JP2879972B2 - 新規なクロマンおよびチオクロマン誘導体 - Google Patents

新規なクロマンおよびチオクロマン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な置換３−アミノクロマンおよびチオク
ロマン、その鏡像異性体および塩、それらの製造方法、
それらの治療上活性な化合物を含有する医療組成物並び
にそれらの治療上活性な化合物の製造に有用な新規中間
体並びに治療における該活性化合物の使用に関する。
本発明の目的は治療用の化合物、特に中枢神経系（CN
S）を介して治療活性を有する化合物を提供することに
ある。さらに別の目的はヒトを含む哺乳動物の５−ヒド
ロキシトリプトアミン受容体に選択的作用を有する化合
物を提供することにある。
従来の技術 哺乳動物の５−ヒドロキシトリプトアミンニューロン
に作用する治療上有用な３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕
−ベンゾピランおよびベンゾチオピランはヨーロッパ特
許第0222 996号明細書中に開示されている。
これらの化合物は下記の式 （式中ＺはＯまたはＳであり； Ｒは水素または低級アルキルであり； R1は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
であり； R2は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
であり； またはR1とR2は一緒で、４〜６個の炭素原子を有する
環を形成し； R3はＺがＳである場合には水素、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキシまた
はアリールオキシでありそしてR3はＺがＯである場合に
はヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキ
シ、アシルオキシまたはアリールオキシでありそしてＺ
がＯである場合にはR3は５−位または８−位にあり； R4およびR5は独立して水素、低級アルキルまたはハロ
ゲンである） によって定義され、そしてＺがＳの場合における該化合
物のモノ−またはジ−Ｓ−オキシド、並びにそれらの薬
学的に許容しうる塩も包含される。
中枢刺激活性を有し、芳香族環中に２個のアルキル基
を有する３−クロマンアミン塩酸塩はJ.Med.Chem.15,p.
863〜865（1972）中に記載されている。
発明の開示 本発明の目的は、セロトニン受容体にアゴニスト、部
分的アゴニストまたはアンタゴニストとして作用すると
同時に中枢神経系で５−ヒドロキシトリプトアミン受容
体に対して高い親和力を有する新規化合物を得ることで
ある。
すなわち、式Ｉで表される本発明の新規化合物群並び
にその鏡像異性体および塩は、５−ヒドロキシトリプト
アミン仲介による状態および疾患例えばうつ病、不安
症、食欲不振、老人性痴呆、アルツハイマー病、偏頭
痛、体温調節器および性的障害の治療処置に有用であ
る。さらに本発明の特徴は疼痛抑制およおび心血管系の
調整における該化合物、その鏡像異性体および塩の使用
に関する。
すなわち、本発明は下記式Ｉ 〔式中、 ｐは整数０、１または２であり； Ｒは水素、フルオロまたはC1〜C6アルキルであり； R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルで
あり； R2は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜
C4アルキルアリール（ここでアリールは場合によりハロ
ゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルま
たはC1〜C4アルコキシにより置換されかつＮ、Ｏまたは
Ｓから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有しう
る）であり； R1およびR2は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択
されるヘテロ原子を１個または２個含有しうる５−また
は６−員環を形成し； R3はハロゲン、CN、CF3、SO3CF3、N3、NO2、C1〜C6ア
ルキル、C2〜C6アルケニル、NH2、NR5R6、COR7、５−ま
たは６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択さ
れたヘテロ原子を１個または２個含有することができそ
して（ｉ）場合によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アル
キル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシから独
立して選択される１個以上の置換基で置換されているか
または（ii）２個の隣接炭素原子でアリール環に縮合
し、該アリール環が場合によりハロゲン、CN、CF3、C1
〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキ
シから独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ているかのいずれかである）であり； R4は水素またはハロゲンであり； R5は水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルで
あり； R6はC1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり；
または R5およびR6は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択
されたヘテロ原子を１個または２個含有しうる５−また
は６−員環を形成することができ； R7は水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アル
キル、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、NR8R9ま
たは５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳ
から選択されるヘテロ原子を１個または２個含有するこ
とができ、場合によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アル
キル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシの１個
以上で置換されうる）であり； R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルケニル、５−または６−員アリール（こ
れはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個ま
たは２個含有することができかつ場合によりハロゲン、
CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C4
アルコキシで置換されうる）であるかまたは一緒になっ
て、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個ま
たは２個含有する５−または６−員環を形成することが
できる〕 で表される化合物並びにその鏡像異性体および塩を提供
する。
本発明のさらに別の特徴は活性成分として式Ｉ 〔式中、 ｐは整数０、１または２であり； Ｒは水素、フルオロまたはC1〜C6アルキルであり； R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルで
あり， R2は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜
C4アルキルアリール（ここでアリールは場合によりハロ
ゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルま
たはC1〜C4アルコキシにより置換されかつＮ、Ｏまたは
Ｓから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有しう
る）であり； R1およびR2は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択
されるヘテロ原子を１個または２個含有しうる５−また
は６−員環を形成し； R3はハロゲン、CN、CF3、SO3CF3、N3、NO2、C1〜C6ア
ルキル、C2〜C6アルケニル、NH2、NR5R6、COR7、５−ま
たは６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択さ
れたヘテロ原子を１個または２個含有することができそ
して（ｉ）場合によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アル
キル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシから独
立して選択される１個以上の置換基で置換されているか
または（ii）２個の隣接炭素原子でアリール環に縮合
し、該アリール環が場合によりハロゲン、CN、CF3、C1
〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキ
シから独立して選択される１個以上の置換基で置換され
ているかのいずれかである）であり； R4は水素またはハロゲンであり； R5は水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルで
あり； R6はC1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり；
または R5およびR6は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択
されたヘテロ原子を１個または２個含有しうる５−また
は６−員環を形成することができ； R7は水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アル
キル、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、NR8R9ま
たは５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳ
から選択されるヘテロ原子を１個または２個含有するこ
とができ、場合によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アル
キル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシの１個
以上で置換されうる）であり； R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルケニル、５−または６−員アリール（こ
れはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個ま
たは２個含有することができかつハロゲン、CN、CF3、C
1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ
で場合により置換されうる）であるかまたは一緒になっ
て、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個ま
たは２個含有する５−または６−員環を形成することが
できる〕 で表される化合物、その鏡像異性体または薬学的に許容
