HU211860A9 - 3-amino-chromans and thiochromans derivatives - Google Patents
3-amino-chromans and thiochromans derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211860A9 HU211860A9 HU95P/P00717P HU9500717P HU211860A9 HU 211860 A9 HU211860 A9 HU 211860A9 HU 9500717 P HU9500717 P HU 9500717P HU 211860 A9 HU211860 A9 HU 211860A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- alkenyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- -1 [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical class C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KXYGRRWFVMEXIW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 KXYGRRWFVMEXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- GOHXEALVTBUNGX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C1C=CC=C2C(=O)O GOHXEALVTBUNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YHKQFJGFNBRJDW-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(N)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 YHKQFJGFNBRJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTWRECCNIRCHTL-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-N-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 DTWRECCNIRCHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHCOEOUYRDDIJP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1CCCC2=C1C=CC=C2Br LHCOEOUYRDDIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- WARGWAHJSGITSE-UHFFFAOYSA-N [3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C=12CC(N(CCC)CCC)COC2=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CS1 WARGWAHJSGITSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- UUIXCSDQTGSSKG-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dipropyl-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5-diamine Chemical compound C1=CC(N)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 UUIXCSDQTGSSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(C)(C=CC(*C1)=C2C(*)C1N(*)*)C=C2Br Chemical compound CC(C)(C=CC(*C1)=C2C(*)C1N(*)*)C=C2Br 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDIZPNJJTPQEPL-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-2h-thiochromen-5-ol Chemical compound C1=CC=C2SCC(N(CCC)CCC)=CC2=C1O SDIZPNJJTPQEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- GOWYIQOIWRLZLO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n,n-dipropyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 GOWYIQOIWRLZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical group Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLKGOWYAWHDBT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 IVLKGOWYAWHDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGZCGJLBNXIHHP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(C)C)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 ZGZCGJLBNXIHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQXNRSWLQYNHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-thiochromen-5-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)CSC2=C1 DXQXNRSWLQYNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXUDMHCPTIENHV-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonyl-3,4-dihydrothiochromene Chemical compound S(=O)(=O)=C1SC2=CC=CC=C2CC1 IXUDMHCPTIENHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSLATPDKWVAAIL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;hydron;chloride Chemical group Cl.C1=CC=C2CC(N)COC2=C1 NSLATPDKWVAAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVJRLOTNHJYTL-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 QPVJRLOTNHJYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWWSHIXWPBDDT-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C(Cl)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 VJWWSHIXWPBDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIQZKPRFYIUOPO-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(Cl)=O)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 BIQZKPRFYIUOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKCAMZQGHDURM-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(3-phenylpropyl)amino]-3,4-dihydro-2h-chromen-5-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC(O)=C2CC1N(C)CCCC1=CC=CC=C1 KCKCAMZQGHDURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DMORFJGSEKBHGC-UHFFFAOYSA-N 5-azido-n,n-dipropyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=CC(N=[N+]=[N-])=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 DMORFJGSEKBHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHODZRKJYJILTL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound O1CC(N)CC2=C1C=CC=C2OC UHODZRKJYJILTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBNYCHMTLRTES-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-yl-n,n-dipropyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=CC(C(C)=C)=C2CC(N(CCC)CCC)COC2=C1 NCBNYCHMTLRTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001275902 Parabramis pekinensis Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- ODXSOKQLRDJRIA-UHFFFAOYSA-N [3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C=12CC(N(CCC)CCC)COC2=CC=CC=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ODXSOKQLRDJRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKSYRMKGNNMMU-UHFFFAOYSA-L dipotassium;n-carboxylatoiminocarbamate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)N=NC([O-])=O UYKSYRMKGNNMMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Inorganic materials [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- CLPFQFDVPGZONF-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)CCC2=C1 CLPFQFDVPGZONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFBLDPXLIHTNTI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dipropylamino)-3,4-dihydro-2h-thiochromene-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2CC(N(CCC)CCC)CSC2=C1 MFBLDPXLIHTNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBCYRGHESBRZCZ-UHFFFAOYSA-N n,n,5-tripropyl-3,4-dihydro-2h-thiochromen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCC)=C2CC(N(CCC)CCC)CSC2=C1 GBCYRGHESBRZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQAMOPRTBRUJK-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropyl-5-pyrrol-1-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C=12CC(N(CCC)CCC)COC2=CC=CC=1N1C=CC=C1 HVQAMOPRTBRUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Harvester Elements (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
A találmány új, szubsztituált 3-amino-krománokra és -tiokrománokra, ezek enantiomerjeire és sóira, az előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket a gyógyászatilag hatásos vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, a hatóanyagok előállításánál felhasználható új köztitermékekrz és a hatóanyagoknak a gyógyászatban történő hasznosítására vonatkozik.
A találmány célja, hogy új, a gyógyászatban hasznosítható vegyületeket, elsősorban a központi idegrendszere ható vegyületeket állítsunk a gyógyítás szolgálatába. A találmány célja továbbá, hogy olyan vegyületekkel gazdagítsuk a gyógyszerként hasznosítható hatóanyagok körét, amelyek emlősökbe - beleértve az embert is - szelektív hatást gyakorolnak az 5-hidroxi-triptamin receptorokra.
A 0 222 996 számú európai szabadalmi leírásban gyógyászatilag használható 3-amino-dihidro-[l]-benzo-piránokat és -benzotiopiránokat közölnek, amelyek emlősökben az 5-hidroxi-triptamin neuronokra fejtenek ki hatást. Ezek a vegyületek az (A) általános képlettel jellemezhetők, amely általános képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom;
R jelentése hidrogénalom vagy rövid szénláncű alkilcsoport;
R, jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövid szénláncú alkill-csoport;
R; jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport; vagy
Rí és R; együttesen 4-6 szénatomot magában foglaló gyűrűt képez;
Rj jelentése hidrogénatom, hidroxi-. rövid szénláncú alkoxi-. aril-(rövid szénláncú alkoxi)-, acil-oxivagy aril-oxi-csoport, ha Z kénatomot jelent; és
R, jelentése hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, aril-(rövid szénláncú alkoxi)-, acil-oxi- vagy aril-oxi-csoport. ha Z oxigénatomot jelent; de Rj 5- vagy 8helyzetű, ha Zjelentése oxigénatom;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénalom, illetve rödvid szénláncú alkilcsoport;
azonfelül ide soroljuk az S-olxidokat és az S.S-dioxidokat, ha Z kénatomot jelent, és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat is.
Bizonyos 3-amino-kromán-hidrokloridokról, amelyek az aromás gyűrűn kél alkilcsoporttal szubsztituáltak. azt közük [J. Med. Chem. 15. 863-65 (1972)], hogy centrális izgató hatásúak.
A találmány célja,hogy olyan új vegyületekhez jussunk, amelyeknek nagy az affinitásuk a központi idegrendszer 5-hidroxi-triptamin receptoraihoz, és ugyanakkor agonistaként, parciális agonistaként vagy antagonistaként hatnak a szerotonin receptorokon.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint azok enantiomerjei és sói az 5-hidroxi-triptaminnal kapcsolatba hozható kóros állapotok és rendellenességek, így a depresszió, a szorongás, az étvágytalanság, az aggkori elbutulás. az Alzheimer-kór. a migrén, a hőszabályozás zavarai, továbbá a szexuális zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány egy továpbi lényeges eleme ezeknek a vegyületeknek - az enantiomereket és sókat is beleértve - az alkalmazása a fájdalom leküzdésében, illetve a szív- és érrendszer működésének szabályozásában.
A találmány tárgyát tehát az (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése oxigénatom vagy —S(O)p— általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1 vagy
2;
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, illetve rövid szénláncú alkilcsoport;
Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy aril-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az aromás gyűrű egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmaz, és adott esetben halogénatommal, illetve ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R) és R2 együttesen 5- vagy 5-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat;
R3 jelentése ciano-, trifluor-metil-, [(trifluor-metil)szulszulfonil]-oxi-, azido- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, R5R6N- vagy R7-CO- általános képletű csoport illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki;
Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R8 és R9 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat -, valamint ezek enantiomerjei és sói képezik.
A találmány tárgya továbbá egy gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - az enantiomereket és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve - tartalmaz, amelynek képletében
X jelentése oxigénatom vagy -S(O)p- általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám. amelynek értéke 0, 1 vagy 2;
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, illetve 1-6 szénatomos alkilcsoport;
HU 211 860 A9
R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy aril-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, ahol az aromás gyűrű egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben halogénatommal, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R, és R2 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat;
R3 jelentése trifluor-metil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport. R5R6N- vagy R7-C0- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben (i) akár egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom. illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénaiomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- és 1—4 szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki;
(ii) akár kél szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciano- vagy trifluor-metil-csoport. illetve 1-6 szénatomos alkil. 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
Rs jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsonort; vagy
R5 és R6 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R8R9N- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve ciano-, trifluormetil-. 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénaiomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; és
R8 és Rgjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat. és adott esetben egy vagy több halogénatommal. illetve ciano-. trifluor-metil-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R8 és R9 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat.
A terápiásán hatékony vegyületek egyik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve propil-, izopropilvagy ciklopropilcsoport, és R3 és egy Rt-CO- általános képletű szubsztituált karbonilcsoportot jelent. Az R·,-CO- általános képletben R7 jelentése alkil- vagy amino-alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil vagy ciklobutilcsoport; aril- vagy amino-aril-csoport, például fenil-, tienil-, fluor-fenil- vagy furanilcsoport. Egy további előnyös vegyületcsalád esetében R3 arilcsoportot, például fenil-, tienil-, furil- vagy fluor-fenil-csoportot jelent, míg egy másik előnyös vegyületcsaládnál R3 jelentése alkilcsoport, például propil- vagy izopropilcsoport, illetve alkenilcsoport, például 1-metil-vinilvagy allilcsoport. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében R4 8-helyzetű halogénatomot jelent, valamint ezek enantiomerjei az előnyös hatóanyagok újabb csoportját képezik.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése ciano-. karboxi-, klór-formil-, brőm-formil-. amino-, azido-, nitro- vagy [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport, a gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű vegyületek szintézisénél felhasználható új köztitermékek.
