JP2003506437A - 苦痛状態の治療のためのｎｍｄａ−レセプターアンタゴニストとして有効な置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体 - Google Patents

苦痛状態の治療のためのｎｍｄａ−レセプターアンタゴニストとして有効な置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体

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JP2003506437A
JP2003506437A JP2001515300A JP2001515300A JP2003506437A JP 2003506437 A JP2003506437 A JP 2003506437A JP 2001515300 A JP2001515300 A JP 2001515300A JP 2001515300 A JP2001515300 A JP 2001515300A JP 2003506437 A JP2003506437 A JP 2003506437A
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プルツェヴォツニィ・ミヒャエル
シュタッヘル・ハンス−ディートリッヒ
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グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する薬剤、並びに薬剤の製造にこの化合物を使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体、その製造
方法、この化合物を含有する薬剤、並びに薬剤の製造にこの化合物を使用する方
法に関する。
【０００２】 慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に
有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合
い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果が
あり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究
は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行さ
れている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】 モルフインのような古典的アヘン製剤（Ｏｐｉｏｉｄｅ）は強い苦痛ないし著
しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たと
えば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、嗜癖、依存及び耐薬性発生によって制限され
る。したがってこの剤は特別の予防手段、たとえば特定の条令規則下でしか比較
的長い時間にわたって又は比較的多い薬用量で投与することができない（Ｇｏｏ
ｄｍａｎ, Ｇｌｉｍａｎ, ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏ
ｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ, ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ, ニューヨーク１９
９０）。更にこれはいくつかの苦痛状態、特に神経障害性苦痛及び偶発的な苦痛
に対してあまり有効でない。
【０００４】 オピオイドは膜に存在するレセプターと結合することによってその鎮痛作用を
発揮する。このレセプターはＧ−蛋白質結合レセプターのファミリーに属する。
それと共に、苦痛の発生系及び苦痛の更なる伝達系に著しく関与するその他のレ
セプター及びイオンチャネル、たとえばＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート−（Ｎ
ＭＤＡ）−イオンチャネルが存在し、これを介してシナップスの伝達の重要な部
分が流出し、それによってカルシウムイオン交換が神経細胞とその周囲の間で調
節される。
【０００５】 イオンチャネル選択物質の生理学的重要性に関する知見は、細胞内でのカルシ
ウム調節に対するＮＭＤＡ−アンタゴニストの作用を示すパッチ−クランプ−法
の開発によって得られた。
【０００６】 本発明が基礎とする課題は、精神分裂病治療又は抗不安薬に適当である新規化
合物を提供することにある。さらにこれらの化合物はオピオイド鎮痛剤の可能な
かぎり少ない副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を示め
さなければならない。その他の課題は炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱
病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾
患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患又は癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハ
ンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベル
に起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症
、脳炎、ツレット症候群、耳鳴り又は周産期仮死の治療に新規有効物質を使用す
ることにある。
【０００７】 本発明者は、一般式Ｉで表される置換された１，５−ジヒドロピロール−２−
オン誘導体がＮＭＤＡ−アンタゴニストとして選択的にグリシン結合部位を攻撃
して、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アル
コール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾
患又は癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン
病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中発作、
脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群、耳鳴
り又は周産期仮死の治療に適当であり、更に著しい鎮痛作用又は抗不安作用を示
すことを見出した。
【０００８】 したがって本発明の対象は、そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー又
は対応する塩基又は対応する生理学的に許容し得る酸との塩の形にある、一般式
Ｉ
【０００９】
【化６】 ｛式中、 ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ7 を示し、 基Ｒ1 はＨ、ＯＲ11、ＳＲ11、ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＮＲ9 Ｒ10，ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、ＣＯＣＯＲ8 、Ｃ1-10- アルキル基、 好ましくはＣ1-6 - アルキル、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール 基を示し、 基Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、Ｏ Ｒ11，ＳＲ11，ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アル キル、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましく はＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ4 はＨ、ＯＨ，ＯＲ11、ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＣＯＲ8 ， ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好 ましくはＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ5 及びＲ6 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、ＯＲ11，ＳＲ11， ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮ Ｒ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル、アリール基 、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アルキ レン基を介して結合するアリール基を示すかあるいは基Ｒ5 及びＲ6 は一緒 になって基＝Ｏを示し、 基Ｒ7 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮ Ｒ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アル キル、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましく はＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ8 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11、ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、好ましくは Ｃ1-6 - アルキル、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン 基、好ましくはＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ9 はＣ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル、アリール基、ヘ テロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アルキレン 基、好ましくはＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ10はＣ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル、アリール基、ヘ テロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アルキレン 基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ11はＣ1-10- アルキル基、好ましくはＣ1-6 - アルキル、アリール基、ヘ テロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基、好ましくはＣ1-3 - アルキレン 基を介して結合するアリール基を示す。｝ で表わされる置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体、 （但し、下記化合物のラセミ化合物： １−メチル−３−アセトアミノ−５−エトキシメチレンテトラミン酸、 ３−アセトアミノ−５−エトキシメチレンテトラミン酸、 α−アセチルアミノ−γ−ベンジルチオメチレンテトラミン酸、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）チオ］−５−
［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−イル］のアセ
トアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェ
