JPH0347155A - アミン類 - Google Patents

アミン類

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JPH0347155A
JPH0347155A JP2143236A JP14323690A JPH0347155A JP H0347155 A JPH0347155 A JP H0347155A JP 2143236 A JP2143236 A JP 2143236A JP 14323690 A JP14323690 A JP 14323690A JP H0347155 A JPH0347155 A JP H0347155A
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acid
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John F White
ジョン・フレデリック・ホワイト
Michael Christopher Warren Minchin
マイケル・クリストファー・ウォーレン・ミンチン
Christine Ennis
クリスティン・エニス
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John Wyeth and Brother Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新しい薬理学活性を有するアミン類、それら
の製法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、使病の治療に有用なアミン類
に関する。
発明の背景 英国においては、５病について毎年の専門医紹介率は、
１０５人の集団当たり約３００〜４００人であり、その
うち１０−１５％が入院を必要とする。現在、重症の街
病についての最も有効かつ安全な治療は電気痙蟲？療法
（ＥＣＴ）であり、そこでは、患者に一連の制御された
電気ショックが与えられる。しかしながら、理解され難
いことには、かかる治療は先祖返り的な恐怖および懸念
を多くの患者で生み出している。また、それは、望まし
くない副作用、とりわけ記憶の擾乱を有する。
また、ＥＣＴは投与するのに費用が高くかつ時間がかか
り、精神病医および麻酔医のごとき専門家の存在を要す
る。薬剤療法はＥＣＴに対する別法として患者に受は入
れられ易い治療を提供するが、現在では、かかる治療は
重症の場合においてＥＣＴを最適治療と位置付けていな
い。何故ならば、それは常に効果的ではないからである
。従って、街病の治療についての新しい薬剤、殊にＥＣ
Ｔを模擬した新しい作用態様を有する薬剤に対する要望
が存在する。
ＥＣＴの作用態様は未知のままであるが、最近、動物に
おいて電気痙宋ショック（ＥＣ３）の生物学的効果につ
いて多くの知見が得られてきた。特に、治療でＥＣＴを
与えるのに用いるものをほとんど模倣して与える反復Ｅ
　ＣＳはゲソ歯類においてモノアミン機能の変化を引き
出している。これらは、５−　Ｔ　Ｉ（−媒介挙動の増
加、ドーパミン作動性挙動の増加ならびにβ−アドレナ
リン受容体結合およびカップルド（ｃｏｕｐｌｅｄ）　
　・アデニル酸シクラーゼの感受性の抑制を包含する。
反復ＥＣ３の効果は、恐らくは、発作の急性効果に対す
る応答または適応である。これらの急性効果のなかには
、γ−アミノ酪酸の脳における放出、合成および濃度の
顕著な変化がある［グリーン・エイ・アールら（Ｇｒｅ
ｅｎ＾、　Ｒ，ｅＬ　ａｔ）、プリテラシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファルマコロジ−（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ、　
Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、）、９２．５−１１および＋３−
１８　（＋９８７）ならびにボウドラ−ら（Ｂｏｗｄｌ
ｅｒ　　ｅｔ　　ａｔ）、　同」二、　７６、　２９１
−２９８（＋９８２）参照］。
ＧＡＢＡは曲孔動物の中枢神経系における最も広く分布
しかつ豊富な伝達物質の１つであり、脳興奮性の制御で
主要な役割を演じている。それは、同様にベンゾジアゼ
ピン媒介の不安解消に関係する。最近、ＧΔ１３Ａ伝達
がやはりいくつかの抑衝剤治療の治療効果に関ＩＪシ得
ることを示唆する証拠が出現した。特に、ＧＡＢ八作へ
剤として設計された新しい化合物（例えば、フェンガビ
ン（１’ｅｎｇａｂｉｎｅ）およびプロガバイド（ｐｒ
ｏｇａｂｉｄｅ）が予備臨床試験で抑衝剤活性を有する
ことが示されている（前記参照）。考え併せると、これ
らの知見は、ＧＡＢΔ伝達に特異的に指向された干渉は
罹患障害の治療についての新規療法の基礎を提供し得る
ことを示唆する。
現在、３種のＧＡＢＡ受容体が中枢神経系で同定されて
いる。これらは、（１）主としてシナプスｉＵ性として
知られ、ニューロンのファイアリング（「ｉｒｉｎｇ）
の抑制を媒介するＧΔＢΔ６受容体［例えば、ステフェ
ソン・エフ・エイ（ＳＬｃｐｈｅｓｏｎ、　Ｆ。
Ａ、）、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ
、　Ｊ、）。
２４９．２１−３２頁（１９８８）　］；（２）シナプ
ス前に位置し、多数の神経伝達物質、例えば、ノルアド
レナリンおよびアスパラギン酸の放出の抑制を媒介する
がＧＡＢＡを媒介しないＧＡＢＡ８受容体［例えば、ボ
ウエリ・エヌ・シイら（Ｂｏｗｅｒｙ。
Ｎ、　Ｇ、　ｅＬ　ａｌ）、ネイチ＋　　　（Ｎａｔｕ
ｒｅ）、２８３．９２−９４　（１９８０）］　　；お
よび（３）ニューロンからのＧＡＢＡの放出を調節する
ＧＡＢＡ自己調節受容体［例えば、ミッチェル・ビイ・
アールおよびマーチン・アイ・エル（ＭｉＬｃｈｅｌｌ
、　Ｐ、　Ｒ，。
ａｎｄ　Ｍａｒｔｉｎ、　　１．　Ｌ、）、ネイチャー
（ＮａＬｕｒｅ）。
λＬユ、９０４−９０５　（１９７８）；アルビラ・ニ
ス◆カニル、ジェイ・エルおよびランガー・ニス・ゼッ
ト（＾ｒｂｉｌｌａ、ｓ、　　Ｋａｎａｌ、Ｊ、　　Ｌ
、　　ａｎｄ　Ｌａｎｇｅｒ。
Ｓ、　Ｚ、）、ニーロビーアン・ジャーナル・オブ・フ
ァルマフロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、）
　＋　　５ユ、２１１−２１７（１９７９）およびブレ
チン・エム・ジエイ・ダブり二一ら（Ｂｒｅｎｎａｎ　
Ｍ、　Ｊ、　Ｉｆ、　ｅｔ　ａｌ）、モレキュラー〇フ
ァルマコロジ−（Ｍｏｌｅｃ、　　Ｐｈａｒａ＋ａｃ、
）。
１旦、２７−３０　（１９８１）参照］である。
現在、これらの受容体の薬理学的重要性は、主要研究が
ＧＡＢＡＡ受容体を含む作用態様をもつ鎮痙薬剤につい
ての研究を包含するものである研究主題である。また、
ＧＡＢＡ受容体に作用する２種の薬剤、プロガバイドお
よびフエンガビンは、予（ｌｉｉｉ臨床試験で抑心剤効
果を自°することが示されている［ビイ・エル・モノセ
リイら（１’、　Ｌ、　Ｍｏｒｓｅｌｌｉａｔ　ａｔ）
、　　＋５．Ｅ、Ｒ，Ｓ、　、４巻（＋　９８６）。
１１９−−１２６頁およびビイ・スノＪＩ−ンら（Ｂ。
５ｃａＬＬｏｎ　（！Ｌ　ａｔ）、ジャーナル・オブ・
ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラ
ビューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰａｒｍ、　
ａｎｄ　ＥＸＰＴｈｃｒａｐｅｕＬｉｃｓ）、　　２／
Ｉ　ｌ、　　２５　］　　　２５７　　（１９８７）参
照］。後者の研究者は、フエンガビンは通常の抑や剤と
異なる生物化学的作用態様を有し、フェンガビンがその
抑衝作用を示す機構はまだ明瞭でないことを示している
。Ｇ　Ａ　Ｂ八、受容体におけるとほとんど同様にＧへ
Ｂへ作動性作用に由来すると弓えられた。
プロパガイドの場合においては、モルセリイら（Ｍｏｒ
ｓｅｌｌｉ　ｅＬ　ａｌ）も抑衛効果はＧＡＢＡ作動性
伝達の増加に帰している。