しうる塩を含有する製剤である。
治療上活性な式Ｉの化合物の好ましい群は、R1および
R2がそれぞれ独立して水素、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ルまたはシクロプロピルでありそしてR3がカルボニル基
COR7であるものである。これらの基の中でR7の定義はア
ルキル、アミノアルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチル、またはア
リール、アミノアリール例えばフェニル、チエニル、フ
ルオロフェニルおよびフラニルである。別の好ましい群
はR3がアリール例えばフェニル、チエニル、フラニルま
たはフルオロフェニルである場合の化合物群である。別
の好ましい群はR3がアルキル例えばｎ−プロピル−ｉ−
プロピルまたはアルケニル例えばｉ−プロペニルおよび
アリルである場合の化合物群である。別の好ましい活性
化合物群はR4が８位のハロゲンである化合物並びにその
鏡像異性体である。
R3がCN、COOH、COCl、COBr、NH2、N3、NO2またはSO3C
F3である式Ｉの化合物は、治療上活性な式Ｉの化合物の
製造のための新規中間体である。
式ＩにおけるC1〜C6アルキルは１〜６個の炭素原子を
有する直鎖、分枝鎖および環状のアルキル基を示す。例
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロ
プロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル
がある。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有
する。
式ＩにおけるC2〜C6アルケニルは２〜６個の炭素原子
を有しそして１個または２個の二重結合を含有する直鎖
または分枝鎖状炭素原子を示す。例としてはアリル、プ
ロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、
ペンテニル、イソペンテニルがある。好ましいアルケニ
ル基は２〜４個の炭素原子および１個の二重結合を有す
る。
式ＩにおけるC1〜C4アルコキシは１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状アルコキシ基を示す。例としてはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ好ましくはメ
トキシおよびエトキシがある。
式Ｉ中のR2の定義におけるC1〜C4アルキルアリール
（ここでアリールはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテ
ロ原子を１個または２個含有することができる）は、芳
香族環中に３〜12個の炭素原子を有しそして場合により
芳香族環中にＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子
１個または２個を有し、脂肪族鎖中に１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖により結合
されたアリール残基を示す。該芳香族環は好ましくはメ
タおよび／またはパラ位置でニトリル、トリフルオロメ
チル、ハロゲン例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、C1〜C6アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、
C2〜C6アルケニル例えばアリル、プロペニルまたはC1〜
C6アルコキシの１個以上により置換されうる。C1〜C4ア
ルキルアリール中における適当なアリール基の例はフェ
ニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピリ
ル、ピリミジルおよびピリジニルである。好ましいC1〜
C4アルキルアリール基は非置換および置換フェニルアル
キル基であり、そこで該アルキル基は１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状アルキルでありそして該
芳香族環はメタおよび／またはパラ位置でフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ニトリル、トリフルオロメチ
ル、メチルまたはエチルの１個以上によって置換されう
る。例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピ
ルであり、特に好ましいのはフェニルプロピルである。
式Ｉにおけるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモを示
す。
式ＩのR3の定義における５−または６−員アリール
（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１
個または２個含有することができそして（ｉ）ハロゲ
ン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまた
はC1〜C4アルコキシから独立して選択される１個以上の
置換基で場合により置換されているかまたは（ii）２個
の隣接炭素原子でアリール環に縮合し、該アリール環が
場合によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C
6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシから独立して選択
される１個以上の置換基で置換されているかのいずれか
である）は（ｉ）置換または非置換フェニル、チエニ
ル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラ
ダジニル、チオゾリル、イソチオゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペ
ラジニルまたはモルホリニル；または（ii）置換または
非置換キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キナキサ
ゾリルまたはインドリルのいずれかを示す。
式ＩのR7、R8およびR9の定義における５−または６−
員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテ
ロ原子１個または２個を含有することができる）はフェ
ニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピペラジニル、モルホリニルを示す。
R1とR2またはR5とR6またはR7とR8のそれぞれおよび窒
素原子により形成されそしてＮ、Ｏ、Ｓから選択される
さらに別のヘテロ原子を含有しうる適当な５−または６
−員環構造の例にはピペラジン、モルホリン、ピロリジ
ン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリ
ン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジンがある。
本発明化合物は１個または２個の不斉炭素原子を有す
る。Ｒが水素である場合には該化合物は窒素原子に隣接
した不斉炭素原子すなわちC3を有し、そしてＲがC1〜C6
アルキルである場合には該化合物は窒素原子に隣接した
不斉炭素原子およびアルキル基に隣接した不斉炭素原子
すなわちC4を有する。従って該化合物は２種または４種
の光学異性体すなわち鏡像異性体として存在する。純粋
な鏡像異性体およびラセミ混合物の両者は本発明の範囲
内にある。該化合物の治療的性質は多かれ少なかれ、こ
れらの生成するラセミ体または鏡像異性体によることも
ある。
本発明化合物の無毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩
を形成させるには有機および無機の両方の酸を用いるこ
とができる。具体的な酸は硫酸、硝酸、りん酸、シュウ
酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、
酒石酸、パモイック（pamoic）酸、エタンジスルホン
酸、スルファミン酸、コハク酸、メチルスルホン酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピ
ルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アント
ラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒ
ドロキシ安息香酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル
酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘ
キシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安
息香酸である。これらの塩は本技術分野で知られた方法
によって容易に製造される。
製造方法 式Ｉの化合物は、本発明のさらに別の特徴を構成する
下記手法によって製造することができる。
式II（式中Ｙは離脱基例えばトリフルオロメタンスル
ホネート（OSO2CF3）、ハライド例えばClまたはBrであ
りそしてＸ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の定義を有す
る）の化合物を、Ｙをカルボキシ基COZ（ここでＺはC
l、Br、OH、ORPであり、RPはC1〜C6アルキルである）に
置換することによって式Ｉ（ここでR3はCOZである）の
化合物（IA）に変換する。
式IIの化合物は下記の接触循環により式IAの化合物に
変換されうる。
金属M0はアリール−Ｙ−結合例えばアリール−SO3CF3
結合に対して酸化的付加をなすことが可能な０価遷移金
属属例えばPdまたはNiであるべきである。M0は反応系中
においてMIIから生成されうる。アリール−CO−MII−Ｙ
は一酸化炭素（CO）での処理によって生成される。
さらに別の試薬は不活性有機溶媒好ましくは極性非プ
ロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）、アセトン、アセトニトリ
ル等中でのアルコール例えばアルカノール（例えばメタ
ノール、エタノール）、アミン塩基例えばトリアルキル
アミン（例えばトリエチルアミン）である。該反応は通
常＋40〜120℃の温度および100〜500KPaの圧力において
実施される。場合により続いて加水分解を行いそしてチ
オニルハライド例えばチオニルクロライドで処理して対
応する酸ハライド誘導体を得る。
b.R3がCOZである式Ｉの化合物（IA）はまた逆の手法に
よっても生成されうる。
Ｚ−Ｙ（ここでＺはCl、Br、OHまたはORPであり、RP
はC1〜C6アルキルでありそしてＹは離脱基例えばSO3CF3
およびハライドである）に対して酸化的付加を行うこと
が可能な０価遷移金属M0例えばPdまたはNiを用いて接触
循環のように反応させ、一酸化炭素で処理しついで式II
I（ここでＸ、Ｒ、R1、R2およびR4は式Ｉで定義したと
おりである）の化合物を加えて生成させることができ
る。
また前記のＺ−CO−MII−ＹはＺ−COClから直接生成
されうる。反応条件および試薬は前記手法a.に記載のと
同一である。適当なカルボン酸エステルの加水分解によ
り遊離酸を得、ついでそれはその酸ハライド誘導体に変
換されうる。
式II（式中Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の定義を有