ニルメチル）チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル］のアセトアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェ
ニルメチル）チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル］のベンズアミド Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
イル］のアセトアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
イル］のプロパンアミド、 並びに下記化合物の幾何異性体： Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−のアセトアミド、（Ｅ）−， Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−のアセトアミド、（Ｚ）−， Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−のプロパンアミド、（Ｅ）−， Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−のプロパンアミド、（Ｚ）−， を除く。）。
【００１０】 “アルキル基" なる表現は、分枝状、非分枝状又は環状の非置換の又は少なく
とも１回、好ましくは、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ，ＮＯ2 ，ＣＨＯ，ＳＯ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｓ2 Ｏ2 ＣＦ3 、ＯＲ8 ，ＮＲ9 Ｒ10、ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 ，ＣＯ
ＣＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10及び（又は）ＣＳＮＲ9 Ｒ10で置換された炭化水素（
式中、Ｒ8 〜Ｒ10は一般式Ｉによる意味を有する。）を意味する。これらのアル
キル基が１個より多くの置換基を有する場合、これらは同一か又は異なっていて
よい。アルキル基はたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ- ブ
チル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ネオペンチル、ｎ- ヘキシル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが好ましい。
【００１１】 “アリール基”なる表現は、非置換の又は少なくとも１回、好ましくは、ＯＨ
、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＯ2 ，ＣＨＯ，ＳＯ2 Ｃ1-6 アルキル、Ｓ 2 Ｏ2 ＣＦ3 、ＮＲ9 Ｒ10、ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10（式中、Ｒ8 〜Ｒ10は一般式Ｉによる意味を有する。）、
Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルキレン基、ヘテロ環状基及
び（又は）フェニル基によって置換されたフェニル基を意味する。これらのアリ
ール基が１個より多くの置換基を有する場合、これらは同一か又は異なっていて
よい。この表現は場合により置換されたナフチル基も意味することができる。フ
ェニル基は別の環と縮合されていてもよい。
【００１２】 ヘテロアリール残基は、５- 又は６- 員成不飽和の、場合により縮合されたア
リール基を有するヘテロ環状化合物を意味する。これは少なくとも１個のヘテロ
原子、好ましくはば窒素及び（又は）酸素及び（又は）硫黄を有するのが好まし
い。ヘテロアリール残基は、フラン、チオフエン、ピロール、ピリジン、ピリミ
ジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン又はキナゾリンであるのが好ましい
。
【００１３】 次ぎの置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体： ５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール−
２−オン、 ４−ベンジルアミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロ
ール−２−オン、 ５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン、 ５−ベンジリデン−３−ニトロソ−４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピロ
ール−２−オン、 ５−ベンジリデン−４−メチルアミノ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロー
ル−２−オン、 ４−アミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール−２
−オン、 ５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−
２−オン、 ５−ベンジリデン−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピロー
ル−２−オン、 ４−ベンジルアミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロー
ル−２−オン、 ５−ベンジリデン−４−メチルアミノ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン 及び ４−アミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−２−
オン が特に好ましい。
【００１４】 本発明のもう一つの対象は、一般式ＩＩ
【００１５】
【化７】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。） で表わされるテトラミン酸を低温度で溶液、好ましくは氷冷された酸性溶液、特
に好ましくは氷酢酸の氷冷された酸性溶液の形で、亜硝酸アルカリ水溶液、好ま
しくは亜硝酸ナトリウム水溶液と反応させ、一般式ＩＩＩ
【００１６】
【化８】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。） で表わされる化合物とし、これを好ましくは再結晶によって、好ましくはエタノ
ールから再結晶させることによって精製して、単離することを特徴とする、置換
された１，５−ジヒドロピロール−３−オン誘導体誘導体の製造方法である。こ
の一般式ＩＩＩで表わされる化合物は通常対応するニトロソ互変異性との混合物
として存在する。
【００１７】 出発化合物、すなわち一般式ＩＩで表されるテトラミン酸の合成は、Ｈ．Ｐｏ
ｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９
８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９
及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）
並びにそこに引用された文献にしたがって行うことができる。これらをここに参
考資料として引用し、これによって開示したものとみなす。
【００１８】 一般式ＩＩＩで表わされる化合物（式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意
味を有する。）をそれ自体公知のアルキル化剤、好ましくはジアゾアルカン、ジ
アルキルスルフェート又はハロゲン化アルキルで溶液の形で、好ましくはエーテ
ル性溶液の形でジアゾアルカンでアルキル化することによって又は酸クロライド
、酸ブロマイド、クロル炭酸エステル（Chlorkohlensaeuerestern)、フルオル臭
化炭酸エステル（Fluorkohlensaeuerestern)、イソシアネート及び（又は）イソ
チオシアネートと非極性溶剤、好ましくは開放鎖の又は環状エーテル、炭化水素
、ハロゲン含有炭化水素、及び（又は）極性非プロトン性溶剤、好ましくはジメ
チルホルムアミド及び（又は）Ｎ−メチルピロリドン、及び（又は）極性プロト
ン性溶剤、好ましくはジメチルスルホキシド中で反応させて、一般式ＩＶ
【００１９】
【化９】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 は一般式Ｉに示した意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒に
なって基＝Ｏを示す。） で表わされる化合物とし、常法にしたがって精製して、単離することができる。
【００２０】 一般式ＩＶで表わされる化合物（式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 は一般式Ｉに示した意味
を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって基＝Ｏを示す。）を、親核試薬、好まし
くは第一又は第二アミン、脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族アルコラート又は対
応するチオラート、フェノラート及び（又は）チオフェノラートと極性溶剤、好
ましくはメタノール、エタノール及び（又は）イソプロパノール中で反応させ、
一般式Ｖ
【００２１】
【化１０】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 並びにＸは一般式Ｉに示した意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって基＝Ｏを示す。） で表わされる化合物とし、これを再結晶によって、好ましくはメタノール、エタ
ノール及び（又は）イソプロパノールから再結晶によって精製して、単離するこ
とで、更に誘導化することができる。
【００２２】 一般式Ｖで表わされる化合物（式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 並びにＸは一般式Ｉに示し
た意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって基＝Ｏを示す。）を還元剤、好ま
しくはＺｎ／氷酢酸、水素化アルミニウムリチウム、ＢＨ3 、Ｎａ［ＢＨ3 ＣＮ
］／ＴｉＣｌ3 ，ナトリウムアルコキシドと反応させることによって又は遷移金
属触媒の存在下に水素で水素添加することによって還元して、一般式Ｉで表わさ
れる化合物（式中、基Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ4 並びにＸ
は一般式Ｉに示した意味を有する。）となすことができる。
【００２３】 一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれＨを示し、基
Ｒ1 〜Ｒ4 並びにＸは一般式Ｉに示した意味を有する。）の別の誘導化は、一般
式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ5 及びＲ6 は同一か又は異なり、Ｏ、ＯＨ
、ＯＲ11，ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮＲ 9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、基Ｒ1 〜Ｒ4 並
びにＸは一般式Ｉに示した意味を有する。）に、当業者に周知の種々の方法にし
たがって行うことができる。
【００２４】 一般式Ｖで表わされる化合物（式中、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって基＝Ｏを
示す。）を、一般式ＩＩＩで表わされる化合物の酸化、好ましくはＫＭｎＯ4 及
びペルオキシトリフルオロ酢酸を用いる酸化によって得、常法で精製し、単離す
ることができる。