Az (i) általános képletben az 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, illetve ciklusos szénhidrogénekből származtatható, 1-6 szénatomot magában foglaló csoportot, például metil-. etil-, propil-. izopropil-, buti!-, izobutilterc-butil-, pentil-, izopentil-. terc-pentil-, neopentil-, hexil- izohexil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklopropil-, etil-ciklopropil- vagy metil-ciklobutil-csoportot jelentnet. Előnyösek azck az alkilcsoportok, amelyekben a szénatomok száma 1-4.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport az (I) általános képletben egy vagy két kettős kötést magában foglaló, egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos szénhidrogénekből származtatható csoportot, például allil-, 1propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-. pentenilvagy izopentenilcsoportot jelent. Előnyös, ha az alkiléncsoportban egy kettős kötés található, és a szénatomok száma 2-4.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport az (I) általános képletben egyenes láncú szénhidrogénekből származtatható, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport, előnyösen metoxivagy etoxicsoport lehet.
Az (I) általános képletben az R2 szimbólum egyik lehetséges jelentését így adtuk meg: aril-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport, ahol az aromás gyűrű egy vagy két, a nitrogén-, oxigén és kénatomok közül választható heteroatomot foglal magában. Ez a meghatározás olyan összetett csoportra vonatkozik, amelyben az aromás
HU 211 860 A9 rész 3-12 szénatomból, és adott esetben egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható, gyűrűtag heteroatomból épül fel, és az egyenes vagy elágazó, szénatomos alkilláncon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez. Az aromás gyűrű egy vagy több halogénatommal, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, így metil-, etil- vagy propilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, így allil- vagy 1-propenil-csoporttal, illetve 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen méta- és/vagy para-helyzetben szubsztituált lehet. Az aril-( 1—4 szénatomos alkil J-csoportban arilcsoportként megfelelő csoportok a fenil-. naftil-, bifenilil-, tienil-, furil-, piranil-, pirimidil- és piridilcsoport, hogy csak néhányat említsünk példaként. Az előnyös aril-(l—4 szénatomos alkil)-csoport szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-alkil-csoport, amelyben az alkillánc egyenes vagy elágazó és 1-4 szénatomos, míg az aromás gyűrű egy vagy több fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve ciano-. trifluor-metil-, metil- vagy etilcsoporttal, méta- és/vagy para-helyzetben szubsztituált lehet. Ilyen csoport például a benzil-, a fenetil- és a fenil-propil-csoport, amelyek közül különösen előnyös a fenil-propil-csoport.
A halogénatom az (I) általános fluor-, klór-, brómvagy jódatom. előnyösen fluor-, klór- és brómatom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek leírásánál az R3 szimbólummal kapcsolatban szerepel a következő meghatározás: 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot foglalhat magában, és adott estben (i) akár egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom. illetve ciano-. trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-. 2-6 szénatomos alkenil- és 1^4 szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki; (ii) akár két szomszédos szénalomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat. kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciano- vagy trifluor-metilcsoport, illetve 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szézzatomos alkoxicsoport, ami értelmezésünk szerint jelentheti az alábbiakat:
(i) szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, tienil-, furil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-. piridazinil-, tiazolil-. izotiazolil-. oxazolil-. izoxazolil-, imidazolil-, pirazolil-. piperazinil- vagy morfolinilcsoportot; továbbá (ii) szubsztituált vagy szubsztituálatlan kinolil-, izokinolil-, kinazolinil-, kinoxalinil- vagy indolilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek meghatározásánál az R7, Rg és R, szimbólumok jelentéseként megadott 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot foglalhat magában, fenil-, tienil-, furil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piradizinil-, tiazolil-, izotiazolil-. oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, pirazolil-, piperazinil- vagy morfolinilesöpört lehet.
Az R, és R2, R5 és R6 vagy R7 és Rs szimbólumok együttes jelentésének megfelelő 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló gyűrűs szerkezeti elemre példaként a piperazint, morfolint, pirrolidint, pirrolt, pirrolint, imidazolt, imidazolint, imidazolidint, pirazolt, piridint, pirazint, pirimidint vagy piridazint adhatjuk meg.
A találmány szerinti vegyületekben egy vagy két asszimmetriás szénatom található. Ha R jelentése hidrogénatom, akkor a nitrogénatommal szomszédos, 3-as helyzetű szénatom az aszimmetriacentrum a molekulában, ha viszont R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor a nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatomon kívül az alkilcsoportot hordozó, azaz a 4-helyzetű szénatom is asszimmetirás szénatom. Következésképpen ezek a vegyületek két vagy négy optikai izomer formában ezekből 2-2 egymásnak enantiomerje - létezhetnek. Mind a tiszta enantiomerek, mind a racém elegyek beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A vegyületek farmakológiai tulajdonságai kisebb vagy nagyobb mértékben tulajdoníthatók a racemát formának, illetve egyik vagy másik enantiomemek.
A találmány szerinti vegyületek mind szerves, mind szervetlen savakkal nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sókat képezhetnek. A savak közül példaként a kénsav, salétromsav, foszforsav, oxálsav, sósav, hangyasav, hidrogén-bromid, citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, pamoesav, etándiszulfonav, szulfaminsav, boroslyánkősav, metánszulfonsav, propionsav, glikolsav, almasav, glükonsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 4-hidroxi-benzoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszuifcnsav, 4-toluolszulfonsav, szulfanilsav, naftalinszulfonsav, aszkorbinsav, ciklohexil-szulfaminsav, fumársav, maleinsav és benzoesav említhető. Ezek a sók a szerves preparatív kémia általánosan ismert módszereivel könnyen előállíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal - ezek az eljárások szintén lényeges elemei a találmánynak - állíthatjuk elő:
a) Egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése valamilyen kilépő csoport, így [(triflour-metil)-szulfonil]-oxi-csoport vagy halogénatom, például klór vagy brómatom, és X, R, R,, R2 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek, az Y szimbólummal jelölt kilépő csoportnak egy Z-CO- általános képletű csoportra történő lecserélése által - a Z-COáltalános képletben 2-klór- vagy brómatomot, illetve hidroxicsoportot vagy egy Rp-O- általános képletű csoportot jelent, ahol Rp jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - egy (IA) általános képletű vegyülettté, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése Z-CO- általános képletű csoport, alakítunk át.
A (II) általános képletű vegyületek átalakítása a megfelelő (IA) általános képletű vegyületté történhet az [A] reakcióvázlaton látható katalitikus körfolyamat útján. A reakció vázlatban M° valamilyen zérusértékű
HU 211 860 A9 átmenetifémet, például palládiumot vagy nikkelt szimbolizál, amely átmenetifémnek meg van az a képessége, hogy oxidatív úton az aril- Y kötésre, például az aril-(O-SO2-CF3) kötésre addícionálódik. A zérusértékű átmenetzfémet (M°) oly módon is bevihetjük a körfolyamatba, hogy „in situ” kétértékű fémionokból (Mn) állítjuk eló. Az Aril-CO-Mn-Y általános képlettel leírható köztitennék a szén-monoxiddal való reagáltatás eredményeképpen keletkezik.
További reagensek; valamilyen alkohol, elsősorban alkanol-, például metanol vagy etanol; valamilyen aminbázis, célszerűen egy trialkil-amin, például trietilamin. A reakcióközeg valamilyen inért szerves oldószer. előnyösen egy poláris, aprotikus oldószer, például Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, acetonitril és így tovább. A reagáltatást általában +40 és + 120 ”C közötti hőmérsékleten, 100-500 kPa nyomáson végezzük. Adott esetben a terméket hidrolizáljuk majd valamilyen szulfinil-halogeniddel, például szulfinil-kloriddal reagáltatjuk, amikor is a megfelelő savhalogenidet kapjuk.
b) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése Z-CO- általános képletű csoport, azaz az (IA) általános képletű vegyületeket, a körfolyamat lépéseinek a felcserélésével is előállíthatjuk a [B] reakcióvázlaton szemléltetett módon
Itt az M szimbólumnak megfelelő zérusértékű átmenetifémet, rendszerint palládiumot vagy nikkelt, előbb egy Z-Y általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése klór vagy brómatom, illetve hidroxicsoport vagy Rp-O- általános képletű csoport, ahol Rp jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, Y pedig valamilyen kilépő csoportot, például [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoportot vagy halogénatomot jelent amelyre oxidatív úton addícionálódhat, majd szénmonoxiddal. végül egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X. R, R,, R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek - reagáltatjuk.
A Z-CO-Mn-Y általános képletű köztitermék a megfelelő Z-CO-CI általános képletű vegyületből közvetlenül is előállítható. A reakciókörülmények és a reagensek azonosak a fenti a) pont alatt megadottakkal. Az észter hidrolízise a megfelelő szabad savat eredményezi, amelyet savhalogeniddé alakíthatunk át.
c) Egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X, R, R,, R2 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek. Y pedig valamilyen kilépő csoportot, például klór- vagy brómatomot, illetve [(trifluor-metil)szulfonil]-oxi-csoportot jelent, valamilyen cianid-reagenssel, például réz(I)-cianiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy (IB) általános képletű vegyülethez, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol a képletben R, jelentése cianocsoport, A reagáltatást valamilyen inért, szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, hexametil-foszforsavtriamidban vagy ezekhez hasonlókban, 20 ’C és 200 °C, előnyösen 50 'C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
d) Egy (IA) általános képletű vegyületet. amelynek képletében X, R, R,. R2 és R4 az előzőekben meghatározott jelentésűek, és Z jelentése klór- vagy brómatom, illetve hidroxicsoport vagy Rp-O- általános képletű csoport, ahol Rp 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, aminálunk.