しそしてＹは離脱基例えばCl、BrまたはSO3CF3である）
の化合物を、シアン化物試薬例えばシアン化銅（CuCN）
での処理によってR3がCNである式Ｉの化合物に変換す
る。シアン化物試薬との反応は不活性有機溶媒例えばジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホトオリアミ
ド等中において20°〜200℃好ましくは50°〜150℃の温
度そして常温で実施される。
（式中Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の定義を有しそ
してＺはCl、Br、OHまたはORPであり、RPはC1〜C6アル
キルである）。
式IAの化合物がカルボン酸エステルである場合には、
遊離酸を得るためにまずそれを加水分解しなければなら
ない。次に遊離酸をその酸クロライド誘導体を経てから
非極性非プロトン性溶媒例えばトルエン、ベンゼン中に
おいて対応するアミンNR8R9（ここでR8およびR9は前記
式Ｉに記載の定義を有する）と０〜100℃の還流温度で
反応させることによりアミドICに変換する。
e.ウィッチヒ反応による、R3がC2〜C6アルケニル基であ
る式Ｉの化合物（IE）の製造 上記（ID）のように定義される５−カルボキシクロマ
ン／チオクロマン誘導体（式中Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4
は前述の定義を有しそしてR7は前記で定義したアルキル
である）は、双極性試薬例えばアルキルトリフェニルホ
スホニウムハライドを用いることによって対応するアル
ケニル基含有化合物（IE）に変換される。
f.R3がC2〜C6アルケニル基である式Ｉの５−アルケンク
ロマン／チオクロマン誘導体をH2/Pd、H2/PtまたはH2／
ラネーNiで接触水添すると、R3がC1〜C6アルキルである
式Ｉ（IF）の対応するクロマン／チオクロマン誘導体が
得られる。
g.5−ブロモ−クロマン／チオクロマン誘導体を、０価
金属好ましくはパラジウム（Pd0）の存在下に適当なト
リアルキル第２スズ試薬で処理することにより置換して
R3がC1〜C6アルキル、C1〜C4アルケニルまたはアリール
である式Ｉの化合物を得、そしてさらに一酸化炭素（C
O）を存在させるとR3がCOR7（ここでR7はC1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルキレンまたはアリールである）である式
Ｉの化合物が得られる。該置換は下記方法の一つによっ
て実施されうる。
式Ｉ（ここでＸ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の定義を
有しそしてＺはCl、Brである）の５−カルボキシクロマ
ン／チオクロマン誘導体を、銅塩試薬としてのR7Li（こ
こでR7はアルキル、アルケニルまたはアリールである）
を用いることによって対応する５−ケトクロマン／チオ
クロマン誘導体に変換する。使用される適当なR7Liはア
ルキルリチウム例えばCH3Li、アルケニルリチウム例え
ばCH2CHLiまたはアリールリチウム例えばフェニル−Li
である。該反応は不活性有機溶媒好ましくは非極性非プ
ロトン性溶剤例えばエーテル類例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン中において−50℃〜＋50℃の温
度で実施される。
R3がCNであり、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4が前述の定義
を有する式Ｉ（IB）の化合物を加水分解し次にチオニル
ハライド例えばチオニルクロライド、チオニルブロマイ
ドで処理すると、R3がCOZ（ここでＺはOH、ClまたはBr
である）である式Ｉの化合物が得られる。
R3がCNであり、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4が前述の定義
を有する式Ｉ（IB）の化合物を不活性有機溶媒好ましく
は非極性非プロトン性溶媒例えばベンゼン、エーテル類
（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中に
おいて適当な有機金属試薬好ましくは有機リチウム例え
ばR7Liまたはグリニヤール試薬例えばR7Mgハライドで処
理することにより置換し、次にその中間体錯体を加水分
解してR3がCOR7（ここでR7はC1〜C6アルキル、C2〜C6ア
ルケニルまたはアリールである）である式Ｉの化合物が
得られる。
k.R3がC2〜C6アルケニル基である式Ｉの５−アルケンチ
オクロマン／クロマン誘導体をH2/Pd、H2/PtもしくはH2
／ラネーNiまたはアゾジカルボン酸カリウムで水素化分
解するとR3がC1〜C6アルキルである式Ｉの対応するチオ
クロマン／クロマン誘導体が得られる。
l. 式II（ここでＹは離脱基例えばトリフルオロメタンス
ルホネート（Tf）、ホスホネート、ハライド例えばBrま
たはＩでありそしてＲ、R1およびR2は前述の定義を有す
る）の化合物から基ＹのR3への置換によってR3がC2〜C6
アルケニル基である式Ｉ（IE）の化合物が得られる。
該化合物（II）は、配位子錯体を形成することができ
かつ酸化的付加をなし得る遷移金属例えばPdまたはNiと
の反応によって（IE）に変換されうる。適当なアルケニ
ル置換基は適当なトリアルキルアルケニルスタンナンを
介して導入されうる。
さらに別の試薬はアミン例えばトリエチルアミンおよ
びリチウム塩例えば塩化リチウムである。該反応は好ま
しくは極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルスルホ
キシド中で＋40〜＋120℃の温度において実施される。
式II（ここでＹは離脱基例えばトリフルオロメタンス
ルホネート（Tf）、ホスホネート、ハライド例えばBrま
たはＩでありそしてＲ、R1およびR2は前述の定義を有す
る）の化合物から基Ｙを５−または６−員アリール（A
r）（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子
を１個または２個含有し、かつ前述での定義のように置
換されうるかまたは２個の隣接炭素原子でアリール環に
縮合されうる）に置換することによって式IFの化合物が
得られる。
該化合物（II）は配位子錯体を形成しかつ酸化的付加
を行うことが可能な遷移金属例えばPdまたはNiとの反応
によって（IF）に変換されうる。適当なアリール置換基
は適当なトリアルキルアリールスタンナンまたはアリー
ルホウ酸試薬を介して導入されうる。
さらに別の試薬はアミン例えばトリエチルアミンおよ
びリチウム塩例えば塩化リチウムである。該反応は好ま
しくは極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルスルホ
キシド中で＋40〜＋120℃の温度で実施される。
式IB（式中R1、R2およびR4は式Ｉに記載の定義を有す
る）で示される中間体を得る一つの手法は下記に記載の
とおりである。
製剤 本発明によれば式Ｉの化合物は、遊離塩基としてまた
は薬学的に許容しうる無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スル
ファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等と
してのいずれかの活性成分を薬学的に許容しうる剤形で
含有する製剤の形態において通常、経口、直腸または注
射投与される。剤形は固形、半固形または液体製剤であ
ることができる。通常、活性物質は注射用製剤の場合に
は製剤の0.1〜99重量％、より具体的には0.5〜20重量％
からなりそして経口用に適した製剤の場合には0.2〜50
重量％からなる。
経口投与量単位の形態で式Ｉの化合物を含有する製剤
を調製するには、選択した化合物を固形賦形剤例えばラ
クトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチま
たはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えば
ゼラチンまたはポリビニルピロリドンおよび潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等
と混合し次に圧縮して錠剤にすることができる。コーテ
ィング錠剤が必要な場合には、前述のようにして調製し
たコアを例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二
酸化チタン等を含有しうる濃縮糖溶液で被覆することが
できる。あるいはまた、錠剤は易揮発性有機溶媒または
有機溶媒の混合物中に溶解した、当業者に知られたポリ
マーで被覆されうる。相異なる活性物質または該活性化
合物の相異なる量を含有する錠剤を容易に区別するため
にこれらのコーティングに染料を加えることができる。
ソフトゼラチンカプセル剤を調製するには、活性物質
を例えば直物性油またはポリエチレングリコールと混合
させることができる。ハードゼラチンカプセル剤は前記
の錠剤用賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デン
プン、コーンスターチもしくはアミロペクチン）、セル
ロース誘導体またはゼラチンのいずれかを用いて活性物
質の顆粒を含有することができる。また液体または半固
形の薬物をハードゼラチンカプセル中に充填することも
できる。
直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることが
できるか、または活性物質を中性脂肪基剤との混合物で
含有する坐剤の形態で調製されうるか、または活性物質
を植物性油またはパラフィン油との混合物で含有するゼ
ラチン直腸カプセル剤であることができる。
経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液の形態である
ことができる。該剤は例えば本明細書中に記載の活性物
質約0.2〜約20重量％を含有し、残りが糖並びにエタノ
ール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの
混合物である溶液であることができる。場合により、こ
のような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび
濃化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業
者に知られたその他の賦形剤を含有することができる。
注射用の非経口溶液は、好ましくは約0.5〜約10重量
％の濃度での活性物質の水溶性で薬学的に許容しうる塩
からなる水溶液として製造されうる。これらの溶液はま
た安定剤および／または緩衝剤を含有することもできそ
して好都合には種々の投与量単位アンプルで提供されう
る。
ヒトの治療処置における本発明化合物の１日当たりの
適当な投与量は経口投与では約0.01〜100mg/kg体重であ
りそして非経口投与では0.001〜100mg/kg体重である。
実施例 以下に本発明を実施例によりさらに説明する。
実施例１ ３−ジプロピルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホ
ニルクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシクロマン（Th
orberg et al.Acta Pharm.Suec.24（1987））（1.4g、
4.0ミリモル）およびN,N−ジメチルアミノピリジン（0.