【００２５】 一般式Ｉで表される本発明の化合物を、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、
フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて
公知の方法で対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。塩形成を
溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエス
テル、アセトン及び（又は）2-ブタノン中で実施するのが好ましい。更に、対応
する塩酸塩の製造には、水溶液の形のトリメチルクロルシランが適当である。
【００２６】 本発明の一般式Ｉで表される置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン
誘導体は毒物学的に有害ではないので、これは適当な薬学的有効物質である。
【００２７】 したがって本発明のもう一つの対象は、有効物質として少なくとも１種の一般
式Ｉで表される置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又
は）対応する塩基又は対応する生理学的に許容し得る塩並びに場合によりその他
の有効物質及び（又は）助剤を含有する薬剤にある。この薬剤は本発明の一般式
Ｉで表される化合物の対掌体少なくとも２個及び（又は）対応する塩基及び（又
は）対応する生理学的に許容し得る塩からなる混合物を含有することもでき、こ
の際対掌体は等モル混合物の形で存在しない。
【００２８】 この薬剤は苦痛の予防又は炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物
乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸
器系疾患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病
、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レ
ベルに起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢神経系の供給不足状態、低酸素
症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群、周産期仮死、耳鳴り
の治療に又は抗不安に使用するのが好ましい。
【００２９】 本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の一般式Ｉで表される置換された
１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は）対応する塩基又は対応
する生理学的に許容し得る塩を、苦痛の予防用及び（又は）炎症反応及び（又は
）アレルギー反応、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、
尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器系疾患、咳、精神疾患、神経変性障害、癲癇、
精神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、
脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中発作、脳浮腫、中枢
神経系の供給不足状態、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレッ
ト症候群、周産期仮死、耳鳴りの治療用又は抗不安用薬剤の製造に使用する方法
にもある。
【００３０】 対応する薬学的調合物の製造に、少なくとも１種の一般式Ｉで表される置換さ
れた１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体と共に、付加的な通常の助剤、
たとえば賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。
助剤の選択及びその使用される量は、その薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮内、
筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に、たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び眼に
投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠
、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース及びシロップの形の製剤並びに多粒子状製剤
、たとえばカプセル中に充填されるか又は圧縮して錠剤となすことができるペレ
ット又は顆粒が適当であり、そして非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液
、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合
により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は
硬膏剤としての本発明の一般式Ｉで表される化合物は、適当な経皮投与剤である
。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式Ｉで表される化合物を徐
々に遊離することもできる。
【００３１】 患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、疾患の重さによ
って変化する。通常、本発明の一般式Ｉで表される置換された１，５−ジヒドロ
ピロール−２−オン誘導体少なくとも１種を、患者の体重１ｋｇあたり２〜５０
０ｍｇ投与する。
【００３２】 薬理試験 ａ）レセプター結合試験： 本発明の一般式Ｉで表わされる置換されたピロリジン−２，３，４−トリオン
−３−オキシム−のＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和
性を測定するための試験を、脳膜ホモジネート（雄性ウスター系ラット、Charle
s River, WIGA GmbH, ザルツブルグ、ドイツの脳から得られた皮質−及び海馬−
領域のホモジネート）で、Baron B.M.等、J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279,
pp. 62-68 (1996) にしたがって実施する。
【００３３】 更に、新たに採取されたラット脳からの皮質−及び海馬を調製(freipraeparie
rt) し、５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロー
スｐＨ７．４（１０ｍｌ／ｇ新たな重量(Frischgewicht) ）中でＰｏｔｔｅｒホ
モジナーザー（Ｂｒａｕｎ社、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ、１分間５００回転
（Ｕｐｍ）で１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分
間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。最初の上澄みを集め、沈殿を再度５
ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．
４（５ｍｌ／ｇ最初の新たに秤量されたラット脳−皮質及び海馬）と共にＰｏｔ
ｔｅｒホモジナーザー（５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動）を用いて氷冷下
に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上
澄みを最初の遠心分離からの上澄みと共に精製し、１７．０００ｇで２０分間４
℃で遠心分離する。この遠心分離後の上澄みを捨て、膜沈殿を５ｍｍｏｌ／ｌＴ
ＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ８．０（２０ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、５
００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。
【００３４】 ついで膜均質物を１時間４℃でインキュベートし、３０分間５０．０００ｇで
、４℃で遠心分離する。上澄みを捨て、膜沈殿を有する遠心分離小管をパラフィ
ンフィルムで封じ、２４時間−２０℃で凍結させる。ついで膜沈殿を解凍し、氷
冷された５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．１％サポニン（重量／容
量）ｐＨ７．０（１０ｍｌ／ｇ最初の新たな秤量）で取り、５００Ｕｐｍで１０
回のピストン運動で均質化し、ついで２０分間５０．００００ｇで、４℃で遠心
分離する。生じた上澄みを捨て、沈殿を小容量で５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸
塩緩衝液ｐＨ７．０（約２ｍｌ／ｇ最初の新たな重量）で取り、新たに５００Ｕ
ｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。蛋白質含有量の測定後、膜ホモジネ
ートを５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて１０ｍｇ蛋白
質／ｍｌの蛋白質濃度に調整し、アリコートの形で試験を実施するまで凍結する
。
【００３５】 レセプター結合テストのためにアリコートを解凍し、１：１０に５ｍｍｏｌ／
ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて希釈し、Ｐｏｔｔｅｒホモジナー
ザーを用いて５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、
ついで６０分間で５５．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みをデカンエー
ションし、膜上澄みを氷冷された５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ
７．０で蛋白質含有量１ｍｇ／ｍｌに調整し、５００Ｕｐｍで１０回のピストン
運動によって氷冷下に均質化し、攪拌下に磁気攪拌器で氷浴中に懸濁液として維
持する。この膜ホモジネートから１ｍｌ調製物につきそれぞれ１００μＬをレセ
プター結合テストで使用する（最終調製物中で１ｍｌあたり０．１ｍｇ蛋白質）
。
【００３６】 結合テストで緩衝液として５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．
０並びに放射性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ（Ｈ3 ）−ＭＤＬ１０５．５１９
（Baron B.M.等、J.Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, pp. 62-68 (1996) ）を
使用する。非特異結合の割合をグリシン１ｍｍｏｌ／ｌの存在下で測定する。
【００３７】 別の調製物で本発明の化合物を一連の濃度で添加し、放射性リガンドの排除を
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位でのその特異結合から調べる
。それぞれの３倍の調製物を１２０分かけて４℃でインキュベートし、ついで膜
ホモジネートに結合する放射性リガンドの測定のために、ガラスファイバーフィ
ルターマット（Typ Whatman GF/B, Adi Hassel社、ミュンヘン, ドイツ）による
濾過によって収得する。ガラスファイバーフィルター上に残存する放射能をβ−
カウンター（Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000 CA, Pack
ardInstrument 社、Meriden,CT06450,米国）中にシンチレーター（Ready Protei
