SK280261B6 - Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu - Google Patents

Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu Download PDF

Info

Publication number
SK280261B6
SK280261B6 SK6578-90A SK657890A SK280261B6 SK 280261 B6 SK280261 B6 SK 280261B6 SK 657890 A SK657890 A SK 657890A SK 280261 B6 SK280261 B6 SK 280261B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
SK6578-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK657890A3 (en
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noren
Lucy A. Renyi
Svante B. Ross
Daniel D. Sohn
Bj�Rn E. Svensson
Seth O. Thorberg
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of SK657890A3 publication Critical patent/SK657890A3/sk
Publication of SK280261B6 publication Critical patent/SK280261B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

SK 280261Β6
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových substituovaných 3-aminochrómanov, ich enantiomérov a solí, spôsobov výroby týchto zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich takéto terapeuticky účinné zlúčeniny, takisto ako nových medziproduktov vhodných na výrobu terapeuticky účinných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné na terapeutické použitie, pretože ide najmä o zlúčeniny, ktoré majú terapeutický účinok na centrálny nervový systém (CNS). Tieto zlúčeniny majú tiež selektívny účinok na 5-hydroxytryptamínové receptory u cicavcov, vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Terapeuticky vhodný 3-amino-dihydro-[l]-benzopyrán a -benzotiopyrán, prejavujúci účinok na 5-hydroxytryptamínové neuróny u cicavcov sa opisuje v európskom patentovom spise č. 0 222 996 a EP 280 269.
Tieto zlúčeniny vyjadruje všeobecný vzorec í
K v ktorom
Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry,
R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl(nižšiu alkylovú) skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl(nižšiu alkylovú) skupinu alebo
R1 a R2 tvoria spolu kruh so 4 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryl(nižšiu alkoxyskupinu), acyloxyskupinu alebo aryloxyskupinu, pokiaľ Z znamená atóm kyslíka, pričom R3 je v polohe 5 alebo 8, pokiaľ Z znamená atóm kyslíka, a
R4 a R5 znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo atóm halogénu, alebo ide o mono- a di-S-oxid tejto zlúčeniny, ak Z znamená atóm síry alebo ide o jej farmaceutický prijateľné soli.
5-Hydroxy-3-amino substituované chromány, majúce selektívny stimulačný vplyv na centrálne 5-HT receptory, sú opísané vo svetovom patentovom spise WO 88/04654.
Hydrochlorid 3-chrománamínu s dvoma alkylovými skupinami na aromatickom kruhu, majúci účinky stimulujúce centrálny nervový systém, sú opísané v J. Med. Chem. 15, 863-865 (1972).
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je získanie nových zlúčenín, ktoré majú vysokú afinitu k 5-hydroxytryptamínovým receptorom v centrálnom nervovom systéme a súčasne pôsobia ako agonisty, parciálne agonisty alebo antagonisty na serotínové receptory.
Skupina nových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, takisto ako ich enantiomérov a solí, je vhodná na terapeutické ošetrovanie stavov sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom a chorôb, ako je depresia, stavy úzkosti, nechutenstvo, senilná demencia, Alzheimerova choroba, migréna, poruchy termoregulácie a sexuálne poruchy. Ďalšie znaky vynálezu sa týkajú použitia zlúčenín, e nantiomérov a solí týchto zlúčenín na potláčanie bolesti a upokojenie kardiovaskulárneho systému.
Podstatou vynálezu sú chrománové deriváty všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s i až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou časťou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl,
R3 znamená kyanoskupinu, skupinu vzorca SO3CF3, N3, skupinu vzorca NR5R6, COR7, n-propylovú, izopropylovú, izopropenylovú alebo alylovú skupinu, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je buď
i) pripadne substituovaná aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) je kondenzovaná ku dvom susediacim atómom uhlíka pri vzniku arylového kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo
R5 a R6 tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NR8R9 alebo päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo NR8R9,
R8 a R’ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou
SK 280261Β6 skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
R8 a R9 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a ich enantioméry alebo soli.
Ďalším znakom vynálezu sú farmaceutické prostriedky na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, zvlášť na ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolestí a porušenie kardiovaskulárneho systému, ktoré ako účinnú látku obsahujú chrománový derivát všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou časťou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl,
R3 znamená kyanoskupinu, skupinu vzorca SO3CF3, N3, skupinu vzorca NR5R6, COR7, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú buď
i) prípadne substituované aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka za vzniku takého kruhu, ktorí' je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až. 6 atómami uhlíka a
R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo
R3 a Re tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NRSR9 alebo päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou sku pinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
R8 a R9 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a jeho enantiomér alebo soľ.
Výhodnou skupinou terapeuticky účinných zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R1 a R2 znamenajú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka, n-propylovú, izopropylovú alebo cyklopropylovú skupinu a R3 predstavuje karbonylovú skupinu vzorca COR . V tejto karbonylovej skupine je R7 definované ako alkylová alebo aminoalkylová skupina, napríklad metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, cyklopropylová, n-butylová, izobutylová, terc-butylová a cyklobutylová skupina, alebo arylová alebo aminoarylová skupina, napríklad fenylová, tienylová, fluórfenylová a fúrylová skupina. Iná výhodná skupina obsahuje ako R3 arylovú skupinu, napríklad fenylovú, tienylovú, furylovú alebo fluórfenylovú skupinu. Ďalšia výhodná skupina ako R3 obsahuje alkylovú skupinu, napríklad n-propylovú alebo izopropylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, napríklad izopropenylovú alebo alkylovú skupinu. Inou výhodnou skupinou účinných zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých R4 predstavuje atóm halogénu v polohe 8, takisto ako ich enantioméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu vzorca COC1, COBr, aminoskupinu, skupinu vzorca N3, NO2 alebo SO3CF3, sú nové medziprodukty na výrobu terapeuticky účinných zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý má priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec a ide napríklad o metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, izohexylovú, cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, metylcyklopropylovú, etylcyklopropylovú alebo metylcyklobutylovú skupinu. Výhodné alkylové skupiny obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
Alkenylovú skupina s 2 až 6 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúca jednu alebo dve dvojité väzby. Napríklad ide o alylovú, propenylovú, izopropenylovú, butenylovú, izobutenylovú, pentenylovú alebo izopentenylovú skupinu. Výhodné alkenylové skupiny obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka a jednu dvojitú väzbu.
Alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje alkoxyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka. Ide napríklad o metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu alebo butoxyskupinu, pričom výhodná je metoxyskupina a etoxyskupina.
Aralkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylovú časť môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry vo význame R2 vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje
SK 280261Β6 arylový zvyšok obsahujúci 3 až 12 atómov uhlíka v aromatickom kruhu a prípadne 1 alebo 2 heteroatómy, vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry, v aromatickom kruhu, viazané na priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v alifatickom reťazci. Aromatický kruh môže byť substituovaný jedným alebo väčším počtom nitrilových skupín, trifluórmetylových skupín, atómov halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metylová, etylová alebo propylová skupina, alkenylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad alylová alebo propenylová skupina, alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne v polohe metá a/alebo para. Príkladom vhodných arylových skupín v alkarylovej skupine s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je fenylový, naftylový, bifenylový, tienylový, furylový, pyrylový, pyrimidylový a pyridinylový zvyšok. Výhodné alkarylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti sú buď nesubstituované, alebo ide o substituované fenylalkylové skupiny, v ktorých alkylovú časť má 1 až 4 atómy uhlíka a aromatický kruh je substituovaný jedným alebo väčším počtom atómov fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitrilovým zvyškom, trifluórmetylovou, metylovou alebo etylovou skupinou v polohe metá a/alebo para. Príkladom takýchto skupín je benzylová, fénetylová a fenylpropylová skupina, zvlášť výhodná je skupina fenylpropylová.
