NO180336B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO180336B
NO180336B NO913273A NO913273A NO180336B NO 180336 B NO180336 B NO 180336B NO 913273 A NO913273 A NO 913273A NO 913273 A NO913273 A NO 913273A NO 180336 B NO180336 B NO 180336B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
starting materials
compounds
propyl
Prior art date
Application number
NO913273A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913273L (no
NO913273D0 (no
NO180336C (no
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noreen
Lucy Anna Renyi
Svante Bertil Ross
Daniel Dungan Sohn
Bjoern Eric Svensson
Seth Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of NO913273D0 publication Critical patent/NO913273D0/no
Publication of NO913273L publication Critical patent/NO913273L/no
Publication of NO180336B publication Critical patent/NO180336B/no
Publication of NO180336C publication Critical patent/NO180336C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive substituert-3-aminokromaner og -tiokro-maner, enantiomerer og salter derav, samt nye mellomprodukter som er nyttige i fremstillingen av disse terapeutisk aktive forbindelsene. De fremstilte, nye forbindelsene har spesielt terapeutisk aktivitet via sentralnervesystemet (CNS), og selektiv effekt på 5-hydroksytryptaminreseptorene i pattedyr inkludert menneske.
Terapeutisk nyttig 3-amino-dihydro-[l]-benzopyran og —benzotiopyran med effekt på 5-hydroksy-tryptaminneuronene i pattedyr er beskrevet i EP 0222 996.
Disse forbindelsene er definert ved formelen:
hvor
Z er 0 eller S;
R er hydrogen eller laverealkyl;
R-L er hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl;
R2 er hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl;
eller R^ og Rg danner sammen en ring med 4-6 karbonatomer;
R3 er hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, aryllaverealkoksy, acyloksy eller aryloksy når Z er S og R3 er hydroksy, laverealkoksy, aryllaverealkoksy, acyloksy eller aryloksy,
når Z er 0 og R3 er i 5- eller 8-stillingen når Z er 0;
R4 og R5 er uavhengig hydrogen, laverealkyl eller halogen, og mono- eller di-S-oksyd derav når Z er S, og farmasøytisk akseptable salter derav.
3-kromanaminhydroklorider med to alkylgrupper i den aroma-tiske ringen med sentralstimulerende aktiviteter er beskrevet i J. Med. Chem., 15, s. 863-65 (1972).
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å oppnå nye forbindelser som har en høy affinitet til 5-hydroksytryptaminreseptorene i sentralnervesystemet samtidig som de virker som agonister, delvis agonister eller antagonister på serotoninreseptorene.
En gruppe nye forbindelser med formel I samt enantiomerene og saltene derav er således nyttige i terapeutisk behandling av 5-hydroksy-tryptamin-formidlede tilstander og forstyrrelser slik som depresjon, angst, anoreksi, senil demente, Alzheimers sykdom, migrene, termoregulator- og seksuelle forstyrrelser. Forbindelsene, enantiomerene og saltene derav har også anvendelse for smertebekjempelse og for modulasjon av det kardiovaskulære system.
De nye, terapeutisk aktive substituert-3-aminokromanene og
-tiokromanene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel (I):
hvor
X er 0;
R er hydrogen;
R-L er hydrogen, C^-C^-alkyl eller C2-Cfc-alkenyl;
R2 er <C>^-C^-alkyl eller C2-Cfc-alkenyl;
R3 er COR7, fenyl, tienyl , furyl, oxazolyl eller isoxazolyl; R4 er hydrogen eller halogen;
R7 er C1-C6-alkyl, C1-C4-alkoksy eller NRg<Rg;>
Rg og Rg er hver uavhengig hydrogen eller C^-C^-alkyl;
en enantiomer eller et salt derav.
En foretrukket gruppe av terapeutisk aktive forbindelser av formel I er de hvor R^ og R2 hver uavhengig er hydrogen, n—propyl eller i—propyl og R3 er en karbonylgruppe COR7. Blant disse gruppene er definisjonen for R7 som alkyl, aminoalkyl, f.eks. metyl', etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl og t-butyl. En annen foretrukket gruppe er når R3 er fenyl og tienyl. En annen foretrukket gruppe er når R3 er alkyl -f.eks. n-propyl, i-propyl eller alkenyl f.eks. i-propenyl og allyl. En annen foretrukket gruppe av aktive forbindelser er de hvor R4 er halogen i 8-stilling samt enantiomerer derav.
C]—C^-alkyl i formel I representerer rette, forgrenede og cykliske alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n—pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, i—heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metyl-cyklopropyl, etylcyklopropyl, metylcyklobuiyl. Foretrukne alkylgrupper har 1-4 karbonatomer.
C2—C^-alkenyl i formel I representerer rette eller forgrenede karbonatomkjeder med 2-6 karbonatomer og inneholder en eller to dobbeltbindinger, f.eks. allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl. Foretrukne alkenylgrupper har 2-4 karbonatomer og en dobbeltbinding.
C] —C4~alkoksy i formel I representerer en rett alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy.
Halogen i formel I representerer fluor, klor, brom, jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom.