Ha az (IA) általános képletű vegyület egy karbonsavészter, akkor azt először szabad savvá kell hidrolizálnunk, majd ezt követően a szabad savat a megfelelő savklorid-származékon keresztül alakítjuk át egy (IC) általános képletű vegyületté, mégpedig úgy, hogy a savkloridot valamilyen apoláris, aprotikus oldószerben, például toluolban vagy benzolban, 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, a kívánt RgRjNH általános képletű aminnal - a képletben R8 és R9 jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos - reagáltatjuk.
e) az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, azaz az (IE) általános képletű vegyületeket Wittig-reakcióval állítjuk elő, amikor is egy (ID) általános képletű 5-karboxi-kromán- vagy -tiokromán-származékot - a képletben Y, R, Rp R2 és R4 jelentése a már korábban megadott, R7 pedig az előzőekben körülírt alkilcsoportok valamelyikét jelenti - alakítunk át egy dipoláris reagens, például valamilyen alkil-trifenilfoszfónium-halogenid segítségével a megfelelő alkanilcsoporttal szubsztituált (IE) általános képletű vegyületté.
f) Egy 5-bróm-kromán- vagy -tiokromán-származékot egy megfelelő trialkil-ón-vegyülettel reagáltatva valamilyen zérus-értékű fém. előnyösen palládium (Pd°) jelenlétében szubsztituálunk, így állítva elő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkenilcsoport vagy arilcsoport; illetve ha a reagáltatást szén-monoxid jelenlétében végezzük, egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R? egy R7-CO- általános képlelű csoportot, és ebben R7 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy arilcsoportot jelent. A szubsztitúciós reakció menete a [C] és [D] reakcióvázlaton bemutatottnak megfelelő lehel.
g) Egy (LA) általános képietű 5-karboxi-krománvagy -tiokromán-származékot, amelynek képletében X, R, R|, R2 és R4 az előzőekben meghatározott jelentésűek, és Z jelentése klór- vagy brómatom, egy R7-Li általános képletű fémorganikus vegyületből kapott kuprát-reagenssel - a képletben R7 jelentése alkilalkenil- vagy arilcsoport - reagáltatva a megfelelő (ID) általános képletű 5-kromanil- vagy 5-tiokromanil-ketont állítjuk elő. Az R7-Li általános képletű vegyület lehet valamilyen alkil-lítium, például metil-lítium, valamilyen alkenil-lítium, például vinil-lítium, vagy valamilyen aril-lítium, például fenil-lítium. A reagáltatást általában valamilyen inért, szerves oldószerben, előnyösen valamilyen apoláris, aprotikus oldószerben, célszerűen éter típusú oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, -50 °C és +50 “C közötti hőmérsékleten végezzük.
h) Egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek
HU 211 860 A9 képletében R3 jelentése cianocsoport, vagyis egy (IB) általános képletű vegyületet - a képletben X, R, Rb R2 és R4 az előzőekben meghatározott jelentésűek - hidrolizálunk, majd adott esetben a terméket valamilyen szulfinil-halogeniddel, például szulfinil-kloriddal vagy szulfinil-bromiddal reagáltatjuk, amikor is egy olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében R3 egy Z-CO- általános képletű csoportot jelent, ahol Z jelentése hidroxicsoport, illetve klórvagy brómatom.
i) Egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése cianocsoport, azaz egy (IB) általános képletű vegyületet - a képletben az X, R, Rb R2 és R4 szimbólumok a korábban megadott jelentésűek - valamilyen inért, szerves oldószerben, előnyösen egy aprotikus, poláris oldószerben, fgy benzolban vagy valamilyen éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, egy megfelelő fémorganikus vegyülettel. előnyösen egy R7-Li általános képletű lítiumvegyülettel vagy egy R7-Mg-halogén általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatva, majd köztitermékként kapott komplex hidrolízisével folytatva a szintézist, egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R3 jelentése R7-COáltalános képletű csoport, és R7 1-6 szénatomos alkilcsoportot. 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy arilcsoportot jelent
j) Egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y valamilyen kilépő csoportot, például [ (trifluor-metil J-szulfonilJ-oxi-csoportot, foszfonil-oxicsoportot, illetve halogénatomot, így bróm- vagy jódatomot jelent, és R, Rb valamint R2 jelentése a korábban megadottakkal azonos, az Y szimbólumnak megfelelő csoport lecserélésével egy (IE) általános képletű vegyületté - a képletben R? jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport - alakítunk át.
Az átalakítást, melynek folytán egy (II) általános képletű vegyületből egy (IE) általános képletű vegyület keletkezik, valamilyen átmenetifém, például palládium vagy nikkel - ezek a fémek megfelelő ligandumokkal komplexképzésre és oxidatív addícióra képesek - segítségével végezzük. A kívánt alkenilcsoport bevitele a molekulába a megfelelő trialkil-alkenil-ón-vegyületen keresztül történhet.
További reagensek: valamilyen amin, például trietil-amin, és valamilyen lítiumsó. például lítium-klorid. A reagáltatást előnyösen valamilyen poláris, aprotikus oldószerben, például N.N-dimetil-formamidban, dioxánban. acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, +40 °C és +120 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
k) Egy (11) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y valamilyen kilépő csoportot, például [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoportot, foszfonil-oxicsoportot vagy halogénatomot, így bróm- vagy jódatomot jeleni, az R, R| és R2 szimbólumok jelentése pedig az előzőekben megadott, a kilépő csoportnak (Y) egy 5- vagy 6-tagú arilcsoportra - az aromás gyűrű egy vagy két. a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot foglalhat magában, illetve szubsztituált lehet, vagy kél szomszédos szénatomjával egy másik aromás gyűrűhöz kapcsolódva kondenzált gyűrűrendszert képezhet a korábban tárgyaltaknak megfelelően - cserélésével eegy (IF) általános képletű vegyületté - a képletben R3 egy, a fenti meghatározás szerinti arilcsoportot jelent - alakítunk át.
Az átalakítást, melynek folytán egy (Π) általános képletű vegyületből egy (IF) általános képletű vegyület keletkezik, valamilven átmenetifémmel, például palládiummal vagy nikkellel - ezek a fémek megfelelő ligandumokkal komplexképzésre és oxidatív addícióra képesek - való reagáltatás révén valósíthatjuk meg. A kívánt arilcsoport beépítése a molekulába a megfelelő trialkil-aril-ón-vegyülettel vagy aril-bórsavval történhet.
További reagensek: valamilyen amin, például trietil-amin, és valamilyen lítiumsó, például lítium-klorid. A reagáltatást célszerűen valamilyen poláris, aprotikus oldószerben, például N.N-dimetil-formamidban, dioxánban, acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, +40 ’C és +120 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az [E] reakcióvázlaton az (IB) általános képletű köztitermékek - a képletben Rb R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek - előállítására egy lehetséges szintézisutat mutatunk be.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket általában orálian, rektálisan vagy injekcióként alkalmazhatjuk. Evégett a vegyületekből a gyógyszerészetben szokásos, az alkalmazási módnak megfelelő gyógyszerkészítményt állítunk elő. amely a hatóanyagot vagy szabad bázis formájában, vagy valamilyen nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só, például hidroklorid, hidrobromid, laktát, acetát, foszfát, szulfát, szulfamát. citrát, tartarát, oxalát vagy hasonlók formájában tartalmazza. Az alkalmazási módnak megfelelő készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony gyógyszerforma. Általában az injekciós alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége 0,1-99 tömegszázalékot, jellemzően 0,5-20 tömegszázalékot tesz ki. míg az orális készítmények hatóanyag-tartalma 0,2 és 50 tömegszázalék között van.
Rendszerint az orális alkalmazásra szánt, egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformának megfelelő, hatóanyagként egy (1) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmény előállításánál úgy járunk el. hogy a kiválasztott hatóanyagot szilárd vivőanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnal, cellulózszármazékokkal, kötőanyagokkal, például zselatinnal vagy polí(vinil-pirrolidon)-nal, továbbá síkosítóanyagokkal, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietiléglikollal, viaszokkal, páráimnál és hasonlókkal összekeverjük, majd a masszát tablettákká préseljük. Ha drazsét szándékozunk előállítani, akkor a fent leírtak szerint készített drazsémagokat tömény, adott esetben gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonlókat tartalmazó cukoroldatot alkalmazva bevonattal látjuk el. A tabletta bevonata lehet azonfelül valamilyen, a gyógyszerészet6
HU 211 860 A9 ben jól ismert polimer, amelyet valamilyen könnyen illő, szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében feloldva vihetünk fel a talbettára. A bevonatot képező mázhoz adhatunk valamilyen színezőanyagot, azzal a céllal, hogy a különböző hatóanyagokat, illetve különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták könnyen megkülönböztethetőek legyenek.
Lágy zselatin kapszula előállításához a hatóanyagot például növényi olajokkal vagy polietilénglikollal keverhetjük össze, míg a kemény zselatin kapszula a hatóanyagot rendszerint a fentebb már a tablettakészítéssel kapcsolatban említett gyógyszerészeti vivő- és segédanyagok, például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, különböző keményítőfajták, így burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá cellulózszármazékok vagy zselatin felhasználásával készült granulátum formájában tartalmazza. Mindazonáltal folyadékokat vagy félig szilárd halmazállapotú gyógyszereket szintén tölthetünk kemény zselatin kapszulába.
A rektális alkalmazásra szánt, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerfonna lehet oldat vagy szuszpenzió, de a hatóanyagból neutrális zsírokat tartalmazó kúpalapanyaggal összekeverve végbélkúpot, továbbá zselatin végbélkapszulát is készíthetünk. A végbélkapszula előllításánál a hatóanyagot paraffinolajjal vagy növényi olajokkal dolgozzuk össze.
Az orális alkalmazásra szánt folyékony gyógyszerforma egyaránt lehet szirup, szuszpenzió vagy oldat, például olyan oldat, amely a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét 0,2 és 20 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazza, míg a többi összetevők: cukor, etanol. víz, glicerin és polietilénglikol. Adott esetben az ilyen folyékony készítmény is tartalmazhat színezőanyagot. ízjavító anyagokat, például szacharint, továbbá sűrítőszerként (karboxi-metil )-cellulózt vagy más. a gyógyszerészeiben használatos adalékokat.
Az injekció formájában beadható, parenterális alkalmazásra szánt oldat általában a hatóanyag valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható, vízoldható sójából készülhet, annak meghatározott koncentrációjú, előnyösen mintegy 0,5-10 tömegszázalékos vizes oldata. Ezek az oldatok tartalmazhatnak azonfelül stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat. A kiszerelésük jól kezelhető, különböző egységnyi dózisokat tartalmazó ampullákba történhet.
A találmány szerinti vegyületek gyógykezelés céljából embernek beadható napi adagja a testtömeg minden kilogrammjára számítva, orális alkalmazás esetén hozzávetőleg 0,01 és 100 mg között, parenterális alkalmazás esetén 0,01 és 100 mg között van.
Az alábbiakban a találmány további illusztrációjaként példákat adunk meg.
