JP2003506436A - Ｎｍｄａ−レセプターアンタゴニストとしての置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム誘導体 - Google Patents
Ｎｍｄａ−レセプターアンタゴニストとしての置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体、その製造方法、この化合物を含有する薬剤、並びに苦痛治療用薬剤の製造にこの化合物を使用する方法に関する。
Description
【０００１】
［発明の詳細な説明］
本発明は、置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体、その製造方法、この化合物を含有する薬剤、並びに薬剤の製造にこの化合
物を使用する方法に関する。
導体、その製造方法、この化合物を含有する薬剤、並びに薬剤の製造にこの化合
物を使用する方法に関する。
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に
有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合
い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果が
あり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究
は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行さ
れている多数の科学文献中に提示されている。
有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合
い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果が
あり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究
は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行さ
れている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルフインのような古典的アヘン製剤（Ｏｐｉｏｉｄｅ）は強い苦痛ないし著
しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たと
えば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、嗜癖、依存及び耐薬性発生によって制限され
る。したがってこの剤は特別の予防手段、たとえば特定の条令規則下でしか比較
的長い時間にわたって又は比較的多い薬用量で投与することができない（Ｇｏｏ
ｄｍａｎ, Ｇｌｉｍａｎ, ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏ
ｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ, ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ, ニューヨーク１９
９０）。更にこれはいくつかの苦痛状態、特に神経障害性苦痛及び偶発的苦痛に
対してあまり有効でない。
しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たと
えば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、嗜癖、依存及び耐薬性発生によって制限され
る。したがってこの剤は特別の予防手段、たとえば特定の条令規則下でしか比較
的長い時間にわたって又は比較的多い薬用量で投与することができない（Ｇｏｏ
ｄｍａｎ, Ｇｌｉｍａｎ, ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏ
ｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ, ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ, ニューヨーク１９
９０）。更にこれはいくつかの苦痛状態、特に神経障害性苦痛及び偶発的苦痛に
対してあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドは膜に存在するレセプターと結合することによってその鎮痛作用を
発揮する。このレセプターはＧ−蛋白質結合レセプターのファミリーに属する。
それと共に、苦痛の発生系及び苦痛の更なる伝達系に著しく関与するその他のレ
セプター及びイオンチャネル、たとえばＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート−（Ｎ
ＭＤＡ）−イオンチャネルが存在し、これを介してシナップスの伝達の重要な部
分が流出し、そしてそれによってカルシウムイオン交換が神経細胞とその周囲の
間で調節される。
発揮する。このレセプターはＧ−蛋白質結合レセプターのファミリーに属する。
それと共に、苦痛の発生系及び苦痛の更なる伝達系に著しく関与するその他のレ
セプター及びイオンチャネル、たとえばＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート−（Ｎ
ＭＤＡ）−イオンチャネルが存在し、これを介してシナップスの伝達の重要な部
分が流出し、そしてそれによってカルシウムイオン交換が神経細胞とその周囲の
間で調節される。
【０００５】
イオンチャネル選択物質の生理学的重要性に関する知見は、細胞内でのカルシ
ウム調節に対するＮＭＤＡ−アンタゴニストの作用を示すパッチ−クランプ−法
の開発によって得られた。
ウム調節に対するＮＭＤＡ−アンタゴニストの作用を示すパッチ−クランプ−法
の開発によって得られた。
【０００６】
本発明が基礎とする課題は、精神分裂病治療又は抗不安薬に適当である新規化
合物を提供することにある。さらにこれらの化合物はオピオイド鎮痛剤の可能な
かぎり少ない副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を示め
さなければならない。その他の課題は炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱
病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾
患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患又は癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハ
ンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベル
に起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症
、脳炎、ツレット症候群又は周産期仮死の治療に新規有効物質を使用することに
ある。
合物を提供することにある。さらにこれらの化合物はオピオイド鎮痛剤の可能な
かぎり少ない副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を示め
さなければならない。その他の課題は炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱
病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾
患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患又は癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハ
ンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベル
に起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症
、脳炎、ツレット症候群又は周産期仮死の治療に新規有効物質を使用することに
ある。
【０００７】
本発明者は、一般式Ｉで表される置換されたピロリジン−２，３，４−トリオ
ン−３−オキシム−誘導体がＮＭＤＡ−アンタゴニストとして選択的にグリシン
結合部位を攻撃して、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及
び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾
患、咳、精神疾患又は癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病
、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神
病、卒中発作、脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレッ
ト症候群又は周産期仮死の治療に適当であり、更に著しい鎮痛作用又は抗不安作
用を示すことを見出した。
ン−３−オキシム−誘導体がＮＭＤＡ−アンタゴニストとして選択的にグリシン
結合部位を攻撃して、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及
び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾
患、咳、精神疾患又は癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病
、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神
病、卒中発作、脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレッ
ト症候群又は周産期仮死の治療に適当であり、更に著しい鎮痛作用又は抗不安作
用を示すことを見出した。
【０００８】
したがって本発明の対象は、そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー又
は対応する塩基又は対応する生理学的に許容し得る酸との塩の形にある、一般式
Ｉ
は対応する塩基又は対応する生理学的に許容し得る酸との塩の形にある、一般式
Ｉ
【０００９】
【化３】
｛式中、
基Ｒ1 はＨ、ＯＲ8 、ＣＯＲ5 、ＣＳＲ5 、ＮＲ6 Ｒ7 ，ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＮ
Ｒ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好まし
くはＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
基Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、Ｏ
Ｒ8 ，ＳＲ8 ，Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 -
アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
基Ｒ4 はＨ、ＯＨ，ＯＲ8 、ＳＲ8 ，ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＣＯＲ5 ，
ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6
- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、
好ましくはＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
基Ｒ5 はＨ、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル基、アリール
基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アル
キレン基を介して結合するアリール基を示し、
基Ｒ6 及びＲ7 は同一か又は異なっていて、Ｈ、ＯＲ8 ，ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ
5 、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル基、アリール基、ヘ
テロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アルキレン
基を介して結合するアリール基を示し、
基Ｒ8 はＣ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル基、アリール基、
ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アルキレ
ン基を介して結合するアリール基を示す。｝
で表わされる置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム誘導
体である。
体である。
【００１０】
“アルキル基" なる表現は、分枝状、非分枝状又は環状の非置換の又は少なく
とも１回、好ましくは、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2 ，ＣＨＯ，ＳＯ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｓ2 Ｏ2 ＣＦ3 、ＯＲ5 ，ＮＲ6 Ｒ7 、ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯ
ＣＯＲ5 ，ＣＯＮＲ6 Ｒ7又はＣＳＮＲ6 Ｒ7 で置換された炭化水素（式中、Ｒ5 〜Ｒ7 は一般式Ｉによる意味を有する。）を意味する。これらのアルキル基が
１個より多くの置換基を有する場合、これらは同一か又は異なっていてよい。ア
ルキル基はたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ- ブチル、ｓ
- ブチル、ｔ- ブチル、ネオペンチル、ｎ- ヘキシル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが好ましい。
とも１回、好ましくは、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2 ，ＣＨＯ，ＳＯ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｓ2 Ｏ2 ＣＦ3 、ＯＲ5 ，ＮＲ6 Ｒ7 、ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯ
ＣＯＲ5 ，ＣＯＮＲ6 Ｒ7又はＣＳＮＲ6 Ｒ7 で置換された炭化水素（式中、Ｒ5 〜Ｒ7 は一般式Ｉによる意味を有する。）を意味する。これらのアルキル基が
１個より多くの置換基を有する場合、これらは同一か又は異なっていてよい。ア
ルキル基はたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ- ブチル、ｓ
- ブチル、ｔ- ブチル、ネオペンチル、ｎ- ヘキシル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが好ましい。