Forbindelsene av formel I har et eller to asymmetriske karbonatomer. Når R er hydrogen, så har forbindelsene et asymmetrisk karbonatom tilstøtende nitrogenatomet, dvs. C3 og når R er C^—C^-alkyl, så har forbindelsene et asymmetrisk karbonatom tilstøtende nitrogenatomet og et asymmetrisk karbonatom tilstøtende alkylgruppen, dvs. C4. Forbindelsene eksisterer således som to eller fire optiske isomerer, dvs. enantiomerer. Både de rene enantiomerene og de racemiske blandingene omfattes av foreliggende oppfinnelse. De terapeutiske egenskapene til forbindelsene kan i større eller mindre_ grad tilskrives racematet eller de forekommende enantiomerene.
Både organiske og uorganiske syrer kan benyttes for dannelse av ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, oksalsyre, saltsyre, maursyre, hydrobromsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamoinsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, metylsulfonsyre, propionsyre, glykolsyre, eplesyre, glukon-syre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, 4--aminobenzosyre, antranilsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 4-hydroksy-benzosyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre , benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sulfanilsyre, naftalensulfonsyre, askorbinsyre, cykloheksyl-sulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse saltene kan lett fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.
De nye, ovenfor definerte forbindelsene av formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåtene a)-d) som definert i medfølgende krav 1. Den således oppnådde base kan eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt eller et oppnådd salt kan omdannes til basen eller til et annet syreaddisjonssalt, eller en oppnådd isomerblanding blir eventuelt separert til en ren enantiomer. Fremgangsmåtene a)-d) kan illustreres og beskrives som følger:
a) Omdannelse av en forbindelse med formel II
hvor Y er en avspaltningsgruppe slik som trifluormetan-sulfonat (OSO2CF3), halogenid, f.eks. Cl eller Br, og X, R, Ri, R2 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, ved substitusjon av gruppen Y til en karboksygruppe COZ, hvor Z er ORp hvor Rp er Cy- C^-alkyl for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R3 er COZ, (IA).
Forbindelsen med formel II kan omdannes til forbindelsen med formel IA ved følgende katalytiske cykel. Metall M° bør være et nullverdig overgangsmetall -slik som Pd eller Ni med evne til å gjennomgå oksydativ addisjon til aryl-Y-bindinger f.eks. aryl-S03CF3-bindingene. M° kan utvikles in situ fra M** . Aryl-CO-M-H<->Y dannes ved behandling med karbonmonoksyd (CO).
Ytterligere reagenser er en alkohol slik som alkanol, f.eks. metanol, etanol, en aminbase slik som et trialkyl-amin f.eks. trietylamin i et inert organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis et polart aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), aceton, acetonitril, osv. Reaksjonen utføres normalt ved en temperatur mellom +40 til +120"C og ved et trykk mellom 100 og 500 kPa. Dette etterfølgende eventuelt av hydrolyse og behandling med et tionylhalogenid f.eks. tionylklorid for oppnåelse av det tilsvarende syrehalogenidderivat.
b) Aminering av en forbindelse av formel IA
hvor X, R, Rj_, R2 og R4 har de ovenfor angitte betydninger og Z er Cl, Br, OH eller 0Rp, hvor Rp er Cj-Cfc-alkyl.
Dersom forbindelsen med formel IA er en karboksylsyre-ester, så må den først hydrolyseres for dannelse av den frie syren. Den frie syren omdannes deretter til amidet IC via dets syrekloridderivat ved omsetning av det tilsvarende amin NRgRg, hvor Rg og Rg er som definert under formel I, i et ikke-polart, aprotisk oppløsningsmiddel f.eks. toluen, benzen, ved tilbakeløpstemperatur mellom 0 og 100°C.
c) Omdannelse av 5-karboksy-kroman/tiokromanderivatet av formel I
hvor X, R, Ri, R2 og R4 har de ovenfor angitte betydninger og Z er Cl, Br ved bruk av R7Li hvor R7 er alkyl, alkenyl eller aryl som en kupratreagens for oppnåelse av det tilsvarende 5-keto-kroman/tiokromanderivat. Det benyttede R7Li er hensiktsmessig alkyllitium f.eks. CEsLi, alkenyl-
litium f.eks. CH2CHLi eller aryllitium f.eks. fenyl-Li. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et ikke-polart, aprotisk oppløsningsmiddel slik som etere f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran ved en temperatur mellom -50 og +50"C.
d) Omdannelse av en forbindelse av formel II
hvor Y er en avspaltningsgruppe slik som tr if luormetan-sulfonat (Tf), fosfonat, halogenid slik som Br eller J og R, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, ved substitusjon av gruppen Y til 5- eller 6~-leddet aryl (Ar) som kan inneholde 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N, 0 eller S som enten er substituert eller kondensert ved to tilstøtende karbonatomer til en arylring som definert ovenfor for dannelse av en forbindelse med formel IF.
Forbindelsen II kan omdannes til IF ved omsetning med et overgangsmetal 1 slik som Pd eller Ni med evne til å danne 1igandkompleks og gjennomgå oksydativ addisjon. En egnet arylsubstituent kan innføres via egnede trialkylaryl-stannan- eller arylborsyrereagenser.
