SK657890A3 - Chroman derivative, methods for producing the same and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Chroman derivative, methods for producing the same and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK657890A3
SK657890A3 SK6578-90A SK657890A SK657890A3 SK 657890 A3 SK657890 A3 SK 657890A3 SK 657890 A SK657890 A SK 657890A SK 657890 A3 SK657890 A3 SK 657890A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
SK6578-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280261B6 (sk
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noreen
Lucy A Renyi
Svante B Ross
Daniel D Sohn
Bjorn E Svensson
Seth O Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK657890A3 publication Critical patent/SK657890A3/sk
Publication of SK280261B6 publication Critical patent/SK280261B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Doterajší stav techniky
Terapeuticky vhodný 3-amino-dihydro-[l]-benzopyrán a -benzotiopyrán, prejavujúci účinok na 5-hydroxytryptamínové neuróny u cicavcov sa opisuje v európskom patentovom spise č.O 222 996 a EP 280 269.
Tieto zlúčeniny vyjadruje všeobecný vzorec
R v ktorom
Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry
R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl(nižšiu alkylovú) skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl(nižšiu alkylovú) skupinu alebo
R1 a R2 tvoria spolu kruh so 4 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryl(nižšiu alkoxyskupinu), acyloxyskupinu alebo aryloxyskupinu, pokiaľ Z znamená atóm kyslíka, pričom R3 je v polohe 5 alebo 8, pokiaľ Z znamená atóm kyslíka, a
R4 a R5 znamenajú navzájom nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo atóm halogénu, alebo ide o mono- a di-S-oxid tejto zlúčeniny, ak Z znamená atóm síry alebo ide o jej farmaceutický prijateľné soli.
5-Hydroxy-3-amino substituované chrómany, majúce selektívny stimulačný vplyv na centrálne 5-HT receptory, sú opísané vo svetovom patentovom spise WO 88/04654.
Hydrochlorid 3-chromanamínu s dvoma alkylovými skupinami na aromatickom kruhu, majúci účinky stimulujúce centrálny nervový systém, sú opísané v J. Med. Chem. 15, 863-865 (1972).
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je získanie nových zlúčenín, ktoré majú vysokú afinitu k 5-hydroxytryptamínovým receptorom v centrálnom nervovom systéme a súčasne pôsobia ako agonisti, parciálny agonisti alebo antagonisti na serotínové receptory.
Skupina nových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, takisto ako ich enantiomérov a solí, je vhodná pre terapeutické ošetrovanie stavov sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom a chorôb, ako je depresia, stavy úzkosti, nechu3 tenstvo, senilná demencia, Alzheimerova choroba, migréna, poruchy termoregulácie a sexuálne poruchy. Ďalšie znaky vynálezu sa týkajú použitia zlúčenín, enantiomérov a solí týchto zlúčenín pre potláčanie bolesti a ukludnenie kardiovaskulárneho systému.
Podstatou vynálezu sú vzorca I chrománové deriváty všeobecného
v ktorom
R predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a p
R znamena atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou časťou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl,
R znamena kyanoskupinu, skupinu vzorca SO3CF3, N3, skupinu p- zf «T vzorca NR3R°, COR', n-propylovú, izopropylovú, izopropenylovú alebo alylovú skupinu, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je buď
i) prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) je kondenzovaná ku dvom susediacim atómom uhlíka pri vzniku arylového kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, alkylovej skupiny s 1 až skupiny s 2 až 6 atómami 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, 6 atómami uhlíka, alkenylovej uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R6 predstavuje alkylovú skupinu sl až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo r5 a R6 tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, · skupinu vzorca NR7 8R9 alebo päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo NR8R9
R8 a R9 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
R a R môžu spolu tvorit päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a ich enantioméry alebo soli.
Ďalším znakom vynálezu sú farmaceutické prostriedky na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, zvlášť pre ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolestí a porušenie kardiovaskulárneho systému, ktoré ako účinnú látku obsahujú chromanový derivát všeobecného vzorca I
v ktorom
R predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou časťou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl, * R3 znamená kyanoskupinu, skupinu vzorca SO3CF3, N3, skupinu vzorca NR5R^, COR7, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú buď
i) prípadne substituované aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka za vzniku takého kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo r5 a R® tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
R7 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NRC’R3 alebo päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a
Q
R a R znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
R8 a R9 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a jeho enantiomér alebo sol.
Výhodnou skupinou terapeuticky účinných zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých R a R znamenajú vždy navzájom nezávisle atóm vodíka, n-propylovú, izopropylovú
O alebo cyklopropylovu skupinu a RJ predstavuje karbonylovu skupinu vzorca COR7. V tejto karbonylovej skupine je R7 definované ako alkylová alebo aminoalkylová skupina, napríklad metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, cyklopropylová, n-butylová, izobutylová, terc-butylová a cyklobutylová skupina, alebo arylová alebo aminoarylová skupina, napríklad fenylová, tienylová, fluórfenylová a furylová skupina. Iná výhodná skupina obsahuje ako R3 arylovú skupinu, napríklad fenylovú, tienylovú, furylovú alebo fluórfenylovú skupinu. Ďalšia výhodná skupina ako R3 obsahuje alkylovú skupinu, napríklad n-propylovú alebo izopropylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, napríklad izopropenylovú alebo alkylovú skupinu. Inou výhodnou skupinou účinných zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých R4 predstavuje atóm halogénu v polohe 8, takisto ako ich enantioméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje kyanoskupinu, karboxyskupinu, skupinu vzorca C0C1, COBr, skupinu vzorca N3, N02 alebo SO3CF3, sú nové pre výrobu terapeuticky účinných zlúčenín aminoskupinu, medziprodukty všeobecného vzorca I.
Alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci I predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý má priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec a jedná sa napríklad o metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, izohexylovú, cyklopropylovú,cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, metylcyklopropylovú, etylcyklopropylovú lebo metylcyklobutylovú skupinu. Výhodné alkylová skupiny obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
Alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci I predstavuje alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúca jednu alebo dve dvojité väzby. Napríklad sa jedná o alylovú, propenylovú, izopropenylovú, butenylovú, izobutenylovú, pentenylovú alebo izopentenylovú skupinu. Výhodné alkenylové skupiny obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka a jednu dvojitú väzbu.
Alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci I predstavuje alkoxyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka. Jedná sa napríklad o metoxyskupinu,etoxyskupinu, propoxyskupinu alebo butoxyskupinu, pričom výhodná je metoxyskupina a etoxyskupina.
Aralkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde arylová časE môže obsahovaE 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry vo význame R vo všeobecnom vzorci I predstavuje arylový zvyšok obsahujúci 3 až 12 atómov uhlíka v aromatickom kruhu a prípadne 1 alebo 2 heteroatómy, vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry, v aromatickom kruhu, viazané na priamy alebo rozvetvený alkylénový reEazec, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v alifatickom reEazci. Aromatický kruh môže byE substituovaný jedným alebo väčším počtom nitrilových skupín, trifluórmetylových skupín, atómov halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metylová, etylová alebo propylová skupina, alkenylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad alylová alebo propenylová skupina, alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne v polohe metá a/alebo para. Príkladom vhodných arylových skupín v alkarylovej skupine s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti je fenylový, naftylový, bifenylový, tienylový, furylový, pyrylový, pyrimidylový a pyridinylový zvyšok. Výhodné alkarylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti sú bud nesubstituované alebo sa jedná o substituované fenylalkylové skupiny, v ktorých alkylová čast má 1 až 4 atómy uhlíka a aromatický kruh je substituovaný jedným alebo väčším počtom atómov fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitrilovým zvyškom, trifluórmetylovou, metylovou alebo etylovou skupinou v polohe metá a/alebo para. Príkladom takýchto skupín je benzylová, fénetylová a fenylpropylová skupina, zvlášť výhodná je skupina fenylpropylová.