n,Beckamnn Coulter GmbH, Krefeld, ドイツ）の添加後に測定する。
【００３８】 ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への本発明の化合物の親和
性のをＩＣ50（その特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）として
質量作用の法則にしたがって非線形回帰によって算出し、(Cheng-Prussoff-方程
式（Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol.22, pp.3099-3
108)にしたがって) 換算後、Ｋｉ値として記載する。
【００３９】 ｂ）ＲＮＡ開始されたXenopus Oocyten （卵母細胞）でのＮＭＤＡ／グリシン
誘発されたイオン電流 本発明の一般式Ｉで表わされる化合物によるＮＭＤＡ−レセプターチャネルの
機能変化を測定する試験を南アフリカ産カギツメカエル（Xenopus laevis) の卵
母細胞で実施する。さらに中枢性ＮＭＤＡ−レセプターチャネルをマウス脳から
得られたＲＮＡの注射後、卵母細胞中に形成させ、ＮＭＤＡ及びグリシンの併用
によって引き起こされるイオン電流を測定する。
【００４０】 研究Ｖ及びＶＩのXenopus Oocyten （卵母細胞）（Dumomt, J.N., J. Morphol
., Vil. 136, pp.153-180(1972))を成熟マウスの脳組織からのＲＮＡ全体でマイ
クロイニシエーションし（細胞１個あたり１００−１３０ｎｇ）、１０日間培地
（組成：８８．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．５ｍ
ｍｏｌ／ｌＣａＣｌ2 、０．８ｍｍｏｌ／ｌＭｇＳＯ4 、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮ
ａＨＣＯ3 、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｌペニシリン、１００μ
ｇ／ｌストレプトマイシン、ｐＨ７．４）中に２０℃で保つ。膜様内外イオン電
流を慣用の２電極−電圧クランプ法を用いて−７０ｍＶの停止電位で記録する（
Blos-Funke P. 等（1996) Neurosci. Lett.205, pp.115-118(1996)) 。試験装置
のデータ記録及びコントロールのために、ＯＴＣ−Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ及びＳｏ
ｆｔｗａｒｅＣｅｌｌｗｏｒｋｓ（npi 社、ドイツ共和国）を使用する。本発明
の化合物を名目上Ｍｇ2+不含培地（組成：８９．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．
０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．８ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ2 、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮ
ａＨＣＯ3 、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を添加し、濃度クランプ
を用いて規則正しく適用する（npi 社、ドイツ共和国）。グリシンを介するＮＭ
ＤＡ−レセプターチャネルのＢ−結合部位を仲介する物質効果をテストするため
に、それぞれ本発明の化合物の存在及び不在でグリシン−薬用量作用曲線を表示
す。さらにＮＭＤＡを１００μｍｏｌ／Ｌの固定濃度でグリシンと共に上昇する
濃度（０〜１００μｍｏｌ／Ｌ）で累積的に併用する。ついで実験を本発明の化
合物の一定濃度を用いて同一方法で繰り返す。電流振幅をＮＭＤＡ（１００μｍ
ｏｌ／Ｌ）とグリシン（１０μｍｏｌ／Ｌ）の併用に対するコントロ−ル応答で
標準化する。データの分析をSoftware Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics,米
国）を用いて実施する。すべての結果を少なくとも２匹のカエルの異なる卵母細
胞における少なくとも３つの実験からの平均値として記載する。不対の測定尺度
の差異をMann-Whitney U-Test を用いて、そして対の測定尺度に関してWilcoxon
-Test によって検出する（Sysstat, SPSS Inc., 米国）。ＥＣ50値を下記式によ
り算出する。
【００４１】 Ｙ＝Ｙmim + ( Ｙmax −Ｙmim ）／（１＋Ｘ／ＥＣ50）-p） （Ｙmim ＝最小テスト値、Ｙmax ＝最大テスト値、Ｙ＝相対電流振幅、Ｘ＝テ
スト物質の濃度、ｐ＝傾斜ファクター） グリシン−薬用量作用曲線の右方の推移で、Schild回帰によって本発明の化合
物のｐＡ2 値を図式的に検出する。濃度割合をそれぞれの薬用量作用曲線に無関
係に算出されたＥＣ50を用いて算出する。
【００４２】 ｃ）マウスのホルマリン−テスト 本発明の化合物の抗侵害受容作用を測定するための試験を雄性アルビノ（Ａｌ
ｂｉｎｏ）マウス（ＮＭＲＩ、２５〜３５ｇ、ＩｆｆａＣｒｅｄｏ、ベルギー）
でホルマリン−テストを実施する。
【００４３】 ホルマリン−テストで第一（初期）段階（ホルマリン注射０〜１５分後）及び
第二（後期）段階（ホルマリン注射１５〜６０分後）を区別する（D. Dubuisson
等、Pain, Vol.4, pp.161-174 (1977)) 。初期段階はホルマリン注射による直接
反応としての急性苦痛のモデルである。一方後期段階を持続的（慢性）苦痛のモ
デルとして示す（T.J.Coderre 等、Pain, Vol.52, pp.259-285 (1993))。
【００４４】 慢性／炎症性苦痛での本発明の化合物の作用について証言を得るために、本発
明の化合物をホルマリン−テストの第二段階で調べる。右前足の背側部位に１回
のホルマリン皮下注射して、自由に動き回る実験動物において侵害受容反応を誘
発させる。この反応は投与された足を明らかになめる及びかむことで示される。
【００４５】 ホルマリンテストの第二段階における試験期間で侵害受容挙動を動物の観察に
よって連続的に把握する。苦痛挙動の量的化は動物が試験期間に投与された足を
なめる及びかむ秒数の総和によって行われる。ホルマリン−テストで抗侵害受容
作用である化合物の注射後、動物の上記挙動ぐせは減少し、場合により止めさえ
する。ホルマリンの投与前に本発明の化合物を動物に注射して行う試験に対応し
て、コントロール賦形剤、すなわち溶剤（たとえば０．９％ＮａＣｌ溶液）をホ
ルマリン投与前に噴霧する。物質投与（物質投薬１つあたり１０匹のマウス）後
のラットの挙動を、コントロールグループ（１０匹のマウス）と比較する。
【００４６】 苦痛挙動の量的化に基づきホルマリン−テストでの物質の作用をコントロール
の変化として百分率で検出する。ＥＤ50評価は回帰分析を用いて行われる。本発
明の化合物の投与の種類にしたがって、ホルマリン注射前の投与時間を選定する
（腹腔内：１５分、静脈内：５分）。
【００４７】 〔実施例〕 次の例によって、本発明の方法を詳細に説明するが、これによって本発明は限
定されない。
【００４８】 製造された化合物の収量は、最適化されていない。
【００４９】 すべての融点は修正されていない。
【００５０】 例１： ５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロー
ル−２−オン 亜硝酸ナトリウム水溶液（０．０７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸５ｍｌ
中に５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及びＳｔａｃｈｅｌ等
（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１
９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９
２−１６９６）にしたがって製造］２ｍｍｏｌ（０．４３２ｇ）を有する氷冷さ
れた溶液に攪拌下に滴加し、３０分間室温で攪拌する。反応溶液を蒸発させ、エ
タノールから再結晶させて、収率６５％で５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−
３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール−２−オンの橙色結晶が得られる。こ
の物質は融点２０５℃で分解する。
【００５１】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００５２】
【外１】 例２： ５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン メタノール中に５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１，５−
ジヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ
．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３
９４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８
０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］を有する懸濁液
に、過剰のエーテル性ジアゾメタン−溶液を添加する。活発な窒素発生の消滅後
、反応溶液を減圧で蒸発させ、得られた残留物をエタノールから再結晶する。収
率９０％で融点１７２℃を有する５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロ
ソ−１，５−ジヒドロピロール−２−オンの赤色結晶が得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００５３】
【外２】 例３： ４−ベンジルアミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピ
ロール−２−オン メタノール中に５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロソ−１，５−ジ
ヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．
Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９
４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０
，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．１１ｇ（０．
５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、２分間還流下にベンジルアミン０．２５ｍｌ（０
．２５ｍｍｏｌ）と共に煮沸する。メタノールから再結晶後、収率６０％で赤紫
色結晶として化合物４−ベンジルアミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１
，５−ジヒドロピロール−２−オンが得られる。この化合物は２２０℃で分解す
る。
【００５４】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００５５】
【外３】 例４： ５−ベンジリデン−３−ニトロソ−４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピ
ロール−２−オン メタノール中に５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロソ−１，５−ジ
ヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．
Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９
４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０