【００１１】
“アリール基”なる表現は、非置換の又は少なくとも１回、好ましくは、ＯＨ
、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 ，ＣＨＯ，ＳＯ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｓ 2 Ｏ2 ＣＦ3 、ＯＲ5 ，ＮＲ6 Ｒ7 、ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＣＯＲ5 ，Ｃ
ＯＮＲ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 （式中、Ｒ5 〜Ｒ7 は一般式Ｉによる意味を有す
る。）、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルキレン基、ヘテロ
環状基及び（又は）フェニル基によって置換されたフェニル基を意味する。この
表現は場合により置換されたナフチル基も意味することができる。フェニル基は
別の環と縮合されていてもよい。
、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 ，ＣＨＯ，ＳＯ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｓ 2 Ｏ2 ＣＦ3 、ＯＲ5 ，ＮＲ6 Ｒ7 、ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＣＯＲ5 ，Ｃ
ＯＮＲ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 （式中、Ｒ5 〜Ｒ7 は一般式Ｉによる意味を有す
る。）、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルキレン基、ヘテロ
環状基及び（又は）フェニル基によって置換されたフェニル基を意味する。この
表現は場合により置換されたナフチル基も意味することができる。フェニル基は
別の環と縮合されていてもよい。
【００１２】
ヘテロアリール残基は、５- 又は６- 員成不飽和の、場合により縮合されたア
リール基を有するヘテロ環状化合物を意味する。これは少なくとも１個のヘテロ
原子、好ましくは窒素及び（又は）酸素及び（又は）硫黄を有するのが好ましい
。ヘテロアリール残基は、フラン、チオフエン、ピロール、ピリジン、ピリミジ
ン、キノリン、イソキノリン、フタラジン又はキナゾリンであるのが好ましい。
リール基を有するヘテロ環状化合物を意味する。これは少なくとも１個のヘテロ
原子、好ましくは窒素及び（又は）酸素及び（又は）硫黄を有するのが好ましい
。ヘテロアリール残基は、フラン、チオフエン、ピロール、ピリジン、ピリミジ
ン、キノリン、イソキノリン、フタラジン又はキナゾリンであるのが好ましい。
【００１３】
次ぎの置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体
：５−（メトキシフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３
−オキシム、 ５−（ブロムフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−ベンジリデン−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム、 ５−（２−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−（４−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム、 ５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム、 ５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム及び ５−（３−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムが特に好ましい。
：５−（メトキシフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３
−オキシム、 ５−（ブロムフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−ベンジリデン−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム、 ５−（２−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−（４−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム、 ５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム、 ５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム及び ５−（３−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムが特に好ましい。
【００１４】
本発明のもう一つの対象は、一般式ＩＩ
【００１５】
【化４】
（式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）
で表わされるテトラミン酸を氷冷された溶液、好ましくは氷冷された氷酢酸溶液
の形で亜硝酸ナトリウム水溶液と反応させ一般式Ｉで表わされる化合物（式中、
Ｒ4 はＯＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）とし、こ
れを好ましくは再結晶によって、好ましくはエタノールから再結晶させることに
よって精製して、単離する、置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３
−オキシム−誘導体の製造方法である。
の形で亜硝酸ナトリウム水溶液と反応させ一般式Ｉで表わされる化合物（式中、
Ｒ4 はＯＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）とし、こ
れを好ましくは再結晶によって、好ましくはエタノールから再結晶させることに
よって精製して、単離する、置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３
−オキシム−誘導体の製造方法である。
【００１６】
出発化合物、すなわち一般式ＩＩで表されるテトラミン酸の合成は、Ｈ．Ｐｏ
ｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１
９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９
６）並びにそこに引用された文献にしたがって行うことができる。これらをここ
に参考資料として引用し、これによって開示したものとみなす。
ｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１
９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９
６）並びにそこに引用された文献にしたがって行うことができる。これらをここ
に参考資料として引用し、これによって開示したものとみなす。
【００１７】
一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一
般式Ｉに示した意味を有する。）を、好ましくは保護ガス雰囲気下で無水溶剤、
好ましくは開放鎖状及び（又は）環状エーテル中で低温度で強塩基、好ましくは
アルカリ金属の水酸化物及び（又は）アルカリ土類金属の水酸化物及び（又は）
金属有機塩基の存在下にＣ1-10アルキルハロゲニド、好ましくはＣ1-6 アルキル
ハロゲニド、アリールハロゲニド、ヘテロアリールハロゲニドと又はアリール−
Ｃ1-6 アルキルハロゲニド、好ましくアリール−Ｃ1-3 アルキルハロゲニドと反
応させて、一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＲ8 を示し、その他
の基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）となす。
般式Ｉに示した意味を有する。）を、好ましくは保護ガス雰囲気下で無水溶剤、
好ましくは開放鎖状及び（又は）環状エーテル中で低温度で強塩基、好ましくは
アルカリ金属の水酸化物及び（又は）アルカリ土類金属の水酸化物及び（又は）
金属有機塩基の存在下にＣ1-10アルキルハロゲニド、好ましくはＣ1-6 アルキル
ハロゲニド、アリールハロゲニド、ヘテロアリールハロゲニドと又はアリール−
Ｃ1-6 アルキルハロゲニド、好ましくアリール−Ｃ1-3 アルキルハロゲニドと反
応させて、一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＲ8 を示し、その他
の基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）となす。
【００１８】
一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＲ8 を示し、その他の基Ｒ1
〜Ｒ3 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を、好ましくは保護ガス雰
囲気下で無水溶剤、好ましくは開放鎖状及び（又は）環状エーテル中で一般式Ｒ 5 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌで表わされる酸クロライド及び（又は）一般式Ｒ5 −（Ｃ
＝Ｏ）−Ｂｒで表わされる酸ブロマイド又は一般式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ5 で表わされるクロルギ酸エステル又は一般式Ｆ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ5 で表わさ
れるフロオルギ酸エステルと、あるいは一般式Ｒ5 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ5 で表
わされる開放鎖のカーボネートと、あるいは対応して置換された環状カーボネー
ト、好ましくは環中に５又は６個の原子を有する対応して置換された環状カーボ
ネート（式中、それぞれ基Ｒ5 は一般式Ｉに示した意味を有する。）と反応させ
て一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＣＯＲ5 又はＣＯＯＲ5 を示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ5 は一般式Ｉに示した意味を有する。）となし、常法にし
たがって精製して、単離することによって更に誘導することができる。
囲気下で無水溶剤、好ましくは開放鎖状及び（又は）環状エーテル中で一般式Ｒ 5 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌで表わされる酸クロライド及び（又は）一般式Ｒ5 −（Ｃ
＝Ｏ）−Ｂｒで表わされる酸ブロマイド又は一般式Ｃｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ5 で表わされるクロルギ酸エステル又は一般式Ｆ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ5 で表わさ
れるフロオルギ酸エステルと、あるいは一般式Ｒ5 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ5 で表
わされる開放鎖のカーボネートと、あるいは対応して置換された環状カーボネー
ト、好ましくは環中に５又は６個の原子を有する対応して置換された環状カーボ
ネート（式中、それぞれ基Ｒ5 は一般式Ｉに示した意味を有する。）と反応させ
て一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＣＯＲ5 又はＣＯＯＲ5 を示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ5 は一般式Ｉに示した意味を有する。）となし、常法にし
たがって精製して、単離することによって更に誘導することができる。
【００１９】
一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一
般式Ｉに示した意味を有する。）を、脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族イソシア
ネート又はイソチオシアネートと低温度で非プロトン性、極性溶剤中で反応させ
て、一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＣＯＮＲ6 Ｒ7 又はＣＳＮＲ 6 Ｒ7 を示し、基Ｒ6 又はＲ7 はＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ6 又はＲ7 は一
般式Ｉに示した意味を有する。）となし、常法にしたがって精製して、単離する
。
般式Ｉに示した意味を有する。）を、脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族イソシア
ネート又はイソチオシアネートと低温度で非プロトン性、極性溶剤中で反応させ
て、一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＣＯＮＲ6 Ｒ7 又はＣＳＮＲ 6 Ｒ7 を示し、基Ｒ6 又はＲ7 はＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ6 又はＲ7 は一
般式Ｉに示した意味を有する。）となし、常法にしたがって精製して、単離する
。
【００２０】
一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＣ1-10アルキル基、アリール基
、ヘテロアリール基又はＣ1-6 アルキレン基を介して結合するアリール基を示す
。）の製造は、Ｍａｒｕｏｋａ及び Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅ
ｍ．，Ｖｏｌ．９７，ｐｐ．６７０−６８３，１９８５，Ｍａｒｕｏｋａ等、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０５，ｐ．２８３１，１９８５又はＭ
ａｒｕｏｋａ等、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｖｏｌ．６６，ｐ．１８５に記載され
た方法にしたがって行うことができる。対応する記載をここに参考資料として引
用する。
、ヘテロアリール基又はＣ1-6 アルキレン基を介して結合するアリール基を示す
。）の製造は、Ｍａｒｕｏｋａ及び Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅ
ｍ．，Ｖｏｌ．９７，ｐｐ．６７０−６８３，１９８５，Ｍａｒｕｏｋａ等、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０５，ｐ．２８３１，１９８５又はＭ