1g、0.75ミリモル）をメチレンジクロライド（CH2Cl2）
50ml中に溶解し、−30℃に冷却した。2,4,6−コリジン
（0.75ml、5.7ミリモル）を加え、次に無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（1.0ml、6.0ミリモル）を加えた。
溶液を−20℃で３時間撹拌しついで周囲温度にした。溶
液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥しついで蒸発
乾固させた。淡黄色油状物を酢酸エチル／ヘキサン1:9
による溶離でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）によって最終的に精製した。収率:55％、融点125
〜127℃（シュウ酸塩）。
実施例２ ３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシカルボニルク
ロマン ３−ジプロピルアミノ−５−トリフルオロメタンスル
ホニルクロマン（実施例1;4.43g、11.6ミリモル）をジ
メチルホルムアミド／メタノール6:2、80ml中に溶解
し、その溶液を脱気した（10mmHg、20℃、15分）。次に
PdOAc2（76mg、0.34ミリモル）、1,3−ビス−ジフェニ
ルホスフィノプロパン（141mg、0.34ミリモル）および
トリエチルアミン（3.5ml、25ミリモル）を加えた。混
合物をCO雰囲気下で70℃に加熱しついで５時間撹拌し
た。その溶液を冷却し、トルエン（200ml）で希釈し、N
aHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥しついで蒸発乾固
させた。油状物を酢酸エチル／ヘキサン1:8による溶離
でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
って精製した。収率:76％、融点150〜152℃（HCl−
塩）。
実施例３ ３−ジプロピルアミノ−５−カルバモイルクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシクロマン
（実施例2;400mg、1.37ミリモル）をメタノール10ml中
に溶解し、H2O2ml中のNaOH（60mg、1.5ミリモル）を加
えた。混合物を５時間還流し、冷却し、セライトで濾過
しついで蒸発乾固させた。残留物をSOCl2（5ml、68ミリ
モル）中で30分間還流した。次に過剰のSOCl2を真空中
で除去して３−ジプロピルアミノ−５−クロロホルミル
クロマン*HClをガム状物として得た。その淡茶色ガム状
物をCH2Cl2（50ml）中に溶解し、NH3（気体）の流れを
２分かけて導入した。その溶液をNaHCO3水溶液で洗浄
し、Na2SO4で乾燥しついで蒸発乾固させた。油状物を酢
酸エチル／ヘキサン1:4による溶離でのフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。収
率:80％、13C−NMR:172.0、154.9、136.5、126.9、120.
4、119.1、118.6、67.8、53.0、52.6、26.1、22.4、21.
9、14.1、11.7。
実施例４ ３−ジプロピルアミノ−５−N,N−ジメチルカルバモイ
ルクロマン 標記化合物は実施例３と類似の手法で、３−ジプロピ
ルアミノ−５−メチルオキシカルボニルクロマンから出
発しそしてNH3（気体）の代わりにジメチルアミン（気
体）を置き換えて製造された。13C−NMR:189.3、170.
3、149.9、137.4、126.7、126.1、124.9、65.8、64.7、
48.2、47.7、30.7、26.0、15.1、10.9。
実施例５ ３−ジプロピルアミノ−５−N,N−ジイソプロピルカル
バモイルクロマン 標記化合物は実施例３と類似の手法で、３−ジプロピ
ルアミノ−５−メチルオキシクロマンから出発して製造
された。融点228〜230℃（HCl−塩）。
実施例６ ３−ジプロピルアミノ−５−Ｎ−メチルカルバモイルク
ロマン 標記化合物は実施例３と類似の手法で、３−ジプロピ
ルアミノ−５−メチルオキシカルボニルクロマンから出
発しそしてNH3（気体）の代わりにメチルアミン（気
体）を置き換えて製造された。融点95〜97℃（シュウ酸
塩）。
実施例７ ３−ジプロピルアミノ−５−アセチルクロマン MeLiおよびCuIから製造したジメチル銅リチウム（lit
hium dimethylcuprate）を−78℃でテトラヒドロフラン
200ml中に溶解してあらかじめ得た溶液に、実施例３と
類似の手法で３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシ
カルボニルクロマン（実施例２）から製造して乾燥テト
ラヒドロフラン（20ml）中に入れた３−ジプロピルアミ
ノ−５−クロロホルミルクロマン*HCl（4.42g、13.4ミ
リモル）を加えた。その溶液を−78℃で15分間撹拌しつ
いでそのままで10分かけて室温にした。次にH2O30mlを
徐々に加えた。有機相を傾瀉し、Na2SO4で乾燥しついで
蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン1:8に
よる溶離でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）によって精製した。標記化合物は酢酸エチルから塩
として結晶化された。融点106〜108℃（シュウ酸塩）。
実施例８ ３−ジプロピルアミノ−５−シクロプロピルカルボニル
クロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リ
チウムの代わりにジシクロプロピル銅リチウム（J.Org.
Chem.,41（22）,1976）を置き換えて製造された。融点1
00〜102℃（シュウ酸塩）。
実施例９ ３−ジプロピルアミノ−５−tert.ブチルカルボニルク
ロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リ
チウムの代わりにジ−tert−ブチル銅リチウム（tert−
ブチルリチウムおよびCuBr*Me2Sから）を置き換えて製
造された。融点118〜120℃（シュウ酸塩）。
実施例10 ３−ジプロピルアミノ−５−イソプロピルカルボニルク
ロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リ
チウムの代わりにジイソプロピル銅マグネシウム（イソ
プロピルマグネシウムクロライドおよびCuBr*Me2Sか
ら）を置き換えて製造された。融点60〜62℃（シュウ酸
塩）。
実施例11 ３−ジプロピルアミノ−５−（４−フルオロフェニルカ
ルボニル）クロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リ
チウムの代わりにジ（４−フルオロフェニル）銅マグネ
シウム（４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド
およびCuIから）を置き換えて製造された。融点98.3〜9
8.4℃（シュウ酸塩）。
実施例12 ３−ジプロピルアミノ−５−（２−チエニルカルボニ
ル）クロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リ
チウムの代わりにジ（２−チエニル）銅リチウム（２−
チエニルリチウムおよびCuIから）を置き換えて製造さ
れた。融点87〜88.5℃（シュウ酸塩）。
実施例13 ３−ジプロピルアミノ−５−イソプロペニルクロマン メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（0.62
g、1.74ミリモル）を窒素下で周囲温度において乾燥エ
チルエーテル（20ml）中に溶解し、ｎ−BuLi（0.7ml、
2.5M、1.74ミリモル）を加えそしてその溶液を４時間撹
拌した。３−ジイソプロピルアミノ−５−アセチルクロ
マン（実施例7;0.40g、1.45ミリモル）を乾燥ジエチル
エーテル（2.0ml）中に溶解し、この溶液をあらかじめ
得たウィッチヒ試薬に加えた。混合物を周囲温度で一夜
撹拌した。溶液をトルエンで希釈しついで水洗した。有
機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固させて固形物を得、そ
れを酢酸エチル／ヘキサン1:4による溶離でのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって最終的に精製した。集め
たフラクションを蒸発させて標記化合物を無色油状物と
して得た。13C−NMR:11.82、21.94、24.28、26.69、52.