Ytterligere reagenser er et amin slik som trietylamin og litiumsalt f.eks. 1itiumklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dioksan, acetonitril eller dimetylsulfoksyd ved en temperatur mellom +40 og +120°C.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene av formel I vil normalt bli administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, fosfatet, sulfatet, sulfamatet, citratet, tar-tratet, oksalatet og lignende i en farmasøytisk akseptabel doseringsform. Doseringsformen kan være et fast, halvfast eller _flytende preparat. Vanligvis vil den aktive substans utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-5é av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-# for preparater beregnet for injeksjon og mellom 0,2 og 50 vekt-% for preparater egnet for oral administrasjon.
For å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse av formel I i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelsen blandes med en fast eksipiens, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maiastivelse eller amylopektin, cellulosederivater, et bindemiddel slik som gelatin eller polyvinylpyrrolidon, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykol, vokser, parafin og lignende, og deretter presses til tabletter. Dersom belagte tabletter er ønsket, så kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, talk, titandioksyd og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en polymer som er kjent for fagfolk på området, oppløst i et lett flyktig organisk oppløsnings-middel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for lett å skjelne mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av de aktive forbindelsene .
For fremstilling av myke gelatinkapsler kan den aktive substans blandes f.eks. med en vegetabilsk olje eller polyetylenglykol. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelse ved bruk enten av de ovennevnte eksipienser for tabletter f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. Væsker eller halvfaste stoffer av legemidlet kan også fylles i harde gelatinkapsler.
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan være oppløsninger eller suspensjoner eller kan fremstilles i form av supposi-torier omfattende den aktive substans i blanding med en nøytral fettbase, eller rektale gelatinkapsler omfattende den aktive substans i blanding med vegetabilsk olje eller paraf inolje.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende 0,2-20 vekt-# av den aktive substans som heri er beskrevet, idet resten er sukker og blanding av etanol-, vann, glycerol og propylenglykol. Slike flytende preparater kan eventuelt inneholde fargemidler, aromastoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose som et fortykningsmiddel eller andre eksipienser som er kjent for fagfolk på området.
Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,5 til 10 vekt-#. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler og kan hensiktsmessig tilveiebringes i forskjellige doseringsenhetsampuller.
Egnede daglige doser av forbindelsene av formel I ved terapeutisk behandling av mennesker er 0,01-100 mg/kg kroppsvekt ved peroral administrasjon og 0,001-100 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrasjon.
ARBEIDSEKSEMPLER
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1 (Mellomprodukt)
3- dipropylamino- 5- trifluormetansulfonylkroman 3-dipropylamino-5-hydroksykroman (Thorberg et al., Acta Pharm. Suec. 24 (1987)) (1,4 g, 4,0 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,1 g, 0,75 mmol) ble oppløst i 50 ml metylen-diklorid (CH2C12) og avkjølt til -30°C. 2,4,6-kollidin (0,75 ml, 5,7 mmol) ble tilsatt fulgt av trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,0 ml, 6,0 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved —20° C i 3 timer og fikk deretter nå omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble vasket med vandig NaHC03, tørket med Na2S04 og fordampet til tørrhet. Den blekgule oljen ble til slutt renset ved flammekromatografi (silisiumdioksydgel) ved eluering med etylacetat/heksan 1:9.
Utbytte: 55$, smp. 125-127°C (oksalat).
Eksempel 2
3- dipropylamino- 5- metyloksykarbonylkroman
3-dipropylamino-5-trifluormetansulfonylkroman (eksempel 1; 4,43 g,ll,6 mmol) ble oppløst i 80 ml dimetylformamid/metanol 6:2 og oppløsningen ble avgasset (10 mm Hg, 20°C, 15 min.). PdOAc2 (76 mg, 0,34 mmol),1,3-bis-difenylfosfinopropan (141 mg, 0,34 mmol) og trietylamin (3,5 ml, 25 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 70° C under CO-atmosfaere og omrørt i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med toluen (200 ml), vasket med vandig NaHCOø, tørket med Na2S04 og inndampet til tørrhet. Oljen ble renset ved flammekromatografi (silisiumdioksydgel) ved eluering med etylacetat/heksan 1:8.
Utbytte: 76$, smp. 150-152°C (HCl-salt).
Eksempel 3
3- dlpropylamino- 5- karbamoylkroman
3-dipropylamino-5-metyloksykarbonylkroman (eksempel 2; 400 mg, 1,37 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol og NaOH (60 mg, 1,5 mmol) i 2 ml H2O ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 5 timer, avkjølt, filtrert gjennom "Celite" og inndampet til tørrhet. Resten ble tilbakeløpskokt i SOClg (5 ml, 68 mmol) i 30 minutter. Overskuddet av SOCI2 ble deretter fjernet i vakuum til oppnåelse av 3-dipropylamino-5-klor-formylkroman<*>HCl som en gummi. Den lysebrune gummien ble oppløs/t i CH2CI2 (50 ml) og en strøm av NE3 (g) ble innført i løpet av 2 minutter. Oppløsningen ble vasket med vandig NaHC03, tørket med Na2S04 og inndampet til tørrhet. Oljen ble renset ved flammekronratografi (silisiumdioksydgel) ved eluering med etylacetat/heksan 1:4.
Utbytte 80$,
<13>C-NMR: 172,0, 154,9, 136,5, 126,9, 120,4, 119,1, 118,6,
67,8, 53,0, 52,6, 26,1, 22,4, 21,9, 14,1, 11,7.