ａｒｕｏｋａ等、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｖｏｌ．６６，ｐ．１８５に記載され
た方法にしたがって行うことができる。対応する記載をここに参考資料として引
用する。
【００２１】
一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＨ、ＳＲ8 又はＣＯＣＯＲ5 を
示し、基Ｒ5 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）の製造を、当業者に
周知の種々の方法にしたがって行うことができる。一般式Ｉで表わされる化合物
（式中、基Ｒ4 はＣＯＮＲ6 Ｒ7 又はＣＳＮＲ6 Ｒ7 を示し、Ｒ6 及びＲ7 はそ
れぞれＨを示すか又はそれぞれ一般式Ｉに示した意味を有するが、Ｈではない。
）の製造を、同様に当業者に周知の種々の方法にしたがって行うことができる。 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いる検査は、上記方法にしたがって得られた一般
式Ｉで表されるピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体がｓ
ｙｎ−及びａｎｔｉ−異性体の混合物として存在することができ、これを再度分
割させることができないことを示す。
示し、基Ｒ5 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）の製造を、当業者に
周知の種々の方法にしたがって行うことができる。一般式Ｉで表わされる化合物
（式中、基Ｒ4 はＣＯＮＲ6 Ｒ7 又はＣＳＮＲ6 Ｒ7 を示し、Ｒ6 及びＲ7 はそ
れぞれＨを示すか又はそれぞれ一般式Ｉに示した意味を有するが、Ｈではない。
）の製造を、同様に当業者に周知の種々の方法にしたがって行うことができる。 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いる検査は、上記方法にしたがって得られた一般
式Ｉで表されるピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体がｓ
ｙｎ−及びａｎｔｉ−異性体の混合物として存在することができ、これを再度分
割させることができないことを示す。
【００２２】
一般式Ｉで表される本発明の化合物を、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、
フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はこれらの酸のう
ちの少なくとも２種の混合物を用いて公知の方法で対応する生理学的に許容し得
る塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン、2-ブタノン又はこれらの
溶剤のうちの少なくとも２種の混合物中で実施するのが好ましい。更に、対応す
る塩酸塩の製造には、水溶液の形のトリメチルクロルシランが適当である。
、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、
フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はこれらの酸のう
ちの少なくとも２種の混合物を用いて公知の方法で対応する生理学的に許容し得
る塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン、2-ブタノン又はこれらの
溶剤のうちの少なくとも２種の混合物中で実施するのが好ましい。更に、対応す
る塩酸塩の製造には、水溶液の形のトリメチルクロルシランが適当である。
【００２３】
本発明の一般式Ｉで表される置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム−誘導体は毒物学的に有害ではないので、これは適当な薬学的有効
物質である。
３−オキシム−誘導体は毒物学的に有害ではないので、これは適当な薬学的有効
物質である。
【００２４】
したがって本発明のもう一つの対象は、有効物質として少なくとも１種の一般
式Ｉで表される置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体及び（又は）対応する塩基又は対応する生理学的に許容し得る塩並びに場
合によりその他の有効物質及び（又は）助剤を含有する薬剤にある。この薬剤は
本発明の一般式Ｉで表される化合物の対掌体少なくとも２個及び（又は）対応す
る塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩からなる混合物を含有する
こともでき、この際対掌体は等モル量で存在しない。
式Ｉで表される置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体及び（又は）対応する塩基又は対応する生理学的に許容し得る塩並びに場
合によりその他の有効物質及び（又は）助剤を含有する薬剤にある。この薬剤は
本発明の一般式Ｉで表される化合物の対掌体少なくとも２個及び（又は）対応す
る塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩からなる混合物を含有する
こともでき、この際対掌体は等モル量で存在しない。
【００２５】
この薬剤は苦痛又は炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及
び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾
患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハン
チングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに
起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢神経系の供給不足状態、低酸素症、無
酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群、周産期仮死の治療／予防に
又はこれらの疾患における治療／予防に又は抗不安に使用するのが好ましい。
び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾
患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハン
チングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに
起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢神経系の供給不足状態、低酸素症、無
酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群、周産期仮死の治療／予防に
又はこれらの疾患における治療／予防に又は抗不安に使用するのが好ましい。
【００２６】
本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の一般式Ｉで表される置換された
ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体及び（又は）対応す
る塩基又は対応する生理学的に許容し得る塩を、苦痛又は炎症反応及び（又は）
アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿
失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、精
神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳
梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢神
経系の供給不足状態、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット
症候群、周産期仮死の治療／予防用薬剤又はこれらの疾患における治療／予防用
薬剤又は抗不安用薬剤の製造に使用する方法にもある。
ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体及び（又は）対応す
る塩基又は対応する生理学的に許容し得る塩を、苦痛又は炎症反応及び（又は）
アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿
失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、精
神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳
梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢神
経系の供給不足状態、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット
症候群、周産期仮死の治療／予防用薬剤又はこれらの疾患における治療／予防用
薬剤又は抗不安用薬剤の製造に使用する方法にもある。
【００２７】
対応する薬学的調合物の製造に、少なくとも１種の一般式Ｉで表される置換さ
れたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体と共に、付加的
な通常の助剤、たとえば賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合
剤を含有することができる。助剤の選択及びその使用される量は、投与の種類、
たとえば経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に、
たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び眼に投与されるかに依存し、当業者には周知
である。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース
及びシロップの形の製剤並びに多粒子状製剤、たとえばカプセル中に充填される
か又は圧縮して錠剤となすことができるペレット又は顆粒が適当であり、そして
非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並
びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加
下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の一般式Ｉで
表される化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形か
ら、本発明の一般式Ｉで表される化合物を徐々に遊離することもできる。
れたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体と共に、付加的
な通常の助剤、たとえば賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合
剤を含有することができる。助剤の選択及びその使用される量は、投与の種類、
たとえば経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に、
たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び眼に投与されるかに依存し、当業者には周知
である。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース
及びシロップの形の製剤並びに多粒子状製剤、たとえばカプセル中に充填される
か又は圧縮して錠剤となすことができるペレット又は顆粒が適当であり、そして
非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並
びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加
下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の一般式Ｉで
表される化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形か
ら、本発明の一般式Ｉで表される化合物を徐々に遊離することもできる。
【００２８】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び疾病の
重さによって変化する。通常、本発明の一般式Ｉで表される置換されたピロリジ
ン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体少なくとも１種を、患者の体
重１ｋｇあたり２〜５００ｍｇ投与する。
重さによって変化する。通常、本発明の一般式Ｉで表される置換されたピロリジ
ン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体少なくとも１種を、患者の体
重１ｋｇあたり２〜５００ｍｇ投与する。
【００２９】
薬理試験
ａ）レセプター結合試験：
本発明の一般式Ｉで表わされる置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン
−３−オキシム−のＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和
性を測定するための試験を、脳膜ホモジネート（雄性ウスター系ラット、Charle
s River, WIGA GmbH, ザルツブルグ、ドイツの脳から得られた皮質−及び海馬−
領域のホモジネート）で、Baron B.M.等、J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279,
pp. 62-68 (1996) にしたがって実施する。
−３−オキシム−のＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和
性を測定するための試験を、脳膜ホモジネート（雄性ウスター系ラット、Charle
s River, WIGA GmbH, ザルツブルグ、ドイツの脳から得られた皮質−及び海馬−
領域のホモジネート）で、Baron B.M.等、J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279,
pp. 62-68 (1996) にしたがって実施する。
【００３０】
更に、新たに採取されたラット脳からの皮質−及び海馬を調製(freipraeparie
rt) し、５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロー
スｐＨ７．４（１０ｍｌ／ｇ新たな重量(Frischgewicht) ）中でＰｏｔｔｅｒホ
モジナーザー（Ｂｒａｕｎ社、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ、１分間５００回転
（Ｕｐｍ）で１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分
間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。最初の上澄みを集め、沈殿を再度５
ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．
４（５ｍｌ／ｇ最初の新たに秤量されたラット脳−皮質及び海馬）と共にＰｏｔ
ｔｅｒホモジナーザー（５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動）を用いて氷冷下
に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上
澄みを最初の遠心分離からの上澄みと共に精製し、１７．０００ｇで２０分間４
℃で遠心分離する。この遠心分離後の上澄みを捨て、膜沈殿を５ｍｍｏｌ／ｌＴ
ＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ８．０（２０ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、５
００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。
rt) し、５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロー
スｐＨ７．４（１０ｍｌ／ｇ新たな重量(Frischgewicht) ）中でＰｏｔｔｅｒホ
モジナーザー（Ｂｒａｕｎ社、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ、１分間５００回転
（Ｕｐｍ）で１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分
間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。最初の上澄みを集め、沈殿を再度５
ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．
４（５ｍｌ／ｇ最初の新たに秤量されたラット脳−皮質及び海馬）と共にＰｏｔ
ｔｅｒホモジナーザー（５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動）を用いて氷冷下
に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上
澄みを最初の遠心分離からの上澄みと共に精製し、１７．０００ｇで２０分間４
℃で遠心分離する。この遠心分離後の上澄みを捨て、膜沈殿を５ｍｍｏｌ／ｌＴ
ＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ８．０（２０ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、５
００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。
【００３１】
ついで膜均質物を１時間４℃でインキュベートし、３０分間５０．０００ｇで
、４℃で遠心分離する。上澄みを捨て、膜沈殿を有する遠心分離小管をパラフィ
ンフィルムで封じ、２４時間−２０℃で凍結させる。ついで膜沈殿を解凍し、氷
冷された５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．１％サポニン（重量／容
量）ｐＨ７．０（１０ｍｌ／ｇ最初の新たな秤量）で取り、５００Ｕｐｍで１０
回のピストン運動で均質化し、ついで２０分間５０．００００ｇで、４℃で遠心
分離する。生じた上澄みを捨て、沈殿を小容量で５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸
塩緩衝液ｐＨ７．０（約２ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、新たに５００Ｕ
ｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。蛋白質含有量の測定後、膜ホモジネ
ートを５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて１０ｍｇ蛋白
質／ｍｌの蛋白質濃度に調整し、アリコートの形で試験を実施するまで凍結する
。
、４℃で遠心分離する。上澄みを捨て、膜沈殿を有する遠心分離小管をパラフィ
ンフィルムで封じ、２４時間−２０℃で凍結させる。ついで膜沈殿を解凍し、氷
冷された５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．１％サポニン（重量／容
量）ｐＨ７．０（１０ｍｌ／ｇ最初の新たな秤量）で取り、５００Ｕｐｍで１０
回のピストン運動で均質化し、ついで２０分間５０．００００ｇで、４℃で遠心
分離する。生じた上澄みを捨て、沈殿を小容量で５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸
塩緩衝液ｐＨ７．０（約２ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、新たに５００Ｕ
ｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。蛋白質含有量の測定後、膜ホモジネ
ートを５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて１０ｍｇ蛋白
質／ｍｌの蛋白質濃度に調整し、アリコートの形で試験を実施するまで凍結する
。
【００３２】
レセプター結合テストのためにアリコートを解凍し、１：１０に５ｍｍｏｌ／
ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて希釈し、Ｐｏｔｔｅｒホモジナー
ザーを用いて５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、
ついで６０分間で５５．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みをデカンエー
ションし、膜上澄みを氷冷された５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ
７．０で蛋白質含有量１ｍｇ／ｍｌに調整し、５００Ｕｐｍで１０回のピストン
運動によって氷冷下に均質化し、攪拌下に磁気攪拌器で氷浴中に懸濁液として維
持する。この膜ホモジネートから１ｍｌ調製物につきそれぞれ１００μＬをレセ
プター結合テストで使用する（最終調製物中で１ｍｌあたり０．１ｍｇ蛋白質）
。
ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて希釈し、Ｐｏｔｔｅｒホモジナー
ザーを用いて５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、
ついで６０分間で５５．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みをデカンエー
ションし、膜上澄みを氷冷された５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ
７．０で蛋白質含有量１ｍｇ／ｍｌに調整し、５００Ｕｐｍで１０回のピストン
運動によって氷冷下に均質化し、攪拌下に磁気攪拌器で氷浴中に懸濁液として維
持する。この膜ホモジネートから１ｍｌ調製物につきそれぞれ１００μＬをレセ
プター結合テストで使用する（最終調製物中で１ｍｌあたり０．１ｍｇ蛋白質）
。
【００３３】
結合テストで緩衝液として５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．
０並びに放射性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ（Ｈ3 ）−ＭＤＬ１０５．５１９
（Baron B.M.等、J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, pp. 62-68 (1996) ）を
使用する。非特異結合の割合をグリシン１ｍｍｏｌ／ｌの存在下で測定する。
０並びに放射性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ（Ｈ3 ）−ＭＤＬ１０５．５１９
（Baron B.M.等、J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, pp. 62-68 (1996) ）を
使用する。非特異結合の割合をグリシン１ｍｍｏｌ／ｌの存在下で測定する。
【００３４】
別の調製物で本発明の化合物を一連の濃度で添加し、放射性リガンドの排除を
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位でのその特異結合から調べる
。それぞれの３倍の調製物を１２０分かけて４℃でインキュベートし、ついで膜
ホモジネートに結合する放射性リガンドの測定のために、ガラスファイバーフィ
ルターマット（Typ Whatman GF/B, Adi Hassel社、ミュンヘン, ドイツ）による
濾過によって収得する。ガラスファイバーフィルター上に残存する放射能をβ−
カウンター（Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000 CA, Pack
ardInstrument 社、Meriden,CT06450,米国）中にシンチレーター（Ready Protei
n,Beckamnn Coulter GmbH, Krefeld, ドイツ）の添加後に測定する。
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位でのその特異結合から調べる
。それぞれの３倍の調製物を１２０分かけて４℃でインキュベートし、ついで膜
ホモジネートに結合する放射性リガンドの測定のために、ガラスファイバーフィ
ルターマット（Typ Whatman GF/B, Adi Hassel社、ミュンヘン, ドイツ）による
濾過によって収得する。ガラスファイバーフィルター上に残存する放射能をβ−
カウンター（Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000 CA, Pack
ardInstrument 社、Meriden,CT06450,米国）中にシンチレーター（Ready Protei
n,Beckamnn Coulter GmbH, Krefeld, ドイツ）の添加後に測定する。
【００３５】
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位に対する本発明の化合物の
親和性をＩＣ50（その特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）とし
て質量作用の法則にしたがって非線形回帰によって算出し、(Cheng-Prussoff-方
程式（Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol.22, pp.3099
-3108)にしたがって) 換算後、Ｋｉ値として記載する。
親和性をＩＣ50（その特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）とし
て質量作用の法則にしたがって非線形回帰によって算出し、(Cheng-Prussoff-方
程式（Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol.22, pp.3099
-3108)にしたがって) 換算後、Ｋｉ値として記載する。
【００３６】
ｂ）ＲＮＡ開始されたXenopus Oocyten （卵母細胞）でのＮＭＤＡ／グリシン
誘発されたイオン電流 本発明の一般式Ｉで表わされる化合物によるＮＭＤＡ−レセプターチャネルの
機能変化を測定する試験を南アフリカ産カギツメカエル（Xenopus laevis) の卵
母細胞で実施する。さらに中枢性ＮＭＤＡ−レセプターチャネルをマウス脳から
得られたＲＮＡの注射後、卵母細胞中に形成させ、ＮＭＤＡ及びグリシンの併用
によって引き起こされるイオン電流を測定する。
誘発されたイオン電流 本発明の一般式Ｉで表わされる化合物によるＮＭＤＡ−レセプターチャネルの
機能変化を測定する試験を南アフリカ産カギツメカエル（Xenopus laevis) の卵
母細胞で実施する。さらに中枢性ＮＭＤＡ−レセプターチャネルをマウス脳から
得られたＲＮＡの注射後、卵母細胞中に形成させ、ＮＭＤＡ及びグリシンの併用
によって引き起こされるイオン電流を測定する。
【００３７】
研究Ｖ及びＶＩのXenopus Oocyten （卵母細胞）（Dumomt, J.N., J. Morphol
., Vil. 136, pp.153-180(1972))を成熟マウスの脳組織からのＲＮＡ全体でマイ
クロイニシエーションし（細胞１個あたり１００−１３０ｎｇ）、１０日間培地
（組成：８８．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．５ｍ
ｍｏｌ／ｌＣａＣｌ2 、０．８ｍｍｏｌ／ｌＭｇＳＯ4 、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮ
ａＨＣＯ3 、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｌペニシリン、１００μ
ｇ／ｌストレプトマイシン、ｐＨ７．４）中に２０℃で保つ。膜様内外イオン電
流を慣用の２電極−電圧クランプ法を用いて−７０ｍＶの停止電位で記録する（
Blos-Funke P. 等（1996) Neurosci. Lett.205, pp.115-118(1996)) 。試験装置
のデータ記録及びコントロールのために、ＯＴＣ−Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ及びＳｏ
ｆｔｗａｒｅＣｅｌｌｗｏｒｋｓ（npi 社、ドイツ共和国）を使用する。本発明
の化合物を名目上Ｍｇ2+不含培地（組成：８９．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．
０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．８ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ2 、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮ
ａＨＣＯ3 、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を添加し、濃度クランプ
を用いて規則正しく適用する（npi 社、ドイツ共和国）。グリシンを介するＮＭ
ＤＡ−レセプターチャネルのＢ−結合部位を仲介する物質効果をテストするため
に、それぞれ本発明の化合物の存在及び不在でグリシン−薬用量作用曲線を表示
す。さらにＮＭＤＡを１００μｍｏｌ／Ｌの固定濃度でグリシンと共に上昇する
濃度（０〜１００μｍｏｌ／Ｌ）で累積的に併用する。ついで実験を本発明の化
合物の一定濃度を用いて同一方法で繰り返す。電流振幅をＮＭＤＡ（１００μｍ
ｏｌ／Ｌ）とグリシン（１０μｍｏｌ／Ｌ）の併用に対するコントロ−ル応答で
標準化する。データの分析をSoftware Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics,米
国）を用いて実施する。すべての結果を少なくとも２匹のカエルの異なる卵母細
