４０％。¹H NMR (DMSO): 3.78 (s, 3H, -OCH₃), 4.87 (s, 2H, 0-CH₂-), 7.05 (d, 1H, H 芳香環) , 7.25 (d, 1H, H 芳香環) , 7.54 (s, 1H, H4). CnH₉BrO₄. MW: 285.10.

工程２：５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の製造

５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸は、実施例１の工程２と同様の手順に従って製造する。収率＝９６％。¹H NMR (DMSO): 3.77 (s, 3H, -OCH₃), 4.89(s, 2H, 0-CH₂-), 6.99 (d, 1H, H 芳香環), 7.19 (d, 1H, H 芳香環),7.42 (s, 1H, H4), 13.5 (s, ech. -COOH). F: 121℃ (分解)

工程３：５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドの製造

この化合物は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。使用する酸は、前記工程２で得られた５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸であり、使用するアミンは、実施例１の工程３および４の４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンを得るものと同様の手順に従い、１−（２−フルオロフェニル）−ピペラジンから製造する。５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基) : 1.65-1.71 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.45-2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.63- 2.65 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.08-3.10 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.38-3.51 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 3.86 (s, 3H -OCH₃), 5.02 (s, 2H, 0-CH₂), 6.54 (s, 1H, -NH) , 6.69-7.26 (m, 7H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩) : C₂₅H₂₉O₃N₃BrF-2HCl . 質量 = 605.79. MS (ESI⁺ , 400℃) : MH⁺=520 (100%) . MP=157℃.

実施例５０：５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、前記実施例４９の手順に従い、対応する試薬を用いること以外は実施例１と同様にして得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.64-1.71(m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.47 (t, 2H, -CH₂-N), 2.61-2.66 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.07 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.38-3.43 (m, 2H,-CH₂-N-CO-) , 3.85-3.86 (2s, 6H, -OCH₃ & -OCH₃) , 5.02 (s, 2H, 0-CH₂) , 6.73 (s, 1H, -NH) , 6.80-7.26 (m, 7H, H 芳香環 + H₄) .分析 (塩) : C₂₆H₃₂O₄N₃Br-HCl 質量 = 566.93. MS (APCI⁺ ,600℃) : MH⁺=532.2 (100%) . MP=176℃.

実施例５１：５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、前記実施例４９と同様の方法で、対応する試薬を用いること以外は実施例１と同様にして製造する。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.63-1.73(m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.48 (t, 2H, -CH₂-N), 2.61-2.65 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.04 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.38-3.43 (m, 2H, -CH₂-N-CO-) , 3.86 (s, 3H -OCH₃) , 5.02 (s, 2H, 0-CH₂) , 6.67 (s, 1H, -NH) , 6.82-7.15 (m, 6H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₅H₂₈O3N₃BrCl₂-HCl. 質量 = 605.79. MS (ESI⁺, 400℃) : MH⁺=570 (100%) . MP=205℃.

実施例５２：５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、前記実施例４９と同様の方法で、対応する試薬を用いること以外は実施例１と同様にして製造する。¹H NMR (DMSO 塩基): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.33-2.34 (t, 2H, -CH₂-N), 2.50-2.51 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.20-3.21 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.32 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 3.77 (s, 3H -OCH₃), 4.87 (s, 2H, 0-CH₂), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.94-7.35 (m, 7H, H 芳香環 + H₄), 8.43 (s, IH, -NH). 分析 (塩): C₂₆H₂₉O₃N₄Br-HCl 質量=561.91. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=525.1 (100%). MP=155℃.

実施例５３：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この化合物は、対応する試薬、すなわち、実施例４６の工程２で製造されたヨウ素誘導体およびＮ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを用いること以外は、実施例４６の工程４の２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドに関する手順に従って製造する。０．２５ｇの２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミドが回収される（収率＝２５％）。¹H NMR (DMSO): 1.48-1.50 (m, 4H, CH₂), 2.30-2.33 (m, 2H, CH₂N), 2.45-2.48 (m 4H, CH₂ ピペラジン) , 3.04-3.06 (m, 4H, CH₂ ピペラジン), 3.16-3.19 (m, 2H, CH₂NHCO), 4.89 (d, 2H, J_HH=0.8 Hz, CH₂O), 6.19 (d, 1H, H 芳香環) , 6.28 (s, 1H, H 芳香環), 6.35 (d, 1H, H 芳香環), 6.83 (d, 1H H 芳香環), 6.93- 6.98 (m, 2H, H 芳香環), 7.20-7.23 (m, 3H, H 芳香環およびCH=), 8.21 (t, 1H, NHCO), 9.08 (s, 1H, OH)