１９８８年６月３日出願の同時継続英国特許出ｍ８８１
３１９５．９号において、プロパガイドおよびフエンガ
ビンの抑衛効果は、事実、ＧΔＢ八自へ調節受容体にお
けるその作動剤作用によるものであるとの証拠が提案さ
れている。ＧＡＢＡ自己調節受容体はＧΔＢＡ作動性作
動性ウニ−ロン、ＧΔＢへの放出を調節でき、これは、
自己調節受容体における作動剤はＧΔＢＡ放出を減少さ
せ、ゆえにＧΔＢ八機へ、すなわちＧＡＢＡＡ作動剤の
作用に相対する作用を減少させることを意味する。従前
は、自己調節受容体はＧＡＩ３ＡＡ部位と同一の薬理学
を有すると信じられてきた［モレキュラー・ファルマコ
ロジ−（Ｍｏｌｃｃ、　Ｐｈａｒｍ、）、　　Ｉ　９゜
２７　３０（１９８１）参照１゜本発明音らは、ＧＡｒ
３Δ自己調節受容体はそれ自身の頭片な薬理学を有する
こと、およびＧＡＢＡ自己調節受容体における選択的作
動剤活性を有する化合物が存在することを見い出した。
これらの化合物は価値ある医薬用途を有する。
また、逆作動剤としてのベンゾアゼピン受容体において
作用する化合物は脳におけるＧＡＢＡ機能を減少させ、
かくして、アセチルコリン伝達を増加させるという証拠
もある。加えて、恐らくは、これらの作用の結果、それ
らは動物およびヒトにおける記憶を容易とする［サータ
ー・エムら（Ｓａｒｔｅｒ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ）、ト
レンズ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉ
ｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１土。
１３−１７．１９８８参照］。選択的にＧＡＢＡ自己、
調節受容体作動剤として作用する化合物はヌートロピッ
ク（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）活性（例えば覚醒および認識
の増加）のごとき同様の作用を有し、従って大脳不全障
害および痴呆の治療に有用であると信じろれているっ 発明の開示 本発明により、式： （） ［式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはＡ　ｒ　’Ａ１
−基：ＡｒおよびＡｒ’は、所望によ：）、■級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ低級アルニル、ハ
ロ低級アルコキシ、シアノ、（ｉ換アミ／、例えば七／
−またはジー低級アルキルアミノを包含する）およびニ
トロのごとき通常製薬化学で用いろれる１個またはそれ
以上の置換基によって置換されていてもよい（ヘテロア
リールを包含する）同一または異なるアリール基、Ａお
よびＡ１はＡｒまたはＡｒ’をＮに連結しかつ所望によ
り低級アルキルわよび／または所望により置換されたア
リールによって置換されていてもよい１個または２個の
炭素原子を有する同一または異なるアルキレン基、Ｂは
低級アルキルによって置換され得る３個または４個の炭
素原子のアルキレン基；ＤＩはハロゲン、ＣＨ，、ＳＯ
，Ｈ。
ＣＲ’Ｒ’ＮＩ＋、また１ｉｓｏ、ＮＲ’Ｒ’を表し、
ＲおよびＲ２は独立して水素または低級アルキルであっ
てＲ１１およびＲ７は独立して水素、低級アルキルまた
は７個ないし１２個の炭素原子のアラルキル、あるいは
ＲｏおよびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって５＠または６員環、例えばピロリジンまたはピ
ペリジンを形成する］をイＸ゛する回想用化合物または
その鳩が提供される。
「低級」とは、１個ないし６個の炭素原子を含有する基
を意味し、低級アルキルの例はメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルである。
ＤＩの例はフッ素、塩素または臭素のごときハロゲンを
包含する。
ＡｒおよびＡｒ’の例は６個ないし１０個の炭素原子の
炭素環アリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）
および異項原子が酸素、窒素および硫黄から選択される
５個ないし１０個の環原子ノへテロ゛ｒリールＪ人（Ｊ
ｌえば、ヒ”リジン、フランおよびチオ７／　ｊン）ま
たは２個またはそれ以１．のかかるソシ項原子をａイｆ
する芳香族ノ１（（例えば０、チアゾリル）のごとき単
環または二環アリール基である。二環へテロアリール甚
の例にはキノリンおよびベンゾフランがある。
ＡおよびＡＩの例は、独立して、所望により低級アルキ
ルおよび／またはアリールによって置換されていてよく
、ｍが１または２の−（ＣＨ２）。
である。好ましくは、ＡおよびＡ１は、独立して、Ｒ１
が水素、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、あ
るいはＡｒについて定義した所望により置換されていて
もよいアリール、例えばフェニルであるＣ　ＨＲ’−で
ある。Ｂの例はＣＩ−１、ＣＩＩ　、ＣＩ−１、−およ
びメチルのごとき低級アルキルによって置換されたかか
る基である。例えば、Ｂは−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，Ｃｌ
（、−または−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，−を表す。
Ｒ１および／またはＲ２の例は水素およびメチルである
。
さらなる態様において、本発明は、前記した式Ｉａの化
合物またはその塩を提］ｊ（する。また、本発明は、式
Ｉａの化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許
容される担体とよりなる医薬組成物を提供する。
前記定義の式（ａの化合物は薬理活性、特に神経系に影
響する活性を有する。特に、式Ｉａの化合物は、ＧＡＢ
Ａ自己調節受容体における作用を介する、神経末端から
のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）放出の抑制剤である。
従前、ン数の化合物、例えばムスシモル（ａ＋ｕｓｃｉ
ｍｏｌ）　、イングバシン（ｉｓｏｇｕｖａｃｉｎｅ）
およびＴＨＩＰ（メルクインデックス（Ｍｅｒｋ　Ｉｎ
ｄｅｘ）１９８３、Ｎｏ、９２１４）がＧＡＢＡ自己調
節受容体における作動剤であることが示されてきたが、
かかる化合物は、池のＧΔ１３八受容鉢受容体Ｂ　Ａ　
Ａおよび／またはＧＡＢＡＢ）においても活性である点
で非選択的である。本発明者らが知る限り、そのＧＡＢ
Ａ自己調節受容体活性に基づいて前記化合物に回想用途
が帰属されられたことはない。
ＧＡＢＡ自己調節受容体において選択的特性を示す化合
物が望ましい。というのは、他のＧＡＩ３Ａ受容体にお
ける付加活性は、鎮静および筋肉緊張逆作用のごとき多
くの副作用を引き起こすからである。
式Ｉａの化合物はＧＡＩ３八自己へ節受容体における活
性を示す。さらに詳しくは、それらは、標準的なｉｎ　
ｖｉｔｒｏ試験手法によって作動剤活性を示す。有利に
は、式Ｉａの化合物は、ＧＡＢＡ６またはＧＡＢ、受容
体においてほとんどまたは全く活性を示さない点で選択
的のようである。以下の試験手法を用い、 （２１）カリウム　惹起に、上るＧ　Ａ　１３Δお、上
びノルアドレナリンのラット皮質からのｉ　ｎ　ｖ　ｉ
　ｔ　ｒｏ放出の抑制によるＧΔＢ八自へ調節受容体お
よびＧΔＧΔ８受容体（手法ｌ）；および （ｂ）摘出ラット迷走神経の脱分極によるＧΔＧＢＡ受
容体： における活性を測定した。
工法−（１） Ｍｃｌ１ｗａｉｎ組織チゴノバを用いてラット大脳皮質
のスライス（０，２５ｘ０．２５ｘ０．２５）を調製す
る。アミノ−オキシ酢酸（八〇ＡＡ）（１０−’Ｍ）、
パルギリン（１０−”Ｍ）およびアスコルビン酸（Ｉ　
Ｏ−’Ｍ）の存在下、［３＋（］　−ＧＡＢＡ（１０−
’Ｍ）および［”Ｃｌ　−ノルアドレナリン（ｌ　Ｏ−
’Ｍ）を含有するクレブス−へンゼライト溶液中で該ス
ライスを３７°Ｃで２０分間インキュベートし、クレブ
スーヘンゼライト溶液ＳｍＱ分ですすぎ、１０個の油流