Eksempel 4
3- dipropylamino- 5- N, N- dimetylkarbamoylkroman_ Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte med fremgangsmåten benyttet i eksempel 3 ved å starte med 3-dipropylamino-5-metyloksykarbonylkroman og benytte dimetylamin (g) istedenfor NH3 (g).
<13>H-NMR: 189,3, 170,3, 149,9, 137,4, 126,7, 126,1, 124,9, 65,8, 64,7, 48,2, 47,7, 30,7, 26,0, 15,1, 10,9.
Eksempel 5
3- dipropylamino- 5- N. N- diisopropylkarbamoylkroman Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten benyttet i eksempel 3 ved å starte med 3-dipropylamino-5-metyloksykroman. Smp. 228-230°C (HCl-salt).
Eksempel 6
3- dipropylamino- 5- N- metylkarbamoylkroman
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten benyttet i eksempel 3 ved å starte fra 3-dipropylamino-5-metyloksykarbonylkroman og benytte metylamin (g) istedenfor NH3 (g). Smp. 95-97°C (oksalat).
Eksempel 7
3- dipropylamino- 5- acetylkroman
3-dipropylamino-5-klorformylkroman<*>HCl (4,42 g, 13,4 mmol), fremstilt fra 3-dipropylamino-5-metyloksykarbonylkroman (eksempel 2) på analog måte med fremgangsmåten benyttet i eksempel 3, i tørr tetrahydrofuran (20 ml), ble det tilsatt en på forhånd dannet oppløsning av litiumdimetylkuprat; fremstilt fra MeLi og Cul, i 200 ml tetrahydrofuran ved —78°C. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved —78°C og fikk deretter nå romtemperatur i løpet av 10 minutter. Deretter ble 30 ml H2O langsomt tilsatt. Den organiske fasen ble dekantert, tørket med Na2S04 og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved flammekronratografi (silisiumdioksydgel) ved eluering med etylacetat/heksan 1:8. Ti-ttelf orbindelsen ble krystallisert som salt fra etylacetat. Smp. 106-108°C (oksalat).
Eksempel 8
3- dipropylamino- 5- cyklopropylkarbonylkroman
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved å benytte litiumdicyklopropylkuprat (J. Org. Chem., 41 (22), 1976) istedenfor litiumdimetylkuprat. Smp. 100-102°C (oksalat).
Eksempel 9
3- dipropylamino- 5- tertbutylkarbonylkroman
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte med fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved å benytte litiumdi-tertbutylkuprat (fra tertbutyllitium og CuBr<*>Me2S) istedenfor litiumdimetylkuprat. Smp. 118-120°C (oksalat).
Eksempel 10
3- dipropylamino- 5- isopropylkarbonylkroman
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i eksempel 7 ved å benytte magnesiumdiisopropylkuprat (fra isopropylmagnesiumklorid og CuBr<*>Me2S) istedenfor litiumdimetylkuprat. Smp. 60-62°C (oksalat).
Eksempel 11
3- dipropylamino- 5-( 4- fluorfenylkarbonyl) kroman
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i eksempel 7 ved å benytte magnesiumdi(4-fluorfenyl)kuprat (fra 4-fluorfenylmagnesiumbromid og Cul) istedenfor litiumdimetylkuprat. Smp. 98,3-98,4°C (oksalat).
Eksempel 12
3- dipropylamino- 5-( 2- tienylkarbonyl) kroman
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved anvendelse av litiumdi-(2-tienyl)-kuprat (fra 2-tienyllitium og Cul) istedenfor litiumdimetylkuprat. Smp. 87-88,5°C (oksalat).
Eksempel 13
3- dipropylamino- 5- isopropenylkroman
Metyltrifenylfosfoniumbromid (0,62 g, 1,74 mmol) ble oppløst i tørr etyleter (20 ml) under nitrogen ved omgivelsestemperatur og n-BuLi (0,7 ml, 2,5M, 1,74 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 4 timer. 3-dipropylamino-5-acetylkroman (eksempel 7; 0,40 g, 1,45 mmol) ble oppløst ii tørr dietyleter (2,0 ml) og denne oppløsningen ble tilsatt til den på forhånd dannede Wittig-reagens. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Oppløsningen ble fortynnet med toluen og vasket med vann. Tørking av den organiske fasen med Na2S04 og inndampning til tørrhet ga et fast stoff som til slutt ble flammekromatografert ved eluering med etylacetat/heksan 1:4. De oppsamlede fraksjonene ble inndampet og ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
<13>C-NMR: 11,82, 21,94, 24,28, 26,69, 52,79, 53,64, 67,70,
115,03, 115,13, 118,73, 120,07, 126,83, 144,88, 145,27, 154,03.