79、53.64、67.70、115.03、115.13、118.73、120.07、
126.83、144.88,145.27、154.03。
実施例14 ３−ジプロピルアミノ−５−アミノクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシカルボニル
クロマン（実施例2;1.0g、3.4ミリモル）をメタノール
（20ml）中に溶解した。水（1.0ml）中の水酸化ナトリ
ウム（0.16g、4.1ミリモル）を加え、その溶液を窒素と
ともに一夜還流した。その溶液を蒸発乾固させ、トルエ
ン（20ml）を加えついで再び溶液を蒸発乾固させた。残
留物をトルエン20ml中に溶解し、ジフェニルホスホリル
アジド（1.87g、6.8ミリモル）を加え、その溶液を２時
間還流した。メタノール（2.0ml）を加え、還流を４時
間続けた。溶液を冷却し、水洗しついで希HCl（水溶
液）で抽出した。酸性の水相をNaOH（水溶液）で中和し
ついでトルエンで抽出した。トルエン相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し次に蒸発乾固させた。残留物を10％NaOH含有
エタノール（20ml）中に溶解し、その溶液を一夜還流し
た。溶液を冷却し、トルエンで希釈した。水洗し、有機
相を乾燥させついで蒸発乾固させて標記化合物を油状物
として得、それをジ塩酸塩に変換した。融点173〜174
℃。
実施例15 ３−ジプロピルアミノ−５−ニトロクロマン 水（5ml）に入れたトリフルオロ酢酸（0.080ml、1.0
ミリモル）の混合物中に３−ジプロピルアミノ−５−ア
ミノクロマン（実施例14;0.050g、0.20ミリモル）を溶
解した。その透明な溶液を０〜４℃に冷却した。水（1.
0ml）中に入れた亜硫酸ナトリウム（0.017g、2.5ミリモ
ル）をよく撹拌しながら滴加した。その溶液を15分間撹
拌し、炭酸カルシウムで中和した。水（1.0ml）中に溶
解した亜硝酸ナトリウム（0.50g、7.2ミリモル）の溶液
を加え、次に水（1.0ml）中における硫酸銅（0.10g、0.
62ミリモル）および酸化銅（１）の混合物を加えた。溶
液を０℃で20分間ついで周囲温度で２時間撹拌した。そ
の溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥しついで蒸発乾固させた。残留物を酢酸
エチル／ヘキサン1:9による溶離でのシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物
を得た。融点150〜151℃（塩酸塩）。
実施例16 ３−ジプロピルアミノ−５−アジドクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−アミノクロマン（実施例
14;0.050g、0.20ミリモル）を実施例15の操作に従って
ジアゾ化した。15分間撹拌した後に、水（1.0ml）中に
溶解したアジ化ナトリウム（0.026g、0.4ミリモル）を
加えた。５℃で一夜撹拌した後に溶液を後処理し、次に
実施例15の操作に従って精製して標記化合物を得た。融
点167〜168℃（シュウ酸塩）。
実施例17 ３−ジプロピルアミノ−５−（ピロール−１−イル）ク
ロマン ３−ジプロピルアミノ−５−アミノクロマン（実施例
14;0.60g、2.42ミリモル）を酢酸（10ml）中に溶解し、
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン（0.40g、3.0ミリ
モル）を加えた。その溶液を１時間還流した。溶液をNa
OH（水溶液）で中和しついでトルエンで抽出した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し次に蒸発乾固させた。残留
物を酢酸エチル／ヘキサン1:9による溶離でのシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
標記化合物を得た。13C−NMR:111.75、21.89、24.81、5
2.69、53.15、67.94、108.93、115.67、118.22、118.4
4、121.87、127.22,141.47、155.27。
実施例18 ３−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）−５−
ヒドロキシクロマン ３−アミノ−５−メトキシクロマン（Thorberg et a
l.Acta Pharm.Suec.24（1987））（2.0g、9.28ミリモ
ル）をメタノール（50ml）中に溶解し、pHを酢酸で6.0
に調整した。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムシアノボ
ロヒドリド（0.87g、13.8ミリモル）を３−フェニルプ
ロパナル（1.22ml、9.28ミリモル）と一緒に加え、冷却
を止めついで溶液を周囲温度で４時間撹拌した。パラホ
ルムアルデヒド（0.42g、14ミリモル）およびナトリウ
ムシアノボロヒドリド（0.87g、9.28ミリモル）を加
え、周囲温度で一夜撹拌を続けた。溶液をトルエンで希
釈しそして水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥し次に蒸発
乾固させて油状物を得た。油状物を酢酸エチル／ヘキサ
ン1:4による溶離でのシリカゲル上フラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。集めたフラクションを蒸発
させて油状物を得た。この油状物を120℃で１時間HBr
（47％水溶液）で処理した。その溶液を冷却し、水酸化
ナトリウムで中和しついでトルエンで抽出した。有機相
を乾燥しついで蒸発させて標記化合物を油状物として得
た。13C−NMR:22.502、29.09、33.47、38.19、53.66、6
7.75、102.04、109.20、110.46、125.78、127.05、128.
36、142.20、155.29、158.28。
実施例19 ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５−
メチルオキシカルボニルクロマン ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５
−ヒドロキシクロマン（実施例18;1.0g、3.37ミリモ
ル）を−20℃でCH2Cl2（20ml）中に溶解した。ピリジン
（0.32ml、４ミリモル）、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（0.65ml、5.9ミリモル）およびジメチルアミノ
ピリジン（DMAP）（0.041g、0.59ミリモル）を窒素下で
−20℃において加えた。溶液を−20℃で３時間撹拌し
た。冷却を止め、溶液をトルエンで希釈し、炭酸水素ナ
トリウム（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、シリカゲルで濾過しついで蒸発乾固させた。残留油
状物を脱気メタノール/DMF3:10、13ml中に溶解した。酢
酸パラジウム（0.056g、0.25ミリモル）、1,3−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン（0.103g、0.25ミリ
モル）およびトリエチルアミン（0.76ml、５ミリモル）
を加え、その溶液を激しく撹拌しながらCO（気体）でフ
ラッシュした。反応容器中の圧力を、調整器を備えたCO
（気体）−シリンダーを用いて20.2KPa（ｅ）に上昇さ
せた。75℃で一夜撹拌を続けた。圧力および温度を正常
化し、その溶液をトルエンで希釈しついで水洗した。有
機相を乾燥し、蒸発乾固させた。残留油状物を酢酸エチ
ル／ヘキサン1:4による溶離でのシリカゲル上フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクシ
ョンを蒸発させて標記化合物を無色油状物として得た。
13C−NMR:26.88、29.00、33.20、37.85、51.64、53.3
7、55.44、67.24、120.60、123.06、123.40、125.59、1
26.47、128.17、128.24、130.36、142.01、154.93、16
7.29。
実施例20 ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５−
Ｎ−メチルカルバモイルクロマン ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５
−メチルオキシカルボニルクロマン（実施例19;0.32g、
0.94ミリモル）をメタノール（10ml）中に溶解した。水
1ml中に入れたNaOH（0.08g、２ミリモル）を加え、溶液
を窒素下で一夜還流した。その溶液を蒸発乾固しついで
再びトルエン（10ml）で共蒸発させて乾固した。残留固
形物をSOCl2中で30分間還流しついで蒸発乾固した。淡