/. példa
3-(Dipropil-aniino)-5-[(lrifluor-metil)-szulfonilIkromán
1,4 g (4.0 mmól) 3-(dipropil-amino)-5-hídroxikrománt [Thorberg et al.. Acta Pharm. Suec. 24 (1987)] és 0,1 g (0,75 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint feloldunk 50 ml metilén-dikloridban. Az oldatot lehűtjük -30 ’C-ra, majd beadagolunk előbb 0,75 ml (5,7 mmól) 2,4,6-kollidint, azután 1,0 ml (5,0 mmól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A reakcióelegyet -20 ’C-on keverjük 3 óra hosszáig, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó halványsárga olajat végül flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 55%-os kitermeléssel kapjuk a terméket, az oxalát olvadáspontja: 125— 127 ’C.
2. példa
3-(Dipropil-amino )-5-( metoxi-karbonilj-kromán 4,43 g (11,6 mmól), az 1. példában leírtak szerint előállított 3-(dipropil-amino)-5-[(trifluor-metil)-szulfonil]-krománt feloldunk 80 ml 6:2 arányú N,N-dimetil-formamid-metanol elegyben, azután az oldatot 20 “C-on. 15 percig vákuumban (1,3 kPa; 10 mm Hg) tartjuk, hogy az oldott gázoktól megszabaduljunk. Ezt követően beadagolunk 76 mg (0,34 mmól) palládium(II)-acetátot, 141 mg (0,34 mmól) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt és 3,5 ml (25 mmól) trietilamint. A reakciólegyet szén-monoxid-gáz atmoszférában felmelegítjük 70 ’C-ra és 5 órán át keveredni hagyjuk. A reakcióidő letelte után az elegyet lehűtjük, 200 ml toluollal meghígítjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kitermelés 76%, a hidrokloridsó olvadáspontja: 150-152 C.
3. példa
3-(Dipropil-aminol-5-karbamoil-kromán
400 mg (1,37 mmól), a 2. példában leírlak szerint előállított 3-(dipropil-amino)-5-metoxi-krománt feloldunk 10 ml metanolban, majd 60 mg (1,5 mmól) nátrium-hidroxidot és 2 ml vizet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. utána lehűtjük. Celite-rétegen átszűrjük és szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 5 ml (68 mmól) szulfinil-kloridot adunk, az elegyet visszafolyatő hűtő alatt forraljuk 30 percig, majd a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. A keletkezett 3-(dipropilamino)-5-(klór-formil)-kromán-hidroklorid mézga formájában marad vissza. A világosbarna mézgát feloldjuk 50 ml metilén-dikloridban, majd ammóniagázt áramoltatunk át az oldaton 2 percig. Ezt követően az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal öszszerázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etilacetát és hexán 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kitermelés 80%.
13C-NMR-spektrum: 172,0; 154,9; 136,5; 125,9; 120,4:
HU 211 860 A9
119,1; 118,6, 67,8; 53,0; 52,6; 26.1; 22,4; 21,9;
14,1; 11,7.
4. példa
5- (N,N-Dimetil-karbamoil)-3-(dipropil-amino)kromán
A címben megnevezett vegyületet 3-(dipropil-amino)-5-(metoxi-karbonil)-krománból kiindulva, a 3. példában megadott eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy itt ammőniagáz helyett dimetil-amin-gázt használunk.
13C-NMR-spektrum: 189,93; 170,3; 149,9; 137,4;
126,7; 126,1; 124,9; 65,8; 64,7; 48.2; 47,7; 30,7;
26,0; 15,1; 10,9.
5. példa
5-(N,N-DÍizopropit-karbamoil)-3-(dipropil-amino)kromán
A címben megnevezett vegyületet a 3. példában bemutatott eljárással, 3-(dipropil-amino)-5-metoxikrománból kiindulva állítjuk elő. A hidrokloridső olvadáspontja: 228-230 C.
6. példa (Dipropil-amino)-5-(N-metil-karbamoil)-kromán
A címben megnevezett vegyületet 3-(dipropil-amino)-5-(meloxi-karbonil)-krománból kiindulva, a 3. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, azonban itt az ammóniagázt metil-amin-gázzal helyettesítjük. Az oxalátsó olvadáspontja: 95-97 C.
7. példa
5-Acetil-3-(dipropil-amino)-kromán
4.42 g (13,4 mmól) 3-(dipropil-amino)-5-(metoxikarbonili-krománból (2. példa) a 3. példában leírtak szerint előállított 3-(dipropil-amino)-5-(klór-formil)kromán-bidrokloridot feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. majd hozzáadjuk az előzőleg metil-lítiumból és réz(l)-jodidből 200 ml tetrahidrofuránban -78 °C-on elkészített lítium-dimetil-kuprát oldatához. A reakcióelegyet 15 percig -78 °C-on keverjük, majd 10 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ekkor lassú ütemben beadagolunk 30 ml vizet, majd a szerves fázist dekantáljuk. nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. etil-acetát és hexán 1:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A címben megnevezett vegyület sóját etil-acetátból átkristályosítjuk. Az oxalát olvadáspontja: 106-108 ’C.
8. példa
5-(Ciklopropil-karbonil)-3-(dipropil-amino)-kroinán
A címben megnevezett vegyületet azonos módon eljárva állítjuk elő, mint ahogyan azt a 7. példában megadtuk, azonban itt lítium-dimetil-kuprát helyett lítium-diciklopropil-kuprátot [J. Org. Chem. 41, 22 (1976)] reagáltatunk. Az oxalát olvadáspontja: 100102 “C.
9. példa
3-(Dipropii-amino)-5-pivaloil-kromán
A címben megnevezett vegyületet a 7. példában megadott eljárást követve állítjuk elő, azonban itt tercbulil-lítiumból és réz(I)-bromid-dimetil-szulfid komplexből kapott lítium-di(terc-butil)-kuprátot reagáltatunk lítium-dimetil-kuprát helyett. Az oxalát olvadáspontja: 118-120 °C
10. példa
3-(Dipropil-amino)-5-izobutiril-kromán
A címben megnevezett vegyületet a 7. példában megadott eljárást követve állítjuk elő, azonban itt izopropil-magnézium-kloridból és réz(I)-bromid-dimetilszulfid komplexből kapott mangézium-diizopropilkuprátot reagáltatunk lítium-dimetilkuprát helyett. Az oxalát olvadáspontja: 60-62 C.
11. példa
3-(Dipropil-amino)-5-(4-fluor-benzoil)-kromán
A címben megnevezett vegyületet a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt (4-fluor-fenil)-magnézium-bromidból és réz(I)-jodidból kapott magnéziumbisz(4-fluorfenil)-kuprátot reagáltatunk lítium-dimetilkuprát helyett. Az oxalát olvadáspontja: 98,3-98,4 ’C.
12. példa
3-(Dipropil-aminol-5-(2-tenoil)-kromán
A címben megnevezett vegyületet a 7. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, azonban itt 2-tienil-lítiumból és réz(I)-jodidból kapott línum-dí(2-tienil)kuprátot reagáltatunk lítium-dimetil-kuprát helyett. Az oxalát olvadáspontja: 87-88,5 °C.
13. példa
3-(Dipropil-amino )-5-izopropenil-kromán
0,62 g (1.74 mmól) trifenil-metil-foszfónium-bromid 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldalához nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 0,7 ml (1,74 mmól) 2,5 M butil-lítium-oldatot adunk. Az oldatot 4 óra hosszáig keverjük, azután a megképződött Witligreagenshez adjuk 0,40 g (1,45 mmól). a 7. példában leírtak szerint előállított 5-acetil-3-(dipropilamino)kromán 2,0 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldalát.
A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd toluollai meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítva, azután szárazra párolva, szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd maradékot végül flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat bepárolva, a címben megnevezett vegyületet színtelen olajként kapjuk.
l3C-NMR-spektrum: 11,82; 21,94; 24,28; 26,29; 52,79;
53,64; 67,70; 115.03; 115,13; 118,73; 120,07;
126,83; 144,88; 145,27; 154,03.
14. példa
5-Amino-3-(dipropil-amino)-kromán
1,0 g (3,4 mmól), a 2. példában leírtak szerint
HU 211 860 A9 előállított 3-(dipropil-amino)-5-(meloxi-karbonil)-krománt feloldunk 20 ml metanolban, 0,16 g (4,1 mmól) nátrium-hidroxidot és 1,0 ml vizet adunk az oldathoz, azután az elegyet nitrogéngáz atmoszférában, éjszakán ál visszafolyatú hűtó alatt forraljuk. Másnap az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz 20 ml toluolt adunk, azután ismét szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml toluolban. Beadagolunk 1,87 g (6,8 mmól) difenil-foszforil-azidot, azután előbb 2 óra hosszat, majd 2,0 ml metanol hozzáadása után további 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. A reakcióidő leteltével lehűtjük az oldatot, előbb vízzel mossuk, azután híg vizes sósavval extraháljuk. A savas vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd a terméket toluollal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, azután a párlási maradékot feloldjuk 20 ml, 10% nátrium-hidroxidot tartalmazó etanolban. Az oldatot éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük és toluollal meghígítjuk, majd vízzel mossuk, végül a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj a címben megnevezett vegyület, amelyet hidrokloriddá alakítunk át. A só olvadáspontja: 173— 174 ’C.
15. példa
3-(Dipropil-aminol-5-nitro-kromán
0,050 g (0,20 mmól), a 14. példában megadottak szerint előállított 5-amino-3-(dipropil-amino)-krománt feloldunk 0,080 ml (1,0 mmól) trifluor-ecetsav és 5 ml víz elegyében. A tiszta, éles oldatot lehűtjük 0 °C és 4 ’C közötti hőmérsékletre, majd erőteljes keverés mellett, cseppenként beadagoljuk 0,017 g (2,5 mmól) nátrium-nitrit 1,0 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően 15 percig keverjük az elegyet, utána hozzáadunk előbb 1,0 ml vízben oldva 0,50 g (7,2 mmól) nátrium-nitritet. majd ugyancsak 1,0 ml vízben oldva 0.10 g (0.62 mmól) réz-szulfát és réz(I)oxid keveréket, A reakcióelegyet 20 percig 0 C-on utána 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk az oldatot. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. azután a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, amelynek a hidrokloridja 150—151 ‘C-on olvad.