チャンバー（３００μｇ容量）に移す。ＡＯＡＡ　（１
０−Ｍ）を含有するタレブスーヘンゼライト溶液で継続
的に該スライスを層流しく０．４ｍＱ／分）、層流液の
画分を４分毎に収集する。層流の６８分（Ｓ、）および
９２分（Ｓ、）後、２５ｍＭカリウムを含有するクレブ
スーヘンゼライト溶液に４分間暴露することによって伝
達物質の放出が誘導される（浸透圧を維持するためにナ
トリウムにおける還元が付随する）。第２のカリウム刺
激に２０分先立って、実験化合物を層流媒質に添加する
。トリチウムおよび炭素１４についてのデュアル標識プ
ログラムを用い、実験の最後の時点におけるスライス、
および潤流液画分に残存する放射能活性を液体シンチレ
ーシコン計数によって測定する。
酢厚：各両分における（トリチウムまたは炭素１４いず
れかの）放射能活性の量を各収集期間の出発時点におけ
る組織の各合計放射能活性の百分率で表す。増加したカ
リウムによる基礎を越えて放出された放射能活性の量を
計算し、Ｓ２／Ｓｔ比を得る。３０％またはそれ以」二
の抑制を達成する化合物について、放出の抑制−薬剤の
濃度のプロットからｐＤ２値を計算する。ノルアドレナ
リンの放出を抑制しないのは、該分子がＧＡＢ八〇へ動
剤活性を有しないこ七を示す。
手法（２） 頭部の打撃および頚部の脱臼によって雄スブラグードー
レイ・ラット（２５０−４００ｇ）を殺す。室温にて頚
部迷走神経をクレブス溶液に移し、結合組織鞘を取り出
す。該迷走神経を２室に分かれたバースペック（Ｐｃｒ
ｓｐ＋：ｘ）浴に入れて、作動剤に誘導された脱分極の
細胞外記録を可能とする。
グリース充填スロットによって古神経を１の部屋から隣
の部屋に突起させる。該グリースは該部屋を相互絶縁す
る働きをする。生理食塩水−寒天橋中の銀−銀、塩化物
電極を用いて部屋間の直流電位差を記録し、グラス（Ｇ
ｒａｓｓ）　・ポリグラフ上に表示させる。２７°にお
いて、作動剤および拮抗剤を添加したクレブス溶液を１
の部屋に連続的に涌流する（５ｒｒ＋＋２／分）。第２
の部屋はタレブス溶ｊｆｋ中独が充填されＣいるままで
ある。５分間の接触時間および１０〜２０分間の洗浄期
間を用い、ＧＡＢＡ　（ＩＣＩ’ないし３ｘｌＯ−’Ｍ
）に対する非累積濃度一応答曲線を得、試験化合物の効
果をＧＡｒ３Δの効果と比較する。
ν哩 前記試験において、以下の代表的な化合物は次の結果を
示した。
化合物　　　　　　Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　　１０−５Ｍｔ４
）　１０−’Ｍテの自己調節　ノルアドレラット迷走神 受容体　　ナリンの　経の脱分極 ｐＤ２値　放出抑制 Ｎ−７ｆルーＮ−メチル−４−６，３効果無し　効果無
しクロ１１ベンゼンメタナミン Ｎ−１ｆルーＮ−メチル−７，０効果無し　効果無しベ
ンゼンメタナミン Ｎ、Ｎ−ビス−（４−りｌロベンジル）　　６．８　　
　　　効果無し　　　効果無しＨｋ７ミン Ｎ−：／ｆルジベンジルアミン　　　　　　６．２　　
　　効果無し　　効果無しＮ、Ｎ−ビス（フェニルメチ
ル）−６，０効果無し　効果無し１．４　ジアミノ１タ
ン もう１つの態様において、本発明は、老人性痴呆および
／または所病の治療用医薬を製造するための式Ｉ　Ｘ】
化合物の用途を提供する。
また、本発明は、本発明の化合物の製法を提供する。
式Ｉａの化合物は、以下の： （ａ）式■、Ｈａ、■ｂ： Ａｒ　−Ａ−ＮＨ−Ｅ　　　ＩＩ Ａ　ｒ−Ａ−ＮＨ−Ｂ−Ｄ’　　　■ａＥ　−Ｎ　Ｈ−
Ｂ　−Ｄ　’　　　ＩＴ　ｂ［式中、Ａｒ５ＥおよびＡ
は前記定義に同じ、およびＤ！はＣＨ，を意味する］ で示される化合物を式■、ｎｌａまたは■ｂ：ｈａｌ　
−Ｂ−ＣＮ　　　（ＩＩＩ） Ｅ’−ｈａ　Ｉ　　　　　　（Ｉｌｌａ）Ａｒ−Ａ−ｈ
ａ　ｌ　　　　（ＩＩＩｂ）［式中、Ｂ、ＡｒおよびＡ
は前記定義に同じ、ｈａｌは塩素または臭素を表す、お
よびＥｌは水素以外のＥを意味する］ で示される適当な化合物でアルキル化してＤｌがＣＨ，
またはＳｏ、Ｒ”Ｒ’である式Ｉａの化合物を得る方法
；または （ｂ）シアノホウ水素化ナトリウムのごとき還元剤の存
在下、式■、ｌＶａまたは■ｂ：０１１Ｃ−Ｂ’−Ｄ″
　（ＩＶ） ○ＨＣ−Ｅ”　　　　　　＜Ｈａ＞ ０ＨＣ−Ａ″−Ａｒ　　（ｒＶｂ） ［式中、Ｄ’は前記定義に同じ、Ｅ！は１個ないし５個
の炭素原子のアルキルまたはＡｒ’−Ｃｌ−ＩｔＡｔは
ＣＨ，、およびＢ１は所望により低級アルキルによって
置換されていてもよい２個または３ＩＩ！ｉＩの炭素原
子のアルキレン鎖を意味する］で示される適当な化合物
を用いて前記式■、ＨａまたはＩｒｂの化合物の還元ア
ルキル化を行ってＤ’がＣＨ３またはＳｏ、ＮＲ’Ｒ’
である式Ｉａの対応する化合物を得る方法；または （Ｃ）式（■）： （Ｖ） ［式中、Ｂ３はＣＨ３、ＣＲ’Ｒ，ＮＨ，またはＣ０Ｎ
Ｈ，、Ｒ４は１個ないし５Ｈの炭素原子のアルキルまた
はＡｒ’−Ａ”−；Ａｒ％Ａｒ’、ＡおよびＢは前記定
義に同じ、およびＡ２は直接の結合手または所望により
低級アルキルおよび／またはアリールによって置換され
ていてもよい１個の炭素原子のアルキレンを意味するコ で示される化合物を還元して、Ｄ’がＣＨ，またはＣＲ
’Ｒ”ＮＨ，であって、Ｅが、Ｒ４が前記定義に同じで
あるＲ’ＣＨ，である前記定義の式［ａの対応する化合
物を得る方法：または （ｄ）式（■）： （ＶＩ） ［式中、Ａｒ５ＡおよびＥは前記定義に同じ、Ｄ３は前
記定義に同じ、Ｂ’は式■で定義したに同じである］ で示される化合物を還元してＢが−ＣＨ，Ｂ’−であっ
てＤ’がＣＨ，またはＣＲ’Ｒ’ＮＨｔである式１の対
応する化合物を得る方法；または（ｅ）酸、例えば硫酸
の存在下で、式：％式％（） で示される化合物を式： ＥＮ）（−Ｂ−Ｄ’　（■） 式中、Ａｒ、Ａ、ＥおよびＢは前記定義に同じ、および
Ｄ’はＣＨ３を意味する］ で示されるアミンと反応させてＤｌがＣＨｌである式Ｉ
の化合物を得る方法：または （ｆ）式Ａｒ０のアリールアニオン、ホルムアルデヒド
および式Ｖｌのアミンてのマンニッヒ反応を行ってＤｌ
がＣＨ，である式Ｉａの化合物を得る方法：または （ｇ）塩化チオニル、オキ／塩化リン、ＰＢ　ｒ。
またはＸがハロゲンである酸ＨＸを用い、式：（） 二式中、Ａｒ、Ａ、ＢおよびＥは前記定義に同じ］で示
される化合物をハロゲン化してＤ’がハロケンである式
［ａの化合物を得る方法；または（ｈ）式Ｘ （Ｘ） ５式中、Ｄｌはハロゲン、例えば塩素を意味する；で示
される化合物を、 （ｉ）アルカリ金属アジドと反応させ、続いて例えばＨ
，／Ｐｄで水素化し、あるいは、（ｉｉ　）ガブリエル
（Ｇａｂｒｉｅｌ）合成して；ＤｌがＮＨ，である式Ｉ
ａの対応する化合物を得る方法；または （ｉ）例えば水素化リチウムアルミニウムを用い、式： ［式中、Ａｒ、Ａ、ＥおよびＢは前記定義に同じ［で示
される化合物を還元してＤ　’　カＣＨ、Ｎ　Ｈｔであ
る式Ｉａの化合物を得る方法；または（ｊ）式・ （■） ［式中、Ａｒ、Ａ、ＢおよびＥは前記定義に同じ］で示
される化合物を酸化してＤ’がＳＯ２Ｆである式［の対
応する化合物を得る方法：または（＼：） ［式中、Ａｒ５Ａ％ＢおよびＥは前記定義に同じ］で示
される化合物の反応性誘導体を式：ＨＮＲ＠Ｒ’　　　
（Ｘｆｆ） のアミンと反応させてＤ’、６（Ｓｏ！ＮＨＲ”Ｒ’で
ある式■の対応する化合物を得る方法；または（１）式
Ｉａの化合物を酸性化してその酸付加塩を得る方法ある
いは酸付加塩を中和して遊離塩基形を得る方法；または
、 （ｍ）前記式Ｈの化合物を式： ［式中、Ｂは前記定義に同じ］ で示されるスルトンと反応させて［）ｌがＳＯ”Ｈであ
る式Ｉの化合物またはその塩を潟る方法；のうちいずれ
か１の製法によって調製できる。
製法（ａ）では、反応は、便宜には、要すれば加熱しつ
つ、不活性溶媒および第３級アミン（例えば、ジイソプ
ロピルエチルアミン）のごとき塩基の存在下で行うこと
ができる。適当な不活性溶媒の例にはジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドがあ
る。
製法（ｂ）では、還元アルキル化は、便宜には、反応試
薬に応じ、かつ加熱することなく、不活性溶媒中で行う
。該反応試薬がシアノホウ水素化ナトリウムである場合