茶色ガム状物をテトラヒドロフラン（THF）20ml中に溶
解し次に激しい撹拌の下にメチルアミン（気体）で１分
間処理した。その溶液をトルエンで希釈しついで炭酸水
素ナトリウム（水溶液）で洗浄した。乾燥および蒸発を
行ってガム状物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン1:2
による溶離でのシリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィーにより最終的に精製した。集めたフラクションを蒸
発させて標記化合物を無色ガム状物として得た。シュウ
酸塩として酢酸エチルから結晶化して白色針状結晶を得
た。融点150〜151℃（シュウ酸塩）。
実施例21 ３−ジプロピルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホ
ニルチオクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシベンゾチオピ
ラン（ヨーロッパ特許第0222 996号、420mg、1.58ミリ
モル）およびコリジン（0.27g、0.29ml）をCH2Cl215ml
中に溶解し、−30℃に冷却した。無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（0.54g、0.32ml）を滴加しついでそのま
まで周囲温度にしそして20分後にメチレンジクロライド
で希釈した。溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥
しついで真空中で蒸発させた。CHCl3による溶離でのシ
リカ上クロマトグラフィーによって標記化合物0.62gを
塩基として得た。収率:98％。融点37〜38℃。13C−NMR
（200MHz−CDCl3）PPM148.3、136.7、128.4、127.2、12
6.3、122.0、117.1、115.2、55.6、52.5、28.0、26.6、
11.8。
実施例22 ３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシカルボニルチ
オクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシベンゾチオピ
ラン（ヨーロッパ特許第0222 996号、620mg、1.6ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド／メタノール（6:2）11ml
中に溶解し、その溶液を脱気した（10mm、22℃、15
分）。反応混合物にPd(OAc)2（11mg）、1,3−ビス−ジ
フェニルホスフィノプロパン（19mg）およびトリエチル
アミン（0.48ml、0.35g）を加えた。混合物を一酸化炭
素雰囲気下で70℃に加熱しついで５時間撹拌した。その
溶液を冷却し、トルエン30mlで希釈し、飽和NaHCO3で洗
浄し、Na2SO4で乾燥しついで真空中で蒸発させた。勾配
CHCl3−＞10％ EtOAc/CHCl3を用いた溶離でのシリカ上
クロマトグラフィーにかけて標記化合物（塩基）310mg
を僅かに黄色の油状物として得た。収率:64％。13C−NM
R（200MHz−CDCl3）PPM168.2、136.6、134.8、131.6、1
30.1、126.5、125.7、56.7、52.5、52.1、30.4、28.0、
22.3、11.9。
実施例23 ３−ジプロピルアミノ−５−アセチルチオクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシカルボニル
チオクロマン（実施例22;310mg、1.01ミリモル）をメタ
ノール8ml中に溶解し、水2ml中における水酸化ナトリウ
ム60mgを加えた。５時間還流した後に、混合物を冷却し
ついで真空中で蒸発させた。残留物をチオニルクロライ
ド（5ml）中に溶解しそして１時間還流した。過剰のチ
オニルクロライドを真空中で蒸発させてガム状物を得
た。残留ガム状物を少量のテトラヒドロフラン中に溶解
し、テトラヒドロフラン20ml中に溶解したジメチル銅リ
チウム（2.02ミリモル）の冷却（−78℃）溶液に滴加し
た。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次にそのまま
で周囲温度にしそして10分後その反応混合物を水0.9ml
で冷却した。反応混合物をセライトで濾過しついで蒸発
乾固させた。残留物をエーテル中に溶解し、飽和NaHCO3
で洗浄し、ブラインで処理し、Na2SO4で乾燥しついで真
空中で蒸発させて粗塩基を油状物として得た。粗残留物
をCHCl3−＞５％ EtOAc/CHCl3の勾配を用いた溶離によ
ってシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。塩酸塩は
純粋な塩基をエーテル中に溶解し次に過剰のエーテル性
HCl溶液を除くことによって得られた。トリクロロメタ
ン／ジエチルエーテル中で再結晶して標記化合物92mgを
白色固形物として得た。収率:27％。融点141〜142℃。
13C−NMR（200MHz−CDCl3）PPM201.9、138.4、135.9、1
31.7、131.2、127.2、127.0、59.9、54.1、51.8、29.
9、27.9、26.1、18.6、18.2、11.6。
実施例24 ５−アリル−３−（ジプロピルアミノ）チオクロマン 無水トルエン10ml中に溶解した３−（ジプロピルアミ
ノ）−５−トリフルオロメタンスルホニルチオクロマン
（実施例21;1.28g、3.22ミリモル）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（76mg、0.064
ミリモル）および2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフ
ェノール（数個の結晶）の溶液にトリブチルスズ1.17g
（1.1ml、3.53ミリモル）を加えた。得られた溶液を４
時間還流し次にその冷却溶液にピリジン（1ml）を加
え、さらに続いてフッ化水素−ピリジン錯体（Stille
J.K.et al.JOC 52（1987）422）2.1mlを加えた。室温で
１時間撹拌した後に、反応混合物をジエチルエーテル50
mlで希釈し次に1M NaOH溶液50ml、H2O２回で逐次処理
し、飽和NaCl溶液で洗浄しついで乾燥させた（Na2S
O4）。濾過し、溶媒を真空中で除去した後に、粗生成物
が黒ずんだ油状物として得られた。ヘキサン−＞５％ E
tOAc/ヘキサンの勾配を使用した溶離でのシリカ上クロ
マトグラフィーによって標記化合物（塩基）0.85gを僅
かに黄色の油状物として得た。収率:91％。13C−NMR（2
00MHz−CDCl3）PPM139.0、136.5、134.0、133.0、126.
1、125.9、125.0、116.0、57.0、52.6、37.7、29.5、2
7.7、22.5、11.9。
塩基の一部分を取出して、その純粋な塩基をエーテル
中に溶解し次に過剰のエーテル性HCl溶液を除くことに
よって塩酸塩にした。再結晶（AcCN−Et20−ヘキサン）
を行って白色固形物を得た。融点164〜165℃。
実施例25 ３−（ジプロピルアミン）−５−プロピルチオクロマン
塩酸塩 無水メタノール10ml中に懸濁したアゾジカルボン酸カ
リウム（0.76g、3.9ミリモル）（アゾジカルボン酸ジエ
チルおよび水酸化カリウムから新しく調製された）およ
び５−アリル−３−（N,N−ジプロピルアミノ）チオク
ロマン（実施例24;0.4g、1.4ミリモル）の撹拌懸濁液に
黄色（カリウム塩からの）が消えるまで、氷酢酸／メタ
ノール（1:4）の溶液を加えた。室温で30分撹拌した後
に、さらにアゾジカルボン酸カリウム（200mg）を加え
そして再び前述のように分解させた。出発物質が全く残
留しなくなったことを分析（GC）が示すまで、この操作
を続けた。終了（２時間かかりそしてカリウム塩を４回
添加した）と同時に、溶媒を真空中で除去した。残留物
に2M NaOH溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出し
そして合一した有機部分を飽和NaCl溶液で処理しついで
乾燥した（Na2SO4）。真空中で溶媒を除去後に粗塩基が
白色がかった油状物として得られた。
ヘキサン−５％ EtOAc/ヘキサンの勾配を用いた溶離
でのシリカ上クロマトグラフィーによって標記化合物
（塩基）が透明油状物として得られた。塩酸塩は純粋な
塩基をエーテル中に溶解しついで過剰のエーテル性HCl
溶液を除くことによって調製された。再結晶（クロロホ
ルム−Et2O）を行って白色固形物0.30gを得た。収率:66
％。融点150〜151℃。13C−NMR:（塩基について、200MH
z−CDCl3）PPM141.6、133.7、132.8、125.8、125.6、12
4.5、57.1、52.6、35.3、29.5、27.6、23.6、22.4、14.