16. példa
5-Azido-3-(dipropil-amino )-kromán
Bemérünk 0,050 g (0.20 mmól), a 14. példában leírtak szerint előállított 5-amino-3-(dipropil-amino)krománt, majd a 15. példában megadott eljárást követve diazotáljuk. A diazotálás végeztével 15 percig keveredni hagyjuk az elegyet, utána beadagoljuk 0,026 g (0,4 mmól) nátrium-azid 1,0 ml vízzel készült oldatát, majd éjszakán át 5 °C-on folytatjuk a kevertetést. Másnap a reakcióelegyet a 15. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a nyersterméket tisztítjuk, aminek eredményeképpen megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. Az oxalát olvadáspontja: 167— 168 ’C.
17. példa
3-(Dipropil-amino)-5-(l-pirrolil)-kromán
0,60 g (2,42 mmól), a 1. példában leírtak szerint előállított 5-amino-3-(dipropil-amino)-krománt feloldunk 10 ml ecetsavban, azután 0,40 g (3,0 mmól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. Az elegyet 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és toluollal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, azután szárazra pároljuk, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
13C-NMR-spektrum: 111,75; 21,89; 24,81; 52,69;
53,15; 67,94 108,93; 115,67; 118,22; 118,44;
121,87; 127,22; 141,476; 155,27.
18. példa
3-[(3-Feni!-propi!)-metÍl-aminoll-5-hidroxi-kromán
2,0 g (9.28 mmól) 3-amino-5-metoxi-krománl [Thorberg et al., Acta Pharm. Suec., 24 (1987)] feloldunk 50 ml metanolban, és az oldat pH-ját ecetsavval 6,0-os értékre állítjuk. Ezt követően lehűtjük az oldatot 0 C-ra, majd beadagolunk 0.87 g (13,8 mmól) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot 1,22 ml (9,28 mmól) 3fenil-propionaldehiddel együtt. A hűtést megszüntetjük. és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő letelte után újabb 0,87 g (9,28 mmól) nátrium[ciano-trihidrido-borát]-ol, továbbá 0,42 g (14 mmól) paraformaldehidet adunk az elegyhez, és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Másnap az oldatot toluollal meghígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntjük, elpárologtatjuk az oldószert, majd az olajos maradékhoz 47%-os, vizes hidrogénbromid-oldalot adunk, Az oldatot felmelegítjük 120 ’C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig, utána lehűtjük, nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, végül toluollal extraháljuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva, olajként kapjuk a címben megnevezett terméket.
,3C-NMR-speklrum: 22,502; 29,09; 33,47; 38,19;
53,66; 67,65; 102,04; 109,20; 110,46; 125,78;
127,05; 128,36; 142,20; 155,29; 158.28.
19. példa
3- ft3-Fenil-propil)-metil-aminoj-5-(metoxi-karbonil)-kromán
1,0 g (3,37 mmól), a 18. példában leírtak szerint előállított 3-[(3-fenil-propil)-metil-amino]-5-hidroxikromán 20 ml metilén-dikloriddal készített és -20 ‘C9
HU 211 860 A9 ra hűtött oldatához nitrogéngáz alatt, egymás után 0,32 ml (4 mmól) piridint, 0,65 ml (5,9 mmól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet és 0,0141 g (0,59 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át -20 'C-on keverjük, utána a hűtést megszüntetjük, az oldatot toluollal meghígítjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szilikagélből készített szűrőágyon megszűrjük, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 13 ml, előzőleg oldott gázoktól megszabadított 3.10 arányú metanol-N,N-dimetil-formamid elegyben, majd beadagolunk 0,056 g (0,25 mmól) palládium-acetátot, 0,103 g (0,25 mmól) 1,3bisz(difenil-foszfino)-propánt és 0,76 ml (5,0 mmól) trietil-amint. Az oldatot erőteljes keverés közben először szén-monoxid-gázzal átöblítjük, azután a rendszert egy nyomáscsökkentő szelepen keresztül összekötjük egy szénmonoxid gázpalackkal, és 20,0 kPa nyomáson, 75 ’C-on, éjszakán ál keveredni hagyjuk az elegyet. Másnap a nyomást kiegyenlítjük, az oldatot lehűtjük, majd toluollal meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk, azután a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat bepárolva, a címben megnevezett vegyületet színtelen olajként kapjuk.
13C-NMR-spektrum: 26.88; 29,00; 33,20; 37,85; 51.64;
53,37; 55,44; 67,24; 120,60; 123,40; 125.59;
126.47; 128,17; 128.24; 130,36; 142,01; 154.93;
167,29.
20. példa
3-113-Fenil-propll)-ineti!-amino]-5-( N-metil-karbamoilykronián
Bemérünk 0.32 g (0.94 mmól), a 19. példában leírlak szerint előállított 3-[(3-fenil-propil)-metilamino]-5-(metoxikarbonil)-krománt, feloldjuk 10 ml metanolban, azután az oldathoz 0,08 g (2,0 mmól) nátrium-hidroxidot és 1 ml vizet adunk. Éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd szárazra pároljuk, azután a maradékhoz 10 ml toluolt adunk és ismét szárazra pároljuk. Az így visszamaradó szilárd anyagot szulfinil-kloriddal reagáltatjuk, 30 percig visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet, utána a szulfinil-klorid feleslegét elpárologtatjuk. Világosbarna mézga marad vissza, ezt feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, és az oldatba intenzív keverés közben metilamin-gázt vezetünk 1 percig. Ezt követően toluollal meghígítjuk az elegyet, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket, ami szintén mézga, végül flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntve, majd az oldószert elpárologtatva színtelen mézgaként marad vissza a címben megnevezett vegyület, amelynek az oxalátját etil-acetátból kristályosítjuk. Az így kapott fehér tűk 150— 151 ’C-on olvadnak.
21. példa
3-(Dípropil-amino)-5-[(trifluor-metil)-szulfonilj-tiokromán
Bemérünk 420 mg (1,58 mmól), az EP 0 222 996 számú európai szabadalmi leírásban megadottak szerint előállított 3-(dipropil-amino)-5-hidroxi-benzotiopiránt, 0,27 g (0,29 ml) kollidint és 15 ml metilén-dikloridot. Az így kapott oldatot lehűtjük -30 ’C-ra, azután cseppenként beadagolunk 0,54 g (0,32 ml) trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A beadagolást követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 perccel később metilén-dikloriddal meghígítjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, azután a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, klorofommal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,62 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk bázis formájában. A termék olvadáspontja: 37-38 ‘C, a kitermelés 98%. l3C-NMR-spektrum: (200 MHz, CDClj, ppm): 148,3;
136,7; 128,4; 127,2; 126,3; 122,0; 117,1; 115,2;
55,6; 52.5; 28,0; 26,6; 22,6; 11,8.
22. példa
3-(Dipinnil-amino)-5-( metoxi-karbonil )-íiokromán
620 mg (1,6 mmól) 3-(dipropiI-amino)-5-hidroxibenzo-tiopiránt (EP 0 222 996) feloldunk 11 ml 6:2 arányú Ν,Ν-dimetil-formamid-metanol elegyben. Az oldatot 22 ’C-on 15 percre vákuumba (1,3 kPa, 10 mm Hg) helyezzük, hogy az oldott gázoktól megszabaduljunk, majd egymás után beadagolunk 11 mg palládium(II)-acetátot, 19 mg l,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt és 0,48 ml (0,35 g) trietil-amint. Az elegyet felmelegítjük 70 'C-ra, és ezen a hőmérsékleten, szénmonoxid-gáz atmoszférában, 4 órán át keverjük. A reakcióidő letelte után az oldatot lehűtjük. 30 ml toluollal meghígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során kloroformmal indítjuk, majd grádienst képezve, 10% etil-acetátot és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be az eluálást. Az így kapott 310 mg halványsárga olaj a címben megnevezett bázis, a kitermelés 64%.
l3C-NMR-spektrum; 200 MHz, CDClj, ppm): 168,2;
136,6; 134,8; 131,6; 130,1; 126,5; 125,7; 56,7;
52,5; 52,1; 30,4; 28,0; 22,3; 11,9.
23. példa
5-Acetil-3-(dipropi!-amino)-tiokromán
310 mg (1,01 mmól), a 22. példában leírtak szerint előállított 3-(dipropil-amino)-5-(metoxi-karbonil)-tiokrománt feloldunk 8 ml metanolban, majd az oldatot 60 mg nátrium-hidroxid és 2 ml víz hozzáadása után 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot feloldjuk 5 ml szulfinil-kloridban. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűlő alatt
HU 211 860 A9 forraljuk, utána a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó mézgát a lehető legkisebb mennyiségű tetrahidrofuránban oldjuk, majd cseppenként 2,02 mmól lítium-dimetil-kuprát 20 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 ‘C-ra hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 15 percig-78 C-on keverjük, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd újabb 10 perc elteltével 0,9 ml vízzel megbontjuk. Celite-rétegen megszűrjük az elegyet, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, azután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó bázist, ami olaj, kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során grádienselúciót alkalmazva kloroformmal indítjuk, és 5% etil-acetátot, valamint kloroformot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be az eluálást. A hidrokloridsó előállításához a tiszta bázist feloldjuk dietil-éterben, majd cseppenként beadagoljuk a feleslegben vett dietil-éteres hidrogén-klorid-oidatot. A sót kloroform és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 92 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék olvadáspontja: 141-142 °C, a kitermelés 27%.
'’C-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj. ppm): 201.9: 138.4: 135.9: 135.9; 131.7; 131,2; 127,2; 127,0, 59.9: 54,1: 51.8; 29,9; 27,9; 26,1; 18,6; 18.2; 11,6.
példa
5-Allil-3-(dipropil-amino)-tiokromán
1.28 g (3,22 mmól). a 21. példában leírtak szerint előállított 3-(dipropil-amino)-5-f(trifluor-metil)-szulfonilj-tiokromán. 76 mg (0.064 mmól) [tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium(O)] és néhány kristály 2,6-di(tercbutil)-4-metilfenol 10 ml vízmentes toluollal készült oldatához minden oldószer nélkül 1,17 g (1,1 ml; 3,53 mmól) allil-tributil-ónt adunk A keletkezett oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. majd lehűtjük, és előbb 1 ml piridint. azután 2,1 ml hidrogén-fluorid-piridin komplexet [J. K. Stíllé et al., JOC 52, 422 (1987)] adunk az elegyhez. Egy órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a reakcióelegyet 50 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd először 50 ml 1 M nátriumhidroxid-oldattal, azután egymás után kétszer vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A sötét olajként visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során grádienselúciót alkalmazta tiszta hexánnal indítjuk, és 5%-os etil-acetát-hexán eleggyel fejezzük be az oszlop eluálását. Az így kapott 0,85 g halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, bázis formájában, a kitermelés 91%. '’C-NMR-spektrum (200 MHz. CDC13, ppm): 139,0;
136,5; 134.0; 133,0; 126,1; 125,9; 125,0; 116,0; 57,0; 52,6; 37,7; 29,5; 27,7; 22,5; 11,9.