、該溶媒は水性エタノールのごとき水性アルコールであ
り得る。接触水素化を用いろこともでき、例えばＩ）　
ｄ　／　Ｃおよびアルコール溶媒、例えばエタ／−ルを
月１いることができる。
製法（ｃ）および（ｄ）は、共に、適当な還元剤、例え
ばイオン水素化を用いて行うことができる。［クルサノ
ールら（Ｋｕｒｓａｎｏｒ　ｅｔ　ａｌ）、シンセシス
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７４．　９ｅ、６３３６
５１参照］。他の還元剤、例えばジボラン、ラネーニッ
ケルまたはＩ、ｉΔ１２Ｉ−１，を用いることもできる
。
製法（ｋ）は系内に（ｐｃＩ２ｓを添加することによっ
てＸＩｋ’Ｊしたハロゲン化スルホニルのごとき）式Ｘ
■の酸の反応性誘導体を形成することによって、不活性
溶媒中で行うことができる。内部第四級化を防ぐために
は、初期反応性中間体を精製せず、弐ＸＩＶのアミンで
一度に処理する。
製法（ｍ）は出発物質を加熱することな（不活性溶媒中
で反応させることによって行うことができる。
製法（ａ）で用いる式■の出発物質は公知であるか、あ
るいは同様の方法、例えば、ＥｌがＥより少ない１個の
０１１．基を有する式Ａｒ−Ａ−ＮＨＣＯ−Ｅ’のアミ
ドを還元することによって調製できる。
式Ｖの化合物は、式Ｒ’Ｃ０Ｃｆｆの酸塩化物を用い、
式Ａｒ−八一へ　）Ｉ　−Ｂ　−Ｄ　’の対応する化合
物をアシル化することによって調製できる。式Δｒ　−
Ａ　−Ｎ　Ｈ−Ｂ　−Ｄ　’の化合物自体は、式Ａｒ−
Ａ−ｈａｔのハロゲン化物を用い、弐ＮＨ，−Ｂ−Ｄ’
のアミン類をアルキル化することによって調製できる。
式■の化合物は、Ｂ′がｒｐ２法（ｄ）で定義したした
ものである式（Ｊ！　Ｃｏ、Ｂ’−Ｄ’の酸塩化物を用
い、式Ａｒ−Ａ−ＮＨ−Ｅのアミン類をアシル化するこ
とによって調製できる。
式■の化合物は、塩基、例えばＮａＯＨの存在下で対応
するインチオウロニウム塩を加水分解することによって
調製できる。該インチオウロニウム塩は、チオウレアを
用い、Ｄ−がハロゲンである式■の化合物から調製する
ことができる。
本明細吉中に記載した前記製法についての出発物質は公
知であるか、あるいは公知化合物についての同様の方法
によって、ｇＳ製できる。
前記いずれの反応においても、式（およびＩａ）の化合
物は、所望により、遊離塩基形態または酸付加塩として
単離できる。かかる塩の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、クエン酸、酒石酸
、フマル酸、コハク酸、マロン酸、ギ酸、マレイン酸ま
たはメタンスルホン酸もしくはトシル酸のごとき有機ス
ルホン酸のような医薬ト許容される酸との塩を包含する
。
酸性物質が存在する場合、強塩基、例えば（ナトリウム
のごとき）アルカリ金属との塩を形成することも可能で
ある。式！およびＩａの化合物のかかる塩は本発明の範
囲内に包含される。
弐■の化合物およびインチオウロニウム前駆体（例えば
、ＤＩが一３Ｈまたは−５Ｃ（ＮＨ）ＮＨ。
である式１の化合物）も本発明の範囲内のものである。
式Ｉａの化合物のうちいくつかは公知である。
式Ｉａの新規化合物は本発明に包含される。
また、本発明は、式＋ａの化合物またはその医薬」二許
容される塩と医薬上許容される担体とよりなる医薬組成
物を提供するものである。
医薬組成物については、当該分野で公知のいずれの適当
な担体を用いることもできる。かかる組成物においては
、担体は固体、液体または固体と肢体との混合物である
得る。固体形態組成物は散剤、錠剤およびカプセル剤を
包含する。固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化
剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用
し得る１種またはそれ以上の物質であり得る；それは、
また、カプセル化物質であってもよい。散剤においては
、担体は微粉砕活性成分と混合した微粉砕固体である。
錠剤においては、活性成分は、所要の結合特性を有する
担体と適当な割合で混合し、所望の形状およびサイズに
固める。好ましくは、散剤および錠剤には５ないし９９
％、好ましくは１０ないし８０％の活性成分を３有させ
る。適当な固体担体はステアリン酸マグネジウド、タル
ク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スター
チ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックスお
よびカカオバターである。「組成物」なる語は、（担体
と共にまたはそれ無くして）活性成分が担体によって囲
まれた、か（して担体と連合したカプセル剤を得るため
の、活性物質と担体としてのカプセル化物質との処方物
を含める意図である。同様にカシェ剤も包含される。
滅菌液体形組成物は滅菌した液剤、懸濁剤、エマルシコ
ン、シロップ、およびエリキシル剤を包含する。
活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒またはそれら双方の
混合液のごとき医薬上許容される担体に溶解または懸濁
できる。活性成分は、しばしば、適当な有機溶媒に溶解
することができ、例えば１０ないし７５重量％のグリコ
ールを含有する水性プロピレングリコールが一般に適当
である。他の組成物は、微粉砕活性成分を水性スターチ
またはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、ま
たは適当な油、例えば落花生油に分散させることによっ
て調製できる。該組成物は経口、鼻孔内、経直腸または
非経口にて投与できる。
好まし、くは、医薬組成物は単位投与形態であり、組成
物を、適当量の活性成分を含有する単位用量に分割する
；該単位投与形態は、小分は組成物、特定量の組成物を
含有する小分は物、例えば小分は散剤またはバイアルも
しくはアンプル剤であり得る。該中位投与形態はカプセ
ル剤、カシェ剤または錠剤自体であり得るか、あるいは
小分は形態のこれらのうちいずれかの適当数のものであ
り得る。組成物の単位用量における活性成分の量は、特
別の要求および活性成分の活性度に応じ、１ないし５０
０ｍｇまたはそれ以上、例えば２５ｍｇないし２５０ｍ
ｇで変化させ、あるいは調節できる。また、本発明は、
化合物が単位投与形態であって担体の存在しない当該化
合物も包含する。動物実験からの結果に基づき、式１の
化合物を用いるヒトの治療についての用量範囲は、化合
物の活性度に応じ、１日当たり約１ｍｇないし２ｇの範
囲となろう。
衷施倒 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例Ｉ Ｎ−ブチル−４−クロロベンゼンメタナミン窒素ブラン
ケット下、Ｎ−ブチル−４−クロロベンズアミド２．２
６ｇ　（０，０１１モル）の乾燥′ｒＨＦ２５ｍｌＪ中
溶液を１．０Ｍ　Ｂ、Ｈ，−’Ｉ’ＨＦ複合体の水冷溶
液４５ｍＱ　　（０，０４５モル）にゆっくりと添加し
た。添加が完了すると、混合物を撹拌し、３時間加熱還
流し、冷却し、ｔａｘｆＡ塩酸−水（１０ｒＭりの滴加
により分解させた。
次いで、６０°Ｃにおいて、混合物をロータリーエバポ
レーターで半時間蒸発させてホウ素−アミン複合体を分
解させた。残渣を水中にとり、水性ＮａＯＨで強塩基性
とし、ＣＨ−Ｃ１２ｔ（３ｘ２５ｍ１２）で抽出した。
合した抽出物を水で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
）　、濾過し、蒸発させてｎ−ブチル−４−クロロベン
ゼンメタナミン１．７９ｇを油・とじて得た。エタノー
ル性塩酸および酢酸エチルから結晶化させることによっ
て該油を表記化合物の塩酸塩１．９８ｇに変換した。
融点；融解後２５０−２５２°、再凝固後２０３−２０
７゜ 元素分析値；Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１２Ｎ−ＨＣＱとして計算
値（％）　　；Ｃ，５６゜４；Ｈ，７，６；Ｎ。
