JPH04503682A - 新規なクロマンおよびチオクロマン誘導体 - Google Patents

新規なクロマンおよびチオクロマン誘導体

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JPH04503682A JP3501912A JP50191291A JPH04503682A JP H04503682 A JPH04503682 A JP H04503682A JP 3501912 A JP3501912 A JP 3501912A JP 50191291 A JP50191291 A JP 50191291A JP H04503682 A JPH04503682 A JP H04503682A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なりロマンおよびチオクロマン誘導体発明の分野 本発明は新規な置換３−アミノクロマンおよびチオクロマン、その鏡像異性体お よび塩、それらの製造方法、それらの治療上活性な化合物を含有する医薬組成物 並びにそれらの治療上活性な化合物の製造に有用な新規中間体並びに治療におけ る該活性化合物の使用に関する。
本発明の目的は治療用の化合物、特に中枢神経系（ＣＮＳ）を介して治療活性を 有する化合物を提供することにある。
さらに別の目的はヒトを含む哺乳動物の５−ヒドロキシトリプトアミン受容体に 選択的作用を有する化合物を提供することにある。
従来の技術 哺乳動物の５−ヒドロキシトリプトアミンニューロンに作用する治療上有用な３ −アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾビランおよびベンゾチオビランはヨーロッ パ特許第０２２２９９６号明細書中に開示されている。
これらの化合物は下記の式 （式中ＺはＯまたはＳであり； Ｒは水素または低級アルキルであり： Ｒ０は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり： Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり； またはＲ１とＲ２は一緒で、４〜６個の炭素原子を有する環を形成し； Ｒ３はＺがＳである場合には水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級 アルコキシ、アシルオキシまたはアリールオキシでありモしてＲ３はＺがＯであ る場合にはヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキ シまたはアリールオキシでありそしてＺがＯである場合にはＲ３は５−位または ８−位にあり；Ｒ４およびＲ６は独立して水素、低級アルキルまたはハロゲンで ある） によって定義され、そしてＺがＳの場合における該化合物の七ノーまたはジ−Ｓ −オキシド、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩も包含される。
中枢刺激活性を有し、芳香族環中に２個のアルキル基を有する３−クロマンアミ ン塩酸塩はＪ、　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅ■、長。
ｐ、　８６３〜８６５（１９７２）中に記載されている。
発明の開示 本発明の目的は、セロトニン受容体にアゴニスト、部分的アゴニストまたはアン タゴニストとして作用すると同時に中枢神経系で５−ヒドロキシトリプトアミン 受容体に対して高い親和力を有する新規化合物を得ることである。
すなわち、式１で表される本発明の新規化合物群並びにその鏡像異性体および塩 は、５−ヒドロキシトリプトアミン仲介による状態および疾患例えばうつ病、不 安症、食欲不振、老人性痴呆、アルツハイマー病、偏頭痛、体温調節器および性 的障害の治療処置に有用である。さらに本発明の特徴は疼痛抑制および心血管系 の調整における該化合物、その鏡像異性体および塩の使用に関する。
すなわち、本発明は下記式ｌ ｐは整数０．１または２であり； Ｒは水素、フルオロまたはＣ，−Ｃ−アルキルであり：Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり： Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ！〜Ｃ，アルケニル、Ｃ８〜Ｃ４アルキル アリール（ここでアリールは場合によりハロゲン、ＣＮ、　ＣＦ３、Ｃ０〜Ｃ６ アルキル、Ｃ８〜Ｃ６アルケニルまたはＣ７〜Ｃ４アルコキシにより置換されか つＮ１０またはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有しうる）であ り： ＲｏおよびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成し： Ｒ８はハロゲン、ＣＮ、、ＣＦｌ、Ｓｏ、ＣＦ、、Ｎ１、ＮＯ，、Ｃ，−（、ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルケニル、ＮＵ、、ＮＲ，１１，、ＣＯＲ、，５−または ６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を１個または ２個含有することができそして（ｉ）場合によりハロゲン、ＣＮ５ＣＦ、、Ｃ， −Ｃ，アルキル、Ｃ７〜Ｃ，アルケニルまたは自〜Ｃ４アルコキシから独立して 選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは（ｉｆ）２個の隣接炭素 原子で縮合してアリール環になり、該アリール環が場合によりハロゲン、ＣＮ、 　ＣＦ３、Ｃ８〜Ｃ，アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルコ キシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているかのいずれかで ある）であり： Ｒ４は水素またはハロゲンであり； Ｒ６は水素、Ｃ８〜Ｃ，アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり： Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり；または Ｒ６およびＲ６は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成することができ； Ｒ７は水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア ルケニル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、ＮＲ，Ｒ，または５−または６−員アリール （これはＮ、０またはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有するこ とができ、場合によりハロゲン、ＣＮ、　ＣＦｓ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２〜 Ｃ，アルケニルまたはＣ３〜Ｃ，アルコキシの１個以上で置換されうる）であり ； Ｒ１およびＲｏはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アル ケニル、５−または６−員アリール（これはＮ、０またはＳから選択されるヘテ ロ原子を１個または２個含有することができかつ場合によりハロゲン、ＣＮ。
ＣＦ３、Ｃ０〜Ｃ，アルキル、Ｃ７〜Ｃ，アルケニル、輸〜Ｃ４アルコキシで置 換されつる）であるかまたは−緒になって、Ｎ、０またはＳから選択されるヘテ ロ原子を１個または２個含有する５−または６−員環を形成することができる〕 で表される化合物並びにその鏡像異性体および塩を提供本発明のさらに別の特徴 は活性成分として式Ｉｐは整数０．１または２であり： Ｒは水素、フルオロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ，は水素、ｃｌ〜Ｃ６ アルキルまたはＣ８〜Ｃ６アルケニルであり： Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル アリール（ここでアリールは場合によりハロゲン、ＣＮ、　ＣＦ８、Ｃ，−Ｃ・ アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されか つＮ１０またはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有しつる）であ り； Ｒ，およびＲ２は一緒になって、ＮＳＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成し： Ｒ８はハロゲン、ＣＮ５ＣＦ３、Ｓｏ、ＣＦ８、Ｎ３、ＮＯ，，０１〜Ｃ６アル キル、Ｃ！〜Ｃ，アルケニル、ＮＦＩ、、ＮＲ，Ｒ，、ＣＯＲ，，５−または６ −員アリール（これはＮ１０またはＳから選択されたヘテロ原子を１個または２ 個含有することができそして（ｉ）場合によりハロゲン、ＣＮ、　ＣＦｓ、Ｃ， −Ｃ，アルキル、Ｃ７〜Ｃ，アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立し て選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは（ｉｔ　）２個の隣接 炭素原子で縮合してアリール環になり、該アリール環が場合によりハロゲン、Ｃ Ｎ５ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルまたはＣ，−Ｃ，アル コキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているかのいずれか である）であり； Ｒ４は水素またはハロゲンであり： Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり； Ｒ６は０１〜Ｃ，アルキルまたはＣ１〜Ｃ，アルケニルであり：または Ｒ６およびＲ６は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成することができ： Ｒ７は水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、自〜Ｃ６アルキル、Ｃ８〜Ｃ１ｌア ルケニル、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ、ＮＲ，Ｒ，または５−または６−員アリール （これはＮ、０またはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有するこ とができ、場合によりハロゲン、ＣＮ、　ＣＦｓ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ７〜 Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ４アルコキシの１個以上で置換されつる）であり ； Ｒ８およびＲｏはそれぞれ独立して水素、自〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケ ニル、５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ 原子を１個または２個含有することができかつ場合によりハロゲン、ＣＮ。
ＣＦ８．０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ，〜Ｃ，アルケニル、Ｃ，〜Ｃ４アルコキシで 置換されつる）であるかまたは−緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘ テロ原子を１個または２個含有する５−または６−員環を形成することができる 〕 で表される化合物、その鏡像異性体または薬学的に許容しうる塩を含有する製剤 である。