A fenti bázisból egy kis mintát hidrokloriddá alakítunk át oly módon, hogy a kivett tiszta bázist feloldjuk dietiléterben, majd cseppenként beadagoljuk a feleslegben vett dietil-éteres hidrogén-klorid-oidatot. A sót acetonitril, etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 164-165 °C olvadáspontú, fehér, kristályos terméket kapunk.
25. példa
3-(Dipropil-amino)-5-propil-tiokromán-hidroklorid
Bemérünk 0,76 g (3,9 mmól) dietil-(azo-dikarboxilát)-ból és kálium-hidroxidból frissen készített kálium(azo-dikarboxilát)-ot, 0,4 g (1,4 mmól), a 24. példában leírtak szerint előállított 5-allil-3-(dipropil-amino)-tiokrománt és 10 ml vízmentes metanolt, majd az így kapott szuszpenzióhoz keverés közben vízmentes, tömény ecetsav és metanol 1:4 arányú elegyét adjuk, amíg a káliumsó jelenlétéből adódó sárga szín el nem tűnik. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, azután további 200 mg kálium-(azo-dikarboxilát)-ot adunk hozzá, majd a sót a fent megadott módon ismét elbontjuk, és ezt a műveletet mindaddig ismételjük, amíg a gázkromatográfiás analízis azt nem mutatja, hogy kiindulási vegyület már nem maradi az elegyben. Amikor a reakció 2 óra múlva, 4 további adag káliumsó beadagolása után teljessé vált. az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot 2 M nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és kétszer egymás után dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk A nyerstermékként visszamaradó fázis kissé elszíneződött olaj. Ezt a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során grádienselúciót alkalmazva az oszlop eluálását tiszta hexánnal indítjuk, majd 5% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be. Az így kapott éles, tiszta olaj a címben megnevezett vegyület, amelyből úgy készítünk hidrokloridsót, hogy dietiléterben feloldjuk, és cseppenként beadagoljuk a feleslegben vett dietil-éteres hidrogén-klorid-oidatot. A sót kloroform és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át. aminek eredményeképpen 0,30 g fehér, kristályos anyagot kapunk. A tennék olvadáspontja: 150-151 *C. a kitermelés 56%.
A bázis l3C-NMR-spektruma (200 MHz, CDC13, ppm): 141,6; 133,7; 132,8; 125,8; 125,6, 124,5; 57,1; 52,6; 35,3; 29,5; 27,6; 23,5; 22,4; 14,3; 11,9. Bizonyíték áll rendelkezésre arra, hogy depresszióban szenvedő pácienseknél a központi idegrendszerben az egyik idegsejtről a másikra történő ingerület-átvitel zavarai állnak a betegség hátterében. Ezekben az ingerület-átviteli zavarokban, úgy tűnik, a neurotranszmitterként ismert noradrenalinnak (NA) és 5-hidroxi-triptaminnak (SHT) van szerepe. A depresszió kezelésére leggyakrabban használt gyógyszerek hatása mai tudásunk szerint azon alapszik, hogy javítani képesek ezeknek a fiziológiás agonistáknak - akár csak az egyiknek, akár mindkettőnek - a neurotranszmisszióját. Bizonyos adatok arra utalnak, hogy az 5-HT közreműködésével történő ingerület-átvitel javítása elsőáleges a depressziós állapot hangulati elemeit és a szorongást befolyásol11
HU 211 860 A9 ja kedvezően, míg a noradrenalinnal kapcsolatos fokozott neurotranszmisszió a depressziós páciens retardácós tüneteiben idéz elő javulást. Az elmúlt években jelentős erőfeszítések történtek olyan új gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek szelektíven képesek fokozni az 5-HT által közvetített ingerület-átvitelt a központi idegrendszerben.
A mentális depresszió kezelésére napjainkban használatos gyógyszerek hatásmechanizmusa közvetett, mivel a hatásukat oly módon fejtik ki, hogy gátolják a központi idegrendszerben az idegvégződéseken felszabaduló neurotranszmitter (NA és/vagy 5-HT) visszaáramlását (re-uptake), ezáltal megnövelik a szinaptikus résben ezeknek a transzmitter molekuláknak a koncentrációját, ami helyreállítja a megfelelő ingerület-átvitelt.
Alapvetően különböző módja lenne a centrális 5HT-neuronokban az ingerület-átvitel javításának, ha közvetlen 5-HT-receptor agonistákat alkalmaznánk. A mellékhatások elkerülése vagy a lehető legnagyobb mértékű visszaszorítása végett azonban nagy szelektivitást kellene elérnünk az ilyen típusú receptorok tekintetében.
Az 5-HT-neuronok végbunkóján elhelyezkedő, a transzmitter-felszabadulást gátló autoreceptorok antagonizálása egy másik, ugyancsak gyökeresen eltérő módja lenne az 5-HT által közvetített ingerület-átvitel megjavításának.
Meglepő módon azt találtuk, hoay az (I) általános képletű vegyületek egy csoportja szelektív, közvetlen izgató vagy gátló hatást fejt ki a centrális 5-HT-receptorok egyik alcsoportján. Megállapítottuk továbbá, hogy ezek között a vegyületek között vannak olyanok, amelyeknek különlegesen jó a biológiai hozzáférhetőségük (bioavailability) orális alkalmazás esetén. Az 5-HT-receptorokra gyakorolt stimuláló hatást és a szelektivitást. valamint a patkányagy különböző receptoraival szemben mutatott affinitást in vitro kísérletekben, úgynevezett receptor-assay vizsgálatok során mértük. Az inhibíciós állandó (Kj) értékeit nM egységekben fejeztük ki.
Az in vitro receptorkötési vizsgálatok során az 5-H T1A receptorokkal mutatott kölcsönhatást a következőképpen mértük:
Patkányból az agykérget és a hippocampust kiveszszük. és egy Ultra-Turrax (Janke et Kunkel, Staufen, Németország) készüléket használva. 15 ml jéghideg, 4,0 mM koncentrációnak megfelelő kalcium-kloridot és 5.7 mM koncentrációnak megfelelő aszkorbinsavat tartalmazó, 7,5-ös pH-jú, 50 nM Tris-hidroklorid pufferoldattal 10 másodpercig homogenizáljuk. Ezt követően a homogenizátumot 12,5 percig 17 000 fordulatszámon (ez 39 800 g-nek felel meg) egy hűtött JA-17 rotorral felszerelt Beckman centrifugával (Beckamn, Palo Alto. CA. USA) centrifugáljuk, majd a csapadékot azonos összetételű pufferoldatban újból felszuszpendáljuk, és a homogenizálást, valamint a centrifugálást megismételjük. A csapadékhoz ezután 5 ml jéghideg, 0,32 M szacharózoldatot adunk, 5 másodpercig homogenizáljuk, és az így kapott mintát
-70 °C-on, lefagyasztva pároljuk. Felhasználáskor a mintát pufferoldattal 8 mg szövet/ml koncentrációra hígítjuk és 10 másodpercig homogenizáljuk. A homogenizátumot 10 percig 37 C-on inkubáljuk, ekkor 10 μΜ koncentrációnak megfelelő mennyiségű pargilint adunk hozzá, és még 10 percig folytatjuk az inkubálást.
A fent leírt módon izolált receptorokon a kötődés mértékét a Peroutka [J. Neurochem. 47, 529-540 (1986)] által leírt módszerrel határoztuk meg. A vizsgálat menete a következő:
Az inkubációs elegy, amelynek a térfogata 2 ml, 0,25 és 8 nM közötti koncentrációban 3H-8-OHDPAT [8-OH-DPAT = 8-hidroxi-2-(dipropiI-amino)tetralin] indikátort és 5 mg/ml koncentrációjú, 50 mM Tris-hidroklorid pufferoldattal (4,0 mM kalciumklorid, 5,7 η M aszkorbinsav, pH = 7,5) készült szövethomogenizátumot tartalmaz. A 3H-8-OH-DPAT 6 különböző koncentrációjával végezzük el a mérést. A kísérlet a szövethomogenizátum hozzáadásával indul, ezután 10 percig 37 C-on inkubáljuk az elegyet. majd Whatman GF/B üvegszűrőn, egy Brandel Cell Harvester (Gaithersburg. MD, USA) készülék segítségével szűrjük. A szűrőt kétszer 5 ml jéghideg, 50 mM Tris-hidroklorid pufferoldattal (pH = 7,5) átmossuk, azután 5 ml Ready-solv HP (Beckman) jelenlétében, egy Beckman LS 3801 szcintillációs számlálóban meghatározzuk a radioaktivitást. A nemspecifikus kötődést úgy mérjük, hogy az elegyhez 5-hidroxitriptamint (qO μΜ) adunk. A mérési eredmények feldolgozását komputer analízissel, a nemlineáris legkisebb négyzetek módszerét alkalmazva [Munson and Rodbard: Anal. Biochem. 107, 220-239 (1980)] végezzük.
A vizsgálati eredményekből kiszámítjuk az inhibiciós állandó (K,) értékeit, és ezt nM egységben adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek közül például az 5-acetil-3-(dipropil-amino)-kromán Kj-értéke: 1,0 nM; a 3-(dipropil-amino)-5-karbamoil-kromán Κ,-értéke: 3,1 nM; a 3-(dipropil-amino)-5-(N-metil-karbamoil)kromán Κ,-értéke: 3,3 nM; és a 3-dipropil-amino)-5-(2tenoil)-kromán Κ,-értéke: 1,7 nM.