Atóm halogénu vo všeobecnom vzorci (I) je predstavovaný atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, výhodne atómom fluóru, chlóru alebo brómu.
Päťčlenná alebo šesťčlenná arylová skupina, ktorá môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je buď
i) prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ii) je kondenzovaná ku dvom susediacim atómom uhlíka arylového kruhu, ktorý je pripadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vo význame R3 vo všeobecnom vzorci (Ί) je reprezentovaná buď
i) substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou, tienylovou, fúrylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyradazinylovou, tiazolylovou, izotiazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, piperazinylovou alebo morfolinylovou skupinou alebo ii) substituovanou chinolylovou, izochinolylovou, chinazolylovou, chinoxazolylovou alebo indolylovou skupinou, alebo niektorou takouto skupinou, ktorá nie je substituovaná.
Päťčlenná alebo šesťčlenná arylová skupina, ktorá môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, vo význame R7, R8 a R9 vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje fenylovú, tienylovú, furylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú skupinu.
Príkladom päťčlenných alebo šesťčlenných kruhových štruktúr, tvorených substituentmi R1 a R2 alebo R5 a R , alebo R' a R8, obsahujúcich atóm dusíka, ktoré môžu obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, sú zvyšky piperazínu, morfolínu, pyrolidínu, pyrolu, pyrolínu, imidazolu, imidazolínu, imidazolidínu, pyrazolu, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu a pyridazínu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú jeden alebo dva asymetrické atómy uhlíka. Pokiaľ R predstavuje atóm vodíka, zlúčeniny obsahujú asymetrický atóm uhlíka, ktorý susedí s atómom dusíka, to znamená C3, a pokiaľ R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zlúčeniny obsahujú asymetrický atóm uhlíka susediaci s atómom dusíka a asymetrický atóm uhlíka susediaci s alkylovou skupinou, to znamená Cj. Tak sa zlúčeniny vyskytujú ako dva alebo štyri optické izoméry, to znamená enantioméry. Všetky čisté enantioméry a racemické zmesi spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Terapeutické vlastnosti zlúčenín môžu byť vo väčšom alebo v menšom stupni pripísané výskytu racemátu alebo enantioméru.
Na výrobu netoxických farmaceutický prijateľných adičných soli zlúčenín podľa tohto vynálezu s kyselinami sa môžu používať tak organické, ako anorganické kyseliny. Ilustratívne príklady kyselín sú kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxalová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vinná, kyselina etandisulfónová, kyselina sulfónová, kyselma jantárová, kyselina metylsulfónová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablčná, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina nikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalénsulfónová, kyselma askorbová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina fumarová, kyselina maleinová a kyselina benzoová. Tieto soli sa ľahko vyrábajú spôsobmi, ktoré sú v odbore známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu ďalej vyrábať opísanými spôsobmi, ktoré tvoria ďalší znak tohto vynálezu.
a) Zlúčenina všeobecného vzorca (Π)
pričom v týchto vzorcoch
Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu, ako je skupina trifluórmetánsulfonátová, alebo atóm halogénu, napríklad atóm brómu alebo chlóru a
R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam, sa podrobia reakciám vedúcim k náhrade skupiny Y za karboxyskupinu vzorca COZ, v ktorom Z predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORP, kde Rp predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu vzorca COZ, teda zlúčeniny všeobecného vzorca (IA).
Zlúčenina všeobecného vzorca (Π) sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) s použitím ďalej uvedeného katalytického cyklu. Kov M° by mal byť prechodový kov s nulovým mocenstvom, ako je paládium alebo nikel, ktorý je schopný podrobiť sa oxidatívnej adícii na arylY-väzby, napríklad väzby aryl-SO3CF3. M° sa môže tvoriť in situ z dvojmocného kovu M11. Ku vzniku aryl-CO-M11 dochádza pôsobením oxidu uhoľnatého.
SK 280261Β6
Ďalšie reakčné činidlá sú alkohol, ako je alkanol, napríklad metanol alebo etanol, amínová zásada, ako je trialkylamín, napríklad trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), acetón, acetonitril a podobne. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote medzi +40 a +120 °C a pri tlaku medzi 100 a 500 kPa. Podľa potreby ďalej nasleduje hydrolýza a spracovanie s tionylhalogenidom, napríklad tionylchloridom, aby sa získal zodpovedajúci halogenidový derivát.
b) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu COZ, teda zlúčeniny všeobecného vzorca (LA), môžu tiež vzniknúť obráteným spôsobom.
Reakcia sa uskutočňuje ako katalytický cyklus s použitím prechodového kovu s nulovým mocenstvom M°, ako je paládium alebo nikel, ktorý je schopný podrobiť sa oxidatívnej adícii na zlúčeninu vzorca
Z-Y, v ktorom
Z znamená atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu ORP, kde Rp predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu, ako je skupina vzorca SO3CF3 alebo atóm halogénu, potom sa pôsobí oxidom uhoľnatým s tým, že vzniknutý produkt sa ďalej aduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (ΙΠ), v ktorom X, R, R1, R2 a R4 majú význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I).
Z-CO-MI[-Y, kde Z, Y a M11 majú uvedený význam, sa môže tiež tvoriť priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca
ZCOC1, kde Z má uvedený význam.
Reakčné podmienky a reakčné činidlá sú rovnaké, ako je opísané pri spôsobe a). Hydrolýzou vhodného esteru karboxylovej kyseliny vzniká voľná kyselina, ktorá sa môže previesť na svoj halogenidový derivát
c) Zlúčenina všeobecného vzorca (H)
w (nj pričom v uvedených vzorcoch
R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam a
Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je atóm chlóru, atóm brómu alebo skupina vzorca SO3CF3, sa prevedie pôsobením kyanidového činidla, ako kyanidu meďného, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená kyanoskupinu. Reakcia s kyanidom sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, hexametylénfosfotriamid a podobne, pri teplote medzi 20 a 200 °C, výhodne v rozsahu 50 a 150 °C a normálneho tlaku.
d) Aminuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (IA)
1 '’x^xxS
w X./' - vu
T T X 2 XK
1 1 COZ R R I I C»n/»’ 2 v
(Ml w
pričom v uvedených vzorcoch
R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam a Z znamená atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORP, kde Rp predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ak je zlúčeninou všeobecného vzorca (IA) ester karboxylovej kyseliny, musí sa najskôr hydrolyzovať pri vzniku voľnej kyseliny. Voľná kyselina sa potom prevedie na svoj amid, zlúčeninu všeobecného vzorca (IC), cez chlorid kyseliny, reakciou so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca
HNRSR9, v ktorom
R8 a R9 majú uvedený význam, ako je uvedený pod všeobecným vzorcom (I), v nepolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v toluéne alebo benzéne, pri teplote spätného toku, ktorá je medzi 0 a 100 °C.
e) Wittigovej reakcii pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, teda pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IE) sa podrobí zlúčenina všeobecného vzorca
5-Karboxychrománový derivát, v ktorom R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam a R' znamená uvedenú alkylovú skupinu, teda zlúčeninu všeobecného vzorca (ID), sa prevedie pri použití dipolámeho reakčného činidla, ako je alkylidéntrifenylfosforan, na zodpovedajúcu zlúčeninu obsahujúcu alkenylovú skupinu, teda na zlúčeninu všeobecného vzorca (IE).
f) 5-Bromchrománový derivát sa podrobí substitučnej reakcii spracovaním s vhodným trialkyleínovým činidlom, v prítomnosti kovu s nulovým mocenstvom, výhodne paládia (PdO), pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu. V prítomnosti oxidu uhoľnatého sa tvorí zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COR7, v ktorom R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu.