治療上活性な式ｌの化合物の好ましい群は、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立して 水素、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはシクロプロピルでありモしてＲ３がカ ルボニル基Ｃ０Ｒ７であるものである。これらの基の中でＲ７の定義はアルキル 、アミノアルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロ プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチル、またはア リール、アミノアリール例えばフェニル、チェニル、フルオロフェニルおよびフ ラニルである。別の好ましい群はＲ３がアリール例えばフェニル、チェニル、フ ラニルまたはフルオロフェニルである場合の化合物群である。別の好ましい群は Ｒ８がアルキル例えばｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはアルケニル例えばｉ− プロペニルおよびアリルである場合の化合物群である。別の好ましい活性化合物 群はＲ４が８位のハロゲンである化合物並びにその鏡像異性体である。
Ｒ８がＣＮ５ＣＯＯＨＳＣＯＣＪ、　Ｃ０Ｂｒ１ＮＨ２、Ｒ８、Ｎｏ、またはＳ Ｏ，ＣＦ、である式Ｉの化合物は、治療上活性な式Ｉの化合物の製造のための新 規中間体である。
式ＩにおけるＣＩ　−Ｃ，アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖 および環状のアルキル基を示す。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ −プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチ ル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、シクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル 、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチルがある。
好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。
式■におけるＣ！〜Ｃ・アルケニルは２〜６個の炭素原子を有しそして１個また は２個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭素原子鎖を示す。例としては アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、 イソペンテニルがある。好ましいアルケニル基は２〜４個の炭素原子および１個 の二重結合を有する。
式ＩにおけるＣ８〜Ｃ４アルコキシは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルコ キシ基を示す。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ好ま しくはメトキシおよびエトキシがある。
式！中のＲ１の定義におけるＣ８〜Ｃ，アルキルアリール′（ここでアリールは Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有することができ る）は、芳香族環中に３〜１２個の炭素原子を有しそして場合により芳香族環中 にＮ、０またはＳから選択されるヘテロ原子１個または２個を有し、脂肪族鎖中 に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖により結合され たアリール残基を示す。該芳香族環は好ましくはメタおよび／またはバラ位置で ニトリル、トリフルオロメチル、ハロゲン例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ ード、ｃ、−Ｃ，アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、Ｃ２〜Ｃ６アルケ ニル例えばアリル、プロペニルまたは０１〜Ｃ６アルコキシの１個以上により置 換されつる。Ｃ，−Ｃ，アルキルアリール中における適当なアリール基の例はフ ェニル、ナフチル、ビフェニル、チェニル、フリル、ピリル、ピリミジルおよび ピリジニルである。好ましいＣＩ〜Ｃ４アルキルアリール基は非置換および置換 フェニルアルキル基であり、そこで該アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する 直鎖または分枝鎖状アルキルでありモして該芳香族環はメタおよび／またはバラ 位置でフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトリル、トリフルオロメチル、メ チルまたはエチルの１個以上によって置換されつる。
例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルであり、特に好ましいのは フェニルプロピルである。
式Ｉにおけるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード好ましくはフルオロ 、クロロおよびブロモを示す。
式ＩのＲ８の定義における５−または６−員アリール（これはＮ、０またはＳか ら選択されるヘテロ原子を１個または２個含有することができそして（ｉ）ハロ ゲン、ＣＮ、　ＣＦ８．０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは輸〜 Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換され ているかまたは（ｔｉ）２個の隣接炭素原子で縮合してアリール環になり、該ア リール環が場合によりハロゲン、ＣＮ、　ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ８〜 Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個以上の 置換基で置換されているかのいずれかである）は（ｉ）置換または非置換フェニ ル、チェニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ビラダシニル、チ オゾリル、イソチオゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピ ラゾリル、ピペラジニルまたはモルホリニル；または（ｉｌ）置換または非置換 キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キナキサゾリルまたはインドリルのいず れかを示す。
式ＩのＲ７、Ｒ８およびＲ９の定義における５−または６−員アリール（これは Ｎ、０またはＳから選択されるヘテロ原子１個または２個を含有することができ る）はフェニル、チェニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリ ダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、イミ ダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニルを示す。
ＲｏとＲ２またはＲｓとＲ６またはＲ７とＲ８のそれぞれおよび窒素原子により 形成されそしてＮ、０、Ｓから選択されるさらに別のへテロ原子を含有しつる適 当な５−または６−員環構造の例にはピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ビ ロール、ビロリン、イミダゾール、イミダシリン、イミダゾリジン、ピラゾール 、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンがある。
本発明化合物は１個または２個の不斉炭素原子を有する。Ｒが水素である場合に は該化合物は窒素原子に隣接した不斉炭素原子すなわちＣ８を有し、モしてＲが ０１〜ｃ６アルキルである場合には該化合物は窒素原子に隣接した不斉炭素原子 およびアルキル基に隣接した不斉炭素原子すなわちＣ４を有する。従って該化合 物は２種または４種の光学異性体すなわち鏡像異性体として存在する。純粋な鏡 像異性体およびラセミ混合物の両者は本発明の範囲内にある。該化合物の治療的 性質は多かれ少なかれ、これらの生成するラセミ体または鏡像異性体によること もある。・ 本発明化合物の無毒性の薬学的に許容しつる酸付加塩を形成させるには有機およ び無機の両方の酸を用いることができる。具体的な酸は硫酸、硝酸、りん酸、シ ュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモイック （ｐａ■ｏｉｃ）酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、メチル スルホン酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸 、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニ　′ル酸、サリチル酸、４− アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト ルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、 シクロへキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。
これらの塩は本技術分野で知られた方法によって容易に製造される。
製造方法 式■の化合物は、本発明のさらに別の特徴を構成する下記手法によって製造する ことができる。
式■（式中Ｙは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネート（０３ＯｚＣＦｓ ）、ハライド例えばＣＡＴまたはＢｒでありそしてＸ５ＲＳＲ，、Ｒ７およびＲ １は前述の定義を有する）の化合物を、Ｙをカルボキシ基ＣＯＺ　（ここでＺは ＣＩ、　Ｂｒ。
０■、ＯＲｐであり、ＲｐはＣｌＮＣ６アルキルである）に置換することによっ て式ｌ（ここでＲ３はＣＯ２である）の化合物（Ｉ　Ａ）に変換する。
式■の化合物は下記の接触循環により式ＩＡの化合物に変換されつる。
金属ＭＯはアリール−Ｙ−結合例えばアリール−３Ｏ，ＣＦ３結合に対して酸化 的付加をなすことが可能な０価遷移金属属例えばＰｄまたはＮｉであるべきであ る。ＭＯは反応系中においてＭＩＩから生成されうる。アリール−ＣＯ−ＭＩ［ −Ｙは一酸化炭素（ＣＯ）での処理によって生成される。
さらに別の試薬は不活性有機溶媒好ましくは極性非プロトン性溶媒例えばジメチ ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ｏｍｓｏ）、アセトン、ア セトニトリル等中でのアルコール例えばアルカノール（例えばメタノール、エタ ノール）、アミン塩基例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）で ある。該反応は通常＋４０〜１２０℃の温度および１００〜５００ＫＰａの圧力 において実施される。場合により続いて加水分解を行いそしてチオニルハライド 例えばチオニルクロライドで処理して対応する酸ハライド誘導体を得る。