Claims (27)
1. Egy (I) általános képletű vegyület - amelynek képletében
X jelentése oxigénatom vagy -S(O)p- általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1 vagy 2;
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, illetve rövid szénláncú alkilcsoport;
R] jelentése hidrogénatom. 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy aril-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport. ahol az aromás gyűrű egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok
HU 211 860 A9 közül választható heteroatomot tartalmaz, és adott esetben halogénatommal, illetve ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R, és Rí együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat;
R3 jelentése ciano-, trifluor-metil-, [(trifluor-metil)szulfonil]-oxi-, azido- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, R<R6N- vagy R7-C0- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben
i) akár egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki;
(ii) akár két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciano vagy trifluor-metil-csoport, illetve 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport
R(, jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; vagy
R5 és Rs együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat;
R7 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, hidroxi-. 1-6 szénatomos alkil-. 2-6 szénatomos alkenilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R8R9N- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport. amely egy vagy két. a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illeteve ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-. 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. 1-6 szénatomos alkilcsoport. 2-6 szénatomos alkenilcsoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R8 és R9 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, egy enanliomerje vagy egy sója.
2. az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése oxigénatom.
3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése -S(O)p- általános képletű csoport, ahol p értéke 0, 1 vagy 2.
4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése —S(O)p általános képletű csoport, és p értéke, valamint R, R,, R2, R3, R4, Ró, R7R8 és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
X jelentése -S(O)p- általános képletű csoport, ahol p értéke 0;
Rj és R4 jelentése hidrogénatom;
R és R2 jelentése propilcsoport; és R3’ R5· Rí· R7· R8 és R9 az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
6. Egy, az 1., 2., 3., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület - amelynek képletében
R3 jelentése trifluor-metil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, R5R6N- vagy R7-CO- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és
i) akár adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, illetve ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki; vagy ii) akár két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénato alkcnilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R8R9N- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; és
X, R, R,, R2, R4, R5 Rs· Re és R<, jelentése, valamint p értéke az 1. igénypontban megadott vagy egy enantiomere vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója gyógyászatban való felhasználásra.
7. Egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R, és R2 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, propil-. izopropil- vagy ciklopropilcsoport.
8. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében
R3 jelentése R7-CO- általános képletű csoport.
9. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-,
HU 211 860 A9 furil- vagy tienilcsoport adott esetben halogénatommal szubsztituálva, RgR9N- általános képletű csoport, amelyben R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot, illetve 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
10. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
R és lejelentése hidrogénatom;
R] és R2 jelentése propilcsoport; és
R7 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, ciklobutil-, tienil-, furanil-, fenil-, amino-, Ν-metil-amino-, metoxivagy fluor-fenil-csoport.
11. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében
R, jelentése fenil-, furil-, tienil- vagy fluor-fenil-csoport.
12. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében
R, jelentése izopropenil- vagy allilcsoport.
13. Egy, az 1-9., 11. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület. amelynek képletében R4 8helyzetű halogénatomot jelent.
14. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, a következők közül:
5-acetil-3-(dipropil-amino)-kromán;
3-(dipropil-amino)-5-karbamoil-kromán;
3-(dipropil-amino)-5-(N-metiI-karbamoil)-kromán;
és
3-(dipropil-amino)-5-(2-tenoil)-kromán.
15. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R? jelentése ciano-, karboxi-, klőr-formil-, bróm-formil-. azido- vagy [(triluor-metil)-szulfonil]oxi-csoport, és X, R, R,. R2 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésűek, illetve enantiomerje vagy sója.
16. Egy 15. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R, és R; azonos vagy különböző, és hidrogénatomot. illetve propil-, izopropil- vagy ciklopropilcsoportot jelent.
17. Egy 16. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
R és Rj jelentése hidrogénatom;
R, és R2 jelentése propilcsoport; és
Rj jelentése [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport.
18. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
X jelentése oxigénatom vagy -S(O)p- általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1 vagy 2;
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, illetve 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénalomos alkenilcsoport;
Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport. 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy aril-( 1 -4 sz.énatomos alkilj-csoport, ahol az aromás gyűrű egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben halogénatommai, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R, és R2 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat;
R3 jelentése trifluor-metil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, R;RéN- vagy R7-CO- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben (i) akár egy vagy több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatom, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- és l^t szénatomos alkoxicsoport közül kerülhetnek ki;
(ii) akár két szomszédos szénatomjával egy aromás gyűrűhöz kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, ahol a szóban forgó aromás gyűrű adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amelyek egymástól függetlenül a következők lehetnek: halogénatom, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, illetve 1-6 szénatomos alkil, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R6 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; vagy
R5 és R6 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két. a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R8R9N- általános képletű csoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénalomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; és
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, illetve 5- vagy 6-tagú arilcsoport, amely egy vagy két a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhat, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, illetve ciano-, trifluor-metil-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
R8 és R9 együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt képezhet, amely egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazhategy enantiomerjét vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
HU 211 860 A9
19. Egy 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol R, Rb Rj, R3, R4, R7, R8 és R9 a 7-14. igénypontok bármelyikében megadott jelentésűek.
20. Egy 6-14 igénypontok bánnelyike szerinti vegyület, vagy egy enantiomerének vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának felhasználása a központi idegrendszer rendellenességeinek, elsősorban az 5-hidroxi-triptaminnal kapcsolatba hozható rendellenességeinek a kezelésére.
21. A 20. igénypont szerinti alkalmazás a depreszszió, a szorongás, az étvágytalanság, az aggkori elbutulás, a migrén, az Alzheimer-kór, a magasvérnyomásbetegség, a hőszabályozás zavarai és szexuális zavarok kezelésére, a fájdalom leküzdésére, valamint a szív- és érrendszer rendellenességeinek a kezelésére.
22. Egy 6-14. igénypcntok bármelyike szerinti vegyület vagy egy enentiomerének vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának felhasználása a központi idegrendszer rendellenességeinek, elsősorban az 5-hidroxi-triptaminnal kapcsolatba hozható rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
23. A 22. igénypont szerinti felhasználás a depresszió. a szorongás, az étvágytalanság, az aggkori elbutulás, a migrén, az Alzheimer-kór, a hőszabályozás zavarai és szexuális zavarok kezelésére, a fájdalom leküzdésére, továbbá a szív- és érrendszer rendellenességeinek a kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
24. Eljárás a központi idegrendszer rendellenességeinek, elsősorban az 5-hidroxi-tnptaminnal kapcsolatba hozható rendellenességeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős állatfajok egyedeinek vagy embernek a 18. vagy 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítményt adjuk.
25. Egy 24. igénypont szerinti eljárás a depresszió, a szorongás, az étvágytalanság, az aggkori elbutulás, a migrén, az Alzheimer-kór. a hőszabályozás zavarai és szexuális zavarok kezelésére, a fájdalom leküzdésére, valamint a szív- és érrendszer rendellenességeinek kezelésére.
26. Eljárás egy. az 1-17. igénypontok bánnelyike szerinti (1) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése valamilyen kilépő csoport, és X, R, Rb R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, egy katalitikus körfolyamatban, ahol egy zérusértékű átmenetifémet (M), 40 ’C és 120 ‘C közötti hőmérsékleten, és 100-500 kPa nyomáson kivitelezve a reakciót, oxidatív úton az aril-Y kötésre addícionáltatunk, amit szén-monoxiddal való reagáltatás követ, majd az elsődlegesen keletkezett karbonilezett σ-aril-fém-Y komplexet egy Z-H általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése klór- vagy brómatom, hidroxicsoport vagy Rp-O- általános képletű csoport, amelyben R5 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatjuk, egy (IA) általános képletű vegyületté, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében R3 jelentése Z-CO- általános képletű csoport; vagy
b) egy katalitikus körfolyamatban egy zérusértékű átmenetifémet (M°) egy Z-Y általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése klór- vagy brómatom, hidroxicsoport vagy Rp 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, Y jelentése pedig valamilyen kilépő csoport -, amelyre oxidatív úton addícionálódik, majd szén-monoxiddal és egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében X, R, R,, R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, M1 pedig valamilyen átmenetifémet jelent, reagáltatunk úgy, hogy egy (IA) általános képletű vegyület, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyület keletkezzék, amelynek képletében R3 jelentése Z-CO- általános képletű csoport; vagy
c) egy (II) általános képletű vegyületei, amelynek képletében X, R, R], R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, és Y jelentése valamilyen kilépő csoport, így [(trifluor-metil)-szulfonil]oxi-csoport vagy halogénatom, egy cianid-reagenssel reagáltatva átalakítunk egy (IB) általános képletű vegyületté, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése cianocsoport; vagy
d) egy (IA) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X, R, R|( R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, és z jelentése klórvagy brómatom, illetve hidroxicsoport vagy Rp-Oáltalános képletű csoport, amelyben Rp 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, aminálással, valamilyen apoláris. aprotikus oldószerben, a reakcióelegy forráspontján, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten egy RgR^NH általános képletű vegyülettel reagáltatva átalakítunk egy (IC) általános képletű vegyületté, azaz egy olyan (1) általános képletű vegyületté. amelynek képletében R3 jelentése R^RqN-CO- általános képletű csoport; vagy
e) egy (ID) általános képletű 5-karboxi-vegyülctet, vagyis egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése R7-CO- általános képletű csoport, amelyben R7 alkil-, alkenil- vagy arilcsoportot jelent, és X, R, R,, R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, Wittingreakcióval, valamilyen dipoláris reagenst használva átalakítunk egy (IE) általános képletű vegyületté, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport; vagy
f) egy (IG) általános képletű 5-bróm-kromán- vagy -tiokromán-származékot, amelynek képletében X, R, Rj, R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, valamilyen zérusértékű átmenetifém, például palládium (Pd°) jelenlétében, egy trialkil-ón-reagenssel reagáltatva átalakítunk egy (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilvagy arilcsoport, illetve szén-monoxid jelenlétében kivitelezve a reakciót, egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3 jelentése
HU 211 860 A9
R7-CO- általános képletű csoport, amelyben R7 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot vagy arilcsoportot jelent; vagy
g) egy (IA) általános képletű 5-karboxi-kromán- vagy -tiokromán-származékot, amelynek képletében X, R, Rj, R2 és R4 az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, Zjelentése pedig klór- vagy brómatom, valamilyen inért szerves oldószerben, -50 C és +50 C közötti hőmérsékleten kivitelezve a reakciót, egy R7-Li általános képletű reagenst alkalmazva átalakítunk egy (ID) általános képletű vegyületté, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése R7-CO- általános képletű csoport, amelyben R7 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkenilcsoportot vagy arilcsoportot jelent; vagy
h) egy (IB) általános képletű vegyületet, vagyis egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 cianocsoportot jelent, és X, R, Rt, R2, és R4 az (I) általános képlet meghatározása során megadott jelentésűek, hidrolízissel, valamint adott esetben ezt követően a kapott terméket valamilyen szulfinil-halogeniddel reagáltatva átalakítunk egy (IA) általános képletű vegyületté, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése Z-CO- általános képletű csoport, amelyben Z hidroxicsoportot, illetve klór- vagy brőmatomot jelent; vagy
i) egy (IB) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X, R. R,. R2 és R4 az (I) általános képlet meghatározása során megadott jelentésűek, azaz egy olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj cianocsoportot jelent, egy fémorganikus vegyülettel reagáltatva, majd a keletkezett terméket hidrolizálva átalakítunk egy (ID) általános képletű vegyületté. azaz egy olyan (í) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése R7-CO- általános képletű csoport, amelyben R7 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy arilcsoportot jelent; vagy
j) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése valamilyen kilépő csoport, és X, R, R|, R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, egy átmenetifémmel reagáltatva, miáltal egy ligand-komplex képződik, majd egy trialkil-alkenil-őn-vegyülettel kiváltott oxidatív addíció révén átalakítunk egy (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport; vagy
k) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y valamilyen kilépő csoportot, így [(trifluor-metil)-szulfonil)-oxi-csoportot, foszfonil-oxi-csoportot vagy halogénatomot jelent, és X, R, R,. R2 és R4 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, egy átmenetifémmel reagáltatva, miáltal egy ligand-komplex képződik, majd egy tríalkil-aríl-ón-vegyülettel vagy egy aril-bórsavval kiváltott oxidatív addíció révén, valamilyen poláris, aprotikus oldószerben, +40 “C és +120 °C közötti hőmérsékleten kivitelezve a reakciót, átalakítunk egy (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 5- vagy 6-tagú arilcsoportot jelent, ahol az aromás gyűrű egy vagy két, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomot foglalhat magában, illetve szubsztituált lehet, vagy két szomszédos szénatomjával egy másik gyűrűhöz kapcsolódva kondenzált gyűrűrendszert képezhet; majd adott esetben a kapott bázist savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy a kapott savaddíciós sót bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy adott esetben a kapott izomer keveréket tiszta enantiomerekre választjuk szét.
27. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyszerkészítmények, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8904361A SE8904361D0 (sv) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | New chroman and thiochroman derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211860A9 true HU211860A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=20377869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00717P HU211860A9 (en) | 1989-12-22 | 1995-06-30 | 3-amino-chromans and thiochromans derivatives |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0460169B1 (hu) |
JP (1) | JP2879972B2 (hu) |
KR (1) | KR0178991B1 (hu) |
CN (1) | CN1037438C (hu) |
AT (1) | ATE138918T1 (hu) |
AU (1) | AU641204B2 (hu) |
CA (1) | CA2047237C (hu) |
CY (1) | CY1991A (hu) |
CZ (1) | CZ283630B6 (hu) |
DE (1) | DE69027311T2 (hu) |
DK (1) | DK0460169T3 (hu) |
DZ (1) | DZ1469A1 (hu) |
EG (1) | EG19749A (hu) |
ES (1) | ES2087993T3 (hu) |
FI (1) | FI102177B (hu) |
GR (1) | GR3020497T3 (hu) |
HK (1) | HK55897A (hu) |
HR (1) | HRP920851B1 (hu) |
HU (1) | HU211860A9 (hu) |
ID (1) | ID945B (hu) |
IE (1) | IE80753B1 (hu) |
IL (1) | IL96712A (hu) |
IS (1) | IS1665B (hu) |
LT (1) | LT3967B (hu) |
LV (2) | LV10449B (hu) |
MX (1) | MX23889A (hu) |
NO (1) | NO180336C (hu) |
NZ (1) | NZ236407A (hu) |
PH (1) | PH30797A (hu) |
PL (3) | PL164592B1 (hu) |
PT (1) | PT96304B (hu) |
RU (1) | RU2092483C1 (hu) |
SA (1) | SA90110186B1 (hu) |
SE (1) | SE8904361D0 (hu) |
SG (1) | SG48043A1 (hu) |
SI (1) | SI9012429B (hu) |
SK (1) | SK280261B6 (hu) |
TW (1) | TW221056B (hu) |
UA (1) | UA34416C2 (hu) |
WO (1) | WO1991009853A1 (hu) |
YU (2) | YU47936B (hu) |
ZA (1) | ZA909708B (hu) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
DK0471515T3 (da) * | 1990-08-15 | 1997-07-21 | Lilly Co Eli | Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner |
NZ241495A (en) * | 1991-02-08 | 1994-10-26 | Lilly Co Eli | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
HRP920935A2 (en) * | 1991-10-08 | 1995-08-31 | Astra Ab | New therapeutically active compound |
SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
FR2691149B1 (fr) * | 1992-05-18 | 1994-07-08 | Adir | Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5434174A (en) * | 1992-07-17 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome |
SE9301732D0 (sv) * | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins |
SE9703377D0 (sv) * | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | New compounds |
SE9703378D0 (sv) * | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | New compounds |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
BR0206512A (pt) | 2001-01-16 | 2004-01-06 | Astrazeneca Ab | Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de um composto, e, processo para preparar um composto. |
IL156601A0 (en) * | 2001-01-16 | 2004-01-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic chroman compounds |
IL156602A0 (en) | 2001-01-16 | 2004-01-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic chromone compounds |
US7504395B2 (en) | 2001-07-20 | 2009-03-17 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
US7125904B2 (en) | 2002-10-11 | 2006-10-24 | Portela & C.A., S.A. | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation |
SE0301796D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use II |
SE0301795D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use I |
WO2008080120A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Wyeth | 3-amino chromane derivatives |
SA08290245B1 (ar) * | 2007-04-23 | 2012-02-12 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم |
CN101712672B (zh) * | 2008-10-06 | 2013-02-06 | 中国中医科学院中药研究所 | 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途 |
DE102010041948A1 (de) | 2010-10-04 | 2012-04-05 | Mahle International Gmbh | Filtereinrichtung |
GB201316410D0 (en) | 2013-09-13 | 2013-10-30 | Bial Portela & Ca Sa | Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH22522A (en) * | 1985-09-03 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds |
US4801605A (en) * | 1986-08-29 | 1989-01-31 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans |
SE8605504D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel chroman derivatives |
US5258287A (en) * | 1988-03-22 | 1993-11-02 | Genentech, Inc. | DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53 |
-
1989
- 1989-12-22 SE SE8904361A patent/SE8904361D0/xx unknown
-
1990
- 1990-12-03 ZA ZA909708A patent/ZA909708B/xx unknown
- 1990-12-10 NZ NZ236407A patent/NZ236407A/xx unknown
- 1990-12-11 PH PH41705A patent/PH30797A/en unknown
- 1990-12-12 DZ DZ900224A patent/DZ1469A1/fr active
- 1990-12-17 IE IE453590A patent/IE80753B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 IL IL9671290A patent/IL96712A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 ES ES91901496T patent/ES2087993T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 WO PCT/SE1990/000863 patent/WO1991009853A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-19 EP EP91901496A patent/EP0460169B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 IS IS3662A patent/IS1665B/is unknown
- 1990-12-19 CA CA002047237A patent/CA2047237C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 RU SU905001901A patent/RU2092483C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 SG SG1996006565A patent/SG48043A1/en unknown
- 1990-12-19 DK DK91901496.9T patent/DK0460169T3/da active
- 1990-12-19 JP JP3501912A patent/JP2879972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 AT AT91901496T patent/ATE138918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 AU AU69770/91A patent/AU641204B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 UA UA5001901A patent/UA34416C2/uk unknown
- 1990-12-19 DE DE69027311T patent/DE69027311T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 KR KR1019910700957A patent/KR0178991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 EG EG75290A patent/EG19749A/xx active
- 1990-12-20 PT PT96304A patent/PT96304B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 TW TW079110767A patent/TW221056B/zh active
- 1990-12-21 MX MX2388990A patent/MX23889A/es unknown
- 1990-12-21 SI SI9012429A patent/SI9012429B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 PL PL90288405A patent/PL164592B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CN CN90106068A patent/CN1037438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 CZ CS906578A patent/CZ283630B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 YU YU242990A patent/YU47936B/sh unknown
- 1990-12-21 PL PL90293066A patent/PL164609B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 SK SK6578-90A patent/SK280261B6/sk unknown
- 1990-12-21 PL PL90293065A patent/PL164608B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-22 SA SA90110186A patent/SA90110186B1/ar unknown
-
1991
- 1991-04-22 YU YU72191A patent/YU47923B/sh unknown
- 1991-08-21 NO NO913273A patent/NO180336C/no unknown
- 1991-08-21 FI FI913943A patent/FI102177B/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-30 ID IDP185892A patent/ID945B/id unknown
- 1992-10-02 HR HRP-2429/90A patent/HRP920851B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-819A patent/LV10449B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1730A patent/LT3967B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00717P patent/HU211860A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-10 GR GR960401865T patent/GR3020497T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-01 HK HK55897A patent/HK55897A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 LV LVP-97-111A patent/LV11894B/xx unknown
- 1997-09-05 CY CY199197A patent/CY1991A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211860A9 (en) | 3-amino-chromans and thiochromans derivatives | |
US5500425A (en) | Chroman derivatives and a method of treating 5-HT mediated disorders | |
KR960003808B1 (ko) | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US5877190A (en) | Substituted biphenyl compounds | |
JPH07103116B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
JP2009520021A (ja) | Gabaa受容体調節物質としての置換シンノリン誘導体及びその合成法 | |
JP2005506983A (ja) | 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物 | |
JP2001521529A (ja) | 置換へテロ芳香環5−ht▲下1f▼アゴニスト | |
US5426226A (en) | Intermediates for making ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes | |
RU2093507C1 (ru) | 8-замещенные-2-аминотетралиновые производные и способы из получения | |
JPH09512542A (ja) | D▲下4▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体 | |
JP2002519321A (ja) | セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体 | |
EP1701942B1 (en) | Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors | |
KR101675240B1 (ko) | 신경발생의 벤즈이속사졸 조절인자 | |
NO301327B1 (no) | Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem | |
KR100393505B1 (ko) | 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란 | |
JPH07501532A (ja) | 抗喘息性,および気管支抗炎症作用を有する[3H,7H]チアゾール[3,4‐a]ピリジン |