Substitučná reakcia sa môže uskutočniť jedných z týchto postupov:
i.
g) 5-Karboxychrománový derivát všeobecného vzorca (1)
pričom v uvedených vzorcoch
R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam a
Z predstavuje atóm chlóru, atóm brómu sa prevedie na použitie zlúčeniny vzorca
R7Li, v ktorom
R7 znamená alkylovú, alkenylovú alebo arylovú skupinu, ako kuprátové činidlo, na zodpovedajúci 5-ketochrománový alebo 5-ketotiochrománový derivát. Je vhodné, pokiaľ sa ako zlúčenina vzorca R7Li, v ktorom R7 má uvedený význam, používa alkyllítium, napríklad CH3Li, alkenyllítium, napríklad CH2CHLi alebo aryllítium, napríklad pheLi, kde phe znamená fenyl. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v nepolámom aprotickom rozpúšťadle, ako sú étery, napríklad dictylctcr alebo tetrahydrofurán, pri teplote -50 až +50 °C.
h) Hydrolyzuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená kyanoskupinu, teda zlúčeninu všeobecného vzorca (IB)
« Λ.
í 5.
r ň Γ 1 1 A ΎΥΖ \
Y Y v—> laa χ(Ζ
1 1 % R τΥ toz J \ z
[W fa)
pričom v uvedených vzorcoch
R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam, a podľa potreby sa potom pôsobí tionylhalogenidom, napríklad tionylchloridom alebo tienylbromidom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu vzorca COZ, kde Z predstavuje hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo atóm brómu.
i) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje kyanoskupinu, teda zlúčenina všeobecného vzorca
(E)
Λ
w v' YU
• I CK R R I f I A,
w COR R
pričom v uvedených vzorcoch
R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam, sa podrobí substitučnej reakcii pôsobením vhodného organokovového činidla, výhodne organolítia, ako je zlúčenina vzorca
R7Li, v ktorom
R7 má uvedený význam, alebo Grignardovho činidla, ako je zlúčenina vzorca R7MgHal, v ktorom R7 má uvedený význam a Hal znamená atóm halogénu, v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v nepolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, étery, napríklad dietyléter, alebo tetrahydrofurán, a potom hydrolýzou medziproduktu tvoreného komplexom, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COR7, kde R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu.
j) V zlúčenine všeobecného vzorca (Π)
Ζϊ
v LAZ—» XJO | 1
I T ’Λ ϊ * A
w Uč)
pričom v uvedených vzorcoch
Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je trifluóimetánsulťonátový zvyšok (Ti), atóm halogénu, ako je atóm brómu alebo jódu a
R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam, sa nahradí skupina Y skupinou R3, kde R3 znamená alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, teda vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (ĽE).
Zlúčenina všeobecného vzorca (H) sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (ΓΕ) reakciou s prechodovým kovom, ako je paládium alebo nikel, ktorý je schopný tvoriť ligandový komplex oxidatívnou adíciou. Vhodný alkenylový substituent sa môže zaviesť pôsobením príslušného trialkylalkenylstanánu.
Ďalšími reakčnými činidlami sú amín, ako trietylamín a lítna soľ, napríklad chlorid lítny. Reakcia sa výhodne
SK 280261 Bé uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dioxán, acetonitril alebo dimetylsulfoxid, pri teplote medzi +40 a +120 °C.
m) V zlúčenine všeobecného vzorca (II)
FJLFz’ —» LA J 1 x
I 1 Iz λ \ 1 ’
r r * J
(>·)
pričom v uvedených vzorcoch
Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je trifluórmetán-
sulfonátový zvyšok (Tf), fosfonátový zvyšok alebo atóm halogénu, ako je atóm brómu alebo jódu,
Ar má ďalej vysvetlený význam a R, R1, R2 a R4 majú uvedený význam, sa vykoná náhrada skupiny Y päťčlennou alebo šesťčlennou arylovou skupinou, označenou ako Ar, ktorá môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je buď substituovaná alebo kondenzovaná ku dvom susediacim atómom uhlíka na arylový kruh, ako je vymedzené, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IF).
Zlúčenina všeobecného vzorca (Π) sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IF) reakciou s prechodovým kovom, ako je paládium alebo nikel, schopným tvoriť ligandový komplex a oxidatívnou adíciou. Príslušný arylový substituent sa môže zaviesť pôsobením vhodného trialkylarylstanánu alebo činidla, ktoré je tvorené kyselinou ortoboritou a príslušným arylom.
Ďalšími reakčnými činidlami je amín, ako je trietylamín a lítna soľ, napríklad chlorid lítny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dioxán, acetonitril alebo dimetylsulfoxid, pri teplote v medzi +40 a +120 °C.
Ďalej uvedený spôsob opisuje jednu z ciest, ako získať medziprodukt všeobecného vzorca (IB). V reakčných schémach majú R1, R2 a R4 významy uvedené pod všeobecným vzorcom (I).
ci
Cl
NBS ---->
°'C1zC00CH3
CHj
Podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) budú podávať obvykle perorálne, rektálne alebo ako injekcie, vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú látku buď ako voľnú zásadu, alebo ako farmaceutický prijateľnú, netoxickú adičnú soľ s kyselinou, napríklad ako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobne, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávková forma môže byť pevná, polopevná alebo kvapalná. Účinná látka bude obvykle tvoriť 0,1 až 99 % hmotnostných prostriedku, pričom pre injekcie je uvažované s 0,5 až 20 % hmotnost nými, vzťahujúce sa na prostriedok a pre perorálne podanie je vhodné, keď prostriedok obsahuje 0,2 až 50 % hmotnostných účinnej látky.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme dávkovej jednotky na perorálne použitie sa vybraná zlúčenina môže zmiešať s pevnou pomocnou látkou, napríklad s laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom, derivátmi celulózy, spojivami, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón a klznými látkami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom zlisovať do tabliet. Pokiaľ sa požadujú potiahnuté tablety, jadrá, pripravené ako je opísané, sa môžu potiahnuť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Pri inom uskutočnení sa tablety môžu poťahovať polymérom známym odborníkom v odbore, ktorý je rozpustený v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel. Do týchto povlakov sa môžu pridávať farbivá, aby sa ľahko rozlišovalo medzi tabletami, ktoré obsahujú rôzne účinné látky alebo rôzne množstvá účinných zlúčenín.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo etylénglvkolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej látky pri súčasnom použití uvedených pomocných látok, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov (napríklad zemiakového škrobu, kukuričného škrobu alebo amylopektínu), derivátov celulózy alebo želatíny. Tiež liečivá tvorené kvapalnými alebo polopevnými zlúčeninami sa môžu plniť do tvrdých želatínových kapsúl.
Dávkové jednotky na rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čapíkov, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s neutrálnym tukovým základom, alebo želatínových rektálnych kapsúl, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom.
Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov, ktoré obsahujú asi 0,2 až 20 % hmotnostných účinnej látky tu opísanej, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podľa potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu, ako zahusťovadlo, alebo iné pomocné látky známe odborníkom v odbore.
Roztoky na parenterálne použitie vo forme injekcií je možné pripravovať ako vodný roztok farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustnej vo vode, výhodne s koncentráciou od 0,5 do 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné prostriedky a/alebo pufŕy a obvykle sa dodávajú v ampuliach obsahujúcich rôzne dávkové jednotky.
Vhodná denná dávka zlúčenín podľa vynálezu na terapeutické ošetrovanie človeka je asi od 0,01 až do 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti pri perorálnom podaní a 0,001 až 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uvedené príklady bližšie ilustrujú tento vynález.
Príklad 1
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-trifluónnetánsulfonylchrománu
1,4 g (4,0 mmól) 3-dipropylamino-5-hydroxychrománu (Thorberg a kol., Acta Pharm. Suec. 24 /1987/) a 0,1 g (0,75 mmól) N,N-dimetylaminopyridínu sa rozpustí v 50 ml metyléndichloridu a ochladí na teplotu -30 °C. Potom sa vnesie 0,75 ml(5,7 mmól) 2,4,6-kolidínu a ďalej 1,0 ml (6,0 mmól) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Roztok sa mieša pri teplote -20 °C počas troch hodín a potom sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí dosucha. Svetložltý olej sa nakoniec čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, s použitím systému etylacetáthexán v pomere 1 : 9, ako elučného činidla. Výťažok predstavuje 55 %. Zlúčenina má teplotu topenia 126 až 127 °C (oxalát).
Príklad 2
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-metoxykyibonylchrománu
4,43 g (11,6 mmól) 3-dipropylamino-5-trifluórmetánsulfonylchrománu (príklad 1) sa rozpusti v 80 ml dimetylformamidu a metanolu v pomere 6:2a roztok sa odplyní v priebehu 15 minút pri tlaku 1330 Pa, pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 76 mg (0,34 mmól) PdOAc2, 141 mg (0,34 mmól) 1,3-bis-difenylfostmpropánu a 3,5 ml (25 mmól) trietylaminu. Zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého a mieša sa počas 5 hodín. Roztok sa ochladí, zriedi sa 200 ml toluénu, premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa dosucha. Získaný olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 8. Výťažok predstavuje 76 %. Teplota topenia hydrochloridu j e 150 až 152 °C.
Príklad 3
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-karbamoylchrománu
400 mg (1,37 mmól) 3-dipropylamino-5-metoxychrománu (príklad 2) sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa 60 mg (1,5 mmól) hydroxidu sodného, ktorý je rozpustený v 2 ml vody. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín, ochladí sa, filtruje cez prostriedok Celíte a odparí dosucha. Odparok sa varí pod spätným chladičom v 5 ml (68 mmól) sulfurylchloridu počas 30 minút. Prebytok sulfurylchloridu sa potom odparí pri zníženom tlaku a vo forme gumovitej látky sa získa hydrochlorid 3-dipropylamino-5-chlórfbrmylchrománu. Získaná svetlohnedá gumovitá látka sa rozpustí v 50 ml metyléndichloridu a v priebehu 2 minút sa do roztoku zavádza plynný amoniak. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí dosucha. Získaný olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4a eluovania. Výťažok predstavuje 80 % .
13C NMR: 172,0, 154,9 136,5, 126,9, 120,4, 119,1, 118,6,
67.8, 53,0, 52,6, 26,1,22,4, 21,9,14,1, 11,7.
Príklad 4
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-N,N-dimetylkarbamoylchrománu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3 s tým rozdielom, že sa vychádza z 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchrománu a plynný amoniak sa nahradí plynným diemetylamínom. 13C NMR: 189,3, 170,3, 149,9, 137,4, 126,7, 126,1, 124,9,
65.8, 64,7,48,2,47,7, 30,7,26,0, 15,1, 10,9
Príklad 5
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-N,N-diizopropylkarbamoylchrománu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3 s tým rozdielom, že sa vychádza z 3-dipropylamino-5-metoxychrománu. Hydrochlorid má teplotu topenia 228 až 230 °C.
Príklad 6
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylchrománu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3 s tým rozdielom, že sa vychádza z 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchrománu a plynný amoniak sa nahradí plynným metylamínom. Oxalát má teplotu topenia 95 až 97 °C.
Príklad 7
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-acetylchrománu
4,42 g (13,4 mmól) hydrochloridu 3-dipropylamino-5-chlórformylchrománu, vyrobeného z 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchrománu (príklad 2) analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3, v 20 ml suchého tetrahydrofuránu, sa pridá k vopred pripravenému roztoku dimetylkuprátu lítneho, ktorý sa vyrobil z metyllítia a j odídu meďného, v 200 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C. Roztok sa potom mieša pri teplote -78 °C počas 15 minút a potom sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu v priebehu 10 minút K roztoku sa pomaly pridá 30 ml vody. Organická fáza sa dekantuje, vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 8 na eluovanie. Zlúčenina uvedená v nadpise kryštaluje ako soľ z etylacetátu. Jej teplota topenia je 106 až 108 °C (oxalát).
Príklad 8
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-cyklopropylkarbonylchrománu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade 7 s tým rozdielom, že sa namiesto dimetylkuprátu lítneho použije dicyklopropylkuprát lítny (J. Org. Chem. 41, 22/1976/). Oxalát má teplotu topenia 100 až 102 °C.
Príklad 9
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-terc-butylkarbonylchrománu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí obdobným spôsobom ako sa použil v príklade 7 s tým rozdielom, že sa namiesto dimetylkuprátu lítneho použije di-terc-butylkuprát lítny (vyrobený z terc-butyllítia a CuBr. (CH2)2S). Zlúčenina má teplotu topenia 118 až 120°C (oxalát).
Príklad 10
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-izopropylkarbonylchrománu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí obdobným spôsobom ako sa použil v príklade 7 s tým rozdielom, že sa dimetylkuprát lítny nahradí diizopropylkuprátom horečnatým (vyrobený z izopropylmagnéziumchloridu a CuBr(CH,)2S). Oxalát zlúčeniny má teplotu topenia 60 až 62 °C.
Príklad 11
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-(4-fluórfenylkarbonyl)chrománu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí obdobným spôsobom ako sa použil v príklade 7 s tým rozdielom, že sa namiesto dimetylkuprátu lítneho použije di-(4-fluórfenyl)
SK 280261 Β6 kuprát horečnatý. Oxalát zlúčeniny má teplotu topenia 98,3 až 98,4 °C.
Príklad 12
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)chrománu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí obdobným spôsobom ako sa použil v príklade 7 s tým rozdielom, že sa namiesto dimetylkuprátu lítneho použije di-(2-tienyl)kuprát lítny (vyrobený z 2-tienyllítia a jodidu meďného). Oxalát zlúčeniny má teplotu topenia 87 až 88,5 °C.