ｂ、Ｒ３がＣＯＺである式Ｉの化合物（Ｉ　Ａ）はまた逆の手法によっても生成 されつる。
Ａ Ｚ−Ｙ　（ここでＺはＣＩ、　Ｂｒ、　０■またＯＲｐであり、ＲｐはＣ＋’＝ ＣｓアルキルでありモしてＹは離脱基例えば５ＯｓＣＦ、およびハライドである ）に対して酸化的付加を行うことが可能な０価遷移金属Ｍ０例えばＰｄまたはＮ ｉを用いて接触循環のように反応させ、−酸化炭素で処理しついで式■（ここで Ｘ、Ｒ，Ｒ，、Ｒ１およびＲ４は式■で定義したとおりである）の化合物を加え て生成させることができる。
また前記１７）Ｚ−ＣＯ−Ｍｕ−Ｙはｚ　−ｃｏｃｚから直接生成されうる。反 応条件および試薬は前記手法ａ、に記載のと同一である。適当なカルボン酸エス テルの加水分解により遊離酸を得、ついでそれはその酸ハライド誘導体に変換さ れつる。
式■（式中Ｘ％ＲＳＲ，、Ｒ１およびＲ４は前述の定義を有しそしてＹは離脱基 例えばＣＩ、　Ｂｒまたは５ＯｓＣＦｓである）の化合物を、シアン化物試薬例 えばシアン化銅（ＣｕＣＮ）での処理によってＲ１がＣＮである式Ｉの化合物に 変換する。
シアン化物試薬との反応は不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ヘキサ メチレンホスホトリアミド等中において２０°〜２００℃好ましくは５０°〜１ ５０℃の温度そして常温で実施される。
ｄ、　式ＩＡの化合物のアミノ化 てＺはＣｌ５Ｏｒ、　ＯＲまたはＯＲＰであり、ＲｐはＣ，−Ｃ，アルキルであ る）。
式ＩＡの化合物がカルボン酸エステルである場合には、遊離酸を得るためにまず それを加水分解しなければならない。次に遊離酸をその酸クロライド誘導体を経 てから非極性非プロトン性溶媒例えばトルエン、ベンゼン中において対応するア ミンＮＲ，Ｒ，（ここでＲ８およびＲ９は前記式■に記載の定義を有する）と０ 〜１００℃の還流温度で反応させることによりアミドＩＣに変換する。
ｅ、　ウィッチヒ反応による、Ｒ３がＣ２〜Ｃ１アルケニル基である式Ｉの化合 物（Ｉ　Ｅ）の製造 ＩＤ　ＩＥ 上記（ＩＤ）のように定義される５−カルボキシクロマン／チオクロマン誘導体 （式中ＸＳＲ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ４は前述の定義を有しそしてＲ１は前記で定 義したアルキルである）は、双極性試薬例えばアルキルトリフェニルホスホニウ ムハライドを用いることによって対応するアルケニル基含有化合物（Ｉ　Ｅ）に 変換される。
ｆ、Ｒ，がＣ１〜Ｃ，アルケニル基である式■の５−アルケンクロマン／チオク ロマン誘導体をＨｚ／Ｐｄ、■、／　Ｐｔまたは■、／ラネーＮｉで接触水添す ると、Ｒ１がＣ８〜Ｃ，アルキルである式Ｉ（ＩＦ）の対応するクロマン／チオ クロマン誘導体が得られる。
ｇ、５−ブロモ−クロマン／チオクロマン誘導体を、０価金属好ましくはパラジ ウム（Ｐｄ’）の存在下に適当なトリアルキル第２スズ試薬で処理することによ り置換してＲ８がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルケニルまたはアリールで ある式■の化合物を得、そしてさらに−酸化炭素（ＣＯ）を存在させるとＲ８が ＣＯＲ？　（ここでＲ７はＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンまたはア リールである）である式■の化合物が得られる。該置換は下記方法の一つによっ て実施されつる。
式１　（ここでＸ、　Ｒ５Ｒ１５ＲｔおよびＲ４は前述の定義を有しモしてＺは Ｃｌ５Ｂｒである）の５−カルボキシクロマン／チオクロマン誘導体を、銅塩試 薬としてのＲ，Ｌｉ　（ここでＲ７はアルキル、アルケニルまたはアリールであ る）を用いることによって対応する５−ケトクロマン／チオクロマン誘導体に変 換する。使用される適当なＲ７Ｌｉはアルキルリチウム例えばＣＢ５Ｌｉ、アル ケニルリチウム例えばＣＨＩＣＢＬｉまたはアリールリチウム例えばフェニル− Ｌｉである。該反応は不活性有機溶媒好ましくは非極性非プロトン性溶媒例えば エーテル類例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中において一５０℃〜 ＋５０℃の温度でＲ３がＣＮであり、Ｘ、　Ｒ，ＲＩ、Ｒ，およびＲ４が前述の 定義を有する式Ｉ（ＩＢ）の化合物を加水分解し次にチオニルハライド例えばチ オニルクロライド、チオニルブロマイドで処理すると、Ｒ３がＣＯＺ　（ここで Ｚは０１１、ＣＩまたはＢｒである）である式■の化合物が得られる。
ＩＢ　ＩＤ Ｒ８がＣＮであり、Ｘ、　Ｒ，Ｒ，、Ｒ，およびＲ４が前述の定義を有する式Ｉ （ＩＢ）の化合物を不活性有機溶媒好ましくは非極性非プロトン性溶媒例えばベ ンゼン、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中におい て適当な有機金属試薬好ましくは有機リチウム例えばＲ７Ｌｉまたはグリニヤー ル試薬例えばＲ，Ｍｇハライドで処理することにより置換し、次にその中間体錯 体を加水分解してＲ１がＣＯＲ，（ここでＲ７はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ ６アルケニルまたはアリールである）である式１の化合物が得られる。
ｋ、Ｒ，がＣ３〜Ｃ，アルケニル基である式■の５−アルケンチオクロマン／ク ロマン誘導体をＩＩｓ／Ｐｄ、■、／　Ｐｔもしくは８２／ラネーＮｉまたはア ゾジカルボン酸カリウムで水素化分解するとＲ３がＣ，−Ｃ，アルキルである式 Ｉの対応するチオクロマン／クロマン誘導体が得られる。
ｌ。
式■（ここでＹは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、ホス ホネート、ハライド例えばＢｒまたはＩでありそしてＲ，Ｒ，およびＲ２は前述 の定義を有する）の化合物から基ＹのＲ３への置換によってＲ８がＣ２〜Ｃ６ア ルケニル基である式Ｉ（ＩＥ）の化合物が得られる。
該化合物１）は、配位子錯体を形成することができかつ酸化的付加をなし得る遷 移金属例えばＰｄまたはＮｊとの反応によって（ＩＥ）に変換されつる。適当な アルケニル置換基は適当なトリアルキルアルケニルスタンナンを介して導入され うる。
さらに別の試薬はアミン例えばトリエチルアミンおよびリチウム塩例えば塩化リ チウムである。該反応は好ましくは極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルム アミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド中で＋４０〜 ＋１２０℃の温度において実施される。
ＩＩ　ＩＦ 式■（ここでＹは離脱基例えばトリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、ホス ホネート、ハライド例えばＢｒまたはＩでありそしてＲ，Ｒ，およびＲ２は前述 の定義を有する）の化合物から基Ｙを５−または６−員アリール（＾ｒ）（これ はＮ、ＯまたはＳから選択されるペテロ原子を１個または２個含有し、かつ置換 されうるかまたは２個の隣接炭素原子で縮合して前述の定義を有するアリール環 になっている）に置換することによって式ＩＦの化合物が得られる。
該化合物（ＩＦ）は配位子錯体を形成しかつ酸化的付加を行うことが可能な遷移 金属例えばＰｄまたはＮｉとの反応によって（ＩＦ）に変換されつる。適当なア リール置換基は適当なトリアルキルアリールスタンナンまたはアリールホウ酸試 薬を介して導入されうる。
さらに別の試薬はアミン例えばトリエチルアミンおよびリチウム塩例えば塩化リ チウムである。該反応は好ましくは極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルム アミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド中で＋４０〜 ＋１２０℃の温度で実施される。
式ＩＢ（式中Ｒ１、Ｒ７およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有する）で示される中 間体を得る一つの手法は下記に記載のとおりである。
本発明によれば式■の化合物は、遊離塩基としてまたは薬学的に許容しうる無毒 性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、りん酸塩、硫酸塩、 スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等としてのいずれかの活 性成分を薬学的に許容しうる剤形で含有する製剤の形態において通常、経口、直 腸または注射投与される。剤形は固形、半固形または液体製剤であることができ る。通常、活性物質は注射用製剤の場合には製剤の０．１〜９９重量％、より具 体的には０．５〜２０重量％からなりそして経口用に適した製剤の場合には０． ２〜５０重量％からなる。
経口投与量単位の形態で式■の化合物を含有する製剤を調製するには、選択した 化合物を固形賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン、 セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドンおよび潤 滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン グリコール、ワックス、パラフィン等と混合し次に圧縮して錠剤にすることがで きる。コーティング錠剤が必要な場合には、前述のようにして調製したコアを例 えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有しつる濃縮糖溶 液で被覆することができる。
゛あるいはまた、錠剤は易揮発性有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解した 、当業者に知られたポリマーで被覆されうる。相異なる活性物質または該活性化 合物の相異なる量を含有する錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティング に染料を加えることができる。
ソフトゼラチンカプセル剤を調製するには、活性物質を例えば植物性油またはポ リエチレングリコールと混合させることができる。ハードゼラチンカプセル剤は 前記の錠剤用賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチ ン）、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかを用いて活性物質の顆粒を含 有することができる。また液体または半固形の薬物をハードゼラチンカプセル中 に充填するこトモできる。
直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることができるか、または活性物質 を中性脂肪基剤との混合物で含有する坐剤の形態で調製されうるか、または活性 物質を植物性油またはパラフィン油との混合物で含有するゼラチン直腸カプセル 剤であることができる。
経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液の形態であることができる。核剤は例え ば本明細書中に記載の活性物質的０．２〜約２０重量％を含有し、残りが糖並び にエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶 液であることができる。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サ ッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者に知ら れたその他の賦形剤を含有することができる。