Eksempel 14
3- dlpropylamino- 5- amlnokroman (Mellomprodukt) 3-dipropylamino-5-metyloksykarbonylkroman (eksempel 2; 1,0 g, 3,4 mmol) ble oppløst i metanol (20 ml). Natriumhydroksyd (0,16 g, 4,1 mmol) i vann (1,0 ml) ble tilsatt og oppløs-ningen ble tilbakeløpskokt med nitrogen natten over. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, toluen (20 ml) ble tilsatt og igjen ble oppløsningen inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i toluen (20 ml), difenylfosforylazid (1,87 g, 6,8 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble tilbake-løpskokt i 2 timer. Metanol (2,0 ml) ble tilsatt og tilbake-løpskokingen ble fortsatt i 4 timer. Oppløsningen ble avkjølt, vasket med vann og ekstrahert med fortynnet HC1 (vandig). Den sure vannfasen ble nøytralisert med NaOH (vandig) og ekstrahert med toluen. Toluenfasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etanol inneholdende 10$ NaOH (20 ml) og oppløsningen ble tilbakeløpskokt natten over. Oppløsningen ble avkjølt og fortynnet med toluen. Vasking med vann, tørking av den organiske fasen og inndampning til tørrhet ga tittelforbindelsen som en olje, som ble omdannet til et dihydroklorid-salt, smp. 173-174°C.
Eksempel 15
3- dipropylamino- 5- nitrokroman (Mellomprodukt) 3-dipropylamino-5-aminokroman (eksempel 14; 0,050 g, 0,20 mmol) ble oppløst i en blanding av trifluoreddiksyre (0,080 ml, 1,0 mmol) i vann (5 ml). Den klare oppløsningen ble avkjølt til 0-4°C. Natriumnitritt (0,017 g, 2,5 mmol) i vann (1,0 ml) ble tilsatt dråpevis med god omrøring. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter og nøytralisert med kalsiumkarbonat. En oppløsning av natriumnitritt (0,50 g, 7,2 mmol) i vann (1,0 ml) ble tilsatt fulgt av en blanding av kobbersulfat
(0,10 g, 0,62 mmol) og kobber (I )oksyd i vann (1,0 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med etylacetat/heksan 1:9 til oppnåelse av tittelforbindelsen. Smp. 150-151"C (hydroklorid).
Eksempel 16
3- dipropylamino- 5- azidokroman (Mellomprodukt)
3-dipropylamino-5-aminokroman (eksempel 14; 0,050 g, 0,20 mmol) ble diazotert ifølge fremgangsmåten i eksempel 15. Etter omrøring i 15 minutter ble natriumazid (0,026 g, 0,4 mmol) i vann (1,0 ml) tilsatt. Etter omrøring ved 5°C natten over ble oppløsningen opparbeidet og renset ifølge fremgangsmåten i eksempel 15 til oppnåelse av tittelforbindelsen. Smp. 167-168°C (oksalat).
Eksempel 17
3- dipropylamino- 5-( pyrrol- 1- yl) kroman 3-dipropylamino-5-aminokroman (eksempel 14; 0,60 g, 2,42 mmol) ble oppløst i eddiksyre (10 ml )og 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (0,40 g, 3,0 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble tilbakeløpskokt i en time. Oppløsningen ble nøytralisert med NaOH (vandig) og ekstrahert med toluen. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med etylacetat/heksan 1:9 til oppnåelse av tittelforbindelsen.
13ONMR: 111,75, 21,89, 24,81, 52,69, 53,15, 67,94, 108,93,
115,67, 118,22, 118,44, 121,87, 127,22, 141,47, 155,27.
Eksempel 18
3-( metyl( 3- fenylpropyllamino )- 5- hydroksykroman 3-amino-5-metoksykroman (Thorberg et al., Acta Pharm. Suec.
24 (1987)) (2,0 g, 9,28 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og pH-verdien ble justert til 6,0 med eddiksyre. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og natriumcyanoborhydrid (0,87 g, 13,8 mmol) ble tilsatt sammen med 3-fenylpropanal (1,22 ml, 9,28 mmol), avkjølingen ble stoppet og oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Paraformaldehyd (0,42 g, 14 mmol) og natriumcyanoborhydrid (0,87 g, 9,28 mmol) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt natten over ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med toluen og vasket med vann. Tørking med natriumsulfat og inndampning til tørrhet ga en olje. Oljen ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med etylacetat/heksan 1:4. De oppsamlede fraksjonene ble inndampet til oppnåelse av en olje. Oljen ble behandlet med HBr (47$ vandig) ved 120°C i en time. Oppløsningen ble avkjølt og nøytralisert med natriumhydroksyd og ekstrahert med toluen. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til oppnåelse av tittelforbindelsen som en olje.
<13>C-NMR: 22,502, 29,09, 33,47, 38,19, 53,66, 67,76, 102,04,
109,20, 110,46, 125,78, 127,05, 128,36, 142,20, 155,29, 158,28.