６．０ 実測値（％）　　；ｃ、　　５６．４　；Ｈ，７，４；
Ｎ。
６．２ 実施例２ Ｎ−（１−メチルブチル）−４−クロロベンゼンメタナ
ミン 実施例１と同様にして、窒素プランケ、、ト下、Ｎ−（
１−メチルブチル）−４−クロロベンズアミド２．２６
ｇ　（０，０１モル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　２５ｍ１２中溶
液を１．０Ｍ　Ｂ、Ｈ，−ＴＨＦ複合体の水冷溶液４５
ｍ１２　　（０，０４５モル）と反応させて表記化合物
を油として得た。
エタノール性塩酸および酢酸エチルから結晶化すること
によって該油を塩酸塩１．５８ｇに変換した。融点；１
７０−１７１’ 元素分析値；　Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１２Ｎ−ＨＣ＆として計
算値（％’）　；Ｃ，５８，１；Ｈ，７，７，Ｎ。
５．６ 実測値（％）　　；Ｃ，５８，２；Ｈ，８，０；Ｎ。
６．０ 実施例３ Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−クロロベンゼンメタナミ
ン 実施例１と同様の方法により、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル
−４−クロロベンズアミド４．４９ｇ（０，０２モル）
の乾燥ＴＨＦ５０ｍ１２中溶液を１．０Ｍ　Ｂ、Ｈ，−
ＴＨＦ複合体の水冷溶液９０ＩＩＩＱ（０，０９モル）
と反応させて表記化合物を得、これを塩酸塩に変換し、
酢酸エチルから結晶化させた。融点；　１３６−１３８
゜ 元素分析値：　Ｃ，ｔＨ，ａＣ１２Ｎ−ＨＣＱとして計
算値（％’）　　；Ｃ，５８，１；Ｈ，７，７；Ｎ。
５．６ 実測値（％）　　；Ｃ，５８，３：Ｈ，７，７，Ｎ。
５．８ 実施例４ Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルベンゼンメタナミンエタノール
３０ｍ（２中のＮ−メチルブチルアミン１０ｍ１（大過
剰）の激しく撹拌した水冷溶液に塩化ベンジル１．１５
ｍ１２　　（０，０１モル）を滴加した。次いで、清澄
溶液を２日間室温に維持し、蒸発乾固し、残渣を水およ
び希塩酸中にとり、エーテル２ｘ２５ｍ１２で洗浄し、
合した抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および蒸
発により、黄色油１．６８ｇを得、これをエーテル性塩
酸で塩酸塩に変換し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルから二回品出させて表記化合物を塩酸塩のｌ／４水和
物０．６ｇとして得た。融点、１１５−１１８゜ 元素分析値；　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ−ＨＣ＆　−１／４Ｈ，
Ｏとして 計算値（％）　　：Ｃ＋　　ｅｅ、ｏ；Ｉ−１，９，５
，Ｎ。
６．４ 実測値（％’）　　；Ｃ，６５，６，Ｈ，９，５，Ｎ。
６．４ 実施例５ Ｎ、Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）ブチルアミン Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（４−クロロベンジル）４−クロ
ロベンズアミド２．９ｇ　（８，６ミリモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン２５　ｍＱ　中溶液ヲジボランのテト
ラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液４３ｍ（７（４３ミリモ
ル）に添加した。混合物を０６で半時間撹拌し、次いで
、撹拌し、３時間加熱還流した。冷却後、０°にて、１
：１水性濃塩酸２０ｍＱを注意深く添加することによっ
て混合物を分解させた。溶媒を蒸発させ、ホウ素としっ
かりと複合体化した白色残渣を撹拌し、１：１濃塩酸７
０ｒｒｏ２と共に７・１／４時間加熱還流した。
冷却後、重質油が分離した。該油をジクロロメタン３ｘ
２５ｒｒｏ２で抽出し、合した抽出物を食塩水で洗浄し
、乾燥した（ＭｇＳＯ，）。濾過および蒸発により、淡
黄色シロップ１．４１ｇを得た。
水性ＮａＯＨで該シロップを遊離塩基に変換し、ジクロ
ロメタン中に抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ，）および蒸発
後、トルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィー
に付して、溶出した第１生成物として生成物油１ｇを得
た。これをエーテル性塩酸で塩酸塩に変換した。溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル−エーテルから結晶化させ
て、表記化合物を塩酸塩０．９３ｇとして２収量で得た
。融点；１７４−１７８゜ 元素分析値：　Ｃ１ｓＨｚｔＣＱｔ　”　ＨＣＱとして
計算値（％）　　；　Ｃ，６０，３；　Ｈ，６，２；　
Ｎ。
３．９ 実測値（％）　　；Ｃ，６０，３；Ｈ，６，２；Ｎ。
４．２ 実施例６−１０ 本明細書中に記載したのと同様の方法によって、以下の
弐１ｂの化合物を調製した。
式中、Ａｒは以下の意味を有する。
寒旌男　Ａｒ Ｎ。
６　　４−ヒドロキシフェニル ２−メトキシ−フェニル ４−クロロ−２ メトキシフェニル ２．６−シメチルーフエニル 融点（°Ｃ） １３５−１３７ （半シュウ酸塩。
半水和物） １２１−１２３ （シュウ酸塩、 水和物） １４２−１４４ （シュウ酸塩） ８３−８４．５ （マレイン酸） １０　　４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシフェニル １６７−１７４ （分解） （二塩酸塩） 実施例１１ Ｎ−ブチルジベンジルアミン ９０℃にて、水素化リチウムアルミニウム１．５２ｇの
テトラヒドロフラン４０ｍＱ中撹拌懸濁液にＮ、Ｎ−ジ
ベンジルブチルアミド２．６７ｇのテトラヒドロフラン
１０ｍ１２中溶液を１０分間にわたって滴加した。混合
物を１４時間還流し、水１．６　ｔｍｃ　、２Ｎ水性水
酸化ナトリウム３ｍ１２次いで水３ｍ＆の滴加によって
クエンチした。白色混合物を室温で１時間撹拌し、濾過
した。
残渣をテトラヒドロフラン２Ｘ１０ｍ１２で洗浄シ、合
した濾液および洗液を真空中で濃縮した。ジイソプロピ
ルエーテル５０ｍＣを添加し、混合物を飽和水性塩化ナ
トリウムｌＸ１０ｍ１２で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　Ｉ
Ｓ　Ｏ４）　、真空中で濃縮してオレンジ色の油２．４
３ｇを得た。生成物を溶出液ジイソプロピルエーテルを
用いるクロマトグラフィーに付し、バルブ・トウ・バル
ブ（ｂｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ）蒸留して表記生成物を
遊離塩基１．８２ｇ（７２％、沸点１６０°Ｃ１０，５
ｍｍＨｇ）を得た。
エーテル２０ｍ１２およびエーテル性塩化水素５ｍ１２
を添加した。混合物を真空中で濃縮し、生成物を室諷に
てエーテル中でゆっくりと結晶化させて塩酸塩半水和物
１．７９ｇを得た。融点１３１１３３°Ｃ 元素分析値、Ｃ，、Ｈ，３Ｎ　−ＨＣＱ　−０，５Ｈ，
０として 計算値（％）　　：Ｃ，７２，３５；Ｈ，８，１；Ｎ。
４．７ 実測値（％）　　；Ｃ，７２，６；Ｈ，８，３；Ｎ。
４．６ 実施例１２ Ｎ、　Ｎ−ジベンジル−ジアミノブタンＬ　ｉｌ！　Ｈ
，３，２５ｇ　（０，０８５５モル）の乾燥ＴＨＦ５０
ｍｌ！中溶液に４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）ブチ
ルアミドＨＣｌ２０．０１モルの乾燥ＴＩ−（Ｆ５０ｍ
ｆ２中溶液を滴加した。混合物を撹拌し、２時間加熱還
流し、冷却し、次いで、水３ｍｌ！、１５％水性ＮａＯ
Ｈ３ｍ（！次イテ水９ｍＱの添加によって分解させた。
濾過後、濾液を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、蒸発さ