注射用の非経口溶液は、好ましくは約０．５〜約１０重量％の濃度での活性物質 の水溶性で薬学的に許容しうる塩からなる水溶液として製造されつる。これらの 溶液はまた安定剤および／または緩衝剤を含有することもできそして好都合には 種々の投与量単位アンプルで提供されつる。
ヒトの治療処置における本発明化合物の１日当たりの適当な投与量は経口投与で は約０．０ｆ−１００ｗ＋　ｑ　／　ｂ　ｙ体重でありそして非経口投与ではｏ 、　ｏｏｉ〜１００ｍｇ／＆ｇ体重である。
実施例 以下に本発明を実施例によりさらに説明する。
実施例　１ ３−ジプロピルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニルクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシクロマン（Ｔｈｏｒｂｅｒｇ　ｅｔ　ａ ｌ、　Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、　５ｕｅｃ、　２４　（１９８７））（１，４ｇ 、４．０ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，１９，０，７ ５ミリモル）をメチレンジクロライド（ＣＨｚＣ４’ｚ）５０ｍｌ中に溶解し、 −３０℃に冷却した。２．４．６−コリジン（０，７５ｍ／、５．７ミリモル） を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１，０ｍｊ！、　６．０ミリ モル）を加えた。溶液を一２０℃で３時間撹拌しついで周囲温度にした。溶液を ＮａＢＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ！ＳＯ４で乾燥しついで蒸発乾固させた。淡 黄色油状物を酢酸エチル／ヘキサン　１：９による溶離でのフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル）によって最終的に精製した。収率：５５％、融点１２ ５〜１２７℃（シュウ酸塩）。
実施例　２ ３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシカルポニルクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−トリフルオロメタンスル申ニルクロマン（実施例１ 　；　４．４３９．１１．６ミリモル）をジメチルホルムアミド／メタノール　 ６　：　２．３Ｑｓ＋Ｊ中に溶解し、その溶液を脱気した（　１０ｍｍＨｇ、２ ０℃、１５分）。次にＰｄＯ＾ｅｘ（７６ｓ＋ｇ、０．３４ミリモル）　、１． ３−ビスージフェニルホスフィノブロバン（１４１ｍｇ、０．３４ミリモル）お よびトリエチルアミン（３，５ｍＪ、　２５ミリモル）を加えた。混合物をＣＯ 雰囲気下で７０℃に加熱しついで５時間撹拌した。その溶液を冷却し、トルエン （２００ｍＪ）で希釈し、ＮａＨＣＯｓ水溶液で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し ついで蒸発乾固させた。
油状物を酢酸エチル／ヘキサン　１：８による溶離でのフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル）によって精製した。収率ニア６％、融点１５０〜１５２℃ ＣＨＣｌ−塩）。
実施例　３ ３−ジプロピルアミノ−５−カルバモイルクロマン３−ジプロピルアミノ−５− メチルオキシクロマン（実施例２　；　４００ｍｇ、１．３７ミリモル）をメタ ノールＩＱａｌ中に溶解し、Ｈ２Ｏ２ｍ１’中のＮａＯＨ（６０＋＋ｓ＋、１． ５ミリモル）を加えた。混合物を５時間還流し、冷却し、セライトで濾過しつい で蒸発乾固させた。残留物を５ＯＣ１ｘ　（５ｗｌ、　６８ミリモル）中で３０ 分間還流した。次に過剰の５ＯＣＲ，を真空中で除去して３−ジプロピルアミノ −５−クロロホルミルクロマン”　ＨＣｌをガム状物として得た。その淡茶色ガ ム状物をＣＬＣＩ！ｚ　（５０冒ｌ）中に溶解し、ＮＨ８（気体）の流れを２分 かけて導入した。その溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥 しついで蒸発乾固させた。油状物を酢酸エチル／ヘキサン　１：４による溶離で のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。収率：８０ ％、Ｉ　３Ｃ−ＮＩＲ：　１７２．０．１５４．９．１３６．５．１２６、９． １２０．４．１１９．１．１１ｇ、６．６７．８．５３．０．５２．６．２６． １．２２．４．２１．９．１４．１．１１．７゜実施例　４ ３−ジプロピルアミノ−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロマン 標記化合物は実施例３と類似の手法で、３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキ シカルボニルクロマンから出発しモしてＮＨ，（気体）の代わりにジメチルアミ ン（気体）を置き換えて製造された。’　”Ｃ−ＮＩＩＲ：　１８９．３．１７ ０．３．１４９、９．１３７．４、！２６．７．１２６．１．１２４．９．６５ ．８．６４．７．４８．２．４７．７．３０．７．２６．０．１５．１．１０， ９゜実施例　５ ”　３−ジプロピルアミノ−５−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルクロマン 標記化合物は実施例３と類似の手法で、３−ジブロビ。
ルアミノ−５−メチルオキシクロマンから出発して製造された。融点２２８〜２ ３０℃（■Ｃ１−塩）。
実施例　６ ３−ジプロピルアミノ−５−Ｎ−メチルカルバモイルクロマン 標記化合物は実施例３と類似の手法で、３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキ シカルボニルクロマンから出発しそしてＮＨ３（気体）の代わりにメチルアミン （気体）を置き換えて製造された。融点　９５〜９７℃（シュウ酸塩）。
実施例　７ ３−ジプロピルアミノ−５−アセチルクロマンＭｅＬｉおよびＣｕｌから製造し たジメチル銅リチウム（ｌｉｔｈｉｕｖ　ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｕｐｒａｔｅ）を −７８℃でテトラヒドロフラン２０Ｌｊ！中に溶解してあらかじめ得た溶液に、 実施例３と類似の手法で３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシカルボニルク ロマン（実施例２）から製造して乾燥テトラヒドロフラン（２０ｘＪ）中に入れ た３−ジプロピルアミノ−５−クロロホルミルクロマン”　ＭＣＩ　（４，４２ ９，１３，４ミリモル）を加えた。その溶液を一７８℃で１５分間撹拌しついで そのままで１０分かけて室温にした。次にＦＩ２０３０ｍｌを徐々に加えた。有 機相を傾瀉し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しついで蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチ ル／ヘキサン１：８による溶離でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ）によって精製した。標記化合物は酢酸エチルから塩として結晶化された。融点 １０６〜１０８℃（シュウ酸塩）。
実施例　８ ３−ジプロピルアミノ−５−シクロプロピルカルボニルクロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リチウムの代わりにジシクロ プロピル銅リチウム０．　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｗ、、４１（２２）、１９７６）を置き換えテ製造すレタ。８点１００〜 １０２℃（シュウ酸塩）。
実施例　９ ３−ジプロピルアミノ−５−ｔｅｒｔ、ブチルカルボニルクロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リチウムの代わりにジーｔｅ ｒｔ−ブチル銅リチウム（ｔ６ｒｔ　−ブチルリチウムおよびＣｕＢｒ”　Ｍｅ ２Ｓから）を置き換えて製造された。融点１１８〜１２０℃（シュウ酸塩）。
実施例　１０ ３−ジプロピルアミノ−５−インプロピルカルボニルクロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リチウムの代わりにジイソプ ロピル鋼マグネシウム（イソプロピルマグネシウムクロライドおよびＣｕＢｒ” 　Ｍｅ２Ｓから）を置き換えて製造された。融点６０〜６２℃（シュウ酸塩）。
実施例　１１ ３−ジプロピルアミノ−５−（４−フルオロフェニルカルボニル）クロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル銅リチウムの代わりにジ（４− フルオロフェニル）銅マグネシウム（４−フルオロフェニルマグネシウムブロマ イドおよびＣｕｒから）を置き換えて製造された。融点９８．３〜９８．４℃（ シュウ酸塩）。
実施例　１２ ３−ジプロピルアミノ−５−（２−チェニルカルボニル）クロマン 標記化合物は実施例７と類似の手法で、ジメチル鋼リチウムの代わりにジ（２− チェニル）銅リチウム（２−チェニルリチウムおよびＣｕＩから）を置き換えて 製造された。融点８７〜８８．５℃（シュウ酸塩）。
実施例　１３ ３−ジプロピルアミノ−５−イソプロペニルクロマンメチルトリフェニルホスホ ニウムブロマイド（０，６２９，１、７４ミリモル）を窒素下で周囲温度におい て乾燥エチルエーテル（２０ｍＡ’）中に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ　（０，７＊１ ．２．５Ｍ　。
１、７４　ミリモル）を加えそしてその溶液を４時間撹拌した。
３−ジイソプロピルアミノ−５−アセチルクロマン（実施例７；０．４０ｇ、１ ．４５ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（２，（ｂｌ）中に溶解し、この溶液 をあらかじめ得たウィッチヒ試薬に加えた。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。
溶液をトルエンで希釈しついで水洗した。有機相をＮａ２５Ｏ＜で乾燥し、蒸発 乾固させて固形物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン　１：４による溶離でのフ ラッシュクロマトグラフィーによって最終的に精製した。集めたフラクションを 蒸発させて標記化合物を無色油状物として得た。Ｉ　３Ｃ−ＮＩｉＲ：　１１． ８２．２１．９４．２４．２８．２６．６９．５２．７９．５３、６４．６７、 ７０．１１５．０３．１１５．１３．１１８．７３．１２０．０７．１２６．８ ３．１４４．８８．１４５．２７．１５４．０３゜実施例　１４ ３−ジプロピルアミノ−５−アミノクロマン３−ジプロピルアミノ−５−メチル オキシカルボニルクロマン（実施例２　；　１．Ｏｇ、３．４ミリモル）をメタ ノール（２０ｔｌ）中に溶解した。水（１，０１１／）中の水酸化ナトリウム（ ０，１６ｇ、４．１ミリモル）を加え、その溶液を窒素とともに一夜還流した。