Príklad 13
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-izopropenylchrománu
0,62 g (1,74 mmól) metyltrifenylfosfóniumbromidu sa rozpustí v 20 ml suchého dietyléteru pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote a pridá sa 0,7 ml 2,5-molámeho (1,74 mmól) n-butyllítia. Vzniknutý roztok sa mieša 4 hodiny. 0,40 g (1,45 mmól)3-dipropylamino-5-acetylchrománu (príklad 7) sa rozpustí v 2,0 ml suchého dietyléteru a tento roztok sa pridá k vopred pripravenému Wittigovmu činidlu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa zriedi toluénom a premyje vodou. Vysušením organickej fázy síranom sodným a odparením dosucha sa získa pevná látka, ktorá sa nakoniec čisti veľmi rýchlou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Zachytená frakcia sa odparí a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.
13C NMR:11,82, 21,94, 24,28, 26,69, 52,79, 53,64, 67,70, 115,13, 118,73, 120,07, 126,83,144,88, 145,27,154,03
Príklad 14
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-aminochrománu
1,0 g (3,4 mmól) 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchrománu (príklad 2) sa rozpustí v 20 ml metanolu. Potom sa pridá 0,16 g (4,1 mmól) hydroxidu sodného rozpusteného v 1,0 ml vody a roztok sa varí pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou cez noc. Roztok sa odparí dosucha, k odparku sa pridá 20 ml toluénu a roztok sa znova odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v 20 ml toluénu, pridá sa 1,87 g (6,8 mmól) difenylfosforylazidu a roztok sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Potom sa pridá 2,0 ml metanolu a vo vare pod spätným chladičóm sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Roztok sa ochladí, premyje vodou a extrahuje sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyslá vodná fáza sa neutralizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje toluénom. Toluénová fáza sa vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v etanole, obsahujúcom 10 % hydroxidu sodného, s objemom 20 ml a roztok sa varí pod spätným chladičom cez noc. Roztok sa potom ochladí, zriedi toluénom a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší a odparí dosucha. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako olej, ktorý sa prevedie na dihydrochlorid. Jeho teplota topeniaje 173 až 174 °C.
Príklad 15
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-nitrochrománu
0,050 g (0,20 mmól) 3-dipropylamino-5-aminochrománu (príklad 14) sa rozpustí v zmesi 0,080 ml (1,0 mmól) kyseliny trifluóroctovej a 5 ml vody. Číry roztok sa ochladí na teplotu 0 až 4 °C. Pri intenzívnom miešaní sa k roztoku prikvapká roztok 0,017 g (2,5 mmól) dusitanu sodného v 1,0 ml vody. Vzniknutý- roztok sa mieša počas 15 minút a potom neutralizuje uhličitanom vápenatým. Potom sa pridá roztok 0,50 g (7(2 mmól) dusitanu sodného vo vode s objemom 1,0 ml a ďalej sa vnesie zmes 0,10 g (0,62 mmól) síranu meď natého a oxidu meďného v 1,0 ml vody. Roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 20 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:9 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorej hydrochlorid má teplotu topenia 150 až 151 °C.
Príklad 16
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-azidochrománu
0,050 g (0,20 mmól) 3-dipropylamino-5-aminochrománu (príklad 14) sa diazotuje podľa postupu opísaného v príklade 15. Po pätnásťminútovom miešaní sa pridá 0,026 g (0,4 mmól) azidu sodného v 1,0 ml vody. Roztok sa mieša cez noc pri teplote 5 °C a potom sa spracuje a čistí postupom opísaným v príklade 15, aby sa získala zlúčenina uvedená v názve. Oxalát zlúčeniny má teplotu topenia 167 až 168 °C.
Príklad 17 Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-(pyrol-l-yl)chrománu
0,60 g (2,42 mmól) 3-dipropylamino-5-aminochrománu (príklad 14) sa rozpustí v 10 ml kyseliny octovej a pridá sa 0,40 g (3,0 mmól) 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu. Roztok sa vari pod spätným chladičom jednu hodinu. Potom sa roztok neutralizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje toluénom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:9. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
13C NMR: 111,75, 21,89,24,81,52,69,53,15,67,94, 108,93, 115,67,118,22,118,44,121,87,127,22,141,47,155,27.
Príklad 18
Spôsob výroby 3-[metyl-(3-fenylpropyl)amino]-5-hydroxychrománu
2,0 g (9,28 mmól) 3-amino-5-metoxychrománu (Thorberg a kol., Acta Pharm. Suec. 24/1987) sa rozpustí v 50 ml metanolu a hodnota pH sa upraví na 6,0 pôsobením kyseliny octovej. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 0,87 g (13,8 mmól) kyanbórhydridu sodného spolu s 1,22 ml (9,28 mmól) 3-fenylpropanolu. Odstaví sa chladenie a potom sa roztok mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. K roztoku sa pridá 0,42 g (14 mmól) paraformaldehydu a 0,87 g (9,28 mmól) kyanobórhydridu sodného a v miešaní sa pokračuje cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedi toluénom a premyje sa vodou. Vysušením síranom sodným a odparením do sucha sa získa olej. Tento olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 4, ako elučného činidla. Zachytené frakcie sa odparia na olej, na ktorý sa pôsobí 47 % vodnou kyselinou bromovodíkovou počas jednej hodiny pri teplote 120 °C. Roztok sa potom ochladí a neutralizuje sa hydroxidom sodným. Zneutralizovaný roztok sa extrahuje toluénom, organická fáza sa vysuší a odparí sa. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja.
13C NMR: 22,502, 29,09, 33,47, 38,19, 53,66, 67,75, 102,04, 109,20, 110,46, 125,78, 127,05, 128,36, 142,20, 155,29, 158,28.
Príklad 19
Spôsob výroby 3-[metyl-(3-fenylpropyl)]amino-5-metoxykarbonylchrománu
1,0 g (3,37 mmól) 3-[metyl-(3-fenylpropyl)]amino-5-hydroxychrománu (príklad 18) sa rozpusti v 20 ml mety
SK 280261 Β6 léndichloridu pri teplote 20 °C. K roztoku sa pridá 0,32 ml (4 mmól) pyridínu, 0,65 ml (5,9 mmól) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 0,041 g (0,59 mmól) dimetylaminopyridínu (DMAP) pri teplote -20 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote -20 °C, chladenie sa odstráni a roztok sa zriedi toluénom, premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným, filtruje cez silikagél a odparí sa do sucha. Zvyšný olej sa rozpustí v 13 ml odplyneného metanolu, ktorý je v zmesi s dimetylformamidom v pomere 3:10. K roztoku sa pridá 0,056 g (0,25 mmól) octanu paládnatého, 0,103 g (0,25 mmól) l,3-bis(difenylfosfíno)propánu a 0,76 ml (5 mmól) trietylamínu a roztok sa prepláchne prúdom plynného oxidu uhoľnatého za intenzívneho miešania Tlak v reakčnej nádobe vystúpi na 20,2 kPa, s pomocou plynného oxidu uhoľnatého, ktorý sa privádza z tlakovej nádoby vybavenej regulačným zariadením. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote 75 °C. Tlak a teplota sa upraví na obvyklé hodnoty a roztok sa zriedi toluénom a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší a odparí do sucha. Zvyšný olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Zachytené frakcie sa odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorú tvorí bezfarebný olej.
13C NMR: 26,88, 29,00, 33,20, 37,85, 51,64, 53,37, 55,44, 87,24, 120,60, 123,06, 123,40, 125,59, 126,47, 128,17, 12824, 130,36,142,01, 154,93, 167,29.