塩の製造：０．２５ｇの塩基（０．６１ｍｏｌ、１当量）を５ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。イソプロパノール中５ＮのＨＣｌ溶液０．３ｍｌ（２．２当量）を導入する。蒸発させ、ペンタンに取る。生じた塩を濾過し、乾燥させる。収率：６８％。¹H NMR (DMSO): 1.49-1.56 (m, 2H, CH₂), 1.70- 1.76 (m, 2H, CH₂), 3.00-3.16 (m, 6H, CH₂), 3.19-3.24 (m, 2H, CH₂), 3.51-3.54 (m, 2H, CH₂), 3.71-3.74 (m, 2H, CH₂), 4.91 (d, 2H, J_HH=O.8 Hz, CH₂O), 6.30 (dd, 1H, H 芳香環), 6.36 (s large, 1H, H 芳香環), 6.43 (dd, 1H, H 芳香環), 6.84 (d, 1H, H 芳香環), 6.95 (td, 1H, H 芳香環), 7.03 (t, 1H, H 芳香環), 7.21-7.25 (m, 2H, H 芳香環), 7.27 (s, 1H, CH=), 8.33 (t, 1H, NHCO), 9.30 (s large, 1H, OH), 10.25 (s, 1H, HCl). MS (ESI, 250℃): MH⁺=408.2 (100%) .
対応する試薬を用いること以外は同様に、以下の化合物を製造する。

実施例５４：６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、J.Med. Chem. 1988, 31, 688に従って得られた６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を用い、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl3 塩基): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.46 (t, 2H, -CH₂-N), 2.66(m, 4H, H-ピペラジン) , 3.09 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.37-3.40(t, 2H, -CH₂-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.86 (s, 3H, -OCH₃), 4.94 (s, 2H, 0-CH₂), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₆H₃₃O₄N₃-HCl. 質量 = 488.03. MS (ESI⁺, 400℃) : MH⁺=452.3 (100%) . MP=165℃.

実施例５５：６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.67-1.73 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.48 (t, 2H, -CH₂-N), 2.65(m, 4H, H-ピペラジン) , 3.04 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.38-3.43(m, 2H, -CH₂-N-CO-), 3.86 (s, 3H, OCH₃), 5.03 (s, 2H, 0-CH₂),6.67 (s, 1H, -NH), 6.82-7.14 (m, 5H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩) : C₂₅H₂₈O₃Cl₂N₃Br-HCl. 質量 = 605.79. MS (ESI⁺ ,400℃) : MH⁺=570.0 (100%) . MP=205℃.

実施例５６：６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。 ¹H NMR (CDCl₃ 塩基): 1.64-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.46 (t, 2H, -CH₂-N), 2.66 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.09 (m, 4H, H-ピペラジン), 3.37-3.40 (t, 2H, -CH₂-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.86 (s, 3H, -OCH₃), 4.94 (s, 2H, 0-CH₂), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H 芳香環 + H₄). 分析 (塩): C₂₆H₃₃O4N₃-HCl. 質量=488.03. MS (ESI⁺, 400℃): MH⁺=452.3 (100%). MP=154℃.

実施例５７：６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

この誘導体は、対応する試薬を用いること以外は、実施例１の手順に従って得られる。¹H NMR (CDCI₃ 塩基) : 1.64-1.66 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.44 (t, 2H, -CH₂-N), 2.60(m, 4H, H-ピペラジン) , 3.21 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.37-3.42(m, 2H, -CH₂-N-CO-), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 4.93 (s, 2H, 0-CH₂),6.31 (s, 1H, -NH), 6.75-7.40 (m, 7H, H 芳香環 H₄) . 分析 (塩) C₂₆H₃₀O₃N₄-HCl 質量=483.01. MS (ESI⁺,400℃): MH =447.3 (100%). MP=159℃
対応する試薬を用いること以外は同様の方法で、以下の化合物が得られる。

実施例５８：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

¹H NMR (CDCl₃ 塩基) : 1.59-1.65 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 2.45(t, 2H, -CH₂-N), 2.62 (m, 4H, H-ピペラジン), 2.89 (m, 4H, H- ピペラジン), 3.40 (m, 2H, -CH₂-N-CO-), 5.01 (s, 2H, 0-CH₂), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.81-7.26 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) .分析 (塩) : C24H29O3N3-HCl. 質量 = 443.98. MS (ESI⁺ , 250℃) :MH⁺=408.1 (100%) . MP=189℃.