その溶液を蒸発乾固させ、トルエン（２０■ｌ）を加えついで再び溶液を蒸発乾 固させた。残留物をトルエン２０ｗ１中に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド （１，８７９，６，８ミリモル）を加え、その溶液を２時間還流した。メタノー ル（２，０■ｌ）を加え、還流を４時間続けた。溶液を冷却し、水洗しついで希 Ｈ（Ｊ（水溶液）で抽出した。酸性の水相をＮａＯＨ（水溶液）で中和しついで トルエンで抽出した。トルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥し次に蒸発乾固させた 。残留物を１０％ＮａＯＨ含有エタノール（２０ｔｌ）中に溶解し、その溶液を 一夜還流した。溶液を冷却し、トルエンで希釈した。水洗し、有機相を乾燥させ ついで蒸発乾固させて標記化合物を油状物として得、それをジ塩酸塩に変換した 。融点１７３〜１７４℃。
実施例　１５ ３−ジプロピルアミノ−５−ニトロクロマン水（５ｍＪ）に入れたトリフルオロ 酢酸（０，０８０冨！、■、０ミリモル）の混合物中に３−ジプロピルアミノ− ５−アミノクロマン（実施例１４　；　０．０５０ｇ、０，２０ミリモル）を溶 解した。その透明な溶液を０〜４℃に冷却した。水（１，０ｍ／）中に入れた亜 硫酸ナトリウム（０，０１７９，２，５ミリモル）をよ（撹拌しながら滴加した 。その溶液を１５分間撹拌し、炭酸カルシウムで中和した。水（１，０ｍ１）中 に溶解した亜硝酸ナトリウム（０，５０９，７，２ミリモル）の溶液を加え、次 に水（１，０１１１）中における硫酸鋼（０，１０ｇ、０．６２ミリモル）およ び酸化銅（１）の混合物を加えた。溶液を０℃で２０分間ついで周囲温度で２時 間撹拌した。その溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム で乾燥しついで蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン　１：９による 溶離でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合 物を得た。融点１５０〜１５１℃（塩酸塩）。
実施例　１６ ３−ジプロピルアミノ−５−アジドクロマン３−ジプロピルアミノ−５−アミノ クロマン（実施例１４　；　０．０５０９．０．２０ミリモル）を実施例１５の 操作に従ってジアゾ化した。１５分間撹拌した後に、水（１，０ｍ１）中に溶解 したアジ化ナトリウム（０，０２６ｇ、０．４ミリモル）を加えた。５℃で一夜 撹拌した後に溶液を後処理し、次に実施例１５の操作に従って精製して標記化合 物を得た。融点１６７〜１６８℃（シュウ酸塩）。
実施例　１７ ３−ジプロピルアミノ−５−（ビロール−１−イル）クロマン ３−ジプロピルアミノ−５−アミノクロマン（実施例１４　；　０．６０９．２ ．４２ミリモル）を酢酸（１０翼ｌ）中に溶解し、２．５−ジメトキシテトラヒ ドロフラン（０，４０９，３，０ミリモル）を加えた。その溶液を１時間還流し た。溶液をＮａ０Ｈ（水溶液）で中和しついでトルエンで抽出した。有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥し次に蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン　１ ：９による溶離でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製 して標記化合物を得た。Ｉ　”Ｃ−ＮＭＲ：　１１１．７５．２１．８９．２４ ．８１．５２、６９．５３．１５．６７、９４．１０８．９３．１１５．６７． １１８．２２．１１８．４４．１２１．８７．１２７．２２．１４１．４７．１ ５５．２７゜実施例　１８ ３−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）−５−ヒドロキシクロマン ３−アミノ−５−メトキック０フン（Ｔｈｏｒｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ。
＾ｅｔａ　Ｐｈａｒｔ　５ｕｅｃ、　２４　（１９８７））　（２，０９，９， ２８ミリモル）をメタノール（５０ｔｌ）中に溶解し、ｐ■を酢酸で６．０に調 整した。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０，８７ｇ、１ ３．８ミリモル）を３−フェニルプロパナル（１，２２ｍ１．９．２８ミリモル ）と−緒に加え、冷却を止めついで溶液を周囲温度で４時間撹拌した。バラホル ムアルデヒド（０，４２９，１４ミリモル）およびナトリウムシアノボロヒドリ ド（０，８７ｇ、９．２８ミリモル）を加え、周囲温度で一夜撹拌を続けた。溶 液をトルエンで希釈しそして水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥し次に蒸発乾固さ せて油状物を得た。油状物を酢酸エチル／ヘキサン　１：４による溶離でのシリ カゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションを 蒸発させて油状物を得た。この油状物を１２０℃で１時間ＨＢｒ（４７％水溶液 ）で処理した。その溶液を冷却し、水酸化ナトリウムで中和しついでトルエンで 抽出した。有機相を乾燥しついで蒸発させて標記化合物を油状物として得た。
”　Ｃ−ＮＭＲ：　２２．５０２．２９．０９．３３．４７．３８．１９．５３ ．６６．６７、７５．１０２、０４．１０９．２０．１１０．４６．１２５．７ ８．１２７．０５．１２８．３６．１４２、２０．１５５．２９．１５８．２８ ゜実施例　１９ ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５−メチルオキシカルボニル クロマン ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５−ヒドロキシクロマン（実 施例１８　；　１．０９．３．３７ミリモル）を−２０℃でＣＨＩＣｌｚ　（２ ０ｍｊ’）中に溶解した。ピリジン（０，３２ｙｘｌ、　４ミリモル）、無水ト リフルオロメタンスルホン酸（０，６５■１，５．９ミリモル）およびジメチル アミノピリジン（ＤＩＩＡＰ）　（０，０４１ｇ、０．５９ミリモル）を窒素下 で一２０℃において加えた。溶液を一２０℃で３時間撹拌した。冷却を止め、溶 液をトルエンで希釈し、炭酸水素ナトリウム（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、シリカゲルで濾過しついで蒸発乾固させた。残留油状物を脱気メタ ノール／ＤＭＦ　３　：　１０．１３ｍ１中に溶解した。酢酸パラジウム（０， ０５６９，０，２５ミリモル）、１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ ゛ン（０，１０３ｇ、０．２５ミリモル）およびトリエチルアミン（０，１６ｍ １．５ミリモル）を加え、その溶液を激しく撹拌しなからＣＯ（気体）でフラッ シュした。反応容器中の圧力を、調整器を備えたＣＯ（気体）−シリンダーを用 いて２０．２ＫＰａ（ｅ）に上昇させた。７５℃で一夜撹拌を続けた。圧力およ び温度を正常化し、その溶液をトルエンで希釈しついで水洗した。有機相を乾熾 し、蒸発乾固させた。残留油状物を酢酸エチル／ヘキサン１＝４による溶離での シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクショ ンを蒸発させて標記化合物を無色油状物として得た。’　”Ｃ−ＮＭＲ：２６、 ８ｇ、２９．００．３３．２０．３７．８５．５１．６４．５３．３７．５５． ４４．６７、２４．１２０．６０．１２３．０６．１２３．４０．１２５．５９ ．１２６．４７．１２８、１７．１２８．２４．１３０．３６．１４２．０１． １５４．９３．１６７、２９゜実施例　２０ ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５−Ｎ−メチルカルバモイル クロマン ３−（メチル（３−フェニルプロピル））アミノ−５−メチルオキシカルボニル クロマン（実施例１９　：　０．３２９．０．９４ミリモル）をメタノール（１ ０，／）中に溶解した。水１露！中に入れたＮａ０Ｈ（０，０８９，２ミリモル ）を加え、溶液を窒素下で一夜還流した。その溶液を蒸発乾固しついで再びトル エン（１０ｘＪ）で共蒸発させて乾固した。残留固形物をＳＯＣ／２中で３０分 間還流しついで蒸発乾固した。淡茶色ガム状物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） 　２０ｇ＋４中に溶解し次に激しい撹拌の下にメチルアミン（気体）で１分間処 理した。その溶液をトルエンで希釈しついで炭酸水素ナトリウム（水溶液）で洗 浄した。乾燥および蒸発を行ってガム状物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン　 １：２による溶離でのシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより最終的 に精製した。集めたフラクションを蒸発させて標記化合物を無色ガム状物として 得た。シュウ酸塩として酢酸エチルから結晶化して白色針状結晶を得た。融点１ ５０〜１５１℃（シュウ酸塩）。
実施例　２１ ３−ジプロピルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニルチオクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシベンゾチオビラン（ヨーロッパ特許第０ ２２２９９６号、４２０す、１．５８ミリモル）およびコリジン（０，２７ｇ、 ０．２ｈ＋ｉｌ’）をＣＨｔＣ／＊　１５ｘＪ中に溶解し、−３０℃に冷却した 。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０，５４９，０，３２＋ｗｌ）を滴加し ついでそのままで周囲温度にしそして２０分後にメチレンジクロライドで希釈し た。溶液を飽和Ｎａｌ’１ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥しついで真空中 で蒸発させた。ＣＨＩ、Ｊ　ｓによる溶離でのシリカ上クロマトグラフィーによ って標記化合物０．６２ｇを塩基として得た。収率：９８％。融点３７〜３８℃ 。’　３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−ＣＤＣｊ、）　ＰＰ）Ｉ　１４８．３．１ ３６．７．１２８．４．１２７．２．１２６．３．１２２、０．１１７．１．１ １５．２．５５．６．５２．５．２８．０．２６．６、■１．８゜実施例　２２ ３−ジプロピルアミノ−５−メチルオキシカルボニルチオクロマン ３−ジプロピルアミノ−５−ヒドロキシベンゾチオビラン（ヨーロッパ特許第０ ２２２９９６号、６２０禦９．１．６ミリモル）をジメチルホルムアミド／メタ ノール（６：　２）１１ｍＡ’中に溶解し、その溶液を脱気した（１０■、２２ ℃、１５分）。