Atóm halogénu vo všeobecnom vzorci I je predstavovaný atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, výhodne atómom fluóru, chlóru alebo brómu.
Päťčlenná alebo šesťčlenná arylová skupina, ktorá môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je buď
i) prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ii) je kondenzovaná ku dvom susediacim atómom uhlíka arylového kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vo význame R3 vo všeobecnom vzorci I je reprezentovaná buď
i) substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou, tienylovou, furylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyradazinylovou, tiazolylovou, izotiazolylovou, oxazolylovou, izoxazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, piperazinylovou alebo morfolinylovou skupinou alebo ii) substituovanou chinolylovou, izochinolylovou, chinazolylovou, chinoxazolylovou alebo indolylovou skupinou alebo niektorou takouto skupinou, ktorá nie je substituovaná.
Päťčlenná alebo šesťčlenná arylová skupina, ktorá môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, vo význame R7,R8 a R9 vo všeobec- 11 nom vzorci I predstavuje fenylovú, tienylovú, furylovú, pyridylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú skupinu.
Príkladom päťčlenných alebo šesťčlenných kruhových štruktúr, tvorených substituentami R^ a R2 alebo R^ a R6 alebo R7 a R8, obsahujúcich atóm dusíka, ktoré môžu obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, sú zvyšky piperazínu, morfolínu, pyrolidínu, pyrolu, pyrolínu, imidazolu, imidazolínu, imidazolidínu, pyrazolu, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu a pyridazínu.
Zlúčeniny podía tohto vynálezu obsahujú jeden alebo dva asymetrické atómy uhlíka. Pokial R predstavuje atóm vodíka, zlúčeniny obsahujú asymetrický atóm uhlíka, ktorý susedí s atómom dusíka, to znamená C3, a pokial R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zlúčeniny obsahujú asymetrický atóm uhlíka susediaci s atómom dusíka a asymetrický atóm uhlíka susediaci s alkylovou skupinou, to znamená C4. Tak sa zlúčeniny vyskytujú ako dva alebo štyri optické izoméry, to znamená enantioméry. Všetky čisté enantioméry a racemické zmesi spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Terapeutické vlastnosti zlúčenín môžu byť vo väčšom alebo v menšom stupni pripísané výskytu racemátu alebo enantioméru.
Pre výrobu netoxických farmaceutický prijatelných adičných solí zlúčenín podlá tohto vynálezu s kyselinami sa môžu používat ako organické, tak anorganické kyseliny. Ilustratívne príklady kyselín sú kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxalová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová,kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina etandisulfónová, kyselina sulfónová, kyselina jantárová, kyselina metylsulfónová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablčná, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina nikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina fumarová, kyselina maleínová a kyselina benzoová. Tieto soli sa ľahko vyrábajú spôsobmi, ktoré sú v odbore známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu ďalej vyrábať opísanými spôsobmi, ktoré tvoria ďalší znak tohto vynálezu.
O1) (M) pričom v týchto vzorcoch
Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu, ako je skupina trifluórmetánsulfonátová, alebo atóm halogénu, napríklad atóm brómu alebo chlóru a
R, R1, R2 a R4 majú vyššie uvedený význam, sa podrobia reakciám vedúcim k náhrade skupiny Y za korboxyskupinu vzorca COZ, v ktorom Z predstavuje atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo predstavuje alkylovú skupinu vzniku zlúčeniny všeobecného skupinu vzorca ORP, kde R P s 1 až 6 atómami uhlíka, pri vzorca I, v ktorom R' znamena skupinu vzorca COZ, teda zlúčeniny všeobecného vzorca IA.
Zlúčenina . všeobecného vzorca II sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca IA s použitím ďalej uvedeného katalytického cyklu. Kov M° by mal byť prechodový kov s nulovým mocenstvom, ako je paládium alebo nikel, ktorý je schopný podrobiť sa oxidatívnej adícii na aryl-Y-väzby, napríklad väzby aryl-SO3CF3. M° sa môže tvorit in situ z dvojmocného kovu M11. Ku vzniku aryl-CO-M11 dochádza pôsobením oxidu uholnatého.
R
Ďalšie reakčné činidlá sú alkohol, ako je alkanol, napríklad metanol alebo etanol, amínová zásada, ako je trialkylamín, napríklad trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), acetón, acetonitril a podobne. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote medzi +40 a +120 ’C a pri tlaku medzi 100 a 500 kPa. Podlá potreby ďalej nasleduje hydrolýza a spracovanie s tionylhalogenidom, napríklad tionylchloridom, aby sa získal zodpovedajúci halogenidový derivát.
b) Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom R predstavuje skupinu COZ, teda zlúčeniny všeobecného vzorca IA, môžu tiež vzniknúť obráteným spôsobom.
Reakcia sa uskutočňuje ako katalytický cyklus s použitím prechodového kovu s nulovým mocenstvom Μθ, ako je paládium alebo nikel, ktorý je schopný podrobiť sa oxidatívnej adícii na zlúčeninu vzorca
Z-Y v ktorom
Z znamená atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu OrP, kde rP predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Y predstavuje odštiepitelnú skupinu, ako je skupina vzorca SO-jCF-j alebo atóm halogénu, potom sa pôsobí oxidom uhoľnatým s tým, že vzniknutý produkt sa ďalej aduje na zlúčeninu všeobecného vzorca III, v ktorom X, R,R1,R2a R4 majú význam uvedený pod všeobecným vzorcom I.
Z-CO-MII-Y kde Z, Y a M11 majú vyššie uvedený význam, sa môže tiež tvoriť priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca
ZCOC1 kde Z má vyššie uvedený význam.
Reakčné podmienky a reakčné činidlá sú rovnaké, ako je opísané vyššie pri spôsobe a). Hydrolýzou vhodného esteru karboxylovej kyseliny vzniká voíná kyselina, ktorá sa môže previesť na svoj halogenidový derivát.
pričom v uvedených vzorcoch
R, R1, R2 a R4 majú význam uvedený vyššie a
Y znamená odštiepiteínú skupinu, ako je atóm chlóru, atóm brómu alebo skupina vzorca SO3CF3, • ( sa prevedie pôsobením kyanidového činidla, ako kyanidu meďného, na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená kyanoskupinu. Reakcia s kyanidom sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, hexametylénfosfotriamid a podobne, pri teplote medzi 20 a 200 ’C, výhodne v rozsahu 50 a 150 ’C a normálneho tlaku.
d) Aminuje sa zlúčenina všeobecného vzorca IA
pričom v uvedených vzorcoch
TO A
R, R, R a R4 majú význam uvedený vyššie a
Z znamená atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORP, kde rP predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ak je zlúčeninou všeobecného vzorca IA ester karboxylovej kyseliny, musí sa najskôr hydrolyzovat pri vzniku volnej kyseliny. Volná kyselina sa potom prevedie na svoj amid, zlúčeninu všeobecného vzorca IC, cez chlorid kyseliny, reakciou so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca
HNR8R9 v ktorom
Q Q
R a R majú vyššie uvedený význam, ako je uvedený pod všeobecným vzorcom I, v nepolárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v toluéne alebo benzéne, pri teplote spätného toku, ktorá je medzi 0 a 100 °C.
e) Wittigovej reakcii pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, teda pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IE sa podrobí zlúčenina všeobecného vzorca ID.