Eksempel 19
3-( metyl( 3- fenylpropyl)) amino- 5- metyloksykarbonylkroman 3-(metyl(3-fenylpropyl))amino-5-hydroksykroman (eksempel 18; 1,0 g, 3,37 mmol) ble oppløst i CH2C12 (20 ml) ved -20°C. Pyridin (0,32 ml, 4 mmol), trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,65 ml, 5,9 mmol) og dimetylaminopyridin (DMAP), (0,041 g, 0,59 mmol) ble tilsatt ved —20°C under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i 3 timer ved —20°C. Avkjølingen ble stoppet og oppløsningen ble fortynnet med toluen, vasket med natriumhydrogenkarbonat (vandig), tørket med natriumsulfat, filtrert gjennom silisiumdioksydgel og inndampet til tørrhet. Den resterende oljen ble oppløst i 13 ml avgasset metanol/DMF 3:10. Palladiumacetat (0,056 g, 0,25 mmol), 1,3-bis(difenyl-fosfino)propan (0,103 g, 0,25 mol) og trietylamin (0,76 ml, 5 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble spylt med C0(g) under sterk omrøring. Trykket i reaksjonsbeholderen ble hevet til
20,2 kPa(e) ved hjelp av en CO(g)-sylinder utstyrt med en regulator. Omrøring hie fortsatt natten over ved 75°C. Trykket og temperaturen ble normalisert og oppløsningen ble fortynnet med toluen og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til tørrhet. Den resterende oljen ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med etylacetat/heksan 1:4. De oppsamlede fraksjonene ble inndampet til oppnåelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
<13>C-NMR: 26,88, 29,00, 33,20, 37,85, 51,64, 53,37, 55,44,
67,24, 120,60, 123,06, 123,40, 125,59, 126,47, 128,17, 128,24, 130,36, 142,01, 154,93, 167,29.
Eksempel 20
3-( metyi ( 3- fenylpropyl))- amino- 5- N- metylkarbamoylkroman 3-(metyl(3-fenylpropyl) )amino-5-metyloksykarbonylkroman (eksempel 19; 0,32 g, 0,94 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml). NaOH (0,08 g, 2 mmol) i 1 ml vann ble tilsatt og oppløsningen ble tilbakeløpskokt natten over under nitrogen. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og kofordampet med toluen (10 ml) igjen til tørrhet. Det gjenværende faste stoff ble tilbakeløpskokt i SOCI2 i 30 minutter og inndampet til tørrhet. Den lysebrune gummien ble oppløst i tetrahydrofuran (THF) (20 ml) og behandlet med metylamin (g) i 1 minutt under sterk omrøring. Oppløsningen ble fortynnet med toluen og vasket med natriumhydrogenkarbonat (vandig). Tørkning og inndampning ga en gummi som til slutt ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med etylacetat/heksan 1:2. De oppsamlede fraksjonene ble inndampet til oppnåelse av tittelforbindelsen som en fargeløs gummi. Krystallisasjon fra etylacetat som oksalat ga hvite nåler. Smp. 150-151°C (oksalat).
Farmakologi
Farmakologisk behandling av depres. ion hos menneske
Det er bevist tilgjengelig for at neurotransmisjonen i sentralnervesystemet (CNS) hos deprimerte pasienter kan forstyrres. Disse forstyrrelsene synes å innebære neurotransmitterne noradrenalin (NA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT). De legemidler som mest ofte benyttes i behandlingen av depresjon anses å virke ved å forbedre neurotransmisjonen av en av eller begge av disse fysiologiske agonistene. Tilgjengelige data antyder at forbedringen av 5-HT-neurotransmisjonen hovedsakelig vil forbedre den deprimerte sinsstemning og angst, mens forbedringen av noradrenalin-neurotransmisjon derimot vil forbedre retarderingssymptomene som oppstår hos deprimerte pasienter. I senere år har det vært foretatt stor innsats på å utvikle nye legemidler med høy selektivitet for forbedringen av 5-HT-neurotransmisjonen i CNS.
Virkningsmekanismen for de legemidler som vanligvis brukes i dag i terapien av mental depresjon er indirekte, dvs. de virker ved å blokkere gjenopptaket av neurotransmitterne (NA og/eller 5-HT) som frigjøres fra nerveterminaler i CNS, og således øker konsentrasjonen av disse transmitterne i den synaptiske spalte og dermed gjenopprette en adekvat neurotransmisjon.
En fundamental forskjellig måte å forbedre neurotransmisjonen i de sentrale 5-HT-neuronene på ville være å benytte en direkte 5-HT-reseptoragonist. For å minimalisere bivirkninger ville en høy selektivitet for denne type reseptorer da være foretrukket.
Antagonismer av de inhiberende autoreseptorer som befinner seg på cellelegemene til 5-HT-neuroner ville være en annen fundamentalt forskjellig måte å forbedre 5-HT-neurotransmisjonen på.
Man har overraskende funnet at en gruppe forbindelser med formel I har selektiv, direkte stimulerende eller inhiberende effekt på en undergruppe av sentrale 5-HT-reseptorer. En annen observasjon er at noen av disse forbindelsene har en særlig god oral biotilgjengelighet. For å bedømme den 5-HT-reseptorstimulerende effekt og -selektivitet, ble affiniteten for forskjellige reseptorer i rottehjerne målt in vitro ved bruk av reseptoranalyser (Ki nM).
In vitro- test: Reseptorbindingsanalyse
5HTi£-bindingsanalyse. Hjernebarken + hippocampus fra hver rotte ble dissekert og homogenisert i 15 ml iskald 50 mM Tris-HCl-buffer, 4,0 mM CaCl2 og 5,7 mM askorbinsyre, pH 7,5 med en Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, FRG) i 10 sekunder. Etter sentrifugering i 12,5 min. ved 17 000 omdr./min. (39 800 x g i en Beckman-sentrifuge med en avkjølt JA-17-rotor (Beckman, Palo Alto, CA, USA), ble pelletene resuspendert i den samme bufferen og homogenisering og sentrifugering gjentatt. Til hver pellet ble det tilsatt 5 ml iskald 0.32M sukrose og homogenisering ble foretatt i 5 sek. Disse prøvene ble holdt frosset ved — 70°C. Ved bruk ble de fortynnet med bufferen til 8 mg vev/ml og homogenisert i 10 sek. Vevhomogenatene ble inkubert i 10 min. ved 37 °C og deretter tilført 10 pm pargylin fulgt av reinkubasjon i 10 min.