反応混合物にＰｄ（０＾Ｃ）ｚ（１１冨ｇ）、１．３−ビスージフェニルホスフ ィノブロバン（１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０，４８１１Ａ’、　０． ３５９）を加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気下で７０℃に加熱しついで５時間 撹拌した。その溶液を冷却し、トルエン３０ｙｒ１で希釈し、飽和ＮａＢＣＯ１ で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ２で乾燥しついで真空中で蒸発させた。勾配ＣＨＣｌ５− 〉１０％ＥｔＯＡＣ／ＣＨＣ／３を用いた溶離でのシリカ上クロマトグラフィー にかけて標記化合物（塩基）　３１０ｍｙを僅かに黄色の油状物として得た。収 率：６４％。’　３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−ＣＤＣｊ！３）　ＰＰＭ　１６ ８．２．１３６．６．１３４．８．１３１．６．１３０．１．１２６．５．１２ ５．７．５６．７．５２．５．５２．１．３０．４．２８．０．２２．３．１１ ．９゜ 実施例　２３ ３−ジプロピルアミノ−５−アセチルチオクロマン３−ジプロピルアミノ−５− メチルオキシカルボニルチオクロマン（実施例２２；　３１０ｍ１９．１．０１ ミリモル）をメタノールｆＪｍｌ中に溶解し、水２票！中における水酸化ナトリ ウム６０１１ｇを加えた。５時間還流した後に、混合物を冷却しついで真空中で 蒸発させた。残留物をチオニルクロライド（５ｍｌ’）中に溶解しそして１時間 還流した。過剰のチオニルクロライドを真空中で蒸発させてガム状物を得た。残 留ガム状物を少量のテトラヒドロフラン中に溶解し、テトラヒドロフラン２０ｍ １中に溶解したジメチル銅リチウム（２，０２ミリモル）の冷却（−７８℃）溶 液に滴加した。反応混合物を一７８℃で１５分間撹拌し、次にそのままで周囲温 度にしそして１０分後その反応混合物を水０．９ｍ／で冷却した。反応混合物を セライトで濾過しついで蒸発乾固させた。残留物をエーテル中に溶解し、飽和Ｎ ａＨＣＯｓで洗浄し、ブラインで処理し、Ｎａ！ＳＯｉで乾燥しついで真空中で 蒸発させて粗塩基を油状物として得た。粗残留物をｃｎｃら−〉５％ＥｔＯ＾ｃ ／ＣＨＣｌ５の勾配を用いた溶離によってシリカ上でクロマトグラフィーにかけ た。塩酸塩は純粋な塩基をエーテル中に溶解し次に過剰のエーテル性１１Ｃ／溶 液を除くことによって得られた。トリクロロメタン／ジエチルエーテル中で再結 晶して標記化合物９２ｍｇを白色固形物として得た。収率：２７％。融点１４１ 〜１４２℃。
”Ｃ−ＮＭＲ（２００Ｍｌ［Ｉｚ−ＣＤＣＡ’ｓ）　ＰＰＭ２Ｏ１，９，１３８ ，４，１３５，９，１３１、７，１３１，２，１２７，２，１２７，０，５９， ９，５４，１，５１，８，２９，９，２７，９，２６，１，１８，６，１８，２ ，１１，６゜実施例　２４ ５−アリル−３−（ジプロピルアミノ）チオクロマン無水トルエンｌＱ＊Ａ’中 に溶解した３−（ジプロピルアミノ）−５−トリフルオロメタンスルホニルチオ クロマン（実施例２１　；　１．２８９．３，２２ミリモル）、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６菖ｑ、０．０６４ミリモル）お よび２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（数個の結晶）の溶液にト リブチルスズ１．１７ｇ（１，１ｍｌ。
３．５３ミリモル）を加えた。得られた溶液を４時間還流し次にその冷却溶液に ピリジン（１■ｌ）を加え、さらに続いてフッ化水素−ビリジン錯体（Ｓｔｉｌ ｌｅ　１．に、ｅｔ　ａｌ。
ＪＯＣ５２（１９８７）　４２２）　２．１ｍｌを加えた。室温で１時間撹拌し た後に、反応混合物をジエチルエーテル５０ｗ１１で希釈し次に１ＭＮａＯＨ溶 液５０ｙｘｌ、　Ｈｘｏ　２回で逐次処理し、飽和ＮａＣ１溶液で洗浄しついで 乾燥させた（ＮａｚＳＪ）。濾過し、溶媒を真空中で除去した後に、粗生成物が 黒ずんだ油状物として得られた。ヘキサン−〉５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配 を使用した溶離でのシリカ上クロマトグラフィーによって標記化合物（塩基）０ ．８５ｇを僅かに黄色の油状物として得た。収率：９１％。’　”Ｃ”ＮＩＩＲ ：　（２００１１Ｈｚ−ＣＤ（Ｊｓ）’　ＰＰＭ　１３９．０．１３６．５．１ ３４．０．１３３．０．１２６．１．１２５．９．１２５．０．１１６、０．５ ７．０．５２．６．３７．７．２９．５．２７．７．２２．５．１１．９゜塩基 の一部分を取出して、その純粋な塩基をエーテル中に溶解し次に過剰のエーテル 性１１Ｃ／溶液を除くことによって塩酸塩にした。再結晶（＾ｃＣＮ　−Ｅｔ２ ０−ヘキサン）を行つて白色固形物を得た。融点１６４〜１６５℃。
実施例　２５ ３−（ジプロピルアミン）−５−プロピルチオクロマン塩酸塩 無水メタノール１９ｍｌ中に懸濁したアゾジカルボン酸カリウム（０，７６ｇ、 ３．９ミリモル）（アゾジカルボン酸ジエチルおよび水酸化カリウムから新しく 調製された）および５−アリル−３−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）チオクロマ ン（実施例２４　；　０．４ｇ、１．４ミリモル）の撹拌懸濁液に黄色（カリウ ム塩からの）が消えるまで、氷酢酸／メタノール（１：　４）の溶液を加えた。
室温で３０分撹拌した後に、さらにアゾジカルボン酸カリウム（２００ｍｇ）を 加えそして再び前述のように分解させた。出発物質が全（残留しな（なったこと を分析（ＣＣ）が示すまで、この操作を続けた。終了（２時間かかりそしてカリ ウム塩を４回添加した）と同時に、溶媒を真空中で除去した。残留物に２ＭＮａ ＯＨ溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出しそして合一した有機部分を飽和 ＮａＣｌ溶液で処理しついで乾燥した（Ｎａ！５Ｏ４）。真空中で溶媒を除去後 に粗塩基が白色がかった油状物として得られた。
ヘキサン−５％ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサンの勾配を用いた溶離でのシリカ上クロマト グラフィーによって標記化合物（塩基）が透明油状物として得られた。塩酸塩は 純粋な塩基をエーテル中に溶解しついで過剰のエーテル性ＨＣＩ溶液を除くこと によって調製された。再結晶（クロロホルム−Ｅｔ！０）を行って白色固形物０ ．３０ｇを得た。収率：６６％。融点１５０〜１５１℃。Ｉ”Ｃ−ＮＭＲ：　（ 塩基について、２００１１Ｈｚ−ＣＤＣ／、）　ＰＰ１１　１４１．６、１３３ ．７、１３２．８、１２５．８、１２５．６．１２４、５．５７．１．５２．６ ．３５．３．２９．５．２７．６．２３．６．２２．４．１４．３．１１．９゜ うつ病患者では中枢神経系（ＣＮ５）の神経伝達が妨害されうることが証明され る。これらの妨害は神経伝達物質であるノルアドレナリン（ＮＡ）および５−ヒ ドロキシトリプトアミン（５−１１７）に関係があると思われる。うつ病の治療 に最も頻繁に使用される薬物は、これらの生理学的アゴニストのいずれか一方ま たは両者の神経伝達を改善することによって作用すると考えられている。入手し うるデータでは５−ＩＴ神経伝達の強化は主としてうつ病気分および不安を改善 し、一方ノルアドレナリン神経伝達の強化はむしろうつ病患者に生ずる精神遅滞 症状を改善するということが示唆されている。最近ではＣＮＳにおける５−ｔｌ Ｔ神経伝達の改善に高い選択性を有する新規薬物を開発するために多大な努力が なされている。
精神のうつ病治療に今日一般的に用いられている薬物に関する作用機構は間接的 である。すなわち、それらはＣＮＳ中の神経末端から放出される神経伝達物質（ ＮＡおよび／または５−１１Ｔ）の再摂取を遮断することにより作用しそしてそ れ故にシナプシスの割れ口中にこれら神経伝達物質の濃度を増大させて適当な神 経伝達を回復させる。
中枢の５−ＨＴ−ニューロン中における神経伝達を改善するための基本的に異な る方法は、直接的な５−ＩＴ−レセプターアゴニストを用いることである。副作 用を最小にするために、次にはこの種のレセプターに対する高選択性が望ましい であろう。
５−ＢＴ−ニューロンの細胞体にある阻害性オートレセプターの拮抗作用は、５ −１１７神経伝達を改善するための別の基本的に異なる手法である。
意外なことに、本発明によれば式Ｉの化合物の一群が中枢５−１１７レセブター の小群に選択的、直接的な刺激または阻害作用を有することが見出された。別の 観察によれば、これらの化合物のいくつかは特に良好な経ロパイオアペイラビリ ティーを有する。５−ＩＴ−レセプターの刺激作用および選択性を評価するのに 、ラット脳中の種々のレセプターに対する親和力をインビトロでレセプター検定 を使用して測定した（Ｋ、、　ｎ１ｌ）。
インビトロ試験：レセプター結合検定 ５ＨＴＩＡ結合検定。各ラットから得た大脳皮質および海鳥状隆起を解剖しつい で４．０ｌＭ　ＣａＣＡ’ｌおよび５．７■麓アスコルビン酸含有の水冷５０Ｉ ＩＭトリスーＦＩＣＩバッファー（ｐｔ１７．５）１５ｍｌ中でＵｌｔｒａ−Ｔ ｕｒｒａｘ（Ｊａｎｋｅ　＆　Ｋｕｎｋｅｌ、５ｔａｕｆｅｎ、ＦＲＧ）を用い て１０秒間均質化した。１７．０００ｒｐ園〔冷したＪ＾−１７０−タを具備し たＢｅｃｋｍａｎ遠心分離機（Ｂｅｃｋｓａｎ、Ｐｏｌ。
＾１ｔｏ、　ＣＡ、　ＵＳＡ）で３９．０００　Ｘ　９）で１２．５分間遠心分 離した後に、ペレットを同じバッファー中に再懸濁し次に均質化および遠心分離 を繰り返した。各ベレットに水冷した０、　３２Ｍスクロース５ｍｌを加えつい で５秒間均質化した。
これらの試料を一７０℃で凍結し続けた。使用時にそれらをバッファーで希釈し て８簡９組織／ｍｌにし次に１０秒間均質化した。組織ホモゲネートを３７℃で １０分間培養しついで１０μトくルギリンを供給し、再び１０分間培養した。
結合検定は、Ｐｅｒｏｕｔｋａ、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｔ　４７．５２９〜 ５４０゜（１９８６）により記載された検定に従って実施した。培養混合物（２ ■ｌ）は４．（１＋ｉｌ　ＣａＣＡ’ｔおよび５．７■鷲アスコルビン酸含有の ５０■蓋トリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７，５）中に３■−８−ＯＲ−ＤＰＡ Ｔ　（０，２５〜８　ｎＭ）　、５１１９／　ＩＩＡ’の組織ホモゲネートを含 有した。！Ｈ−８−０■−ＤＦＡＴの６種の相異なる濃度を分析した。結合実験 は組織ホモゲネートの添加により開始しついで３７℃で１０分間培養した。培養 混合物をＢｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ　（Ｇａｉｔｈｅｒｓ ｂｕｒｇ社製、　ＭＤ、　ＵＳＡ）を用いてワットマン（ｔｈａｔ■ａｎ）ＧＦ ／Ｂガラスフィルターで濾過した。フィルターを水冷の５０５Ｍ　トリス−ＨＣ ｌバッファ　（ｐＨ７，５）　５＊／で２回洗浄し、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｌ；Ｓ　 ３８０１シンチレーシヨンカウンターでＲｅａｄｙ−ｓｏｌｖ　ＨＰ　（Ｂｅｃ ｋｍａｎ社製）５ｍＡ’を用いて計算した。非特異的結合は反応混合物にｌＯμ Ｍ５−ＨＴを加えることによって測定した。結合データは非線形最小二乗法コン ピュータ分析（Ｍｕｎｓｏｎ　ａｎｄＲｏｄｂａｒｄ、＾ｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅ ｍ、１０７．　２２０〜２３９．　（１９８０）　）　によって処理した。
試験結果はＬとして表され、ｎＭで示される。例えば、３−ジプロピルアミノ− ５−アセチルクロマンはに＋　１．０（ｎＭ）　、３−ジイソプロピルアミノ− ５−カルバモイルクロマンはに＋　３．１　（ｎｉｌ）　、３−ジプロピルアミ ノ−５−Ｎ−メチルカルバモイルクロマンはＫ１３．３　（ｎＭ）および３−ジ プロピルアミノ−５−（２−チェニルカルボニル）クロマンはに＋　１．７　（ ｎＭ）を有する。
要　約　書 下記の式Ｉ で示される化合物、その製造方法、製剤、使用並びに式■の化合物を使用するこ とによるＣＮＳ疾患の治療法。