5-Karboxychrománový derivát, v ktorom R, R1, R2 a R4 majú význam uvedený vyššie a R znamená alkylovú skupinu uvedenú vyššie, teda zlúčeninu všeobecného vzorca ID, sa prevedie pri použití dipolárneho reakčného činidla, ako je alkylidéntrifenylfosforan, na zodpovedajúcu zlúčeninu obsahujúcu alkenylovú skupinu, teda na zlúčeninu všeobecného vzorca IE.
f) 5-Bromchrománový derivát sa podrobí substitučnej reakcii spracovaním s vhodným trialkylcínovým činidlom, v prítomnosti kovu s nulovým mocenstvom, výhodne paládia (Pd°), pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu. V prítomnosti oxidu uhoľnatého sa tvorí zlúčenina všeobecného vzorca X, v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COR7, v ktorom R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu.
Substitučná reakcia sa môže uskutočniť jedných z týchto postupov:
1)
2)
pričom v uvedených vzorcoch
R, R1, R2 a R4 majú vyššie uvedený význam a
Z predstavuje atóm chlóru, atóm brómu sa prevedie na použitie zlúčeniny vzorca
R7Li v ktorom
R znamená alkylovú, alkenylovú alebo arylovú skupinu, ako kuprátové činidlo, na zodpovedajúci 5-ketochrománový alebo 5-ketotiochrománový derivát. Je vhodné, pokiaľ sa ako zlúčenina vzorca R Li, v ktorom R ma vyššie uvedený význam, používa alkyllítium, napríklad CH3Li, alkenyllítium, napríklad CH2CHLi alebo aryllítium, napríklad phe-Li, kde phe znamená fenyl. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v nepolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako sú étery, napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote -50 až +50 °C
h) Hydrolyzuje sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená kyanoskupinu, teda zlúčeninu všeobecného vzorca IB
X CH x?'<. R K (Jt>) —? *O T COZ Y R 1 L A (U)
pričom v uvedených vzorcoch
R, R1,R2 a R4 majú vyššie uvedený význam,
a podľa potreby sa potom pôsobí tionylhalogenidom, napríklad tionylchloridom alebo tienylbromidom, čím sa získa zlúčenina w o všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu vzorca COZ, kde Z predstavuje hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo atóm brómu.
i) Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje kyanoskupinu, teda zlúčenina všeobecného vzorca IB
CH R
pričom v uvedených vzorcoch
TO Λ
R, Rx, Rz a R4 majú vyššie uvedený význam, sa podrobí substitučnej reakcii pôsobením vhodného organokovového činidla, výhodne organolítia, ako je zlúčenina vzorca
- 23 R7Li v ktorom
R7 má vyššie uvedený význam, alebo Grignardovho činidla, ako je zlúčenina vzorca
R7MgHal v ktorom
R7 má vyššie uvedený význam a
Hal znamená atóm halogénu, v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v nepolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je benzén, étery, napríklad dietyléter, alebo tetrahydrofurán, a potom hydrolýzou medziproduktu tvoreného komplexom, pri vzniku zlúčeniny
O včeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje skupinu vzorca COR , kde R znamena alkylovú skupinu s 1 az 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu.
j) V zlúčenine všeobecného vzorca II
pričom v uvedených vzorcoch
Y znamená odštiepitelnú skupinu, ako je trifluórmetánsulfonátový zvyšok (Tf), atóm halogénu, ako je atóm brómu alebo jódu a
R, R·1·, R2 a R4 majú vyššie uvedený význam, sa nahradí skupina Y skupinou R3, kde R3 znamená alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, teda vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IE.
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže previesť: na zlúčeninu všeobecného vzorca IE reakciou s prechodovým kovom, ako je paládium alebo nikel, ktorý je schopný tvoriť ligandový komplex oxidatívnou adíciou. Vhodný alkenylový substituent sa môže zaviesť pôsobením príslušného trialkylalkenylstanánu.
Ďalšími reakčnými činidlami sú amín, ako trietylamín a lítna sol, napríklad chlorid lítny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dioxan, acetonitril alebo dimetylsulfoxid, pri teplote medzi +40 a +120 ’C.
m) V zlúčenine všeobecného vzorca II
pričom v uvedených vzorcoch
Y znamená odštiepitelnú skupinu, ako je trifluórmetánsulfonátový zvyšok (Tf), fosfonátový zvyšok, alebo atóm halogénu, ako je atóm brómu alebo jódu
Ar má ďalej vysvetlený význam a
R, R1, R2 a R4 majú vyššie uvedený význam, sa vykoná náhrada skupiny Y päťčlennou alebo šesťčlennou arylovou skupinou, označenou ako Ar, ktorá môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je buď substituovaná alebo kondenzovaná ku dvom susediacim atómom uhlíka na arylový kruh, ako je vymedzené vyššie, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IF.
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca IF reakciou s prechodovým kovom, ako je paládium alebo nikel, schopným tvoriť ligandový komplex a oxidatívnou adíciou. Príslušný arylový substituent sa môže zaviesť pôsobením vhodného trialkylarylstanánu alebo činidla, ktoré je tvorené kyselinou ortoboritou a príslušným arylom.
Ďalšími reakčnými činidlami je amín, ako je trietylamín a lítna sol, napríklad chlorid lítny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dioxán, acetonitril alebo dimetylsulfoxid, pri teplote v medzi +40 a +120 ’C.
Cl
Ďalej uvedený spôsob opisuje jednu z ciest, ako získať medziprodukt všeobecného vzorca IB. V reakčných schémach majú R1, R2 a R4 významy uvedené pod všeobecným vzorcom I.
ch2cooch3
CH0COOCH. Q 2 3 ony
CH,COOH 2 íc2O/K'aOAc
CH2C00H
KCN
redukční) aminácia
->
Podlá tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I budú podávať obvykle perorálne, rektálne alebo ako injekcie, vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú látku bud ako volnú zásadu alebo ako farmaceutický prijateľnú, netoxickú adičnú sol s kyselinou, napríklad ako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobne, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávková forma môže byt pevná, polopevná alebo kvapalná. Účinná látka bude obvykle tvoriť 0,1 až 99 % hmotnostných prostriedku, pričom pre injekcie je uvažované s 0,5 až 20 % hmotnostnými, vzťahujúce sa na prostriedok a pre perorálne podanie je vhodné, ked prostriedok obsahuje 0,2 až 50 % hmotnostných účinnej látky.
Pre prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme dávkovej jednotky pre perorálne použitie sa vybraná zlúčenina môže zmiešať s pevnou pomocnou látkou, napríklad s laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom, derivátmi celulózy, spojivami, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón a klznými látkami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a poto zlisovať do tabliet. Pokial sa požadujú potiahnuté tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu potiahnuť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Pri inom uskutočnení sa tablety môžu poťahovať polymérom známym odborníkom v odbore, ktorý je rozpustený v lahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel. Do týchto povlakov sa môžu pridávať farbivá, aby sa lahko tabletami, ktoré obsahujú rôzne účinné množstvá účinných zlúčenín.
rozlišovalo medzi látky alebo rôzne
Pre prípravu mäkkých želatínových kapsulí sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo etylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky pri súčasnom použití vyššie uvedených pomocných látok, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov (napríklad zemiakového škrobu, kukuričného škrobu alebo amylopektínu), derivátov celulózy alebo želatíny. Tiež liečivá tvorené kvapalnými alebo polopevnými zlúčeninami sa môžu plniť do tvrdých želatínových kapsulí.
Dávkové jednotky pre rektálne použitie môžu byt roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čapíkov, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s neutrálnym tukovým základom, alebo želatínových rektálnych kapsulí, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom.
Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu byt vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov ktoré obsahujú asi 0,2 až 20 % hmotnostných účinnej látky tu opísanej, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podlá potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu, ako zahusťovadlo, alebo iné pomocné látky známe odborníkom v odbore.
Roztoky pre parenterálne použitie vo forme injekcií je možné pripravovať ako vodný roztok farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustnej vo vode, výhodne s koncentráciou od 0,5 do 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné prostriedky a/alebo pufry a obvykle sa dodávajú v ampuliach obsahujúcich rôzne dávkové jednotky.