3、11.9。
薬理学 ヒトのうつ病の薬理学的治療 うつ病患者では中枢神経系（CNS）の神経伝達が妨害
されうることが証明される。これらの妨害は神経伝達物
質であるノルアドレナリン（NA）および５−ヒドロキシ
トリプトアミン（５−HT）に関係があると思われる。う
つ病の治療に最も頻繁に使用される薬物は、これらの生
理学的アゴニストのいずれか一方または両者の神経伝達
を改善することによって作用すると考えられている。入
手しうるデータでは５−HT神経伝達の強化は主としてう
つ病気分および不安を改善し、一方ノルアドレナリン神
経伝達の強化はむしろうつ病患者に生ずる精神遅滞症状
を改善するということが示唆されている。最近ではCNS
における５−HT神経伝達の改善に高い選択性を有する新
規薬物を開発するために多大な努力がなされている。
精神のうつ病治療に今日一般的に用いられている薬物
に関する作用機構は間接的である。すなわち、それらは
CNS中の神経末端から放出される神経伝達物質（NAおよ
び／または５−HT）の再摂取を遮断することにより作用
しそしてそれ故にシナプスの割れ目中にこれら神経伝達
物質の濃度を増大させて適当な神経伝達を回復させる。
中枢の５−HT−ニューロン中における神経伝達を改善
するための基本的に異なる方法は、直接的な５−HT−レ
セプタ−アゴニストを用いることである。副作用を最小
にするために、次にはこの種のレセプターに対する高選
択性が望ましいであろう。
５−HT−ニューロンの細胞体にある阻害性オートレセ
プターの拮抗作用は、５−HT神経伝達を改善するための
別の基本的に異なる手法である。
意外なことに、本発明によれば式Ｉの化合物の一群が
中枢５−HTレセプターの小群に選択的、直接的な刺激ま
たは阻害作用を有することが見出された。別の観察によ
れば、これらの化合物のいくつかは特に良好な経口バイ
オアベイラビリティーを有する。５−HT−レセプターの
刺激作用および選択性を評価するのに、ラット脳中の種
々のレセプターに対する親和力をインビトロでレセプタ
ー検定を使用して測定した（Ki,nM）。
インビトロ試験：レセプター結合検定 ５HT1A結合検定。各ラットから得た大脳皮質および海
馬状隆起を解剖しついで4.0mM CaCl2および5.7mMアスコ
ルビン酸含有の氷冷50mMトリス−HClバッファー（pH7.
5）15ml中でUltra−Turrax（Janke ＆ Kunkel,Staufen,
FRG）を用いて10秒間均質化した。17,000rpm〔冷したJA
−17ロータを具備したBeckman遠心分離機（Beckman,Pol
o Alto,CA,USA）で39,000×ｇ〕で12.5分間遠心分離し
た後に、ペレットを同じバッファー中に再懸濁し次に均
質化および遠心分離を繰り返した。各ペレットに氷冷し
た0.32Mスクロース5mlを加えついで５秒間均質化した。
これらの試料を−70℃で凍結し続けた。使用時にそれら
をバッファーで希釈して8mg組織/mlにし次に10秒間均質
化した。組織ホモゲネートを37℃で10分間培養しついで
10μＭパルギリンを供給し、再び10分間培養した。
結合検定は、Peroutka,J.Neurochem.47,529〜540,（1
986）により記載された検定に従って実施した。培養混
合物（2ml）は4.0mMCaCl2および5.7mMアスコルビン酸含
有の50mMトリス−HClバッファー（pH7.5）中に3H−８−
OH−DPAT（0.25〜8nM）、5mg/mlの組織ホモゲネートを
含有した。3H−８−OH−DPATの６種の相異なる濃度を分
析した。結合実験は組織ホモゲネートの添加により開始
しついで37℃で10分間培養した。培養混合物をBrandel
Cell Harvester（Gaithersburg社製,MD,USA）を用いて
ワットマン（Whatman）GF/Bガラスフィルターで濾過し
た。フィルターを氷冷の50mMトリス−HClバッファー（p
H7.5）5mlで２回洗浄し、Beckman LS 3801シンチレーシ
ョンカウンターでReady−solv HP（Beckman社製）5mlを
用いて計算した。非特異的結合は反応混合物に10μM5−
HTを加えることによって測定した。結合データは非線形
最小二乗法コンピュータ分析（Munson and Rodbard,Ana
l.Biochem.107,220〜239,（1980））によって処理し
た。
試験結果はKiとして表され、nMで示される。例えば、
３−ジプロピルアミノ−５−アセチルクロマンはKi1,0
（nM）、３−ジイソプロピルアミノ−５−カルバモイル
クロマンはKi3,1（nM）、３−ジプロピルアミノ−５−
Ｎ−メチルカルバモイルクロマンはKi3,3（nM）および
３−ジプロピルアミノ−５−（２−チエニルカルボニ
ル）クロマンはKi1,7（nM）を有する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 405/04 ２０７ 405/04 ２０７ 409/06 ３１１ 409/06 ３１１ (72)発明者 ロス，スヴアンテ・ベルテイル スウエーデン国エス―151 52 ゼデル テイエ．ヘードヴエイエン８ (72)発明者 ソーン，ダニエル・ドウンガン スウエーデン国エス―151 55 ゼデル テイエ．クリンケルヴエイエン11 (72)発明者 スヴエンソン，ビヨルン・エリク スウエーデン国エス―151 59 ゼデル テイエ．フオトボツルスヴエイエン２ (72)発明者 トルベルイ，セート・オロヴ スウエーデン国エス―153 00 イエル ナ．ギユツルヴイフス ステイーゲン42 (56)参考文献 特開 昭62−59273（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−277671（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−268151（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504721（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/74 C07D 355/06 C07D 405/00 - 419/14 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 ｐは整数０、１または２であり； Ｒは水素、フルオロまたはC1〜C6アルキルであり； R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであ
    り， R2は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C4
    アルキルアリール（ここでアリールはＮ、ＯまたはＳか
    ら選択されるヘテロ原子を１個または２個含有すること
    ができ、場合によりハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキ
    ル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシにより置
    換されうる）であり； R3は、CN、SO3CF3、N3、NR5R6、COR7、５−または６−
    員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されたヘテ
    ロ原子を１個または２個含有していてもよくそして
    （ｉ）ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6ア
    ルケニルまたはC1〜C4アルコキシから独立して選択され
    る１個以上の置換基で場合により置換されているか、ま
    たは（ii）２個の隣接炭素原子でアリール環に縮合し、
    該アリール環はハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C
    2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシから独立して
    選択される１個以上の置換基で場合により置換されてい
    るかのいずれかである）であり； R4は水素またはハロゲンであり； R5は水素、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであ
    り； R6はC1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり；ま
    たは R5およびR6は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択さ
    れたヘテロ原子を１個または２個含有していてもよい５
    −または６−員環を形成することができ； R7は水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、C1〜C6アルキ
    ル、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、NR8R9また
    は５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳか
    ら選択されるヘテロ原子を１個または２個含有していて
    もよく、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキル、C2〜C6
    アルケニルまたはC1〜C4アルコキシの１個以上で場合に
    より置換されうる）であり； R8およびR9はそれぞれ独立して水素、C1〜C6アルキル、
    C2〜C6アルケニル、５−または６−員アリール（これは
    Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または
    ２個含有していてもよく、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6
    アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシで場合
    により置換されうる）であるか、または一緒になって、
    Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または
    ２個含有する５−または６−員環を形成することができ
    る〕 で表される化合物並びにその鏡像異性体および塩。