国際調査報告 ｌｌ１−Ｉ＋罪−１Ａ−喝１ｉ鉾軸、ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００１１６３ｍｓ＋ 〜ＩｔＩ＋醪＾ｓｃＭｒ、、ｅ＋〜、ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００８６３国際調査 報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 ＸはＯまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；ｐは整数０、１または ２であり； Ｒは水素、フルオロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり； Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル アリール（ここでアリールは場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６ア ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されかつ Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有しうる）であり ； Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成し； Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ３ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アル キル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ７、５−または６− 員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を１個または２個 含有することができそして（ｉ）場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選 択される１個以上の置換基で置換されているかまたは（ｉｉ）２個の隣接炭素原 子で縮合してアリール環になり、該アリール環が場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているかのいずれかである ）であり； Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり； Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；または Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成することができ；Ｒ７は水素 、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９または５−または６−員アリール（これはＮ 、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有することができ、 場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ ルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１個以上で置換されうる）であり；Ｒ８および Ｒ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、５ −または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１ 個または２個含有することができかつ場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されうる ）であるかまたは一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１ 個または２個含有する５−または６−員環を形成することができる〕 で表される化合物並びにその鏡像異性体および塩。 ２）ＸがＯである請求項１記載の化合物。 ３）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｐは０、１または２である ）である請求項１記載の化合物。 ４）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼でありそしてｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が請求項１記載の定義を有する が、但しＲが水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである場合にはＲ３がハロゲンまた はＣ１〜Ｃ６アルキルであることはできない請求項１記載の化合物。 ５）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｐは０である）であり、Ｒ １およびＲ４が水素であり、ＲおよびＲ２がプロピルであるが、但しＲ３はプロ ピルであることはできない請求項１記載の化合物。 ６）Ｒ３がハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｎ Ｒ５Ｒ６、ＣＯＲ７、５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選 択されたヘテロ原子を１個または２個含有することができそして（ｉ）場合によ りハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたは Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されてい るかまたは（ｉｉ）２個の隣接炭素原子で縮合してアリール環になり、該アリー ル環が場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア ルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基 で置換されているかのいずれかである）であり；Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ ル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９または５−もし くは６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個ま たは２個含有することができ、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１個以上で置換 されうる）であり；Ｘ、ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ ９は請求項１記載の定義を有する、治療に使用するための請求項１、２、３、４ または５のいずれか１項に記載の化合物、その鏡像異性体または薬学的に許容し うる塩。 ７）Ｒ１およびＲ２が同一または相異なっていて、水素、ｎ−プロピル、ｉ−プ ロピルおよびシクロプロピルから選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載 の化合物。 ８）Ｒ３がＣＯＲ７である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 ９）Ｒ７がＣ１〜Ｃ４アルキル、場合によりハロゲンで置換されているフェニル 、フラニルまたはチエニル、ＮＲ８Ｒ９（ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立 して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである 請求項８記載の化合物。 １０）ＲおよびＲ４が水素であり、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルでありそして Ｒ７がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブ チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、チエニル、フラニル、フェニル 、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、メトキシまたはフルオロフェニルである請求項８ 記載の化合物。 １１）Ｒ３がフェニル、フラニル、チエニルまたはフルオロフェニルである請求 項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 １２）Ｒ３がｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−プロペニルまたはアリルである 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 １３）Ｒ４が８位のハロゲンである請求項１〜９、１１〜１２のいずれか１項に 記載の化合物。 １４）３−ジプロピルアミノ−５−アセチルクロマン、３−ジプロピルアミノ− ５−カルバモイルクロマン、 ３−ジプロピルアミノ−５−Ｎ−メチルカルバモイルクロマンおよび ３−ジプロピルアミノ−５−（２−チエニルカルボニル）クロマンである請求項 １記載の化合物。 １５）Ｒ３がＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＣｌ、ＣＯＢｒ、Ｂｒ、Ｎ３、ＮＯ２、ＳＯ ３ＣＦ３またはＮＨ２でありそしてＸ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が請求項１記 載の定義を有する請求項１記載の化合物、その鏡像異性体または塩。 １６）Ｒ１およびＲ２が同一または相異なっていて、水素、ｎ−プロピル、ｉ− プロピルおよびシクロプロピルから選択される請求項１５記載の化合物。 １７）ＲおよびＲ４が水素であり、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルでありそして Ｒ３がＳＯ２ＣＦ３である請求項１６記載の化合物。 １８）活性成分として下記の式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 ＸはＯまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；ｐは整数０、１または ２であり； Ｒは水素、フルオロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり； Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル アリール（ここでアリールは場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６ア ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されかつ Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有しうる）であり ； Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成し； Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＮＲ５ Ｒ６、ＣＯＲ７、５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択さ れたヘテロ原子を１個または２個含有することができそして（ｉ）場合によりハ ロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１ 〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか または（ｉｉ）２個の隣接炭素原子で縮合してアリール環になり、該アリール環 が場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケ ニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置 換されているかのいずれかである）であり； Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり； Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり； Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；または Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を１ 個または２個含有しうる５−または６−員環を形成することができ；Ｒ７は水素 、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＲ８ Ｒ９または５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘ テロ原子を１個または２個含有することができ、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ の１個以上で置換されうる）であり； Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アル ケニル、５−または６−員アリール（これはＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテ ロ原子を１個または２個含有することができかつ場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置 換されうる）であるかまたは一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテ ロ原子を１個または２個含有する５−または６−員環を形成することができる〕 で表される化合物並びにその鏡像異性体または薬学的に許容しうる塩を含有する 製剤。 １９）Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が請求項７〜１４の いずれか１項に記載の定義を有する請求項１８記載の製剤。 ２０）中枢神経系疾患、特に５−ヒドロキシトリプトアミン仲介による疾患の治 療に使用する、請求項６〜１４のいずれか１項の記載による化合物。 ２１）うつ病、不安症、食欲不振、老人性痴呆、偏頭痛、アルツハイマー病、高 血圧、体温調節器および性的障害、疼痛並びに心臓血管系障害の治療に使用する 請求項２０記載の化合物。 ２２）中枢神経系疾患、特に５−ヒドロキシトリプトアミン仲介疾患の治療用医 薬の製造における請求項６〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２３）うつ病、不安症、食欲不振、老人性痴呆、偏頭痛、アルツハイマー病、体 温調節および性的障害、疼痛並びに心臓血管系障害の治療用医薬の製造における 請求項２２記載の使用。 ２４）哺乳動物およびヒトに請求項６〜１４のいずれか１項に記載の化合物、そ の鏡像異性体または生理学的に許容しうる塩を投与することによる、中枢神経系 疾患特に５−ヒドロキシトリプトアミン仲介疾患の治療方法。 ２５）うつ病、不安症、食欲不振、老人性痴呆、偏頭痛、アルツハイマー病、体 温調節および性的障害、疼痛並びに心臓血管系障害の治療における請求項２４記 載の方法。 ２６）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造において、 ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中Ｙは離脱基でありそしてＸ、Ｒ、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を、アリール−Ｙ −結合に酸化的付加をなす０価遷移金属（Ｍ）を用いる触媒サイクルにより一酸 化炭素次にＺ−Ｈ（ここでＺはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲｐでありそしてＲｐはＣ １〜Ｃ６アルキルである）で処理しそして最初に得られるカルボニル化されたσ −アリール−金属−Ｙ錯体をＲ３がＣＯＺである式Ｉ（ＩＡ）の化合物に変換し 、ｂ）　Ｚ−Ｙ（ここでＺはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲｐでありそしてＲｐはＣ１ 〜Ｃ６アルキルであり、Ｙは離脱基である）への酸化的付加をなす０価遷移金属 （Ｍ０）を使用する触媒サイクルにより反応させ、一酸化炭素で処理し次に式Ｉ ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４ は式Ｉに記載の定義を有しそしてＭＩは遷移金属である）の化合物を加えてＲ３ がＣＯＺである式Ｉ（ＩＡ）の化合物を得、ｃ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は 式Ｉに記載の定義を有しそしてＹは離脱基例えばＳＯ３ＣＦ３、ハライドである ）の化合物をシアン化物試薬の処理で変換してＲ３がＣＮである式Ｉ（ＩＢ）の 化合物を得、ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＡ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ Ｃ式ＩＡ（ここでＸ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有し、Ｚ はＣｌ、ＯＨまたはＯＲｐでありそしてＲｐはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化 合物をＮＨＲ８Ｒ９との反応によりアミノ化してＲ３がＣＯＮＲ８Ｒ９である式 Ｉ（ＩＣ）の対応するアミドを得、 ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＤ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＥＲ３がＣＯＲ７であり、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が式Ｉに記載の定義を 有しそしてＲ７がアルキル、アルケニルまたはアリールである式Ｉ（ＩＤ）の５ −カルボキシ化合物を、双極性試薬を用いることによりウィッチヒ反応に付して Ｒ３がＣ２〜Ｃ６アルケニル基である式Ｉ（ＩＥ）の化合物を得、 ｆ）Ｒ３がＣ２〜Ｃ４アルケニル基である式Ｉの化合物を接触水添してＲ３がＣ １〜Ｃ６アルキル基である式Ｉ（ＩＦ）の化合物を得、 ｇ）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式 中Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有する）の５−プロモク ロマン／チオクロマン誘導体を０価金属例えばＰｄ０の存在下においてトリアル キル第２スズ試薬で処理して置換することによりＲ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ ２〜Ｃ６アルケニルまたはアリールである式Ｉの化合物を得るか、またはさらに 一酸化炭素の存在下での反応によってＲ３がＣＯＲ７（ここでＲ７はＣ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたはアリールである）である化合物を得、 ｈ）式ＩＡ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＡ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ Ｄ（式中Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有しそしてＺはＣ ｌ、Ｂｒである）の５−カルボキシクロマン／チオクロマン誘導体をＲ７Ｌｉを 用いることにより変換して、Ｒ３がＣＯＲ７（ここでＲ７はＣ１〜Ｃ６アルキル 、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアリールである）である式Ｉ（ＩＤ）の対応する 化合物を得、 ｉ）式Ｉ（ＩＢ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＢ（式中Ｒ３はＣＮであり、Ｘ、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を加水分解し、次に場 合によりチオニルハライドで処理してＲ３がＣＯＺ（ここでＺはＯＨ、Ｃｌまた はＢｒである）である式Ｉ（ＩＡ）の化合物を得、 ｊ）式Ｉ（ＩＢ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＢ（式中Ｒ３はＣＮであり、Ｘ、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を有機金属試薬での処 理によって置換し次に加水分解してＲ３がＣＯＲ７（ここでＲ７はＣ１〜Ｃ６ア ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアリールである）である式Ｉ（ＩＤ）の化 合物を得、ｋ）Ｒ３がＣ２〜Ｃ６アルケニル基である式Ｉの５−アルケンチオク ロマン／クロマン誘導体を、Ｈ２／Ｐｄ、Ｈ２／ＰｔまたはＨ２／ラネーＮｉま たはアゾジカルボン酸カリウムを用いることによって水素化して、Ｒ３がＣ１〜 Ｃ６アルキルである式Ｉの対応するチオクロマン／クロマン誘導体を得、 ｌ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中Ｙは離脱基でありそしてＸ、Ｒ、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を遷移金属と反応 させて配位子錯体を得、トリアルキルアルケニルスタンナンでの処理によって酸 化的付加を行わしめてＲ３がＣ２〜Ｃ６アルケニル基である式Ｉの化合物を得、 ｍ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中Ｙは離脱基であり、Ｘ、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ４は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を遷移金属と反応させ て配位子錯体を得、トリアルキルアリールスタンナンまたはアリール−ホウ酸試 薬での処理による酸化的付加を行わしめてＲ３が５〜６−員アリール（これはＮ 、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含有しかつ置換されて いるかまたは２個の隣接炭素原子で縮合されている）である式Ｉの化合物を得、 次いで場合により、得られた塩基を酸付加塩に変換するか、または得られた塩を 塩基または相異なる酸付加塩に変換するか、または場合により、得られた異性体 混合物を分離して純粋な鏡像異性体を得ることからなる前記の製造方法。 ２７）請求項１〜２６のいずれか１項および本明細書に実質的に記載された化合 物、製造方法、製剤、使用および治療方法。
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