Bindingsanalysen fulgte den som er beskrevet av Peroutka, J. Neurochem., 47, 529-540 (1986). Inkubasjonsblandingen (2 ml) inneholdt <3>H-8-0H-DPAT (0,25 til 8 nM), 5 mg/ml vevhomogenat i 50 mM Tris-HCl-buffer inneholdende 4,0 mM CaCl@2 og 5,7 mM askorbinsyre, pH 7,5. Seks forskjellige konsentrasjoner av <3>H-8-0H-DPAT ble analysert. Bindingsforsøk ble startet ved tilsetning av vevhomogenat og fulgt av inkubasjon ved 37°C i 10 min. Inkubasjonsblandingene ble filtrert gjennom Whatman GF/B-glassfiltere med Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Filtrene ble vasket to ganger med 5 ml iskald 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,5, og telt med 5 ml Ready-solv HP (Beckman) i en Beckman LS 3801-scintillasjonsteller. Ikke-spesifikk binding ble målt ved tilsetning av 10 pm 5-HT til reaksjonsblandingen. Bindingsdataene ble bearbeidet ved ikke-lineær datamaskinanalyse etter de minste kvadraters metode (Munson og Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220-239 (1980). Testresultatene er uttrykt som K-^ og er gitt i nM.. For eksempel har 3-dipropylamino-5-acetylkroman K^ 1,0 (nM), 3-dipropylamino-5-karbamoylkroman har K^ 3,1 (nM), 3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylkroman har Kj 3,3 (nM) og 3—dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)kroman har K^ 1,7 (nM).

Claims (14)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel (I) hvor X er 0; R er hydrogen; R 2 er hydrogen, C^—C^-alkyl eller C2—C^-alkenyl; R2 er Cj-C^-alkyl eller C2-C^,-alkenyl; R3 er COR7, fenyl, tienyl, furyl, oxazolyl eller isoxazolyl; R4 er hydrogen eller halogen; R7 er C-L-Cfc-alkyl , cl-C4-alkoksy eller NRgRg; Rg og Rg er hver uavhengig hydrogen eller C-j— C^-alkyl; en enantiomer eller et salt derav, karakterisert veda) omdannelse av en forbindelse med formelen hvor Y er en avspaltningsgruppe og X, R, R^, R2 og R4 er som definert under formel (I), ved en katalytisk cyklus under anvendelse av et nullverdig overgangsmetall (M), som gjennomgår en oksydativ addisjon til aryl-Y-bindingene, behandling med karbonmonoksyd fulgt av Z-H, hvor Z er ORp, hvor Rp er C^-Cfc-alkyl, og det innledningsvis dannede karbonylerte a-aryl-metall-Y-kompleks, til dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R3 er COZ (IA), b) aminering av en forbindelse med formelen: hvor X, R, Ri, R2 og R4 er som definert under formel (I) og Z er Cl, OH eller 0Rp, hvor Rp er C1-C6-alkyl ved omsetning med NHRgRq for oppnåelse av det tilsvarende amid med formel (I), hvor R3 er CONRgRg (IC), c) omdannelse av 5-karboksy-kroman/tiokromanderivatet med formelen IA hvor X, R, Ri, R2 og R4 er som definert i formel (I) og Z er Cl, Br, ved bruk av R7Li for oppnåelse av tilsvarende forbindelse med formel (I), når R3 er COR7 (ID) hvor R7 er definert som C-j-C^-alkyl. d) omdannelse av en forbindelse med formelen: hvor Y er en avspaltningsgruppe og X, R, R^, R2 og R4 er som definert under formel (I), ved omsetning med et overgangsmetall for dannelse av et ligandkompleks, som gjennomgår en oksydativ addisjon ved behandling med en trialkylarylstannanforbindelse eller arylborsyrereagenser, for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R3 er fenyl, tienyl, furyl, oxazolyl eller isoxazolyl; hvoretter en oppnådd base eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt eller et oppnådd salt omdannes til basen eller til et annet syreaddisjonssalt, eller en oppnådd isomer blanding blir eventuelt separert til en ren enantiomer.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R^ og R2 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, n-propyl eller i-propyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, for fremstilling av forbindelser hvor R3 er COR7, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av forbindelser hvor R7 er C1-C4-alkyl, eller NRgRg hvor Rg og Rg hver uavhengig er hydrogen eller Cy-C4~alkyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av forbindelser hvor R4 er hydrogen, R^ og R2 er n-propyl og R7 er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i—butyl, t-butyl, amino, N-metylamino eller metoksy, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, for fremstilling av forbindelser hvor R3 er fenyl, furanyl eller tienyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Analogifremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 og 6, for fremstilling av forbindelser hvor R4 er halogen i 8-stilling, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-dipropylamino-5-acetylkroman, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer..