  2. 【請求項２】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3がCOR7である請求項１〜２のいずれか１
    項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R7がC1〜C4アルキル、場合によりハロゲン
    で置換されているフェニル、フラニルまたはチエニル、
    NR8R9（ここでR8およびR9はそれぞれ独立して水素また
    はC1〜C4アルキルである）またはC1〜C4アルコキシであ
    る請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】R4が８位のハロゲンである請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】３−ジプロピルアミノ−５−アセチルクロ
    マン、 ３−ジプロピルアミノ−５−カルバモイルクロマン、 ３−ジプロピルアミノ−５−Ｎ−メチルカルバモイルク
    ロマンまたは ３−ジプロピルアミノ−５−（２−チエニルカルボニ
    ル）クロマン である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3がCN、COOH、COCl、COBr、N3またはSO3C
    F3でありそしてＸ、Ｒ、R1、R2およびR4が請求項１記載
    の定義を有する請求項１記載の化合物、その鏡像異性体
    または塩。
  8. 【請求項８】活性成分として請求項１記載の式Ｉの化合
    物、その鏡像異性体または薬学的に許容しうる塩を含有
    する、中枢神経系における５−ヒドロキシトリプトアミ
    ン媒介疾患の治療剤。
  9. 【請求項９】活性成分として請求項１記載の式Ｉの化合
    物、その鏡像異性体または薬学的に許容しうる塩を含有
    するうつ病治療剤。
  10. 【請求項１０】活性成分として請求項１記載の式Ｉの化
    合物、その鏡像異性体または薬学的に許容しうる塩を含
    有する不安症治療剤。
  11. 【請求項１１】活性成分として請求項１記載の式Ｉ
    〔Ｘ、ｐ、Ｒ、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は
    請求項１に記載の定義を有しそしてR3はNR5R6、COR7、
    ５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから
    選択されたヘテロ原子を１個または２個含有していても
    よく、そして（ｉ）場合によりハロゲン、CN、CF3、C1
    〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキ
    シから独立して選択される１個以上の置換基で置換され
    ているか、または（ii）２個の隣接炭素原子でアリール
    環に縮合し、該アリール環はハロゲン、CN、CF3、C1〜C
    6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C4アルコキシ
    から独立して選択される１個以上の置換基で場合により
    置換されているかのいずれかである）である〕の化合
    物、その鏡像異性体または薬学的に許容しうる塩を含有
    する食欲不振、老人性痴呆、偏頭痛、アルツハイマー
    病、高血圧、体温調節障害および性的障害、疼痛並びに
    心臓血管系障害の治療剤。
  12. 【請求項１２】ａ）式II （式中Ｙは離脱基でありそしてＸ、Ｒ、R1、R2およびR4
    は請求項１の式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を、
    アリール−Ｙ−結合への酸化的付加、一酸化炭素処理、
    次いでＺ−Ｈ（ここでＺはCl、Br、OH、ORPでありそし
    てRPはC1〜C6アルキルである）と初めに得られたカルボ
    ニル化σ−アリール−金属−Ｙ錯体との反応処理を受け
    る０価遷移金属（M0）を用いた触媒サイクルにより変換
    して、R3がCOZである式Ｉ（IA）の化合物を得るか、 ｂ）Ｚ−Ｙ（ここでＺはCl、Br、OH、ORPでありそしてR
    PはC1〜C6アルキルであり、Ｙは離脱基である）への酸
    化的付加、一酸化炭素処理、次いで式III （式中Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の式Ｉに記載の定
    義を有しそしてM1は遷移金属である）の化合物の付加を
    受ける０価遷移金属（M0）を用いた触媒サイクルにより
    反応させて、R3がCOZである式Ｉ（IA）の化合物を得る
    か、 ｃ）式II （式中、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の式Ｉに記載の
    定義を有しそしてＹは離脱基例えばSO3CF3、ハライドで
    ある）の化合物をシアン化物試薬の処理で変換してR3が
    CNである式Ｉ（IB）の化合物を得るか、 ｄ） 式IA（ここでＸ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の式Ｉに記
    載の定義を有し、ＺはCl、OHまたはORPでありそしてRP
    はC1〜C6アルキルである）の化合物をNHR8R9との反応に
    よりアミノ化してR3がCONR8R9である式Ｉ（IC）の対応
    するアミドを得るか、 ｅ） R3がCOR7であり、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4が前述の式Ｉ
    に記載の定義を有しそしてR7がアルキル、アルケニルま
    たはアリールである式Ｉ（ID）の５−カルボキシ化合物
    を、双極性試薬を用いることによりウィッチヒ反応に付
    してR3がC2〜C6アルケニル基である式Ｉ（IE）の化合物
    を得るか、 ｆ）R3がC2〜C4アルケニル基である式Ｉの化合物を接触
    水添してR3がC1〜C6アルキル基である式Ｉ（IF）の化合
    物を得るか、 ｇ）下記式 （式中Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の式Ｉに記載の定
    義を有する）の５−ブロモクロマン／チオクロマン誘導
    体を０価金属例えばPd0の存在下においてトリアルキル
    第２スズ試薬で処理して置換することによりR3がC1〜C6
    アルキル、C2〜C6アルケニルまたはアリールである式Ｉ
    の化合物を得るか、またはさらに一酸化炭素の存在下で
    の反応によってR3がCOR7（ここでR7はC1〜C6アルキル、
    C2〜C6アルケニルまたはアリールである）である化合物
    を得るか、 ｈ）式IA （式中Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の式Ｉに記載の定
    義を有しそしてＺはCl、Brである）の５−カルボキシク
    ロマン／チオクロマン誘導体をR7Liを用いることにより
    変換して、R3がCOR7（ここでR7はC1〜C6アルキル、C2〜
    C6アルケニルまたはアリールである）である式Ｉ（ID）
    の対応する化合物を得るか、 式Ｉ（IB） （式中R3はCNであり、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の
    式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を加水分解し、次
    に場合によりチオニルハライドで処理してR3がCOZ（こ
    こでＺはOH、ClまたはBrである）である式Ｉ（IA）の化
    合物を得るか、 ｊ）式Ｉ（IB） （式中R3はCNであり、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前述の
    式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を有機金属試薬で
    の処理によって置換し次に加水分解してR3がCOR7（ここ
    でR7はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはアリー
    ルである）である式Ｉ（ID）の化合物を得るか、 ｋ）R3がC2〜C6アルケニル基である式Ｉの５−アルケン
    チオクロマン／クロマン誘導体を、H2/Pd、H2/Ptまたは
    H2／ラネーNiまたはアゾジカルボン酸カリウムを用いる
    ことによって水素化して、R3がC1〜C6アルキルである式
    Ｉの対応するチオクロマン／クロマン誘導体を得るか、 ｌ）式II （式中Ｙは離脱基でありそしてＸ、Ｒ、R1、R2およびR4
    は前述の式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を遷移金
    属と反応させて配位子錯体を得、トリアルキルアルケニ
    ルスタンナンでの処理によって酸化的付加を行わしめて
    R3がC2〜C6アルケニル基である式Ｉの化合物を得るか、 ｍ）式II （式中Ｙは離脱基であり、Ｘ、Ｒ、R1、R2およびR4は前
    述の式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を遷移金属と
    反応させて配位子錯体を得、トリアルキルアリールスタ
    ンナンまたはアリール−ホウ酸試薬での処理による酸化
    的付加を行わしめてR3が５〜６−員アリール（これは
    Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または
    ２個含有していてもよくかつ置換されているかまたは２
    個の隣接炭素原子で縮合されている）である式Ｉの化合
    物を得、 次いで場合により、得られた塩基を酸付加塩に変換する
    か、または得られた塩を塩基または相異なる酸付加塩に
    変換するか、または場合により、得られた異性体混合物
    を分離して純粋な鏡像異性体を得ることからなる請求項
    １〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方
    法。
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