Príklad 20
Spôsob výroby 3-[metyl-(3-fenylpropyl)]amino-5-N-metylkarbamoylchrománu
0,32 g (0,94 mmól) 3-[metyl-(3-fenylpropvl)]amino-5-metoxykarbonylchrománu (príklad 19) sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa roztok 0,08 g (2 mmól) hydroxidu sodného v 1 ml vody. Roztok sa vari pod spätným chladičom cez noc pod dusíkovou atmosférou. Vzniknutý roztok sa odparí dosucha a potom sa znova spolu odparí dosucha s 10 ml toluénu. Zvyšná pevná látka sa vari pod spätným chladičom so sulfúrylchloridom počas 30 minút a odparí sa dosucha. Svetlohnedá látka charakteru gumy sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu (THF) a pri intenzívnom miešaní sa počas jednej minúty pôsobí plynným metylamínom. Roztok sa zriedi toluénom a premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysušením a odparením sa získa gumovitá látka, ktorá sa nakoniec vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2. Zachytené frakcie sa odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej látky charakteru gumy. Kryštalizáciou z etylacetátu sa ako oxalát získajú biele ihličky, ktoré majú teplotu topenia 150 až 151 °C.
Farmakológia
Farmakologické ošetrovanie depresie u človeka
Dostupné sú dôkazy o tom, že u pacientov trpiacich depresiami môže byť porušená transmisia v centrálnom nervovom systéme. Tieto poruchy sa ukazujú byť následkom neurotransmitorov noradrenalínu (NA) a 5-hydroxvtryptamínu (5-HT). Liečivá najčastejšie používané pre ošetrovanie depresie majú pôsobiť zlepšením neurotransmisie jedného alebo obidvoch týchto fyziologických agonistov. Dostupné údaje naznačujú, že zvýšenie 5-HT neurotransmisie bude predovšetkým zlepšovať depresie nálady a depresie vyvolávajúce stavy úzkosti, zatiaľ čo zvýšenie noradrenalínovej neurotransmisie povedie skôr k zlepšeniu retardačných príznakov, ktoré sa prejavujú u pacientov trpiacich depresiou. V minulom období bolo podniknutých veľa po kusov vyvinúť nové liečivá, ktoré prejavujú vysokú selektivitu pre zlepšenie 5-HT neurotransmisie v centrálnom nervovom systéme.
Mechanizmus účinku liečiv teraz všeobecne používaných v terapii mentálnych depresií je nepriamy, to znamená, že pôsobí blokovanie spätného zachytávania neurotransmitorov (NA a/alebo 5-HT), ktoré sa uvoľňujú z nervových zakončení v centrálnom nervovom systéme, takže sa zvyšuje koncentrácia týchto transmitorov v synaptických rozštepoch a preto sa obnovuje primeraná neurotransmisia.
Podstatne inou cestou k zlepšeniu neurotransmisie 5-HT neurónov v centrálnom nervovom systéme by bolo použitie priameho agonistu 5-HT receptora. Na účely minimalizácie vedľajších účinkov by bola výhodná vysoká selektivita pre tento druh receptorov.
Antagonizmus inhibítorových autoreceptorov umiestnených v jadrách buniek 5-HT neurónov by bol ďalším základným a iným spôsobom ako zlepšiť 5-HT neurotransmisiu.
Prekvapujúco autori tohto vynálezu zistili, že súbor zlúčenín všeobecného vzorca (I) má selektívny, priamo stimulujúci alebo inhibičný účinok na podskupinu 5-HT receptorov centrálneho nervového systému. Ďalším pozorovaním bolo zistené, že niektoré z týchto zlúčenín majú zvlášť dobrú biodostupnosť pri perorálnom podaní. Na účely ohodnotenia účinku 5-HT receptora a selektivity sa merala in vitro afinita rôznych receptorov v mozgu krysy, s použitím receptorových skúšok (K, nM).
Test in vitro: Skúška viazania receptora
Skúška viazania 5-HT1A
Cerebrálny kortex a hippokampus od každej krysy sa rozreže a homogenizuje v 15 ml ľadovo chladného 50 mM Tris-HCl pufri, 4,0 mM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbovej pri hodnote pH 7,5 na zariadení UltraTurrax (Janke und Kunkel, Staufe, SRN) počas 10 sekúnd. Potom sa uskutočňuje odstreďovanie počas 12,5 minút pri frekvencii otáčok 17 000 za minútu (preťaženie 39 800 g) v odstredivke Beckman s chladeným roztokom JA-17 (Beckman, Palo Alto, Kalifornia, USA). Pelety sa resuspendujú v takom istom pufri a potom sa opakuje homogenizácia a odstreďovanie. Ku každej pelete sa pridá 5 ml ľadovo chladnej 0,32 M sacharózy a homogenizuje sa 5 sekúnd. Získané vzorky sa udržiavajú zmrazené na teplotu -70 °C. Pokiaľ sa majú použiť, vzorky sa zriedia pufrom na 8 mg tkaniva na mililiter a homogenizujú sa 10 sekúnd. Homogenát tkaniva sa inkubuje počas 10 minút pri teplote 37 “C, potom sa vnesie 10 μΜ pargylínu a uskutoční sa znova inkubácia v priebehu 10 minút.
Skúška viazania sa uskutočňuje ako opísal Peroutka v J. Neurochem. 47, 529-540 /1986/. Analyzuje sa inkubovaná zmes s objemom 2 ml, ktorá obsahuje 0,25 až 8 nM 3H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml tkanivového homogenátu v 50 ml Tris-HCl pufri, s obsahom 4,0 mM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbovej, pri hodnote pH 7,5. Analýza sa uskutočňuje pri 6 rozdielnych koncentráciách 3H-8-OH-DPAT. Experimenty viazania sa začnú prídavkom tkanivového homogenátu a potom sa uskutoční inkubácia pri teplote 37 °C, ktorá trvá 10 minút. Inkubačné zmesi sa filtrujú sklenenými filtrami (Whatman GF/B a Brandel Celí Harvester, Gaitheisburg, Maryland, USA). Filtre sa dvakrát premyjú 5 ml ľadovo chladného Tris-HCl pufra s hodnotou pH 7,5 a na scintilačnom počítači Beckman LS 3801 sa uskutoční odpočítanie s pomocou 5 ml Ready-solv HP (Beckman). Nešpecifické väzby sa merajú po prídavku 10 μΜ 5-HT k reakčnej zmesi. Hodnoty viazania sa stanovia počítačovou analýzou s použitím metódy nelineárnych
SK 280261Β6 najmenších štvorcov (Munson a Rodbard, Anál. Biochem. 107,220-239/1980/).
Stanovi sa tak afinita receptorov vyjadrená ako konštanta K, v nM. 3-Dipropylamino-5-acetylchromán má hodnotu K, 1,0 nM; 3-dipropylamino-5-karbamoylchromán má hodnotu K; 3,1 nM; 3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylchromán má hodnotu K, 3,3 nM; a 3-dipropylamino-5-(2-tienyl)karbonylchromán má hodnotu K; 1,7 nM.
Tabuľka dokladá účinnosť rôznych derivátov aminochrománov na in vitro (3H)-8-OH-DPAT väzbu na homogenizáty krysieho kortexu - K, hodnoty v nM.