せて油２．９５ｇを得た。該Ａｌｔを熱エタノール５ｍ
Ｑに溶解し、処理して油２．９５ｇを得た。鎖部を熱エ
タノール５ｍ１２に溶解し、シニウ酸１．０ｇ（１当ｆ
ｆ１）で処理した。溶液を熱濾過し、酢酸エチルで希釈
し、冷却し、結晶を濾過によって収集した。エタノール
−エーテルからの２回の再結晶により、４／３エタンニ
酸塩１．３４ｇを淡クリーム色結晶として得た。融点１
５６−１６７°（分解、１５０°以上で軟化） 元素分析値：　ｃ　、Ｉ　Ｈ−Ｎ＊　・３／　４　（ｃ
　ｏ　ｏ　Ｈ＞　ｔとして 計算値（％）　　：Ｃ，６９，７；Ｈ，７，７；Ｎ。
８．３ 実測値（％）：Ｃ，６９，３；Ｈ，７，７；Ｎ。
８．１ 実施例１３ Ｎ、Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）−１゜窒素ブラ
ンケット下、１．０Ｍ　ＢＨ，−ＴＨＦの水冷溶液４０
ｍ（２（０，０４モル）に４−［Ｎ。
Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ］フチロニト
リル２．２ｇ　（０，００６６モル）の乾煽ＴＨＦ２Ｓ
ｍＣ中溶液を滴加した。次いで、混合物を撹拌し、７時
間加熱還流した。冷却後、１：ｌ濃塩酸−水３０ｍ１２
の滴加によって混合物を分解させた。真空中で溶媒を蒸
発させ、固体残渣を水５０ｍ＆および濃硫酸２０ｒｒｏ
２と共に沸騰させた。
冷却後、混合物を水性Ｎａ０ＩＩで塩基性とし、ＣＨ，
Ｃｉ２　ｔ３ｘ３０ｍｃで抽出し、合した抽出物を水で
洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）。濾過および蒸発により
ガＡ１．５９ｇを１１）、これを純酢酸エチルで溶出す
るシリカ上のクロマトグラフィーに付した。２％Ｅｔ３
Ｎ−２０％ＥｔＯＨ−７８％酢酸エチルの溶液でさらに
溶出させて、ガム１．５２ｇを得、これを熱エタノール
に溶解し、シュウ酸１当量で処理し、エーテルで布釈し
、冷却した。ゆっくりと結晶化を起こして固体を得、こ
れをエタノールから再結晶して表記化合物を３／４シュ
ウ酸塩０．７６ｇとして得た。融点；１５８−１６６°
　（分解） 元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、ＣＱｔＮ、−３／４（ＣＯ
ＯＨ）ｔとして 計算値（％）　　：Ｃ，５７，９；Ｈ，５，８５；Ｎ。
６．９ 実測値（％）：Ｃ，５７，９；Ｈ，６，０；Ｎ。
７．０ 実施例Ｉ４ Ｎ−（３−クロロプロピル）ジベンジルアミン塩化チオ
ニルを用い、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ジベンジ
ルアミンをハロゲン化することによって表記化合物を塩
酸塩としてＷ４製した。融点；　１１８−１２１’　　
＜分解） 元素分析値：Ｃ，、Ｈ，、ＣＱ　Ｎ−ＨＣｌ！として計
算値（％）　　：Ｃ，６５，８；）１．　６．８；Ｎ。
４．５ 実測値（％）　　：Ｃ，６５，７：Ｈ，６，９；Ｎ。
４．７ 実施例１４に従って調製したＮ−（３−クロロプロピル
）ジベンジルアミン１．９８ｇ　（７，２ミリモル）、
およびチオウレア０．５５ｇ　（７，２ミリモル）のエ
タノール２５ｍＱ中混合物を撹拌し、１７時間加熱還流
した。次いで、溶液を冷却し、溶媒を蒸発させて残存す
る油を得た。鎖部をエーテルでトリチコレートシ、−晩
結晶を形成させた。
濾過によって結晶を収集し、イソプロパノ−ルー酢酸エ
チルから再結晶して表記化合物の結晶を塩酸塩１／４水
和物１．０９ｇとして得た。融点＝１３９−１４１’Ｃ 元素分析値：Ｃ１，Ｈ＆３Ｎ、５ＨＣＩ２　・１／４水
和物として 計算値（％）　　：Ｃ，６１，０；８．　７．０：Ｎ。
１１．９ 実測値（％）：Ｃ，６０，８；Ｈ，６，９；Ｘ。
１１．９ 実施例１６ ａ） （実施例１５に従って調製した）Ｓ−［（Ｎ、Ｎ−ジベ
ンジル）アミノブチルコインチオウレア塩酸塩を水性エ
タノール性水酸化ナトリウム中で加水分解した。溶媒を
蒸発させ、残渣を水中にとり、塩化メチレンで３回抽出
した。抽出物を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し
、蒸発させてＮ−（３−メルカプトプロピル）ジベンジ
ルアミンを得た。
ｂ） 前記工程ａ）で調製したメルカプト化合物４．１８ｇ　
（０，０１５モル）の酢酸５０ｍ１２および水５０ｍ１
！中溶液を０°まで冷却（水浴）し、次いで、臭素７．
８４ｇ　（０，０４９モル）の酢酸５０ｍ１２中溶液を
滴加しつつ激しく撹拌した。発生するガスを水トラツプ
中にトラップした。臭素溶液の添加が完了すると、混合
物を室温で１時間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を蒸
発させ、残渣を水で２回ストリップした。残存するガム
を水と共に４．７５時間完全に沸騰させ、それにより混
合物を完全に溶解させた。溶媒を冷却し、蒸発乾固して
３−　［Ｎ、Ｎ−ビス−ベンジル１アミノプロパンスル
ホン酸を油として得た。
これを、Ｃ−１８逆相１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃによって精製
し、ｐ　Ｈ３，５に緩衝した２５−７５アセトニトリル
／水中の２．５Ｍ酢酸アンモニウムで溶出した。
生成物は有機的に純粋であるが、酢酸アンモニウム１モ
ル当ｍを含有することが判明した。
ａ） ジクロロメタン１０ｍ１２に溶解した塩化２ナフトイル
３．９１ｇ　（０，０２０モル）をＭ−メチルブチルア
ミン１．７４ｇ　（０，０２０モル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン４．５ｍ１２　　（０゜０２５モル）
のジクロロメタン４０ｍＱ中冷却溶液に滴加した。室温
で混合物を１８時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣
をジクロロメタン５０ｍＱにとり、２Ｍ　　ＨＣＱ　２
／２５ｍ１２で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　
、次いで真空中で蒸発させてＮ−ブチル−Ｎ−メチル−
ナフタレン−２−カルボキシアミド４．６ｇ　（０，０
１９モル）を黄色油として得た。
ｂ） ボラン／硫化メチルのテトラヒドロフラン５−（０，０
５モル）中１０Ｍ溶液を、無水テトラヒドロフラン７５
ｍ＆に溶解した工程ａ）の生成物の溶液に滴加した。混
合物を１８時間加熱還流し、２０°Ｃに冷却し、次いで
、硫酸の５Ｍ溶液２０ａ＋１２を１時間にわたって滴加
した。
混合物を１時間撹拌し、次いで硫化ジメチルおよびテト
ラヒドロフランを８０℃にて反応混合物から留去した。
さらに５Ｍスルホン酸１０ｍ１２を添加し、混合物を１
・１／２時間還流し、次いで室温で１６時間撹拌した。
混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロ
ロメタン２ｘ５０ｍＣで抽出し、乾燥しくＭｇ５ｏ４）
、真空中で蒸発させて表記化合物３．９５ｇ　（０，０
１７モル）を黄色油として得た。トシル酸３．２３ｇ（
０，０１７モル）をイソプロパ／−ル２０ｍ（２に溶解
し、次いで、前記生成物に添加した。真空中での蒸発お
よび酢酸エチル／トルエンからの結晶化により、トルエ
ン−４−スルホン酸塩４．１５ｇ　（５２％）を白色固
体として得た。融点＝１２４−１２７℃ 元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ−Ｃ，Ｈ，ＳＯ，として
計算値（％）　　：Ｃ，６９，２；Ｈ，７，３２；Ｎ。
３．５１ 実測値（％）　　：Ｃ，６９，２；Ｈ，７，１８；Ｎ。
３．４７ 実施例−１８ ａ） ジクロロメタン１０ｍ１２に溶解した塩化ｌ−ナフトイ
ル３．８１ｇ　（０，０２０モル）の溶液をジクロロメ
タン５０ｍｅに溶解したＮ−メチルブチルアミン１．７
４ｇ　（０，０２０モル）およびジイソプロピルエチル
アミン４．５ｍ（！　　（約０．０２５モル）の水冷溶
液に滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで
真空中で蒸発させ、ジクロロメタン５０ｍ１２中にとり
、希塩酸２ｘ２５ｍＱで洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４）　、次いで真空中で蒸発させて１−（ｎ−ブチ
ル−Ｎ−メチル）ナツタレニンカルホキシアミド４．４
６ｇ　（０，０１８モル）を得た。
ｂ） テトラヒドロフラン２５ｍＱに溶解した工程ａ）の生成
物にテトラヒドロフラン５ｍｌ！　　（０，０５モル）
中のボラン／硫化メチルの１０Ｍ溶液に滴加した。混合
物を１８時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。
５Ｍ硫酸２０ｍ１２を滴加し、混合物を１時間撹拌し、
次いで、溶媒および硫化メチルを留去した。硫酸１０ｍ
１２　（ＩＯＭ）を添加し、混合物を１・１／２時間還
流した。冷却および真空中での蒸発の後、残渣を水性炭
酸水素ナトリウム５０ｍ＋２中にとり、ジクロロメタン
２ｘ１００ｍ１２で抽出し、乾燥しくＭｇ５０４）、次
いで真空中で蒸発させて表記化合物４．２ｇ　（０゜０
１７モル）を油４．２ｇ　（０，０１７モル）として得
た。これに、トルエン−４−スルホン酸３゜２３ｇ（０
，０１７モル）を添加し、混合物をエタノール／酢酸エ
チル中で加熱し、冷却して表記化合物のトルエン−４−
スルホン酸塩３．９７ｇとして得た。１２６−１３０°
Ｃ 元素分析値：Ｃ，、Ｈ２，Ｎ−Ｃ，Ｈ，Ｓ○、として計
算値（％）：Ｃ，６９，１；Ｈ，７，３２；Ｎ。
３．５１ 実測値（％）　　：Ｃ，６８，８；Ｈ，７，４０；Ｎ。
３．４０ 実施例１９ ３−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸γ−スルトン
１２．２ｇ、１．２−ジフェニル−エチルアミン１９．
７ｇおよびメタノール１５０ｍ１２を室温にて７２時間
放置した。沈殿した固体を分離し、沸騰メタノールに懸
濁した。室温まで冷却した後、固体を分離し沸騰メタノ
ールに懸濁した。
室温まで冷却した後、固体を分離し、真空中で乾燥した
。得られた固体をメタノールｌＩ２および水酸化ナトリ
ウム２．７９２ｇと共に１８澄な溶液が形成されるまで
撹拌した。真空中での溶媒の除去により、表記化合物２
２ｇを１／４水相物として得た。融点２８５−２９０℃ 元素分析値　ＣＩ？Ｈｔ＋　Ｎ　Ｏ３Ｓ　Ｎ　ａ　・Ｉ
／４Ｈ！０として 計算値（％）：Ｃ，５８，８５；Ｈ，６，２５・Ｎ、　
４．０４　；Ｓ、　９．２４ 実測値（％）：Ｃ，５８，４６；Ｈ，５，８１；Ｎ、　
４．０１；Ｓ、　９．３６ 実施例２０ アミノジフェニルメタン１８．３ｇ、３−ヒドロキシ−
１−プロパンスルホン酸γ−スルトン１２．２ｇおよび
メタノール２００ｍ（！を室温で７２時間放置した。ガ
ム状沈殿を分離し、インプロパ／−ルおよびエタノール
の混合液に溶解した。
放置により結晶性沈殿が形成された。
該固体を分離し、メタノール８００ｍＣに溶解した。溶
液を結晶化点まで蒸発させ、冷却し、濾過して固体１２
ｇを得た。
該固体をメタノール３００ｍＱに懸濁し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で滴定した。溶液を真空中で蒸発させて表
記化合物１２．６ｇを２／３水和物として得た。融点１
５０−４°Ｃ（分解）元素分析値　Ｃ＋ｅ）Ｉ＋ｓＮＯ
，ＳＮａ　”２７３ＨｔＯとして 計算値（％）　　：Ｃ，５６，６４、Ｈ，５，７３；Ｎ
、４．１３ 実測値（％）：Ｃ，５６，９０；Ｈ，５，６８；Ｎ、４
．１３ 実施例２１ ３−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸γ−スルトン
１２．２ｇ、２．２−ジフェニルエチルアミ７１９．７
　ｇおよびメタノール２７０ｍ１２を室温で４８時間放
置した。沈殿した固体を濾過によって分離し、メタノー
ルで洗浄した。固体を真空中で乾燥して３−　（２，２
−ジフェニルエチルアミノ）−１−プロパンスルホン酸
１５．３ｇを得た。融点２８３−５°Ｃ（分解） 元素分析値　Ｃ、、ｔｌ　、、Ｎｏ、Ｓとして計算値（
％’）：Ｃ，６３，９２；Ｈ，６，６３；Ｎ、４．３９
；Ｓ、１０．０４ 実測値（％）：Ｃ，６３，９８；１１，６．８７；Ｎ、
４．４９；Ｓ、９．９６ 鎖酸１１．３６ｇおよび水酸化ナトリウム１．４２４ｇ
をメタノール５００ｒｒ＋＋２に溶解することによって
すトリウド の除去により、表記化合物８．６ｇを得た。融点２８３
−５℃ 元素分析値　Ｃ　Ｉ？Ｈ　ｔｏＮＯ．ｓ　Ｎ　ａとして
計算値（％）二Ｃ，　　５９．８　１　；　Ｈ，　　５
．９　１　；Ｎ，４．１０：Ｓ，９．３９ 実測値（％）：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．９８；Ｎ．４
．０１；Ｓ，９．０１

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）活性成分が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ） ［式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはＡｒ＾１−Ａ＾
    １−基；ＡｒおよびＡｒ＾１は、所望により、例えば、
    通常製薬化学で用いられる１個またはそれ以上の置換基
    によって置換されていてもよい（ヘテロアリールを包含
    する）同一または異なるアリール基；ＡおよびＡ＾１は
    ＡｒまたはＡｒ＾１をＮに連結しかつ所望により低級ア
    ルキルおよび／または所望により置換されたアリールに
    よって置換されていてもよい１個または２個の炭素原子
    を有する同一または異なるアルキレン基、Ｂは低級アル
    キルによって置換され得る３個または４個の炭素原子の
    アルキレン基；Ｄ＾１はハロゲン、ＣＨ＿３、ＣＲ＾１
    Ｒ＾２ＮＨ＿２、ＳＯ＿３ＨまたはＳＯ＿２ＮＲ＾６Ｒ
    ＾７を表し、ここに、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して水
    素または低級アルキルであってＲ＾６およびＲ＾７は各
    々水素、低級アルキルまたは７個ないし１２個の炭素原
    子のアラルキル、あるいはＲ＾６およびＲ＾７はそれら
    が結合している窒素原子と一緒になって５員または６員
    環を表す］ で示される化合物またはその塩であることを特徴とする
    鬱病または大脳不全障害もしくは痴呆の治療用医薬。
  2. （２）存在する場合ＡｒおよびＡｒ＾１が、各々、独立
    して、所望により置換されていてもよい単環または二環
    アリール基であり、該アリール基は６個ないし１０個の
    炭素原子の炭素環基または異項原子（類）が酸素、窒素
    および硫黄から選択される５個ないし１０個の環原子の
    ヘテロアリール基である請求項第（１）記載の医薬。
  3. （３）存在する場合ＡｒにおよびＡｒ＾１が所望により
    置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、
    フリル、チエニル、チアゾリル、キノリルおよびベンゾ
    フラニルから選択される請求項第（２）記載の医薬。
  4. （４）存在する場合ＡにおよびＡｒ＾１についての所望
    による置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、シアノ、
    アミノおよびニトロから選択される請求項第（２）また
    は第（３）記載の医薬。
  5. （５）ＡおよびＡ＾１が、独立して、所望により、低級
    アルキルおよび／またはアリールによって置換されてい
    てもよい−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であり、ｍは１または２
    である請求項第（１）ないし第（４）いずれか１つに記
    載の医薬。
  6. （６）ＡおよびＡ＾１が、独立して、−ＣＨＲ＾３を表