Vhodná denná dávka zlúčenín podlá vynálezu pre terapeutické ošetrovanie človeka je asi od 0,01 až do 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti pri perorálnom podaní a 0,001 až 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady bližšie ilustrujú tento vynález.
Príklad 1
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-trifluórmetánsulfonylchromanu
1,4 g (4,0 mmól) 3-dipropylamino-5-hydroxychromanu (Thorberg a kol., Acta Pharm. Suec. 24 /1987/) a 0,1 g (0,75 mmól) Ν,Ν-dimetylaminopyridínu sa rozpustí v 50 ml metyléndichloridu a ochladí na teplotu -30 ’C. Potom sa vnesie 0,75 ml(5,7 mmól)
2,4,6-kolidínu a ďalej 1,0 ml (6,0 mmól) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Roztok sa mieša pri teplote -20 ’C počas troch hodín a potom sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí dosucha. Svetlo žltý olej sa nakoniec čistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, s použitím systému etylacetát-hexán v pomere 1:9, ako elučného činidla. Výťažok predstavuje 55 %. Zlúčenina má teplotu topenia 126 až 127 C (oxalát).
Príklad 2
Spúsob výroby 3-dipropylamino-5-metoxykyrbonylchromanu
4,43 g (11,6 mmól) 3-dipropylamino-5-trifluórmetánsulfonylchromanu (príklad 1) sa rozpustí v 80 ml dimetylformamidu a metanolu v pomere 6:2 a roztok sa odplyní v priebehu 15 minút pri tlaku 1330 Pa, pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 76 mg (0,34 mmól) PdOAc2, 141 mg (0,34 mmól) 1,3-bis-difenylfosfínpropánu a 3,5 ml (25 mmól) trietylamínu. Zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého a mieša sa počas 5 hodín. Roztok sa ochladí, zriedi sa 200 ml toluénu, premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa dosucha. Získaný olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:8. Výťažok predstavuje 76 %. Teplota topenia hydrochloridu je 150 až 152 °C.
Príklad 3
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-karbamoylchromanu
400 mg (1,37 mmól) 3-dipropylamino-5-metoxychromanu (príklad 2) sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa 60 mg (1,5 mmól) hydroxidu sodného, ktorý je rozpustený v 2 ml vody. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín, ochladí sa, filtruje cez prostriedok Celíte a odparí dosucha. Odparok sa varí pod spätným chladičom v 5 ml (68 mmól) sulfurylchloridu počas 30 minút. Prebytok sulfurylchloridu sa potom odparí pri zníženom tlaku a vo forme gumovitej látky sa získa hydrochlorid 3-dipropylamino-5-chlórformylchromanu. Získaná svetlo hnedá gumovitá látka sa rozpustí v 50 ml metyléndichloridu a v priebehu 2 minút sa do roztoku zavádza plynný amoniak. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuh30 ličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí dosucha. Získaný olej sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4 a eluovania. VýEažok predstavuje 80 % .
13C NMR: 172,0, 154,9 136,5, 126,9, 120,4, 119,1, 118,6, 67,8, 53,0, 52,6, 26,1, 22,4, 21,9, 14,1, 11,7.
Príklad 4
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-N,N-dimetylkarbamoylchromanu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3 s tým rozdielom, že sa vychádza z 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchromanu a plynný amoniak sa nahradí plynným diernetylamínom.
13C NMR: 189,3, 170,3, 149,9, 137,4, 126,7, 126,1, 124,9, 65,8 64,7, 48,2, 47,7, 30,7, 26,0, 15,1, 10,9
Príklad 5
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-N,N-diizopropylkarbamoylchromanu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3 s tým rozdielom, že sa vychádza z 3-dipropylamino-5-metoxychromanu. Hydrochlorid má teplotu topenia 228 až 230 C.
Príklad 6
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylchromanu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3 s tým rozdielom, že sa vychádza z 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchromanu a plynný amoniak sa nahradí plynným metylamínom. Oxalát má teplotu topenia 95 až ’C.
Príklad 7
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-acetylchromanu
4,42 g (13,4 mmól) hydrochloridu 3-dipropylamino-5-chlórformylchromanu, vyrobeného z 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchromanu (príklad 2) analogickým spôsobom, ako sa použil v príklade 3, v 20 ml suchého tetrahydrofuránu, sa pridá k vopred pripravenému roztoku dimetylkuprátu lítneho, ktorý sa vyrobil z metyllítia a jodídu medného, v 200 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 ’C. Roztok sa potom mieša pri teplote -78 ’C počas 15 minút a potom sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu v priebehu 10 minút. K roztoku sa pomaly pridá 30 ml vody. Organická fáza sa dekantuje, vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:8 na eluovanie. Zlúčenina uvedená v nadpise kryštaluje ako sol z etylacetátu. Jej teplota topenia je 106 až 108 °C (oxalát).
Príklad 8
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-cyklopropylkarbonylchromanu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade 7 s tým rozdielom, že sa namiesto dimetylkuprátu lítneho použije dicyklopropylkuprát lítny (J. Org. Chem. 41, 22/1976/). Oxalát má teplotu topenia
100 až 102 ’C.
Príklad 9
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-terc-butylkarbonylchromanu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí obdobným spôsobom ako sa použil v príklade 7 s tým rozdielom, že sa namiesto dimetylkuprátu lítneho použije di-terc-butylkuprát lítny (vyrobený z terc-butyllítia a CuBr. (CH2)2 S)· Zlúčenina má teplotu topenia 118 až 120°C (oxalát).
Príklad 10
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-izopropylkarbonylchromanu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí obdobným spôsobom ako sa použil v príklade 7 s tým rozdielom, že sa dimetylkuprát lítny nahradí diizopropylkuprátom horečnatým (vyrobený z izopropylmagnéziumchloridu a CuBr(CH3)2S). Oxalát zlúčeniny má teplotu topenia 60 až 62 ’C.
Príklad 11
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-(4-fluórfenylkarbonyl) chromanu
Zlúčenina uvedená v názve sa ako sa použil v príklade 7 s tým dimetylkuprátu lítneho použije horečnatý. Oxalát zlúčeniny má vyrobí obdobným spôsobom rozdielom, že sa namiesto di-(4-fluórfenyl)kuprát teplotu topenia 98,3 až
98,4 C.
Príklad 12
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)chromanu
Zlúčenina uvedená v názve sa vyrobí obdobným spôsobom ako sa použil v príklade 7 s tým rozdielom, že sa namiesto dimetylkuprátu lítneho použije di-(2-tienyl)kuprát lítny (vyrobený z 2-tienyllítia a jodidu med’ného). Oxalát zlúčeniny má teplotu topenia 87 až 88,5 ’C.
Príklad 13
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-izopropenylchromanu
0,62 g (1,74 mmól) metyltrifenylfosfóniumbromidu sa rozpustí v 20 ml suchého dietyléteru pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote a pridá sa 0,7 ml 2,5-molárneho (1,74 mmól) n-butyllítia. Vzniknutý roztok sa mieša 4 hodiny. 0,40 g (1,45 mmól)3-dipropylamino-5-acetylchromanu (príklad 7) sa rozpustí v 2,0 ml suchého dietyléteru a tento roztok sa pridá k vopred pripravenému Wittigovmu činidlu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa zriedi toluénom a premyje vodou. Vysušením organickej fázy síranom sodným a odparením dosucha sa získa pevná látka, ktorá sa nakoniec čistí veími rýchlou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Zachytená frakcia sa odparí a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.