，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．１１ｇ（０．
５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、２分間還流下にアニリン０．２５ｍｌ（０．２５
ｍｍｏｌ）と共に煮沸する。メタノールから再結晶後、収率３０％で化合物５−
ベンジリデン−３−ニトロソ−４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピロール
−２−オンが得られる。この化合物は２３０℃で分解する。
【００５６】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００５７】
【外４】 例５： ５−ベンジリデン−４−メチルアミノ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロ
ール−２−オン メタノール中に５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロソ−１，５−ジ
ヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．
Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９
４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０
，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．１１ｇ（０．
５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、２分間還流下にメチルアミン−溶液０．２５ｍｌ
（０．２５ｍｍｏｌ）と共に煮沸する。メタノールから再結晶後、収率５０％で
化合物５−ベンジリデン−４−メチルアミノ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロ
ピロール−２−オンが得られる。この化合物は２２０℃で分解する。
【００５８】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００５９】
【外５】 例６ ４−アミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール−
２−オン、 メタノール中に５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロソ−１，５−ジ
ヒドロピロール−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．
Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９
４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０
，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．１１ｇ（０．
５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、２分間還流下にアンモニア水溶液０．２５ｍｌ（
０．２５ｍｍｏｌ）と共に煮沸する。メタノールから再結晶後、収率４５％で化
合物４−アミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール
−２−オンが得られる。この化合物は２６０℃で分解する。
【００６０】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００６１】
【外６】 例７： ５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン 氷酢酸５ｍｌ中に溶解された対応するテトラミン酸［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉ
ｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．
３３１，ｐ．３８９−３９４）及びＳｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅ
ｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがっ
て製造］０．１８ｇ（１ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、濃硝酸０．５ｍｏｌを添
加する。数分後に沈殿が生じ、濾過し、少量の氷酢酸で洗浄する。収率６０％で
５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−
２−オンの黄色結晶が得られ、これは２５０℃で分解する。
【００６２】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００６３】
【外７】 例８： ５−ベンジリデン−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピロ
ール−２−オン メタノール２０ｍｌ中にベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ピ
ロリン−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及び
Ｓｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ
．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９
８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．４６ｇ（２ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、過剰のジアゾメタン−エーテル溶液を添加する。窒素発生の
消滅後、溶剤を除去し、残留物をメタノールに溶解させ、過剰のアニリンと共に
５分間還流加熱し、この際黄色結晶が晶出し、これを吸引濾取し、メタノールで
洗浄する。収率５０％で５−ベンジリデン−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−
１，５−ジヒドロピロール−２−オンが得られ、これは２３６℃で分解する。
【００６４】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００６５】
【外８】 例９： ４−ベンジルアミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロ
ール−２−オン メタノール２０ｍｌ中にベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ピ
ロリン−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及び
Ｓｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ
．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９
８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．４６ｇ（２ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、過剰のジアゾメタン−エーテル溶液を添加する。窒素発生の
消滅後、溶剤を除去し、残留物をメタノールに溶解させ、過剰のベンジルアミン
と共に５分間還流加熱し、この際黄色結晶が晶出し、これを吸引濾取し、メタノ
ールで洗浄する。収率６０％で融点２１８℃を有する４−ベンジルアミノ−５−
ベンジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−２−オンが得られる。
【００６６】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００６７】
【外９】 例１０ ５−ベンジリデン−４−メチルアミノ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロー
ル−２−オン メタノール２０ｍｌ中にベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ピ
ロリン−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及び
Ｓｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ
．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９
８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．４６ｇ（２ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、過剰のジアゾメタン−エーテル溶液を添加する。窒素発生の
消滅後、溶剤を除去し、残留物をメタノールに溶解させ、過剰のメチルアミンと
共に５分間還流加熱し、この際黄色結晶が晶出し、これを吸引濾取し、メタノー
ルで洗浄する。収率４５％で融点２３８℃を有する５−ベンジリデン−４−メチ
ルアミノ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−２−オンが得られる。
【００６８】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００６９】
【外１０】 例１１ ４−アミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−２
−オン メタノール２０ｍｌ中にベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ピ
ロリン−２−オン［Ｈ．Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ等 （Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，Ｖｏｌ．３３１，ｐ．３８９−３９４）及び
Ｓｔａｃｈｅｌ等（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．１９８０，Ｖｏｌ
．１７，ｐ．１１９５−１１９９及びＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９
８５，ｐ．１６９２−１６９６）にしたがって製造］０．４６ｇ（２ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、過剰のジアゾメタン−エーテル溶液を添加する。窒素発生の
消滅後、溶剤を除去し、残留物をメタノールに溶解させ、過剰のアンモニア水溶
液と共に５分間還流加熱し、この際黄色結晶が晶出し、これを吸引濾取し、メタ
ノールで洗浄する。収率７５％で融点＞２６０℃を有する４−アミノ−５−ベン
ジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−２−オンが得られる。
【００７０】 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルによるこの化合物の分析は次ぎのシグナルを示す：
【００７１】
【外１１】 薬理試験 ｂ）レセプター結合のための試験 本発明の化合物（例３〜６及び８〜１１）のＮＭＤＡ−レセプターチャネルの
グリシン結合部位への親和性を測定するための試験を上述のように実施する。
【００７２】 ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和性をＩＣ50（その
特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）として質量作用の法則にし
たがって非線形回帰によって算出し、(Cheng-Prussoff-方程式（Y. Cheng, W.H.
Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol.22, pp.3099-3108)にしたがって)
換算後、Ｋｉ値として記載する。
【００７３】 表１： 例 ＮＭＤＡ−レセプターチャネルの グリシン結合部位Ｋｉ（μｍｏｌ／Ｌ） ３ ６８ ４ ７２ ５ ６０ ６ ７０ ８ ９ ９ ５ １０ ３ １１ ６ ｂ）マウスのホルマリンテスト 本発明の化合物の抗侵害受容作用を測定するための試験を上述のように実施す
る。
【００７４】 マウスのホルマリンテストにおける対応する結果を下記表２にまとめて示す。
【００７５】 表２： 例 10mg/kg でコントロールに対する変化率％ １ ６３．９ ２ ３６．３ ３ ４７．６
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月２４日（２００１．７．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 ＸはＯ又はＮＲ7 を示し、 基Ｒ1 はＨ、ＯＲ11、ＳＲ11、ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＮＲ9 Ｒ10，ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、ＣＯＣＯＲ8 、Ｃ1-10- アルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合する アリール基を示し、 基Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、Ｏ Ｒ11，ＳＲ11，ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ4 はＨ、ＯＨ，ＯＲ11、ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＣＯＲ8 ， ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテ ロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し 、 基Ｒ5 及びＲ6 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、ＯＲ11，ＳＲ11， ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮ Ｒ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示すかあるいは基Ｒ5 及びＲ 6 は一緒になって基＝Ｏを示し、 基Ｒ7 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮ Ｒ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ8 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11、ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基 、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基 を示し、 基Ｒ9 はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ10はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ11はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示す。｝ で表わされる置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体、 （但し、下記化合物 ３−アセトアミド−５−（エトキシメチレン）−４−ヒドロキシ−１−メチル−
３−ピロリン−２−オン−酢酸塩 並びに下記化合物のラセミ化合物： １−メチル−３−アセトアミノ−５−エトキシメチレンテトラミン酸、 ３−アセトアミノ−５−エトキシメチレンテトラミン酸及び α−アセチルアミノ−γ−ベンジルチオメチレンテトラミン酸 を除く。）。
【化２】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。） で表わされるテトラミン酸を低温度で溶液、好ましくは氷冷された酸性溶液、特
に好ましくは氷酢酸の氷冷された酸性溶液の形で、亜硝酸アルカリ水溶液、好ま
しくは亜硝酸ナトリウム水溶液と反応させ、一般式ＩＩＩ
【化３】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。） で表わされる化合物とし、これを好ましくは再結晶によって、好ましくはエタノ
ールから再結晶によって精製して、単離し、ついでアルキル化剤でアルキル化す
ることによって又は酸クロライド、酸ブロマイド、クロル炭酸エステル、ブロム
炭酸エステル、イソシアネート及び（又は）イソチオシアネートと非極性及び（
又は）極性非プロトン性及び（又は）極性プロトン性溶剤中で反応させて、一般
式ＩＶ
【化４】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 は一般式Ｉに示した意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒に
なって基＝Ｏを示す。） で表わされる化合物とし、常法にしたがって精製して、単離することを特徴とす
る、請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−３−オン誘導体誘導
体の製造方法。
【化５】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 並びにＸは一般式Ｉに示した意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって基＝Ｏを示す。） で表わされる化合物とし、これを好ましくはメタノール、エタノール及び（又は
）イソプロパノールから再結晶によって精製して、単離することを特徴とする、
請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−３−オン誘導体誘導体の
製造方法。
【化６】 ｛式中、 ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ7 を示し、 基Ｒ1 はＨ、ＯＲ11、ＳＲ11、ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＮＲ9 Ｒ10，ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、ＣＯＣＯＲ8 、Ｃ1-10- アルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合する アリール基を示し、 基Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、Ｏ Ｒ11，ＳＲ11，ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ4 はＨ、ＯＨ，ＯＲ11、ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＣＯＲ8 ， ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテ ロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し 、 基Ｒ5 及びＲ6 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、ＯＲ11，ＳＲ11， ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮ Ｒ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示すかあるいは基Ｒ5 及びＲ 6 は一緒になって基＝Ｏを示し、 基Ｒ7 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮ Ｒ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ8 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11、ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基 、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基 を示し、 基Ｒ9 はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ10はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ11はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示す。｝ で表わされる置換された１，５−ジヒドロピロール−３−オン誘導体少なくとも
１種及び場合によりその他の有効物質及び（又は）助剤を含有する薬剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/14 11/14 13/02 13/02 15/06 15/06 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 27/16 27/16 29/00 29/00 31/18 31/18 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポーシェンリーダー・ヘルマン ドイツ連邦共和国、グレーフェルリング、 ハルトナーゲルストラーセ、20 Ｆターム(参考） 4C069 AD06 BA03 BC02 BC04 BC05 BC12 BC23 BC24 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC04 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA07 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA34 ZA36 ZA59 ZA62 ZA66 ZA72 ZA81 ZB11 ZB13 ZC39 ZC42 ZC55

Claims (75)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】そのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー又は対応する塩
    基又は対応する生理学的に許容し得る酸との塩の形にある、一般式Ｉ 【化１】 ｛式中、 ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ7 を示し、 基Ｒ1 はＨ、ＯＲ11、ＳＲ11、ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＮＲ9 Ｒ10，ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、ＣＯＣＯＲ8 、Ｃ1-10- アルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合する アリール基を示し、 基Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、Ｏ Ｒ11，ＳＲ11，ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ4 はＨ、ＯＨ，ＯＲ11、ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 ，ＣＯＣＯＲ8 ， ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテ ロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し 、 基Ｒ5 及びＲ6 は同一か又は異なっていて、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、ＯＲ11，ＳＲ11， ＣＯＲ8 、ＣＳＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮＲ9 Ｒ10、ＣＳＮ Ｒ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示すかあるいは基Ｒ5 及びＲ 6 は一緒になって基＝Ｏを示し、 基Ｒ7 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11，ＣＯＲ8 、ＣＯＯＲ8 、ＣＯＣＯＲ8 ，ＣＯＮ Ｒ9 Ｒ10、ＣＳＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ8 はＨ、ＯＲ11，ＳＲ11、ＮＲ9 Ｒ10、Ｃ1-10- アルキル基、アリール基 、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - アルキレン基を介して結合するアリール基 を示し、 基Ｒ9 はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ10はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示し、 基Ｒ11はＣ1-10- アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はＣ1-6 - ア ルキレン基を介して結合するアリール基を示す。｝ で表わされる置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体、 （但し、下記化合物のラセミ化合物： １−メチル−３−アセトアミノ−５−エトキシメチレンテトラミン酸、 ３−アセトアミノ−５−エトキシメチレンテトラミン酸、 α−アセチルアミノ−γ−ベンジルチオメチレンテトラミン酸、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）チオ］−５−
    ［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−イル］のアセ
    トアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェ
    ニルメチル）チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピ
    ロール−３−イル］のアセトアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェ
    ニルメチル）チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピ
    ロール−３−イル］のベンズアミド Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
    チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
    イル］のアセトアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
    チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
    イル］のプロパンアミド、 並びに下記化合物の幾何異性体： Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
    チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