実施例５９：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

¹H NMR (CDCl₃ 塩基) : 1.65-1.67 (m, 4H, -CH₂-CH₂-) , 2.51 (t, 2H, -CH₂-N) , 2.71 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.11 (m, 4H, H-ピペラジン) , 3.41 (m, 2H, -CH₂-N-CO-) , 5.00 (s, 2H, 0-CH₂) , 6.51 (s, 1H, -NH) , 6.74-7.21 (m, 9H, H 芳香環 + H₄) . 分析 (塩) : C₂₄H₂₉O₃N₃-HCl. 質量 = 443.98. MS (ESI⁺ , 250℃) : MH⁺=408.3 (100%) . MP=236℃.

実施例６０：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₆H₃₀N₄O₃. MW=446.55

実施例６１：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₆H₃₀N₄O₃. MW=446.55

実施例６２：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₆H₃₃N₃O₄. MW=451.57

実施例６３：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₇H₃₅N₃O₅. MW=481.60

実施例６４：２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド

分析: C₂₆H_3IN₃O₅. MW=465.55

本発明の化合物の他の例を下表１に挙げる。

本発明の特定の化合物の、ドーパミンＤ２およびＤ３受容体ならびにα_１−アドレナリン受容体に対する結合阻害定数（ｐＫｉで表す）下表２に示す。

（１）Cussac et al.がNaunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2000, 361, 569に記載しているように、ＣＨＯ細胞においてスピペロン［^３Ｈ］結合の阻害により測定。
（２）Hornung et al.がNaunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1979, 308, 223に記載しているようにラット脳組織においてプラゾシン［^３Ｈ］結合の阻害により測定。
（３）試験せず

Claims

一般式１

式１
［式中、
Ｘが、ヘテロ原子、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１が、水素原子、またはハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＣ_１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣＦ_３基などの同素環上の１以上の同一または異なる置換基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し；
Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはチオアルコキシ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ（ｎは１または２）、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＥｔもしくはＣＨ_２ＯＨ基、場合により置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル置換基、などの１以上の同一または異なる置換基を表すか、あるいはＲ３が、アリール、ヘテロアリールまたはＣ_５、Ｃ_６もしくはＣ_７シクロアルキルまたは複素環などの、それを担持している芳香環と縮合した環を形成している］
の化合物。
前記化合物が、
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−フェニルピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセトアミドフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルスルホンアミドフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２，２−ジメチル−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルオキシ−カルボニル−）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ベンゾ−１，４−ジオキサニル−）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４−ベンゾ−１，４−ジオキサニル−）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルアミノ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ベンゾ−１，４−ジオキサニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルオキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−５−（４−｛４−［２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−（４−｛４−［２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
５−（４−｛４−［２Ｈ−チオクロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−カルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−アセチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−メトキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−フルオロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
６−クロロ−２Ｈ−チオクロメン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−メシルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
式２

式２
の場合により置換されていてもよいクロメンもしくはチオクロメン酸または対応する酸塩化物を製造し、次いで、ＴＢＴＵおよびトリエチルアミンの存在下で塩化メチレン中、式５

（式中、種々の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは請求項１に定義されている通り）
の第一級アミンとカップリングさせるか、あるいは式２

式２
の場合により置換されていてもよいクロメンもしくはチオクロメン酸または対応する酸塩化物を製造し、次いで、活性化の後、式１０

（式中、種々の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは請求項１に定義されている通り）
の置換フェニルピペラジンを用いたアルキル化反応を行う、請求項１および２に記載の一般式１の化合物の製造方法。
請求項１および２に記載の少なくとも１つの化合物を薬学上許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。
薬剤としての使用のための請求項１および２に記載の化合物。
神経性または精神性の疾患または障害の治療を目的とした薬剤の製造のための請求項１および２に記載の化合物の使用。
疾患がパーキンソン病である、請求項５に記載の使用。
障害がパーキンソン病の治療に関連している、請求項６に記載の使用。
疾患が精神病である、請求項６に記載の使用。
精神病が統合失調症である、請求項９に記載の使用。
薬物または他の嗜癖性物質に対する依存症または嗜癖の治療を目的とした薬剤の製造のための、請求項１および２に記載の化合物の使用。
依存症または嗜癖がニコチンまたはアルコールに対するものである、請求項１１に記載の使用。
障害が認知障害である、請求項６に記載の使用。
認知障害がアルツハイマー病に関連しているか、または加齢に関連している、請求項１３に記載の使用。
障害が鬱病である、請求項６に記載の使用。
障害が本態性振戦である、請求項６に記載の使用。