13C NMR:ll,82, 21,94, 24,28, 26,69, 52,79, 53,64, 67,70, 115,13, 118,73, 120,07, 126,83, 144,88, 145,27, 154,03
Príklad 14
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-aminochromanu
1,0 g (3,4 mmól) 3-dipropylamino-5-metoxykarbonylchromanu (príklad 2) sa rozpustí v 20 ml metanolu. Potom sa pridá 0,16 g (4,1 mmól) hydroxidu sodného rozpusteného v 1,0 ml vody a roztok sa varí pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou cez noc. Roztok sa odparí dosucha, k odparku sa pridá 20 ml toluénu a roztok sa znova odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v 20 ml toluénu, pridá sa 1,87 g (6,8 mmól) difenylfosforylazidu a roztok sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Potom sa pridá 2,0 ml metanolu a vo vare pod spätným chladičom sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Roztok sa ochladí, premyje vodou a extrahuje sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyslá vodná fáza sa neutralizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje toluénom. Toluénová fáza sa vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa rozpustí v etanole, obsahujúcom 10 % hydroxidu sodného, s objemom 20 ml a roztok sa varí pod spätným
- 34 chladičom cez noc. Roztok sa potom ochladí, zriedi toluénom a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší a odparí dosucha. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako olej, ktorý sa prevedie na dihydrochlorid. Jeho teplota topenia je 173 až 174 ’C.
Príklad 15
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-nitrochromanu
0,050 g (0,20 mmól) 3-dipropylamino-5-aminochromanu (príklad 14) sa rozpustí v zmesi 0,080 ml (1,0 mmól) kyseliny trifluóroctovej a 5 ml vody. Číry roztok sa ochladí na teplotu 0 až 4 ’C. Pri intenzívnom miešaní sa k roztoku prikvapká roztok 0,017 g (2,5 mmól) dusitanu sodného v 1,0 ml vody. Vzniknutý roztok sa mieša počas 15 minút a potom neutralizuje uhličitanom vápenatým.Potom sa pridá roztok 0,50 g (7,2 mmól) dusitanu sodného vo vode s objemom 1,0 ml a ďalej sa vnesie zmes 0,10 g (0,62 mmól) síranu meďnatého a oxidu meďného v 1,0 ml vody. Roztok sa mieša pri teplote 0 ’C počas 20 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:9 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorej hydrochlorid má teplotu topenia 150 až 151 ’C.
Príklad 16
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-azidochromanu
0,050 g (0,20 mmól) 3-dipropylamino-5-aminochromanu (príklad 14) sa diazotuje podlá postupu opísaného v príklade
15. Po pätnásťminútovom miešaní sa pridá 0,026 g (0,4 mmól) azidu sodného v 1,0 ml vody. Roztok sa mieša cez noc pri teplote 5 ’C a potom sa spracuje a čistí postupom opísaným v príklade 15, aby sa získala zlúčenina uvedená v názve. Oxalát zlúčeniny má teplotu topenia 167 až 168 ’C.
Príklad 17
Spôsob výroby 3-dipropylamino-5-(pyrol-l-ylJchromanu
0,60 g (2,42 mmól) 3-dipropylamino-5-aminochromanu (príklad 14) sa rozpustí v 10 ml kyseliny octovej a pridá sa 0,40 g (3,0 mmól) 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu. Roztok sa varí pod spätným chladičom jednu hodinu. Potom sa roztok neutralizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje toluénom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí dosucha. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:9. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
13C NMR: 111,75, 21,89, 24,81, 52,69, 53,15, 67,94, 108,93,
115,67,118,22, 118,44, 121,87, 127,22, 141,47,155,27.
Príklad 18
Spôsob výroby 3-[metyl-(3-fenylpropyl)amino]-5-hydroxychromanu
2,0 g (9,28 mmól) 3-amino-5-metoxychromanu (Thorberg a kol., Acta Pharm. Suec. 24/1987) sa rozpustí v 50 ml metanolu a hodnota pH sa upraví na 6,0 pôsobením kyseliny octovej. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 0,87 g (13,8 mmól) kyanbórhydridu sodného spolu s 1,22 ml (9,28 mmól)
3-fenylpropanolu. Odstaví sa chladenie a potom sa roztok mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. K roztoku sa pridá 0,42 g (14 mmól) paraformaldehydu a 0,87 g (9,28 mmól) kyanobórhydridu sodného a v miešaní sa pokračuje cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedi toluénom a premyje sa vodou. Vysušením síranom sodným a odparením do sucha sa získa olej. Tento olej sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Zachytené frakcie sa odparia na olej, na ktorý sa pôsobí 47 % vodnou kyselinou bromovodíkovou počas jednej hodiny pri teplote 120 ’C. Roztok sa potom ochladí a neutralizuje sa hydroxidom sodným. Zneutralizovaný roztok sa extrahuje toluénom, organická fáza sa vysuší a odparí sa. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, vo forme oleja.
13C NMR: 22,502, 29,09, 33,47, 38,19, 53,66, 67,75, 102,04,
109,20, 110,46, 125,78, 127,05, 128,36, 142,20,
155,29, 158,28.
Príklad 19
Spôsob výroby nylchromanu
3-[metyl-(3-fenylpropyl)]amino-5-metoxykarbo1,0 g (3,37 mmól) 3-[metyl-(3-fenylpropyl)]amino-5-hydroxychrómanu (príklad 18) sa rozpustí v 20 ml metyléndichloridu pri teplote 20 ’C. K roztoku sa pridá 0,32 ml (4 mmól) pyridínu, 0,65 ml (5,9 mmól) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 0,041 g (0,59 mmól) dimetylaminopyridínu (DMAP) pri teplote -20 C pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote -20 ’C, chladenie sa odstráni a roztok sa zriedi toluénom, premyje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným, filtruje cez silikagél a odparí sa do sucha. Zvyšný olej sa rozpustí v 13 ml odplyneného metanolu, ktorý je v zmesi s dimetylformamidom v pomere 3:10. K roztoku sa pridá 0,056 g (0,25 mmól) octanu paládnatého, 0,103 g (0,25 mmól) 1,3-bis(difenylfosfíno)propánu a 0,76 ml (5 mmól) trietylamínu a roztok sa prepláchne prúdom plynného oxidu uholnatého za intenzívneho miešania. Tlak v reakčnej nádobe vystúpi pomocou plynného oxidu uhoínatého, tlakovej nádoby vybavenej regulačným pokračuje cez noc pri teplote 75 ’C. Tlak a teplota sa upraví na obvyklé hodnoty a roztok sa zriedi toluénom a premyje sa vodou. Oorganická fáza sa vysuší a odparí dosucha. Zvyšný olej sa čistí veími rýchlou chromatografiou na silikagéli pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:4, ako elučného činidla. Zachytené frakcie sa odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorú tvorí bezfarebný olej.
na 20,2 kPa, s ktorý sa privádza z zariadením. V miešaní sa 13C NMR: 26,88,
87,24 , 128,17,
29,00, 33,20, 37,85, 51,64, 53,37, 55,44 120,60, 123,06, 123,40, 125,59, 126,47
128,24, 130,36, 142,01, 154,93, 167,29.
Príklad 20
Spôsob výroby 3-[metyl-(3-fenylpropyl)]amino-5-N-metylkarbamoylchrománu
0,32 g (0,94 mmól) 3-[metyl-(3-fenylpropyl)]amino-5-metoxykarbonylchrománu (príklad 19) sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa roztok 0,08 g (2 mmól) hydroxidu sodného v 1 ml vody. Roztok sa varí pod spätným chladičom cez noc pod dusíkovou atmosférou. Vzniknutý roztok sa odparí dosucha a potom sa znova spoluodparí dosucha s 10 ml toluénu. Zvyšná pevná látka sa varí pod spätným chladičom so sulfurylchloridom počas 30 minút a odparí sa dosucha. Svetlo hnedá látka charakteru gumy sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu (THF) a pri intenzívnom miešaní sa počas jednej minúty pôsobí plynným metylamínom. Roztok sa zriedi toluénom a premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vysušením a odparením sa získa gumovitá látka, ktorá sa nakoniec vyčistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:2. Zachytené frakcie sa odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej látky charakteru gumy. Kryštalizáciou z etylacetátu sa ako oxalát získajú biele ihličky, ktoré majú teplotu topenia 150 až 151 ’C.