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-dipropylamino-5-karbamoylkroman, karakterisert ved at anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylkroman, karakterisert ved at anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)kroman, karakterisert ved at anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Mellomprodukter, karakterisert ved at de har formelen: hvor R3 er COOH, C0C1, COBr, N3, N02 eller S03CF3, og X, R, Ri, R2 og R4 er som definert i krav 1; en enantiomer eller et salt derav.
13. Mellomprodukter ifølge krav 12, karakterisert ved at Ri og R2 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, n-propyl eller i-propyl.
14. Mellomprodukter ifølge krav 13, karakterisert ved at R4 er hydrogen, Ri og R2 er n-propyl og R3 er S03CF3.
NO913273A 1989-12-22 1991-08-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter NO180336C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives
PCT/SE1990/000863 WO1991009853A1 (en) 1989-12-22 1990-12-19 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913273D0 NO913273D0 (no) 1991-08-21
NO913273L NO913273L (no) 1991-10-08
NO180336B true NO180336B (no) 1996-12-23
NO180336C NO180336C (no) 1997-04-02

Family

ID=20377869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913273A NO180336C (no) 1989-12-22 1991-08-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (no)
JP (1) JP2879972B2 (no)
KR (1) KR0178991B1 (no)
CN (1) CN1037438C (no)
AT (1) ATE138918T1 (no)
AU (1) AU641204B2 (no)
CA (1) CA2047237C (no)
CY (1) CY1991A (no)
CZ (1) CZ283630B6 (no)
DE (1) DE69027311T2 (no)
DK (1) DK0460169T3 (no)
DZ (1) DZ1469A1 (no)
EG (1) EG19749A (no)
ES (1) ES2087993T3 (no)
FI (1) FI102177B (no)
GR (1) GR3020497T3 (no)
HK (1) HK55897A (no)
HR (1) HRP920851B1 (no)
HU (1) HU211860A9 (no)
ID (1) ID945B (no)
IE (1) IE80753B1 (no)
IL (1) IL96712A (no)
IS (1) IS1665B (no)
LT (1) LT3967B (no)
LV (2) LV10449B (no)
MX (1) MX23889A (no)
NO (1) NO180336C (no)
NZ (1) NZ236407A (no)
PH (1) PH30797A (no)
PL (3) PL164592B1 (no)
PT (1) PT96304B (no)
RU (1) RU2092483C1 (no)
SA (1) SA90110186B1 (no)
SE (1) SE8904361D0 (no)
SG (1) SG48043A1 (no)
SI (1) SI9012429B (no)
SK (1) SK280261B6 (no)
TW (1) TW221056B (no)
UA (1) UA34416C2 (no)
WO (1) WO1991009853A1 (no)
YU (2) YU47936B (no)
ZA (1) ZA909708B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
BR0206512A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de um composto, e, processo para preparar um composto.
IL156601A0 (en) * 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
IL156602A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
WO2008080120A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
PT96304B (pt) 1998-09-30
PL164609B1 (en) 1994-08-31
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
PT96304A (pt) 1991-09-30
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
ID945B (id) 1996-09-20
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
IL96712A0 (en) 1991-09-16
HU211860A9 (en) 1995-12-28
NO913273L (no) 1991-10-08
CA2047237C (en) 2003-02-11
MX23889A (es) 1993-10-01
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
CN1037438C (zh) 1998-02-18
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
LV10449A (lv) 1995-02-20
LV10449B (en) 1995-10-20
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
UA34416C2 (uk) 2001-03-15
YU72191A (sh) 1995-01-31
SG48043A1 (en) 1998-04-17
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
SK657890A3 (en) 1999-10-08
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
NO913273D0 (no) 1991-08-21
NO180336C (no) 1997-04-02
IL96712A (en) 1995-08-31
HK55897A (en) 1997-05-09
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
YU47923B (sh) 1996-05-20
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
YU242990A (sh) 1993-10-20
LV11894A (lv) 1997-12-20
LTIP1730A (en) 1995-08-25
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
SI9012429B (sl) 1998-10-31
LT3967B (en) 1996-05-27
EG19749A (en) 1996-01-31
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
PH30797A (en) 1997-10-17
AU641204B2 (en) 1993-09-16
SI9012429A (en) 1997-12-31
FI102177B (fi) 1998-10-30
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
LV11894B (en) 1998-05-20
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
AU6977091A (en) 1991-07-24
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
ZA909708B (en) 1991-08-28
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
IS3662A7 (is) 1991-06-23
CY1991A (en) 1997-09-05
IE904535A1 (en) 1991-07-03
NZ236407A (en) 1993-08-26
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
PL293065A1 (en) 1992-08-10
YU47936B (sh) 1996-05-20
IE80753B1 (en) 1999-01-13
PL293066A1 (en) 1992-08-10
TW221056B (no) 1994-02-11
KR920701193A (ko) 1992-08-11
CN1052669A (zh) 1991-07-03
IS1665B (is) 1997-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180336B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
US5972964A (en) Aminomethylindans, -benzofurans and -benzothiophenes
EP1025096B1 (en) Substituted chroman derivatives
EP0399982B1 (en) Novel 8-substituted-2-amino-tetralines
JP2818829B2 (ja) アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品
PL171013B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL
JP2001510481A (ja) インダン様化合物の製造方法
Rodenhuis New, centrally acting dopaminergic agents with an improved oral bioavailability: synthesis and pharmacological evaluation