1
R χ. í
. χ»
'j v
R
R3 R1 R2 R4 Ki(nM)
COCH-j n-propyl n-propyl H 1,00
CDCHj i-propyl n-propyl H 1,60
coch3 i-propyl n-propyl H 0,30 (R)
cooch3 1-propyl n-propyl H 0,32 ÍR}
cohk2 n-propyl n-propyl H 3,10
conh2 i-propyl n-propyl H 1,70 (R)
conh2 i-propyl n-propyl F 5,45 (R)
cohh3 c-butyl c-butyl F 0,60 (R)
cohh2 i-propyl c-butyl F 1,75 (R)
cohh2 c-butyl c-pentyl F 1,52 (RJ
conh2 n-propyl c-pentyl F 1,50 (R)
conhch3 n-propyl n-propyl H 3,30
CONHCjHj i-propyl n-propyl H 12,00
CONH-1-C3H7 i-propyl n-propyL H 24,50
C0HH-í-C3H7 i-propyl n-propyl H 4,50 (Rl
conh-í-c3h7 alyl i-propyl H 0,32 (R)
fenyl n-propyl n-propyl H 1,63 (R>
tienyl 1-propyl n-propyl H 3,00 ÍR>
2-furán i-propyl n-propyl H 3,00 (R)
5-izoxazol i-propyl n-propyl H 0,15 (R)
(R) znamená, že skúšaná zlúčenina je vo forme (R)-enantioméru, zatiaľ čo ostatné sú vo ľorme racemátu.
Priemyselná využiteľnosť
Chromanový derivát vhodný pre priemyselnú výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť na ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolesti a porušení kardiovaskulárneho systému.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chrotnánový derivát všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou časťou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl,
    R3 znamená kyanoskupinu, skupinu vzorca SO3CF3, N3, skupinu vzorca NR5R6, COR7, n-propylovú, izopropylovú, izopropenylovú alebo alylovú skupinu, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú buď
    i) prípadne substituované aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka za vzniku takého kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
    Rs predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo
    R5 a R6 tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý pripadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
    R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NR8R9 alebo päťčlennú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo NR8R9 skupinou a
    R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
    R8 a R9 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a jeho enantiomér alebo soľ.
  2. 2. Chrománový derivát podľa nároku 1, kde R3 znamená skupinu vzorca NR5R , COR7, päťčlennú cyklickú nenasýtenú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktoré sú vymedzené v niektorom z uvedených nárokov, a sú buď
    i) pripadne substituované aspoň jedným substituentom, nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo
    SK 280261Β6 ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka pri vzniku takého kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substitucntom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom R’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NRSR9 alebo päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a R, R1, R2, R4, R5, R6, R8 a R9 majú význam uvedený v nároku 1, jeho enantiomér alebo farmaceutický prijateľná soľ pre použitie v terapii.
  3. 3. Chrománový derivát podľa nároku 1 a 2, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómov vodíka, n-propylovej, izopropylovej a cyklopropylovej skupiny.
  4. 4. Chrománový derivát podľa nároku 1 až 3, kde R3 znamená skupinu vzorca COR7.
  5. 5. Chrománový derivát podľa nároku 4, kde R7 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, furylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu alebo skupinou vzorca NR8R9, kde R8 a R9 sú navzájom nezávislé a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
  6. 6. Chrománový derivát podľa nároku 4, kde R a R1 znamenajú atóm vodíka. R1 a R2 predstavujú n-propylovú skupinu a R7 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, cyklopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc-butylovú, cyklobutylovú, tienylovú, furylovú alebo fenylovú skupinu, aminoskupinu, N-metylaminoskupinu, metoxyskupinu alebo fluórfenylovú skupinu.
  7. 7. Chrománový derivát podľa nároku 1 až 3, kde R3 predstavuje fenylovú, furylovú, tienylovú alebo fluórfenylovú skupinu.
  8. 8. Chrománový derivát podľa nároku 1 až 3, kde R3 predstavuje n-propylovú, izopropylovú, izopropenylovú alebo alylovú skupinu.
  9. 9. Chrománový derivát podľa nároku 1 až 5, 7 a 8, kde R4 predstavuje atóm halogénu v polohe 8.
  10. 10. Chrománový derivát podľa nároku 1, ktorým je 3-dipropylammo-5-acetylchromán, 3-dipropylamino-5-karbamoylchromán, 3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylchromán alebo 3-dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)chrotnán.
  11. 11. Chrománový derivát podľa nároku 1, kde R3 predstavuje skupinu vzorca CN, COOH, COC1, COBr, N3 alebo SO3CF3 a R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený v nároku 1, jeho enantiomér alebo soľ.
  12. 12. Chrománový derivát podľa nároku 11, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu vodíka, n-propylovej, izopropylovej a cyklopropylovej skupiny.
  13. 13. Chrománový derivát podľa nároku 12, kde R a R4 predstavujú atómy vodíka, Rr a R2 znamenajú n-propylové skupiny a R3 predstavuje skupinu vzorca SO3CF3.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť na ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolestí a porušení kardio vaskulárneho systému, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje chrománový derivát všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou časťou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl,
    R3 znamená kyanoskupinu, skupinu vzorca SO3CF3, N3, skupinu vzorca HŔŔ6, COR', päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú buď
    i) pripadne substituované aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka za vzniku takého kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
    R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo
    R5 a R6 tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
    R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NR8R9 alebo päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a
    R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú pripadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
    SK 280261Β6
    R8 a R9 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a jeho enantiomér alebo soľ.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť na ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolestí a porušení kardiovaskulárneho systému, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje chrománový derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom R, R1, R2, R3, R4, R7, R8 a R9 majú význam vymedzený v niektorom z nárokov 3 až 10.