胞における少なくとも３つの実験からの平均値として記載する。不対の測定尺度
の差異をMann-Whitney U-Test を用いて、そして対の測定尺度に関してWilcoxon
-Test によって検出する（Sysstat, SPSS Inc., 米国）。ＥＣ50値を下記式によ
り算出する。
., Vil. 136, pp.153-180(1972))を成熟マウスの脳組織からのＲＮＡ全体でマイ
クロイニシエーションし（細胞１個あたり１００−１３０ｎｇ）、１０日間培地
（組成：８８．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．５ｍ
ｍｏｌ／ｌＣａＣｌ2 、０．８ｍｍｏｌ／ｌＭｇＳＯ4 、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮ
ａＨＣＯ3 、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｌペニシリン、１００μ
ｇ／ｌストレプトマイシン、ｐＨ７．４）中に２０℃で保つ。膜様内外イオン電
流を慣用の２電極−電圧クランプ法を用いて−７０ｍＶの停止電位で記録する（
Blos-Funke P. 等（1996) Neurosci. Lett.205, pp.115-118(1996)) 。試験装置
のデータ記録及びコントロールのために、ＯＴＣ−Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ及びＳｏ
ｆｔｗａｒｅＣｅｌｌｗｏｒｋｓ（npi 社、ドイツ共和国）を使用する。本発明
の化合物を名目上Ｍｇ2+不含培地（組成：８９．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．
０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．８ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ2 、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮ
ａＨＣＯ3 、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を添加し、濃度クランプ
を用いて規則正しく適用する（npi 社、ドイツ共和国）。グリシンを介するＮＭ
ＤＡ−レセプターチャネルのＢ−結合部位を仲介する物質効果をテストするため
に、それぞれ本発明の化合物の存在及び不在でグリシン−薬用量作用曲線を表示
す。さらにＮＭＤＡを１００μｍｏｌ／Ｌの固定濃度でグリシンと共に上昇する
濃度（０〜１００μｍｏｌ／Ｌ）で累積的に併用する。ついで実験を本発明の化
合物の一定濃度を用いて同一方法で繰り返す。電流振幅をＮＭＤＡ（１００μｍ
ｏｌ／Ｌ）とグリシン（１０μｍｏｌ／Ｌ）の併用に対するコントロ−ル応答で
標準化する。データの分析をSoftware Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics,米
国）を用いて実施する。すべての結果を少なくとも２匹のカエルの異なる卵母細
胞における少なくとも３つの実験からの平均値として記載する。不対の測定尺度
の差異をMann-Whitney U-Test を用いて、そして対の測定尺度に関してWilcoxon
-Test によって検出する（Sysstat, SPSS Inc., 米国）。ＥＣ50値を下記式によ
り算出する。
【００３８】
Ｙ＝Ｙmim + ( Ｙmax −Ｙmim ）／（１＋Ｘ／ＥＣ50）-p）
（Ｙmim ＝最小テスト値、Ｙmax ＝最大テスト値、Ｙ＝相対電流振幅、Ｘ＝テ
スト物質の濃度、ｐ＝傾斜ファクター） グリシン−薬用量作用曲線の右方の推移で、Schild回帰によって本発明の化合
物のｐＡ2 値を図式的に検出する。濃度割合をそれぞれの薬用量作用曲線に無関
係に算出されたＥＣ50を用いて算出する。
スト物質の濃度、ｐ＝傾斜ファクター） グリシン−薬用量作用曲線の右方の推移で、Schild回帰によって本発明の化合
物のｐＡ2 値を図式的に検出する。濃度割合をそれぞれの薬用量作用曲線に無関
係に算出されたＥＣ50を用いて算出する。
【００３９】
ｃ）マウスのホルマリン−テスト
本発明の化合物の抗侵害受容作用を測定するための試験を雄性アルビノ（Ａｌ
ｂｉｎｏ）マウス（ＮＭＲＩ、２５〜３５ｇ、ＩｆｆａＣｒｅｄｏ、ベルギー）
でホルマリン−テストを実施する。
ｂｉｎｏ）マウス（ＮＭＲＩ、２５〜３５ｇ、ＩｆｆａＣｒｅｄｏ、ベルギー）
でホルマリン−テストを実施する。
【００４０】
ホルマリン−テストで第一（初期）段階（ホルマリン注射０〜１５分後）及び
第二（後期）段階（ホルマリン注射１５〜６０分後）を区別する（D. Dubuisson
等、Pain, Vol.4, pp.161-174 (1977)) 。初期段階は、ホルマリン注射による直
接反応としての急性苦痛のモデルである。一方後期段階を持続的（慢性）苦痛の
モデルとして示す（T.J.Coderre 等、Pain, Vol.52, pp.259-285 (1993))。
第二（後期）段階（ホルマリン注射１５〜６０分後）を区別する（D. Dubuisson
等、Pain, Vol.4, pp.161-174 (1977)) 。初期段階は、ホルマリン注射による直
接反応としての急性苦痛のモデルである。一方後期段階を持続的（慢性）苦痛の
モデルとして示す（T.J.Coderre 等、Pain, Vol.52, pp.259-285 (1993))。
【００４１】
慢性／炎症性苦痛での本発明の化合物の作用について証言を得るために、本発
明の化合物をホルマリン−テストの第二段階で調べる。右前足の背側部位に１回
のホルマリン皮下注射して、自由に動き回る実験動物において侵害受容反応を誘
発させる。この反応は投与された足を明らかになめる及びかむことで示される。
明の化合物をホルマリン−テストの第二段階で調べる。右前足の背側部位に１回
のホルマリン皮下注射して、自由に動き回る実験動物において侵害受容反応を誘
発させる。この反応は投与された足を明らかになめる及びかむことで示される。
【００４２】
ホルマリンテストの第二段階における試験期間で侵害受容挙動を動物の観察に
よって連続的に把握する。苦痛挙動の量的化は動物が試験期間に投与された足を
なめる及びかむ秒数の総和によって行われる。ホルマリン−テストで抗侵害受容
作用である化合物の注射後、動物の上記挙動ぐせは減少し、場合により止めさえ
する。ホルマリンの投与前に本発明の化合物を動物に注射して行う試験に対応し
て、コントロール賦形剤、すなわち溶剤（たとえば０．９％ＮａＣｌ溶液）をホ
ルマリン投与前に噴霧する。物質投与（物質投薬１つあたり１０匹のマウス）後
のラットの挙動を、コントロールグループ（１０匹のマウス）と比較する。
よって連続的に把握する。苦痛挙動の量的化は動物が試験期間に投与された足を
なめる及びかむ秒数の総和によって行われる。ホルマリン−テストで抗侵害受容
作用である化合物の注射後、動物の上記挙動ぐせは減少し、場合により止めさえ
する。ホルマリンの投与前に本発明の化合物を動物に注射して行う試験に対応し
て、コントロール賦形剤、すなわち溶剤（たとえば０．９％ＮａＣｌ溶液）をホ
ルマリン投与前に噴霧する。物質投与（物質投薬１つあたり１０匹のマウス）後
のラットの挙動を、コントロールグループ（１０匹のマウス）と比較する。
【００４３】
苦痛挙動の量的化に基づきホルマリン−テストでの物質の作用をコントロール
の変化として百分率で検出する。ＥＤ50評価は回帰分析を用いて行われる。本発
明の化合物の投与の種類にしたがって、ホルマリン注射前の投与時間を選定する
（腹腔内：１５分、静脈内：５分）。
の変化として百分率で検出する。ＥＤ50評価は回帰分析を用いて行われる。本発
明の化合物の投与の種類にしたがって、ホルマリン注射前の投与時間を選定する
（腹腔内：１５分、静脈内：５分）。
【００４４】
ｄ）マウスでのライシング(Writhing)テストに於ける鎮痛試験
鎮痛効果の試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライシング（これ
はＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ（１９５９） J. Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５, ２３７−２４０に従
って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ-
マウス（Ｉｆｆａ, Ｃｒｅｄｏ, ベルギー）を使用する。１つの物質投薬量につ
きマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投
与１０分後に０．０２％フエニルキノン- 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグ
マ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で
水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。
押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸
展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を
数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテスト
する。すべての物質を、１０ｍｇ/ ｋｇの標準投与でテストする。物質によるラ
イシング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
はＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ（１９５９） J. Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５, ２３７−２４０に従
って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ-
マウス（Ｉｆｆａ, Ｃｒｅｄｏ, ベルギー）を使用する。１つの物質投薬量につ
きマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投
与１０分後に０．０２％フエニルキノン- 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグ
マ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で
水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。
押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸
展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を
数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテスト
する。すべての物質を、１０ｍｇ/ ｋｇの標準投与でテストする。物質によるラ
イシング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
【００４５】
処置された動物
％阻害＝１００− のライシング反応 ＊ １００
コントロール動物
のライシング反応
いくつかの本発明の化合物に関して、並行してテストされるフェニルキノン−
コントロールグループと比べてライシング反応の投薬量に従って減少する値から
、回帰分析( 評価プログラム、Martens EDV Service, EcKental)によってＥＤ50 - 値をライシング反応の信頼範囲９５％で算出する。
コントロールグループと比べてライシング反応の投薬量に従って減少する値から
、回帰分析( 評価プログラム、Martens EDV Service, EcKental)によってＥＤ50 - 値をライシング反応の信頼範囲９５％で算出する。
【００４６】
実施例
次の例によって、本発明の方法を詳細に説明するが、これによって本発明は限
定されない。
定されない。
【００４７】
製造された化合物の収量は、最適化されていない。
【００４８】
すべての融点は修正されていない。
【００４９】
例１：
５−（メトキシフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３
−オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に４−ヒドロキシ−５−（メトキシフェニルメチレン）−１，
５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒ
ｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９
−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈ
ｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２
ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ
（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室
温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する
。５−（メトキシフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３
−オキシムの収量は融点１７４℃で６０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
−オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に４−ヒドロキシ−５−（メトキシフェニルメチレン）−１，
５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒ
ｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９
−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈ
ｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２
ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ
（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室
温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する
。５−（メトキシフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３
−オキシムの収量は融点１７４℃で６０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５０】
【外１】
例２：