    イル］−（Ｅ）のアセトアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
    チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
    イル］−（Ｚ）のアセトアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
    チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
    イル］−（Ｅ）のプロパンアミド、 Ｎ−［２，５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−［（フェニルメチル）
    チオ］−５−［［（フェニルメチル）チオ］メチレン］−１Ｈ−ピロール−３−
    イル］−（Ｚ）のプロパンアミド、 を除く。）。
  2. 【請求項２】 基Ｒ1 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ2 〜Ｒ11 が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロ
    ピロール−２−オン誘導体。
  3. 【請求項３】 基Ｒ1 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基
    を示し、その他の基Ｒ2 〜Ｒ11が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１記載
    の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  4. 【請求項４】 基Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その
    他の基Ｒ4 〜Ｒ11及び場合によりＲ2 又はＲ3 が一般式Ｉに示した意味を有する
    、請求項１〜３のいずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−
    オン誘導体。
  5. 【請求項５】基Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合
    するアリール基を示し、その他の基Ｒ4 〜Ｒ11及び場合によりＲ2 又はＲ3 が一
    般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の置換された１，
    ５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  6. 【請求項６】 基Ｒ4 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ5 〜Ｒ11が
    一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の置換された１
    ，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  7. 【請求項７】 基Ｒ4 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を
    示し、その他の基Ｒ5 〜Ｒ11が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜５の
    いずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  8. 【請求項８】 基Ｒ5 及びＲ6 が一緒になって＝Ｏを示し、その他の基Ｒ7 〜
    Ｒ11が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の置換さ
    れた１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  9. 【請求項９】 基Ｒ5 及び（又は）Ｒ6 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他
    の基Ｒ7 〜Ｒ11及び場合により基Ｒ5 又はＲ6 が一般式Ｉに示した意味を有する
    、請求項１〜７のいずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−
    オン誘導体。
  10. 【請求項１０】基Ｒ5 及び（又は）Ｒ6 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合
    するアリール基を示し、その他の基Ｒ7 〜Ｒ11及び場合により基Ｒ5 又はＲ6 が
    一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の置換された１
    ，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  11. 【請求項１１】基Ｒ7 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ8 〜Ｒ11が
    一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の置換された
    １，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  12. 【請求項１２】基Ｒ7 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基を
    示し、その他の基Ｒ8 〜Ｒ11が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜１０
    のいずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  13. 【請求項１３】基Ｒ8 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ9 〜Ｒ11 が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の置換され
    た１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  14. 【請求項１４】基Ｒ8 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基
    を示し、その他の基Ｒ9 〜Ｒ11が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜１
    ２のいずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  15. 【請求項１５】基Ｒ9 がＣ1-6 - アルキル基を示し、その他の基Ｒ10及びＲ 11 が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の置換さ
    れた１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  16. 【請求項１６】基Ｒ9 がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基
    を示し、その他の基Ｒ10及びＲ11が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜
    １４のいずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
    。
  17. 【請求項１７】基Ｒ10がＣ1-6 - アルキル基を示し、基Ｒ11が一般式Ｉに示
    した意味を有する、請求項１〜１６のいずれかに記載の置換された１，５−ジヒ ドロピロール−２−オン誘導体。
  18. 【請求項１８】基Ｒ10がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基
    を示し、基Ｒ11が一般式Ｉに示した意味を有する、請求項１〜１６のいずれかに
    記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  19. 【請求項１９】基Ｒ11がＣ1-6 - アルキル基を示す、、請求項１〜１８のい
    ずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  20. 【請求項２０】基Ｒ11がＣ1-3 - アルキレン基を介して結合するアリール基
    を示す、請求項１〜１８のいずれかに記載の置換された１，５−ジヒドロピロー
    ル−２−オン誘導体誘導体。
  21. 【請求項２１】５−ベンジリデン−４−メトキシ−３−ニトロソ−１，５−
    ジヒドロピロール−２−オン、 ４−ベンジルアミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロ
    ール−２−オン、 ５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール
    −２−オン、 ５−ベンジリデン−３−ニトロソ−４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピロ
    ール−２−オン、 ５−ベンジリデン−４−メチルアミノ−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロー
    ル−２−オン、 ４−アミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロソ−１，５−ジヒドロピロール−２
    −オン、 ５−ベンジリデン−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−
    ２−オン、 ５−ベンジリデン−３−ニトロ−４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピロー
    ル−２−オン、 ４−ベンジルアミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロー
    ル−２−オン、 ５−ベンジリデン−４−メチルアミノ−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール
    −２−オン 及び ４−アミノ−５−ベンジリデン−３−ニトロ−１，５−ジヒドロピロール−２−
    オンである、 請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体。
  22. 【請求項２２】一般式ＩＩ 【化２】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。） で表わされるテトラミン酸を低温度で溶液、好ましくは氷冷された酸性溶液、特
    に好ましくは氷酢酸の氷冷された酸性溶液の形で、亜硝酸アルカリ水溶液、好ま
    しくは亜硝酸ナトリウム水溶液と反応させ、一般式ＩＩＩ 【化３】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式Ｉに示した意味を有する。） で表わされる化合物とし、これを好ましくは再結晶によって、好ましくはエタノ
    ールから再結晶によって精製して、単離し、ついでアルキル化剤でアルキル化す
    ることによって又は酸クロライド、酸ブロマイド、クロル炭酸エステル、ブロム
    炭酸エステル、イソシアネート及び（又は）イソチオシアネートと非極性溶剤及
    び（又は）極性非プロトン性溶剤及び（又は）極性プロトン性溶剤中で反応させ
    て、一般式ＩＶ 【化４】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 は一般式Ｉに示した意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒に
    なって基＝Ｏを示す。） で表わされる化合物とし、常法にしたがって精製して、単離することを特徴とす
    る、請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−３−オン誘導体誘導
    体の製造方法。
  23. 【請求項２３】請求項２２記載の一般式ＩＶで表わされる化合物（式中、基
    Ｒ1 〜Ｒ4 は一般式Ｉに示した意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって基＝
    Ｏを示す。）を、極性溶剤中で親核試薬と反応させ、一般式Ｖ 【化５】 （式中、基Ｒ1 〜Ｒ4 並びにＸは一般式Ｉに示した意味を有し、基Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって基＝Ｏを示す。） で表わされる化合物とし、これを好ましくはメタノール、エタノール及び（又は
    ）イソプロパノールから再結晶によって精製して、単離することを特徴とする、
    請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−３−オン誘導体誘導体の
    製造方法。
  24. 【請求項２４】請求項２３記載の一般式Ｉで表わされる化合物（式中、基Ｒ 5 及びＲ6 はそれぞれＨを示し、基Ｒ1 〜Ｒ4 並びにＸは一般式Ｉに示した意味
    を有する。）を還元し、これを常法で精製し、単離することを特徴とする、請求
    項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−３−オン誘導体誘導体の製造
    方法。
  25. 【請求項２５】アルキル化剤として、ジアゾアルカン、ジアルキルスルフェ
    ート、ハロゲン化アルキル、又はこれらの化合物のうちの２種からなる混合物、
    好ましくはジアゾアルカンをエーテル性溶液の形で使用する、請求項２２記載方
    法。
  26. 【請求項２６】非極性溶剤として開放鎖の及び（又は）環状エーテル、炭化
    水素及び（又は）ハロゲン含有炭化水素、極性非プロトン性溶剤としてジメチル
    ホルムアミド及び（又は）Ｎ−メチルピロリドン及び（又は）極性プロトン性溶
    剤としてジメチルスルホキシドを使用する、請求項２２記載の方法。
  27. 【請求項２７】親核試薬として第一又は第二アミン又は脂肪族、芳香族又は
    ヘテロ芳香族アルコール又はチオラート又はフェノラート又はチオフェノラート
    を使用する、請求項２３記載の方法。
  28. 【請求項２８】極性溶剤としてメタノール、エタノール及び（又は）イソプ
    ロパノールを使用する、請求項２３記載の方法。
  29. 【請求項２９】還元のために、Ｚｎ／氷酢酸、水素化アルミニウムリチウム
    、ＢＨ3 、Ｎａ［ＢＨ3 ＣＮ］／ＴｉＣｌ3 ，ナトリウムアルコキシド又は水素
    を遷移金属触媒の存在下に使用する、請求項２４記載の方法。
  30. 【請求項３０】 医薬有効物質として請求項１記載の一般式Ｉで表わされる
    置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体誘導体及び（又は）対応
    する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩及び場合によりその他の
    有効物質及び（又は）助剤を含有する薬剤。
  31. 【請求項３１】苦痛、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱病、薬物乱
    用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、尿失禁、心臓血管系疾患、呼吸器
    系疾患、咳、精神疾患又は癲癇の治療／予防のための又はこれらの疾患における
    治療／予防のための、請求項３０記載の薬剤。
  32. 【請求項３２】精神分裂病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキ
    ンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、卒中
    発作、脳浮腫、低酸素症、無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳炎、ツレット症候群
    又は周産期仮死、耳鳴りの治療／予防のための又はこれらの疾患における治療／
    予防のための、請求項３０記載の薬剤あるいは請求項３０記載の抗不安用薬剤。
  33. 【請求項３３】 苦痛の予防用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体誘導体及び
    （又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する
    方法。
  34. 【請求項３４】 炎症反応の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
    の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（
    又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方
    法。
  35. 【請求項３５】 アレルギー反応の治療用薬剤を製造するために、少なくと
    も１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
    及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用
    する方法。
  36. 【請求項３６】 鬱病の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  37. 【請求項３７】 薬物乱用及び（又は）アルコール乱用の治療用薬剤を製造
    するために、少なくとも１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロ
    ール−２−オン誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的
    に許容し得る塩を使用する方法。
  38. 【請求項３８】 胃炎の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  39. 【請求項３９】 下痢の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  40. 【請求項４０】 尿失禁の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
    請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又
    は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法
    。
  41. 【請求項４１】 心臓血管性疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくと
    も１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
    及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用
    する方法。
  42. 【請求項４２】 呼吸器系疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくとも
    １種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及
    び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用す
    る方法。
  43. 【請求項４３】 咳の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請求
    項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は）
    対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  44. 【請求項４４】 精神疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
    の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（
    又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方
    法。
  45. 【請求項４５】 癲癇の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  46. 【請求項４６】 苦痛の予防用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  47. 【請求項４７】 炎症反応の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
    の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（
    又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方
    法。
  48. 【請求項４８】 アレルギー反応の治療用薬剤を製造するために、少なくと
    も１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
    及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用
    する方法。
  49. 【請求項４９】 鬱病の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  50. 【請求項５０】 薬物乱用及び（又は）アルコール乱用の治療用薬剤を製造
    するために、少なくとも１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロ
    ール−２−オン誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的
    に許容し得る塩を使用する方法。
  51. 【請求項５１】 胃炎の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  52. 【請求項５２】 下痢の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  53. 【請求項５３】 尿失禁の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
    請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又
    は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法
    。
  54. 【請求項５４】 心臓血管性疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくと
    も１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
    及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用
    する方法。
  55. 【請求項５５】 呼吸器系疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくとも
    １種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及
    び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用す
    る方法。
  56. 【請求項５６】 咳の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請求
    項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は）
    対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  57. 【請求項５７】 精神疾患の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
    の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（
    又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方
    法。
  58. 【請求項５８】 癲癇の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  59. 【請求項５９】 精神分裂病の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１
    種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び
    （又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する
    方法。
  60. 【請求項６０】 アルツハイマー病の治療用薬剤を製造するために、少なく
    とも１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導
    体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使
    用する方法。
  61. 【請求項６１】 ハンチングトン病の治療用薬剤を製造するために、少なく
    とも１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導
    体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使
    用する方法。
  62. 【請求項６２】 パーキンソン病の治療用薬剤を製造するために、少なくと
    も１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
    及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用
    する方法。
  63. 【請求項６３】 脳虚血の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
    請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又
    は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法
    。
  64. 【請求項６４】 脳梗塞の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
    請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又
    は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法
    。
  65. 【請求項６５】 高められたアミノ酸レベルに起因する精神病の治療用薬剤
    を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒド
    ロピロール−２−オン誘導体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生
    理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  66. 【請求項６６】 卒中発作の予防用薬剤を製造するために、少なくとも１種
    の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（
    又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方
    法。
  67. 【請求項６７】 脳浮腫の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
    請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又
    は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法
    。
  68. 【請求項６８】 低酸素症の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
    の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（
    又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方
    法。
  69. 【請求項６９】 無酸素症の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種
    の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（
    又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方
    法。
  70. 【請求項７０】 ＡＩＤＳ−痴呆症の治療用薬剤を製造するために、少なく
    とも１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導
    体及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使
    用する方法。
  71. 【請求項７１】 脳炎の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  72. 【請求項７２】 ツレット症候群の治療用薬剤を製造するために、少なくと
    も１種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
    及び（又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用
    する方法。
  73. 【請求項７３】 周産期仮死の治療用薬剤を製造するために、少なくとも１
    種の請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び
    （又は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する
    方法。
  74. 【請求項７４】 抗不安治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の請
    求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又は
    ）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法。
  75. 【請求項７５】 耳鳴りの治療用薬剤を製造するために、少なくとも１種の
    請求項１記載の置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体及び（又
    は）対応する塩基及び（又は）対応する生理学的に許容し得る塩を使用する方法
    。
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