Farmakológia
Farmakologické ošetrovanie depresie u človeka
Dostupné sú dôkazy o tom, že u pacientov trpiacich depresiami môže byt porušená transmisia v centrálnom nervovom systéme. Tieto poruchy sa ukazujú byt následkom neurotransmitorov noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptamínu (5-HT). Liečivá najčastejšie používané pre ošetrovanie depresie majú pôsobiť “ 3δ “ zlepšením neurotransmisie jedného alebo obidvoch týchto fyziologických agonistov. Dostupné údaje naznačujú, že zvýšenie 5-HT neurotransmisie bude predovšetkým zlepšovať depresie nálady a depresie vyvolávajúce stavy úzkosti, zatiaľ čo zvýšenie noradrenalínovej neurotransmisie povedie skôr k zlepšeniu retardačných príznakov, ktoré sa prejavujú u pacientov trpiacich depresiou. V minulom období bolo podniknutých veľa pokusov vyvinúť nové liečivá, ktoré prejavujú vysokú selektivitu pre zlepšenie 5-HT neurotransmisie v centrálnom nervovom systéme.
Mechanizmus účinku liečiv teraz všeobecne používaných v terapii mentálnych depresií je nepriamy, to znamená, že pôsobí blokovanie spätného zachytávania neurotransmitorov (NA a/alebo 5-HT), ktoré sa uvoľňujú z nervových zakončení v centrálnom nervovom systéme, takže sa zvyšuje koncentrácia týchto transmitorov v synaptických rozštepoch a preto sa obnovuje primeraná neurotransmisia.
Podstatne inou cestou k zlepšeniu neurotransmisie 5-HT neurónov v centrálnom nervovom systéme by bolo použitie priameho agonistu 5-HT receptora. S účelom minimalizácie vedľajších účinkov by bola výhodná vysoká selektivita pre tento druh receptorov.
Antagonizmus inhibítorových autoreceptorov umiestnených v jadrách buniek 5-HT neurónov by bol ďalším základným a iným spôsobom ako zlepšiť 5-HT neurotransmisiu.
Prekvapujúco autori tohto vynálezu zistili, že súbor zlúčenín všeobecného vzorca I má selektívny, priamo stimulujúci alebo inhibičný účinok na podskupinu 5-HT receptorov centrálneho nervového systému. Ďalším pozorovaním bolo zistené, že niektoré z týchto zlúčenín majú zvlášť dobrú biodostupnosť pri perorálnom podaní. S účelom ohodnotenia účinku 5-HT receptora a selektivity sa merala in vitro afinita rôznych receptorov v mozgu krysy, s použitím receptorových skúšok (Ki nM).
Test in vitro: Skúška viazania receptora
Skúška viazania 5-HT1Ä
Cerebrálny kortex a hippokampus od každej krysy sa rozreže a homogenizuje v 15 ml ladovo chladného 50 mM Tris-HCl pufri, 4,0 mM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbovej pri hodnote pH 7,5 na zariadení Ultra-Turrax (Janke und Kunkel, Staufe, SRN) počas 10 sekúnd. Potom sa uskutočňuje odstreďovanie počas 12,5 minút pri frekvencii otáčok 17 000 za minútu (preťaženie 39 800 g) v odstredivke Beckman s chladeným roztokom JA-17 (Beckman, Palo Alto, Kalifornia, USA). Pelety sa resuspendujú v takom istom pufri a potom sa opakuje homogenizácia a odstreďovanie. Ku každej pelete sa pridá 5 ml ladovo chladnej 0,32 M sacharózy a homogenizuje sa 5 sekúnd. Získané vzorky sa udržiavajú zmrazené na teplotu -70 °C. Pokial sa majú použiť, vzorky sa zriedia pufrom na 8 mg tkaniva na mililiter a homogenizujú sa 10 sekúnd. Homogenát tkaniva sa inkubuje počas 10 minút pri teplote 37 ’C, potom sa vnesie 10 μΜ pargylínu a uskutoční sa znova inkubácia v priebehu 10 minút.
Skúška viazania sa uskutočňuje ako opísal Peroutka v J.Neurochem. 47, 529-540 /1986/. Analyzuje sa inkubovaná zmes s objemom 2 ml, ktorá obsahuje 0,25 až 8 nM 3H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml tkanivového homogenátu v 50 ml Tris-HCl pufri, s obsahom 4,0 mM chloridu vápenatého a 5,7 mM kyseliny askorbovej, pri hodnote pH 7,5. Analýza sa uskutočňuje pri 6 rozdielnych koncentráciách 3H-8-OH-DPAT. Experimenty viazania sa zahája prídavkom tkanivového homogenátu a potom sa uskutoční unkubácia pri teplote 37 ’C, ktorá trvá 10 minút. Inkubačné zmesi sa filtrujú sklenenými filtrami (Whatman GF/B a Brandel Celí Harvester, Gaithersburg, Maryland, USA). Filtre sa dvakrát premyjú 5 ml ladovo chladného Tris-HCl pufru s hodnotou pH 7,5 a na scintilačnom počítači Beckman LS 3801 sa uskutoční odpočítanie s pomocou 5 ml Ready-solv HP (Beckman). Nešpecifické väzby sa merajú po prídavku 10 μΜ 5-HT k reakčnej zmesi. Hodnoty viazania sa stanovia počítačovou analýzou s použitím metódy nelineárnych najmenších štvorcov (Munson a Rodbard, Anál. Biochem. 107, 220-239 /1980/).
Stanoví sa tak afinita receptorov vyjadrená ako konštanta K£ v nM. 3-Dipropylamino-5-acetylchroman má hodnotu 1,0 nM;
3-dipropylamino-5-karbamoylchroman má hodnotu K| 3,1 nM;
3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylchroman má hodnotu
3,3 nM; a 3-dipropylamino-5-(2-tienyl)karbonylchroman má hodnotu 1,7 nM.
Tabulka dokladá účinnosť rôznych derivátov aminochromanov na in vitro (3H)-8-OH-DPAT väzbu na homogenizáty krysieho kortexu - hodnoty v nM.
R3 R1 R2 R4 Kj/nM)
coch3 n-propyl n-propyl H 1,00
coch3 i-propyl n-propyl H 1,60
coch3 i-propyl n-propyl H 0,30 (R)
cooch3 i-propyl n-propyl H 0,32 (R)
conh2 n-propyl n-propyl H 3,10
conh2 i-propyl n-propyl H 1,70 (R)
conh2 i-propyl n-propyl F 5,45 (R)
conh2 c-butyl c-butyl F 0,60 (R)
conh2 i-propyl c-butyl F 1,75 (R)
conh2 c-butyl c-pentyl F 1,52 (R)
conh2 n-propyl c-pentyl F 1,50 (R)
conhch3 n-propyl n-propyl H 3,30
conhc2h5 i-propyl n-propyl H 12,00
conh-í-c3h7 i-propyl n-propyl H 24,50
conh-í-c3h7 i-propyl n-propyl H 4,50 (R)
conh-í-c3h7 alyl i-propyl H 0,32 (R)
fenyl n-propyl n-propyl H 1,63 (R)
tienyl i-propyl n-propyl H 3,00 (R)
2-furán i-propyl n-propyl H 3,00 (R)
5-izoxazol i-propyl n-propyl H 0,15 (R)
(R) znamená, že skúšaná zlúčenina je vo forme (R)-enantioméru, zatialčo ostatné sú vo forme racemátu.
Priemyselná využiteľnosť
Chromanový derivát vhodný pre priemyselnú výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť pre ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolestí a porušení kardiovaskulárneho systému.