５−（ブロムフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に５−（ブロムフェニルメチレン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（ブロムフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１５８℃で６５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に５−（ブロムフェニルメチレン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（ブロムフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１５８℃で６５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５１】
【外２】
例３：
５−ベンジリデン−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム
氷酢酸５ｍｌ中に５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロ
ール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及びＨ
．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，
Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ
．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍｍｏｌを有する
氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（０．０７５ｇ）
を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温で攪拌し、減圧
で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。５−ベンジリデ
ン−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシムの収量は融点２０５℃で
６５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
ール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及びＨ
．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，
Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ
．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍｍｏｌを有する
氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（０．０７５ｇ）
を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温で攪拌し、減圧
で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。５−ベンジリデ
ン−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシムの収量は融点２０５℃で
６５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５２】
【外３】
例４：
５−（２−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２−クロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（２−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１７６℃で６０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２−クロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（２−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１７６℃で６０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５３】
【外４】
例５：
５−（４−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（４−クロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（４−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１９０℃で５０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（４−クロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（４−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１９０℃で５０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５４】
【外５】
例６
５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン
−３−オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−
１，５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３
８９−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造
］２ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍ
ｏｌ（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分
間室温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製
する。５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリ
オン−３−オキシムの収量は融点１８０℃で５５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
−３−オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−
１，５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３
８９−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造
］２ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍ
ｏｌ（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分
間室温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製
する。５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリ
オン−３−オキシムの収量は融点１８０℃で５５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５５】
【外６】
例７：
５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン
−３−オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−
１，５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３
８９−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造
］２ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍ
ｏｌ（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分
間室温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製
する。５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリ
オン−３−オキシムの収量は融点１８０℃で５５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
−３−オキシム、 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−
１，５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３
８９−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造
］２ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍ
ｏｌ（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分
間室温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製
する。５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリ
オン−３−オキシムの収量は融点１８０℃で５５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５６】
【外７】
例８：
５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン
−３−オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−
１，５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３
８９−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造
］２ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍ
ｏｌ（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分
間室温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製
する。５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリ
オン−３−オキシムの収量は融点２３２℃で６５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
−３−オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−
１，５−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３
８９−３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造
］２ｍｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍ
ｏｌ（０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分
間室温で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製
する。５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリ
オン−３−オキシムの収量は融点２３２℃で６５％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５７】
【外８】
例９：
５−（３−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に５−（３−クロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（３−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１８５℃で５０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
オキシム 氷酢酸５ｍｌ中に５−（３−クロルベンジリデン）−４−ヒドロキシ−１，５
−ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−
３９４）及びＨ．−Ｄ．Ｓｔａｃｈｅｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅ
ｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］２ｍ
ｍｏｌを有する氷冷された溶液に、攪拌下で亜硝酸ナトリウム１．１ｍｍｏｌ（
０．０７５ｇ）を有する水溶液を滴加する。ついで得られた溶液を３０分間室温
で攪拌し、減圧で蒸発する。残留物をエタノールから再結晶によって精製する。
５−（３−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムの収量は融点１８５℃で５０％である。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いるこの化合物の検査によれば次ぎのシグナルが得
られる：
【００５８】
【外９】
薬理試験
ａ）レセプター結合のための試験
本発明の化合物（例１及び２）のＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結
合部位への親和性を測定するための試験を上述のように実施する。
合部位への親和性を測定するための試験を上述のように実施する。
【００５９】
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和性をＩＣ50（その
特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）として質量作用の法則にし
たがって非線形回帰によって算出し、(Cheng-Prussoff-方程式（Y. Cheng, W.H.
Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol.22, pp.3099-3108)にしたがって)
換算後、Ｋｉ値として記載する。
特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）として質量作用の法則にし
たがって非線形回帰によって算出し、(Cheng-Prussoff-方程式（Y. Cheng, W.H.
Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol.22, pp.3099-3108)にしたがって)
換算後、Ｋｉ値として記載する。
【００６０】
表１：
例 ＮＭＤＡ−レセプターチャネルの
グリシン結合部位Ｋｉ（μｍｏｌ／Ｌ）
１ ０．１１６
２ ０．４３０
ｂ）ＲＮＡ開始されたXenopus Oocyten （卵母細胞）でＮＭＤＡ／グリシン誘
発されたイオン電流
本発明の化合物（例１）によるＮＭＤＡ−レセプターチャネルの機能変化を測
定するための試験を、上述のように実施する。
定するための試験を、上述のように実施する。
【００６１】
ＲＮＡ開始されたXenopus Oocyten （卵母細胞）でＮＭＤＡ／グリシン誘発さ
れたイオン電流に対する本発明の化合物（例１）の作用を測定した結果を下記表 ２に記載する。表２： 例Ｎｏ． ＮＭＤＡ− イオン電流 誘発された 相対電流振幅 ｎ ＮＭＤＡ ＮＭＤＡ＋ ＮＭＤＡ＋ グリシン（0.3 μＭ） グリシン（10μＭ） コントロール 1.42% 70.23% 100% 例１ -0.58% 0.08% 59.93% 上記試験から例１の化合物の拮抗作用が明らかである。
れたイオン電流に対する本発明の化合物（例１）の作用を測定した結果を下記表 ２に記載する。表２： 例Ｎｏ． ＮＭＤＡ− イオン電流 誘発された 相対電流振幅 ｎ ＮＭＤＡ ＮＭＤＡ＋ ＮＭＤＡ＋ グリシン（0.3 μＭ） グリシン（10μＭ） コントロール 1.42% 70.23% 100% 例１ -0.58% 0.08% 59.93% 上記試験から例１の化合物の拮抗作用が明らかである。
【００６２】
ｃ）マウスのホルマリンテスト
本発明の化合物の抗侵害受容作用を測定するための試験を上述のように実施す
る。
る。
【００６３】
マウスのホルマリンテストにおける対応する結果を下記表３にまとめて示す。
【００６４】
表３：
例 10mg/kg でコントロールに対する変化率％
１ ６３．９
２ ３６．３
３ ４７．６
ｄ）マウスのライシングテスト
鎮痛効果についての試験を、マウスでフェニルキノン誘発されたライシングで
上述のように実施する。試験される本発明の化合物のすべては顕著な鎮痛作用を
示す。その結果を下記表４にまとめて示す。
上述のように実施する。試験される本発明の化合物のすべては顕著な鎮痛作用を
示す。その結果を下記表４にまとめて示す。
【００６５】
表４：
例 10mg/kg静脈内投与でライシング反応の阻害率％
３ ２５
４ ５５
５ ５０
６ ５２
７ ４６
８ ５１
９ ８１
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月２５日（２００１．７．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
｛式中、
基Ｒ1 はＨ、ＯＲ8 、ＣＯＲ5 、ＣＳＲ5 、ＮＲ6 Ｒ7 ，ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＮ
Ｒ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 、Ｃ1-10- アルキル基又は非置換のフェニル基を
示し、
基Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、Ｏ
Ｒ8 ，ＳＲ8 ，Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ
1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、
基Ｒ4 はＨ、ＯＨ，ＯＲ8 、ＳＲ8 ，ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＣＯＲ5 ，
ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 又はＣ1-10- アルキル基を示し、
基Ｒ5 はＨ又はＣ1-10- アルキル基を示し、
基Ｒ6 及びＲ7 は同一か又は異なっていて、Ｈ、ＯＲ8 ，ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ
5 又はＣ1-10- アルキル基を示し、
基Ｒ8 はＣ1-10- アルキル基を示す。｝
で表わされる置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム誘導
体。
体。
【化２】
（式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）
で表わされるテトラミン酸を氷冷された溶液の形で亜硝酸ナトリウム水溶液と反
応させ一般式Ｉで表わされる化合物（式中、Ｒ4 はＯＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 は
一般式Ｉに示した意味を有する。）とし、これを精製して、単離することを特徴
と、する、請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム−誘導体の製造方法。
応させ一般式Ｉで表わされる化合物（式中、Ｒ4 はＯＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 は
一般式Ｉに示した意味を有する。）とし、これを精製して、単離することを特徴
と、する、請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム−誘導体の製造方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 7/10
9/02 9/02
9/10 9/10
11/00 11/00
11/14 11/14
13/02 13/02
15/00 15/00
25/04 25/04
25/08 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/30 25/30
25/32 25/32
29/00 29/00
31/04 31/04
31/18 31/18
37/08 37/08
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｕ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，
ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｚ
Ａ
(72)発明者 ポーシェンリーダー・ヘルマン
ドイツ連邦共和国、グレーフェルリング、
ハルトナーゲルストラーセ、20
Ｆターム(参考） 4C069 AD20 BB45 BC12
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC08
MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03
ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16
ZA18 ZA36 ZA39 ZA59 ZA62
ZA66 ZA73 ZA81 ZB11 ZB13
ZB35 ZC55
Claims (62)
- 【請求項１】そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー又は対応する塩
基又は対応する生理学的に許容し得る酸との塩の形にある、一般式Ｉ 【化１】 ｛式中、 基Ｒ1 はＨ、ＯＲ8 、ＣＯＲ5 、ＣＳＲ5 、ＮＲ6 Ｒ7 ，ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＮ Ｒ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、Ｏ Ｒ8 ，ＳＲ8 ，Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ 1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ4 はＨ、ＯＨ，ＯＲ8 、ＳＲ8 ，ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯＣＯＲ5 ， ＣＯＮＲ6 Ｒ7 、ＣＳＮＲ6 Ｒ7 、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテ ロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し 、 基Ｒ5 はＨ、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ6 及びＲ7 は同一か又は異なっていて、Ｈ、ＯＲ8 ，ＣＯＲ5 、ＣＯＯＲ 5 、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アル キレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ8 はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示す。｝ で表わされる置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム誘導
体。 - 【請求項２】 基Ｒ1 がＣ1-3 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ2 〜Ｒ8 が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１記載の置換されたピロリジン−２，
３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項３】 基Ｒ1 がＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基
を示し、その他の基Ｒ2 〜Ｒ8 が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１記載
の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項４】 基Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その
他の基Ｒ4 〜Ｒ8 及び場合によりＲ2 又はＲ3 が一般式Ｉに示した意味を有する
、請求項１〜３のいずれかに記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオ
ン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項５】基Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合
するアリール基を示し、その他の基Ｒ4 〜Ｒ8 及び場合によりＲ2 又はＲ3 が一
般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の置換されたピロ
リジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項６】 基Ｒ4 がＯＨを示し、その他の基Ｒ5 〜Ｒ8 が一般式Ｉに示し
た意味を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の置換されたピロリジン−２，
３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項７】 基Ｒ4 がＯＲ8 を示し、その他の基Ｒ5 〜Ｒ8 が一般式Ｉに示
した意味を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の置換されたピロリジン−２
，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項８】 基Ｒ4 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ5 〜Ｒ8 が
一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の置換されたピ
ロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項９】 基Ｒ4 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を
示し、その他の基Ｒ5 〜Ｒ8 が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜５の
いずれかに記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム
−誘導体。 - 【請求項１０】基Ｒ5 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ6 〜Ｒ8 が
一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の置換されたピ
ロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】基Ｒ5 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を
示し、その他の基Ｒ6 〜Ｒ8 が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜９の
いずれかに記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム
−誘導体。 - 【請求項１２】 基Ｒ6 及び（又は）Ｒ7 がＣ1-6 - アルキル基を示し、そ
の他の基Ｒ8 及び場合によりＲ6 又はＲ7 が一般式Ｉに示した意味を有する、請
求項１〜１１のいずれかに記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン
−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項１３】基Ｒ6 及び（又は）Ｒ7 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結
合するアリール基を示し、その他の基Ｒ8 及び場合によりＲ6 又はＲ7 が一般式
Ｉに示した意味を有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の置換されたピロリ
ジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項１４】基Ｒ8 がＣ1-6 - アルキル基を示す、請求項１〜１３のいず
れかに記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体。 - 【請求項１５】基Ｒ8 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基
を示す、請求項１〜１３のいずれかに記載の置換されたピロリジン−２，３，４
−トリオン−３−オキシム−誘導体。 - 【請求項１６】５−（メトキシフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，
４−トリオン−３−オキシム、 ５−（ブロムフェニルメチレン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−ベンジリデン−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム、 ５−（２−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−（４−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム、 ５−（２，３−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム、 ５−（２，４−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム、 ５−（２，６−ジクロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−
３−オキシム及び ５−（３−クロルベンジリデン）−ピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシムである、 請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体。 - 【請求項１７】一般式ＩＩ 【化２】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。） で表わされるテトラミン酸を氷冷された溶液の形で亜硝酸ナトリウム水溶液と反
応させ一般式Ｉで表わされる化合物（式中、Ｒ4 はＯＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 は