  16. 16. Spôsob výroby chrománového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom
    Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu a
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (I), konverguje v katalytickom cykle s použitím prechodného kovu M s nulovým mecénstvom, ktorý sa oxidatívne aduje na aryl-Y-väzby, spracovaním s oxidom uhoľnatým, potom Z-H, kde Z predstavuje atóm chlóru, brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORP, v ktorom Rp znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a najskôr vytvorený karbonylovaný o-aryl-kov-Y komplex, za vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COZ, teda chrománového derivátu všeobecného vzorca (IA),
    b) nechá reagovať v katalytickom cykle prechodný kov M s nulovým mocenstvom, ktorý sa oxidatívne aduje na zlúčeninu vzorca Z-Y, kde Z znamená atóm chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORP, v ktorom Rp predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    Y znamená odštiepiteľnú skupinu, pôsobí oxidom uhoľnatým a potom aduje zlúčenina všeobecného vzorca (III) v ktorom
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (I) a
    M1 predstavuje prechodný kov, pri vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje COZ, teda chrománového derivátu všeobecného vzorca (IA),
    c) zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (I) a
    Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je skupina vzorca CO3CF3 alebo atóm halogénu, prevedie pôsobením kyanidového činidla na chrománový derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje kyanoskupinu, teda chrománový derivát všeobecného vzorca (H3),
    d) aminuje reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca HNR8R9, v ktorom
    R8 a R9 majú uvedené významy, chrománový derivát všeobecného vzorca (LA) podľa vzťahu v ktorom
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (I) a
    Z predstavuje atóm chlóru, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORP, kde Rp znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pri vzniku zodpovedajúceho amidu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca CONRSR9, teda chrománového derivátu všeobecného vzorca (IC),
    e) podľa ďalej uvedeného vzťahu 5-karboxyzlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COR7, teda chrománový derivát všeobecného vzor
    ca(ID) Ý n | 1 * i T 1 * L T ζ ϊ v t t (ID) í IE} kde R3 predstavuje skupinu vzorca COR7,
    v ktorom R7 znamená alkylovú, alkenylovú alebo arylovú skupinu a
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (I), podrobí Wittigovej reakcii s použitím dipolámeho reakčného činidla, pričom vznikne chrománový derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, teda chrománový derivát všeobecného vzorca (IE),
    f) podľa ďalej uvedeného vzťahu substituuje 5-brómchrománový derivát všeobecného vzorca (D kde
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (1) pôsobením trialkylcinového činidla v prítomnosti kovu s nulovým mocenstvom, napríklad Pd°, pri vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, alebo v prítomnosti oxidu uhoľnatého, pri vzniku chrománového derivátu, kde R3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca COR7, v ktorom R7 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu,
    g) 5-karboxychrománový derivát všeobecného vzorca (IA) sa podľa ďalej uvedeného vzťahu prevedie s použitím zlúčeniny vzorca
    R7Li, kde
    R7 má ďalej uvedený význam,
    na chrománový· derivát všeobecného vzorca (ID) Λ - /S v v X/’' T COZ 1 v λ L cor Ϊ v K (ΙΑ) (ID) kde
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (I) a
    Z predstavuj e atóm chlóru alebo brómu, pričom v chrománovom deriváte všeobecného vzorca (I) znamená R3 skupinu vzorca COR7, kde R' predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, získa sa teda chrománový derivát všeobecného vzorca (ID),
    h) chrománový derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená kyanoskupinu, teda chrománový derivát
    všeobecného vzorca (U3) W x/ («>) T I CK R R
    v ktorom
    Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu a
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (1), konverguje reakciou s prechodovým kovom na ligandový komplex, ktorý' sa podrobí oxidatívnej adícii spracovaním s trialkylarylstananom alebo činidlom zahŕňajúcim kyselinu ortoboritú a príslušný aryl, pri vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať jeden alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktoré sú vymedzené v nároku 1, a sú buď substituované, alebo kondenzované ku dvom susediacim atómom uhlíka, následne sa prípadne získaná zásada prevedie na adičnú soľ s kyselinou alebo získaná soľ prevedie na zásadu alebo na rozdielnu adičnú soľ s kyselinou alebo podľa potreby získaná izoméma zmes sa rozdelí na čisté enantoméry.
    Koniec dokumentu v ktorom
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (1), hydrolyzuje a podľa potreby sa potom spracuje s tionylhalogenidom na chrománový derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COZ, kde Z znamená hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo atóm brómu, teda chrománový derivát všeobecného vzorca (IA),
    i) chrománový derivát všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje kyanoskupinu, teda chrománový derivát všeobecného vzorca (D3) v ktorom
    R, RJ, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom (I), podrobí substitučnej reakcii spracovaním s organokovovým činidlom a potom sa hydrolyzuje pri vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu vzorca COR7, kde R7 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, teda pri vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca (ID),
    j) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
SK6578-90A 1989-12-22 1990-12-21 Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu SK280261B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK657890A3 SK657890A3 (en) 1999-10-08
SK280261B6 true SK280261B6 (sk) 1999-10-08

Family

ID=20377869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6578-90A SK280261B6 (sk) 1989-12-22 1990-12-21 Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (sk)
JP (1) JP2879972B2 (sk)
KR (1) KR0178991B1 (sk)
CN (1) CN1037438C (sk)
AT (1) ATE138918T1 (sk)
AU (1) AU641204B2 (sk)
CA (1) CA2047237C (sk)
CY (1) CY1991A (sk)
CZ (1) CZ283630B6 (sk)
DE (1) DE69027311T2 (sk)
DK (1) DK0460169T3 (sk)
DZ (1) DZ1469A1 (sk)
EG (1) EG19749A (sk)
ES (1) ES2087993T3 (sk)
FI (1) FI102177B (sk)
GR (1) GR3020497T3 (sk)
HK (1) HK55897A (sk)
HR (1) HRP920851B1 (sk)
HU (1) HU211860A9 (sk)
ID (1) ID945B (sk)
IE (1) IE80753B1 (sk)
IL (1) IL96712A (sk)
IS (1) IS1665B (sk)
LT (1) LT3967B (sk)
LV (2) LV10449B (sk)
MX (1) MX23889A (sk)
NO (1) NO180336C (sk)
NZ (1) NZ236407A (sk)
PH (1) PH30797A (sk)
PL (3) PL164609B1 (sk)
PT (1) PT96304B (sk)
RU (1) RU2092483C1 (sk)
SA (1) SA90110186B1 (sk)
SE (1) SE8904361D0 (sk)
SG (1) SG48043A1 (sk)
SI (1) SI9012429B (sk)
SK (1) SK280261B6 (sk)
TW (1) TW221056B (sk)
UA (1) UA34416C2 (sk)
WO (1) WO1991009853A1 (sk)
YU (2) YU47936B (sk)
ZA (1) ZA909708B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
BR0206514A (pt) * 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de enxaqueca, uso do composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
BR0206513A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20080221193A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-11 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
IE904535A1 (en) 1991-07-03
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
IS1665B (is) 1997-07-04
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
NZ236407A (en) 1993-08-26
IL96712A0 (en) 1991-09-16
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
HU211860A9 (en) 1995-12-28
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
IE80753B1 (en) 1999-01-13
IL96712A (en) 1995-08-31
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
LV10449A (lv) 1995-02-20
LTIP1730A (en) 1995-08-25
ZA909708B (en) 1991-08-28
SI9012429A (en) 1997-12-31
IS3662A7 (is) 1991-06-23
CY1991A (en) 1997-09-05
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
LV11894B (en) 1998-05-20
YU72191A (sh) 1995-01-31
LV11894A (lv) 1997-12-20
SK657890A3 (en) 1999-10-08
YU47936B (sh) 1996-05-20
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
ID945B (id) 1996-09-20
PH30797A (en) 1997-10-17
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
KR920701193A (ko) 1992-08-11
NO180336C (no) 1997-04-02
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
TW221056B (sk) 1994-02-11
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
AU6977091A (en) 1991-07-24
EG19749A (en) 1996-01-31
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
PL293065A1 (en) 1992-08-10
CN1052669A (zh) 1991-07-03
PT96304A (pt) 1991-09-30
LV10449B (en) 1995-10-20
NO913273D0 (no) 1991-08-21
YU47923B (sh) 1996-05-20
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
PL293066A1 (en) 1992-08-10
SG48043A1 (en) 1998-04-17
LT3967B (en) 1996-05-27
YU242990A (sh) 1993-10-20
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
PT96304B (pt) 1998-09-30
CA2047237C (en) 2003-02-11
FI102177B (fi) 1998-10-30
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
NO180336B (no) 1996-12-23
CN1037438C (zh) 1998-02-18
SI9012429B (sl) 1998-10-31
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
HK55897A (en) 1997-05-09
MX23889A (es) 1993-10-01
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
PL164609B1 (en) 1994-08-31
NO913273L (no) 1991-10-08
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
AU641204B2 (en) 1993-09-16
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
UA34416C2 (uk) 2001-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280261B6 (sk) Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
TWI417100B (zh) 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
JP5042987B2 (ja) トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用
WO2006010965A1 (en) Indole-2 -carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists
JP7381578B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの二環式阻害剤
JPWO2017155050A1 (ja) 芳香環化合物
KR20030015889A (ko) 신규한 화합물 및 글라이신 전달 억제제로서의 이들의 용도
SK36194A3 (en) 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman
KR20010101585A (ko) 신규 모르폴리노벤즈아미드 염
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
JPS6322578A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物