-42.7(/ Αν
PATENTOVÉ

Claims (1)

  1. NÁROKY v ktorom predstavuje atóm vodíka, atóm skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluóru alebo alkylovú
    R1 * * * * * znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a o
    R znamena atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou častou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl,
    R znamena kyanoskupinu, skupinu vzorca SO3CF3, N3, skupinu vzorca NR^R^, COR7, n-propylovú, izopropylovú, izopropenylovú alebo alylovú skupinu, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú buď
    i) prípadne substituované aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až atómami uhlíka, alebo
    - 43 ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka za vzniku takého kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
    R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo
    R5 a R6 tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, •Ύ ,
    R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NR8R9 alebo päťčlennú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo NR8R9 skupinou a o g
    R a R znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
    R8 a R9 môžu spolu tvorit päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a jeho enantiomér alebo soí.
    2. Chrománový derivát podía nároku 1, kde R3 znamená skupinu vzorca NR5R6, COR7, päťčlennú cyklickú nenasýtenú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktoré sú vymedzené v niektorom z uvedených nárokov, a sú buď
    i) prípadne substituované aspoň jedným substituentom, nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka pri vzniku takého kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NR8R9 alebo päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a
    R,R1,R2, R4,R5,R6,R8 a R9 majú význam uvedený v nároku 1, jeho enantiomér alebo farmaceutický prijatelná sol pre použitie v terapii.
    3. Chrománový derivát podlá nároku 1 a 2, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómov vodíka, n-propylovej, izopropylovej a cyklopropylovej skupiny.
    4. Chrománový derivát podľa nároku 1 až 3, kde R3 znamená skupinu vzorca COR7.
    5. Chrománový derivát podlá nároku 4, kde R7 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, furylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu alebo skupinou vzorca NR8R9, kde R a R sú navzájom nezávislé a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami·uhlíka.
    6. Chrománový derivát podlá nároku 4, kde R a R4 znamenajú atóm vodíka, R·1· a R2 predstavujú n-propylovú skupinu a R7 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, cyklopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc-butylovú, cyklobutylovú, tienylovú, furylovú alebo fenylovú skupinu, aminoskupinu, N-metylaminoskupinu, metoxyskupinu alebo fluórfenylovú skupinu.
    7. Chrománový derivát podlá nároku 1 až 3, kde R3 predstavuje fenylovú, furylovú, tienylovú alebo fluórfenylovú skupinu.
    8. Chrománový derivát podlá nároku 1 až 3, kde R3 predstavuje n-propylovú, izopropylovú, izopropenylovú alebo alylovú skupinu.
    9. Chrománový derivát podlá nároku 1 až 5, 7a 8, kde R4 predstavuje atóm halogénu v polohe 8.
    10. Chrománový derivát podľa nároku 1, ktorým je
    3-dipropylamino-5-acetylchromán,
    3-dipropylamino-5-karbamoylchromán,
    3-dipropylamino-5-N-metylkarbamoylchromán alebo
    3-dipropylamino-5-(2-tienylkarbonyl)chromán.
    11. Chrománový derivát podľa nároku 1, kde R3 predstavuje skupinu vzorca CN, COOH, COC1, COBr, N3 alebo SO3CF3 a R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený v nároku 1, jeho enantiomér alebo sol.
    12. Chrománový derivát podlá nároku 11, kde R3 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z atómu vodíka, n-propylovej, izopropylovej a cyklopropylovej skupiny.
    13. Chrománový derivát podľa nároku 12, kde R a R4 predstavujú atómy vodíka, R3 a R2 znamenajú n-propylové skupiny a R3 predstavuje skupinu vzorca SO3CF3.
    14. Farmaceutický prostriedok pre ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť pre ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolestí a porušení kardiovaskulárneho systému, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje chrománový derivát všeobecného vzorca I
    R κ4 v ktorom R predstavuje skupinu s 1
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a p
    R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkarylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylovou časťou je fenyl, naftyl, bifenyl, furyl, pyryl, pyrimidyl alebo pyridyl,
    R znamená kyanoskupinu, skupinu vzorca SO-jCF-j, N3, skupinu vzorca NR5R6, COR7, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú buď
    i) prípadne substituované aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle zvolený z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo atóm vodíka, atóm fluóru alebo alkylovú až 6 atómami uhlíka.
    ii) sú kondenzované k dvom susediacim atómom uhlíka za
    -48vzniku takého kruhu, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle zvoleným z atómov halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a
    R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo
    R5 a R6 tvoria spolu päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
    R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu vzorca NRR alebo pätčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a
    R a R znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré prípadne obsahujú 1 až 2 heteroatómy zvolené zo
    - 41 súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a sú prípadne substituované atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
    R8 a R9 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, a jeho enantiomér alebo sol.
    15. Farmaceutický prostriedok pre ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť pre ošetrovanie depresie, stavov úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie, sexuálnych porúch a bolestí a porušení kardiovaskulárneho systému, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje chromanový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R,R1,R2,R3,R^,R?,R8 a R9 majú význam vymedzený v niektorom z nárokov 3 až 10.
    16. Spôsob výroby chromanového derivátu všeobecného vzorca až 13, vyzná- I č podlá niektorého z nárokov 1 že sa u j ú c i sa tým, a) zlúčenina všeobecného vzorca II * /x * if Ί ’ T r v ktorom
    Y predstavuje odštiepiteínú skupinu a
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom I, konverguje v katalytickom cykle s použitím prechodného kovu M s nulovým mocenstvom, ktorý sa oxidatívne aduje na aryl-Y-väzby, spracovaním s oxidom uhoľnatým, potom atóm chlóru, brómu, vzorca ORP, v ktorom rP 1 až 6 atómami uhlíka,
    Z-H, kde Z predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu znamená alkylovú skupinu s a najskôr vytvorený karbonylovaný o-aryl-kov-Y komplex, za vzniku chromanového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COZ, teda chromanového derivátu všeobecného vzorca IA,
    b) nechá reagovaú v katalytickom cykle prechodný kov M° s nulovým mocenstvom, ktorý sa oxidatívne aduje na zlúčeninu vzorca Z-Y, kde Z znamená atóm chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca ORP, v ktorom rP predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a Y znamená odštiepiteľnú skupinu, pôsobí oxidom uhoľnatým a potom aduje zlúčenina všeobecného vzorca III
    R, R1,R2 a R4 vzorcom I a majú význam vymedzený pod všeobecným
    M1 predstavuje prechodný kov, pri vzniku chromanového derivátu všeobecného vzorca I v ktorom R3 predstavuje COZ, teda chrománového derivátu všeobecného vzorca IA,
    c) zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom I a
    Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je skupina vzorca CO3CF3 alebo atóm halogénu, prevedie pôsobením kyanidového činidla na chrománový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje kyanoskupinu, teda chrománový derivát všeobecného vzorca IB,
    d) aminuje reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
    HNR8R9 v ktorom
    Q
    R a R majú významy uvedené vyššie, chrománový derivát všeobecného vzorca IA podľa vzťahu
    -52.-
    R,R1,R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom predstavuje atóm chlóru, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OR?, kde rP znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pri vzniku zodpovedajúceho amidu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca CONR8R9, teda chromanového derivátu všeobecného vzorca IC,