一般式Ｉに示した意味を有する。）とし、これを精製して、単離することを特徴
と、する、請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム−誘導体の製造方法。 - 【請求項１８】一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し、
基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を、無水溶剤中で低温度で強
塩基の存在下にＣ1-10アルキルハロゲニド、アリールハロゲニド、ヘテロアリー
ルハロゲニドと又はアリール−Ｃ1-6 アルキルハロゲニドと反応させて、一般式
Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＲ8 を示し、その他の基Ｒ1 〜Ｒ3 及
びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）となすことを特徴とする、請求項１
記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体の
製造方法。 - 【請求項１９】一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＲ8 を示し
、その他の基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を、無水
溶剤中で一般式Ｒ5 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌで表わされる酸クロライド及び（又は）
一般式Ｒ5 −（Ｃ＝Ｏ）−Ｂｒで表わされる酸ブロマイド又は一般式Ｃｌ−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ5 で表わされるクロルギ酸エステル又は一般式Ｆ−（Ｃ＝Ｏ）−
Ｏ−Ｒ5 で表わされるフロオルギ酸エステルと、あるいは一般式Ｒ5 −（Ｃ＝Ｏ
）−Ｏ−Ｒ5 で表わされる開放鎖のカーボネートと、あるいは対応する環状カー
ボネート（式中、それぞれ基Ｒ5 は一般式Ｉに示した意味を有する。）と反応さ
せて一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＣＯＲ5 又はＣＯＯＲ5 を示
し、基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ5 は一般式Ｉに示した意味を有する。）となし、常法に
したがって精製して、単離することを特徴とする、請求項１記載の置換されたピ
ロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体の製造方法。 - 【請求項２０】一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し、
基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を、脂肪族、芳香族又はヘテ
ロ芳香族イソシアネート又はイソチオシアネートと低温度で非プロトン性、極性
溶剤中で反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＣＯＮＲ6 Ｒ7 又はＣＳＮＲ6 Ｒ7 を示し、基Ｒ6 又はＲ7 はＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ3 及び
Ｒ6 又はＲ7 は一般式Ｉに示した意味を有する。）となし、常法にしたがって精
製して、単離することを特徴とする、請求項１記載の置換されたピロリジン−２
，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体の製造方法。 - 【請求項２１】 一般式ＩＩで表わされるテトラミン酸を氷冷却された氷酢
酸溶液の形で亜硝酸ナトリウム水溶液と反応させる、請求項１７記載の方法。 - 【請求項２２】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を再結晶、好ましくはエタ
ノールから再結晶することによって精製し、単離する、請求項１７又は２１記載
の方法。 - 【請求項２３】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を保護ガス雰囲気下で反応
させる、請求項１８記載の方法。 - 【請求項２４】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を開放鎖の及び（又は）環
状エーテル中で反応させる、請求項１８又は２３記載の方法。 - 【請求項２５】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）をアルカリ金属の水酸化物
及び（又は）アルカリ土類金属の水酸化物及び（又は）金属有機塩基の存在下に
反応させる、請求項１８、２３又は２４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２６】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）をＣ1-6 アルキルハロゲニ
ドと反応させる、請求項１８、２３〜２５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２７】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＨを示し
、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。）をアリール−Ｃ1-3 アルキ
ルハロゲニドと反応させる、請求項１８、２３〜２６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２８】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＲ8 を示
し、その他の基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を保護
ガス雰囲気下で反応させる、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２９】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ4 はＯＲ8 を示
し、その他の基Ｒ1 〜Ｒ3 及びＲ8 は一般式Ｉに示した意味を有する。）を開放
鎖の及び（又は）環状エーテル中で反応させる、請求項１９又は２８記載の方法
。 - 【請求項３０】 使用される環状カーボネートが環中に５又は６個の原子を
有する、請求項１９、２８又は２９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３１】 医薬有効物質として請求項１記載の一般式Ｉで表わされる
置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体及び（又
は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩及び場合により
その他の有効物質及び（又は）助剤を含有する薬剤。 - 【請求項３２】苦痛、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱
用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器
系疾患、咳、精神疾患又は癲癇の治療／予防のための薬剤又はこれらの疾患にお
ける治療／予防のための薬剤。 - 【請求項３３】精神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキ
ンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中
発作、脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群
又は周産期仮死の治療／予防のための薬剤又はこれらの疾患における治療／予防
のための薬剤あるいは抗不安用薬剤。 - 【請求項３４】 苦痛の予防用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を
使用する方法。 - 【請求項３５】 炎症反応の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム
−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る
塩を使用する方法。 - 【請求項３６】 アルルギー反応の治療用薬剤を製造するために、少なくと
も１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容
し得る塩を使用する方法。 - 【請求項３７】 鬱病の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を
使用する方法。 - 【請求項３８】 薬物乱用及び（又は）アルコール乱用の治療用薬剤を製造
するために、少なくとも１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，
４−トリオン−３−オキシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対
応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。 - 【請求項３９】 胃炎の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を
使用する方法。 - 【請求項４０】 下痢の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を
使用する方法。 - 【請求項４１】 尿失禁の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩
を使用する方法。 - 【請求項４２】 心臓血管性疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくと
も１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容
し得る塩を使用する方法。 - 【請求項４３】 呼吸器系疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくとも
１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキ
シム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し
得る塩を使用する方法。 - 【請求項４４】 咳の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請求
項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導
体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使
用する方法。 - 【請求項４５】 精神疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム
−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る
塩を使用する方法。 - 【請求項４６】 癲癇の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を
使用する方法。 - 【請求項４７】 精神分裂病の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１
種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシ
ム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得
る塩を使用する方法。 - 【請求項４８】 アルツハイマー病の治療用薬剤を製造するために、少なく
とも１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許
容し得る塩を使用する方法。 - 【請求項４９】 ハンチングトン病の治療用薬剤を製造するために、少なく
とも１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−
オキシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許
容し得る塩を使用する方法。 - 【請求項５０】 パーキンソン病の治療用薬剤を製造するために、少なくと
も１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容
し得る塩を使用する方法。 - 【請求項５１】 脳虚血の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩
を使用する方法。 - 【請求項５２】 脳梗塞の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩
を使用する方法。 - 【請求項５３】 高められたアミノ酸レベルに起因する精神病の治療用薬剤
を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２
，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又
は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。 - 【請求項５４】 卒中発作の予防用薬剤を製造するために、少なくとも１種
の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム
−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る
塩を使用する方法。 - 【請求項５５】脳浮腫の予防用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘
導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を
使用する方法。 - 【請求項５６】低酸素症の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩
を使用する方法。 - 【請求項５７】無酸素症の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−
誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩
を使用する方法。 - 【請求項５８】ＡＩＤＳ−痴呆症の治療用薬剤を製造するために、少なくと
も１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オ
キシム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容
し得る塩を使用する方法。 - 【請求項５９】脳炎の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請求
項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導
体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使
用する方法。 - 【請求項６０】ツレット症候群の治療用薬剤を製造するために、少なくとも
１種の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキ
シム−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し
得る塩を使用する方法。 - 【請求項６１】周産期仮死の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
の請求項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム
−誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る
塩を使用する方法。 - 【請求項６２】抗不安治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請求
項１記載の置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン−３−オキシム−誘導
体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使
用する方法。
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