    し、ここにＲ＾３は水素、低級アルキルまたはＡｒで定
    義した所望により置換されていてもよいアリールである
    請求項第（５）記載の医薬。
  7. （７）Ｂが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−またはメチル
    によって置換されたかかる基である請求項第（１）ない
    し第（６）いずれか１つに記載の医薬。
  8. （８）Ｄ＾１がＣＨ＿３、ＳＯ＿３ＨまたはＳＯ＿２Ｎ
    Ｈ＿２である請求項第（１）ないし第（７）いずれか１
    つに記載の医薬。
  9. （９）式 I ａの化合物が以下の： Ｎ−ブチル−４−クロロベンゼンメタナミン；Ｎ−（１
    −メチルブチル）−４−クロロベンゼンメタナミン； Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−４−クロロベンゼンメタナミ
    ン； Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルベンゼンメタナミン；Ｎ，Ｎ−
    ビス（４−クロロベンジル）ブチルイミン； Ｎ−ブチルジベンジルアミン； Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１，４−ジアミノブタン；Ｎ−（
    ３−クロロプロピル）ジベンジルアミン；３−［Ｎ，Ｎ
    −ベンジル］アミノプロパンスルホン酸； またはこれらの塩のうち１つである請求項第（１）記載
    の医薬。
  10. （１０）請求項第（１）に示し定義した式 I ａの新規
    化合物またはその塩。
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PT (1) PT94218A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509184A (ja) * 2004-08-10 2008-03-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
GB9125615D0 (en) * 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
GB9320051D0 (en) * 1993-09-29 1993-11-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
AU5233699A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB841634A (en) * 1957-04-17 1960-07-20 Ici Ltd Triphenylmethane derivatives and their use in molluscicidal compositions
GB942309A (en) * 1959-02-06 1963-11-20 Wellcome Found Tertiary n-bromobenzyl-n-butylamines and their preparation
DE1116227B (de) * 1959-07-09 1961-11-02 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen
CH419131A (fr) * 1961-01-31 1966-08-31 Olin Mathieson Procédé de préparation de dihydrodibenzothiazépines
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
GB1343543A (en) * 1970-01-19 1974-01-10 Crompton & Knowles Corp Mono-and dis-azo dyestuffs containing 3-sulpho-propylamino groups
JPS4740907Y1 (ja) * 1970-09-19 1972-12-11
US3956078A (en) * 1972-12-14 1976-05-11 M & T Chemicals Inc. Electrodeposition of copper
CS163580B1 (ja) * 1973-04-10 1975-09-15
IE40727B1 (en) * 1974-03-09 1979-08-01 Hoechst Ag Aralkylamines
GB1532957A (en) * 1974-11-04 1978-11-22 Glaxo Lab Ltd Bis(aminomethyl)naphthalene derivatives
DE2940509C2 (de) * 1978-10-06 1995-01-26 Nippon Paint Co Ltd Polymerisierbare Aminosäureverbindungen und ihre Verwendung
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4647591A (en) * 1985-10-07 1987-03-03 Eli Lilly And Company Method for improving memory
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
US4649161A (en) * 1986-06-16 1987-03-10 Massachusetts Institute Of Technology Method for treating depression with d-fenfluramine
HU207280B (en) * 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
NL8700842A (ja) * 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res
JP2581707B2 (ja) * 1987-10-02 1997-02-12 科研製薬株式会社 抗真菌剤組成物
GB8813185D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Wyeth John & Brother Ltd New method & amines used therein

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509184A (ja) * 2004-08-10 2008-03-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR910000133A (ko) 1991-01-29
AU5608090A (en) 1990-12-06
GB9012223D0 (en) 1990-07-18
EP0407032A3 (en) 1992-01-02
EP0407032A2 (en) 1991-01-09
HU903266D0 (en) 1990-10-28
EP0407032B1 (en) 1994-11-09
GB2233558A (en) 1991-01-16
HUT58270A (en) 1992-02-28
PT94218A (pt) 1991-02-08
ES2063268T3 (es) 1995-01-01
DE69013994T2 (de) 1995-04-13
ATE113833T1 (de) 1994-11-15
DE69013994D1 (de) 1994-12-15
GB2233558B (en) 1993-12-15
US5086073A (en) 1992-02-04
AU641394B2 (en) 1993-09-23
CA2017966A1 (en) 1990-12-02

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