    e) podľa ďalej uvedeného vzťahu 5-karboxyzlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca
    COR', teda chromanový derivát všeobecného vzorca ID •Ί predstavuje skupinu vzorca COR ,
    - 53 v ktorom R7 znamená alkylovú, alkenylovú alebo arylovú skupinu a
    R,
    R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom I, podrobí Wittigovej reakcii s použitím dipolárneho reakčného činidla, pričom vznikne chrománový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R znamena alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, teda chrománový derivát všeobecného vzorca IE,
    f) podlá ďalej uvedeného vzťahu vý derivát všeobecného vzorca substituuje 5-brómchrománo- kde
    R, R1, R2 a R4 majú vzorcom I význam vymedzený pod všeobecným pôsobením trialkylcínového činidla v prítomnosti kovu s nulovým mocenstvom, napríklad Pd°, pri vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, alebo v prítomnosti oxidu uholnatého, pri vzniku Λ o chrománového derivátu, kde R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca COR7, v ktorom *7
    R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    - 5V alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu,
    g) 5-karboxychrománový derivát všeobecného vzorca IA sa podlá ďalej uvedeného vzťahu prevedie s použitím zlúčeniny vzorca
    R7Li kde *7
    R má ďalej uvedený význam, na chrománový derivát všeobecného vzorca ID (IA) ÚD) kde
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom I a
    Z predstavuje atóm chlóru alebo brómu, pričom v chrománovom deriváte všeobecného vzorca I znamená R3 skupinu vzorca COR7, kde R7 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, získa sa teda chrománový derivát všeobecného vzorca ID,
    h) chrománový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená kyanoskupinu, teda chrománový derivát všeobecného vzorca IB
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom I, hydrolyzuje a podlá potreby ' sa potom spracuje s tionylhalogenidom na chrománový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje skupinu vzorca COZ, kde Z znamená hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo atóm brómu, teda chrománový derivát všeobecného vzorca IA,
    i) chrománový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom R3 predstavuje kyanoskupinu, teda chrománový derivát všeobecného vzorca IB v ktorom
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom I, podrobí substitučnej reakcii spracovaním s organokovovým činidlom a potom sa hydrolyzuje pri vzniku chrománového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená skupinu vzorca COR , kde R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, teda pri vzniku 1 chrománového derivátu všeobecného vzorca ID,
    j) zlúčenina všeobecného vzorca II (>') v ktorom
    Y predstavuje odštiepitelnú skupinu a
    R, R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom I, konverguje reakciou s prechodovým kovom na ligandový komplex, ktorý sa podrobí oxidatívnej adícii spracovaním s trialkylarylstananom alebo činidlom zahŕňajúcim kyselinu ortoboritú a príslušný aryl, chrománového derivátu všeobecného vzorca I, predstavuje päťčlennú cyklickú nenasýtenú skupinu alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktoré môžu obsahovať jeden alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktoré sú vymedzené v nároku 1, a sú buď substituované alebo kondenzované ku dvom susediacim atómom uhlíka, pri vzniku v ktorom R3 následne sa prípadne získaná zásada prevedie na adičnú sol s kyselinou alebo získaná sol prevedie na zásadu alebo na rozdielnu adičnú sol s kyselinou alebo podlá potreby získaná izomérna zmes sa rozdelí na čisté enantoméry.
SK6578-90A 1989-12-22 1990-12-21 Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu SK280261B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK657890A3 true SK657890A3 (en) 1999-10-08
SK280261B6 SK280261B6 (sk) 1999-10-08

Family

ID=20377869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6578-90A SK280261B6 (sk) 1989-12-22 1990-12-21 Chrománový derivát, spôsoby jeho výroby a farmaceu

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (sk)
JP (1) JP2879972B2 (sk)
KR (1) KR0178991B1 (sk)
CN (1) CN1037438C (sk)
AT (1) ATE138918T1 (sk)
AU (1) AU641204B2 (sk)
CA (1) CA2047237C (sk)
CY (1) CY1991A (sk)
CZ (1) CZ283630B6 (sk)
DE (1) DE69027311T2 (sk)
DK (1) DK0460169T3 (sk)
DZ (1) DZ1469A1 (sk)
EG (1) EG19749A (sk)
ES (1) ES2087993T3 (sk)
FI (1) FI102177B (sk)
GR (1) GR3020497T3 (sk)
HK (1) HK55897A (sk)
HR (1) HRP920851B1 (sk)
HU (1) HU211860A9 (sk)
ID (1) ID945B (sk)
IE (1) IE80753B1 (sk)
IL (1) IL96712A (sk)
IS (1) IS1665B (sk)
LT (1) LT3967B (sk)
LV (2) LV10449B (sk)
MX (1) MX23889A (sk)
NO (1) NO180336C (sk)
NZ (1) NZ236407A (sk)
PH (1) PH30797A (sk)
PL (3) PL164592B1 (sk)
PT (1) PT96304B (sk)
RU (1) RU2092483C1 (sk)
SA (1) SA90110186B1 (sk)
SE (1) SE8904361D0 (sk)
SG (1) SG48043A1 (sk)
SI (1) SI9012429B (sk)
SK (1) SK280261B6 (sk)
TW (1) TW221056B (sk)
UA (1) UA34416C2 (sk)
WO (1) WO1991009853A1 (sk)
YU (2) YU47936B (sk)
ZA (1) ZA909708B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
BR0206512A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de um composto, e, processo para preparar um composto.
IL156601A0 (en) * 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
IL156602A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
WO2008080120A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
PT96304B (pt) 1998-09-30
PL164609B1 (en) 1994-08-31
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
PT96304A (pt) 1991-09-30
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
ID945B (id) 1996-09-20
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
IL96712A0 (en) 1991-09-16
HU211860A9 (en) 1995-12-28
NO913273L (no) 1991-10-08
CA2047237C (en) 2003-02-11
MX23889A (es) 1993-10-01
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
CN1037438C (zh) 1998-02-18
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
LV10449A (lv) 1995-02-20
LV10449B (en) 1995-10-20
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
UA34416C2 (uk) 2001-03-15
YU72191A (sh) 1995-01-31
SG48043A1 (en) 1998-04-17
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
NO913273D0 (no) 1991-08-21
NO180336C (no) 1997-04-02
IL96712A (en) 1995-08-31
HK55897A (en) 1997-05-09
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
YU47923B (sh) 1996-05-20
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
YU242990A (sh) 1993-10-20
LV11894A (lv) 1997-12-20
LTIP1730A (en) 1995-08-25
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
SI9012429B (sl) 1998-10-31
LT3967B (en) 1996-05-27
EG19749A (en) 1996-01-31
NO180336B (no) 1996-12-23
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
PH30797A (en) 1997-10-17
AU641204B2 (en) 1993-09-16
SI9012429A (en) 1997-12-31
FI102177B (fi) 1998-10-30
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
LV11894B (en) 1998-05-20
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
AU6977091A (en) 1991-07-24
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
ZA909708B (en) 1991-08-28
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
IS3662A7 (is) 1991-06-23
CY1991A (en) 1997-09-05
IE904535A1 (en) 1991-07-03
NZ236407A (en) 1993-08-26
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
PL293065A1 (en) 1992-08-10
YU47936B (sh) 1996-05-20
IE80753B1 (en) 1999-01-13
PL293066A1 (en) 1992-08-10
TW221056B (sk) 1994-02-11
KR920701193A (ko) 1992-08-11
CN1052669A (zh) 1991-07-03
IS1665B (is) 1997-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK657890A3 (en) Chroman derivative, methods for producing the same and pharmaceutical composition containing the same
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
KR19990029570A (ko) 도파민 작용물질 요법과 관련된 운동 이상증을 치료하기 위한알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용 체길항제를 포함한약학 조성물
EP1773770A1 (en) Indole-2-carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
SK256090A3 (en) 8-substituted 2-aminotetralines, process for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use
JP3204456B2 (ja) ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
KR20030015889A (ko) 신규한 화합물 및 글라이신 전달 억제제로서의 이들의 용도
SK36194A3 (en) 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)- -carbamoylchroman
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
CN115135644A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法及晶型
JP2023530314A (ja) 新規なオキソピリダジニル－フェニル－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物及びその用途
JPS6322578A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物