CZ2002441A3

CZ2002441A3 - Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití

Info

Publication number: CZ2002441A3
Application number: CZ2002441A
Authority: CZ
Inventors: Michael Przewosny; Hans-Dietrich Stachel; Hermann Poschenrieder
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2002-05-15
Also published as: EP1200402A1; ES2248104T3; CO5200758A1; NO20020574L; DE19936719A1; CN1378532A; NZ516988A; NO20020574D0; AU6827900A; US6642267B2; WO2001010833A1; HK1046405A1; US20020161033A1; EP1200402B1; SK1702002A3; AU782435B2; DE50011178D1; PL353854A1; PE20010402A1; ZA200201788B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných derivátů 1,5-dihydropyrrol-2-onu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci.

Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou mimo jiné například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipace, návyk, závislost, jakož i vznik tolerance. Mohou se tedy podávat po delší dobu nebo ve vyšších dávkách pouze za zvláštních bezpečnostních opatření, jako jsou například specielní předpisy pro ordinování (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, .’· • » • φφφφφ · φ φφ φ φ

Φ 9 Φ · Φ * ί* Φ ř«í φφ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ φφφφ

New York 1990). Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických nebo incidentielních bolestech, méně účinné.

Opioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na membránové receptory, které patří do skupiny takzvaných G-protein-vázaných receptorů. Vedle toho existují další receptory a iontové kanály, které se podstatně účastní na systému vzniku bolesti a dalšího vedení bolesti, jako je například N-methyl-D-aspartát-(NMDA)- iontový kanál, přes který probíhá podstatná část komunikace synapsů a kterým je řízena výměna iontů vápníku mezi nervovou buňkou a jejím okolím.

Poznatky o fyziologickém významu iontový kanál-selektivních látek byly získány objevením patch-clamp-techniky, pomocí které se dá dokázat účinek NMDA-antagonistů na hospodaření s vápníkem uvnitř buněk.

Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových sloučenin, které by byly vhodné k terapii bolestivých stavů nebo k anxiolyse. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků opioidních analgetik, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže ebo obstipace. Dalším úkolem je dát k disposici nové účinné látky pro ošetření inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, hypoxie,

4· 4 · 44

9 4 4 4 44 4

4 4 4 4 4

anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu nebo perinatální asphyxie.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že substituované deriváty 1,5-dihydropyr.rol-2-onu dále uvedeného obecného vzorce I působí selektivně jako NMDA-antagonisty na glycinová vazebná místa a jsou vhodné pro ošetření inflammatorických a/nebo alergických reakci, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu nebo perinatální asphyxie a kromě toho mají výrazné analgetické a/nebo anxiolytické účinky.

Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I

ve kterém • 4 · · · ♦ · · · ·· • · · * · · · · « · · ♦·· 000 ··«· β • · u · « 4 « • · · · · ·» · · · α · · ···<

Rl značí vodíkový atom, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, NR⁹R¹⁰, COOR⁸, CONR⁹R¹⁰, CSNR⁹R¹⁰ nebo COCOR⁸, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OR^¹, SR¹¹ nebo ΝΚ^^θ, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ nebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom kyslíku, hydroxyskupinu, skupinu ORU, SR^^, COR⁸,

CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ nebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo ♦ 9 · 1· 4 4 • flfl · · flfl fl • · · · fl fl 9 · • flfl·· «· · *· flfl · · · · • fl flfl : :· > : t .· flfl flfl·· ϊΛ a RÓ značí společně skupinu =0 , značí vodíkový atom, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR®, CSR⁸ , COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ nebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R⁸ značí vodíkový atom, skupinu OR¹¹, SR¹¹ nebo NR⁹R¹⁹ , alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R-'-θ značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, • · · · 9 ·

9 9 4 · ·

9 9 9 4 9 • «9999 9 4 » 9 9 9 9

999 99 9 9 9494 «

(ί • · výhodně s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomerů nebo odpovídající base nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli, přičemž jsou vyloučeny racemáty kyseliny l-methyl-3-acetamino-5-ethoxymethylentetramové, kyseliny 3-acetamino-5-ethoxymethylentetramové, kyseliny a-acetylamino-τ-benzylthiomethylentetramové, acetamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu], acetamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-l-(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl) thio]- 5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu], benzamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-l-(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl) thio]-5-[[(fenylmethyl)thiojmethylen]-lH-pyrrol-3-ylu], acetamidu N-[2,5-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu], propanamidu N-[2,5-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thiojmethylen]-lH-pyrrol-3-ylu], • · · 4 ··· jakož i geometrické isomery acetamidu N-[2,5-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-[(fenyImethyl)thio]-5-[[(fenyImethyl)thio]methylen]-ÍH-pyrrol-3-ylu]-, (E) - , acetamidu N-[2,5-dihydro-1-methy1-2-oxo-4-[(fenyImethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu]-, (Z)-, propanamidu N-[2,5-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-[(fenyImethyl)thio]-5-[[(fenyImethyl)thio]methylen]-ÍH-pyrrol-3-ylu]-, (E)- a propanamidu N-[2,5-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu]-, (Z)- .

Pod alkylovými zbytky se rozumí také rozvětvené, nerozvětvená nebo cyklické nesubstituované nebo alespoň jednoduše, výhodně fluorem, chlorem, bromem, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou CHO, SC^Cig-alkylovou, SC^CF^, OR⁸, NR⁹R¹⁰, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ a/nebo CSNR⁹R¹⁰substituované uhlovodíky, přičemž zbytky R° až R^xu mají významy uvedené u vzorce I. Když tyto alkylové zbytky obsahují více než jeden substituent, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo různé. Výhodné alkylové zbytky jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terč.-butylová, neopentylová, n-hexylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.

Pod arylovým zbytkem se rozumí také nesubstituované

fc fcfc ·« fcfcfc ·	fc· fcfc	• fc • ·
• fcfc *	•
• · · · · «	• fcfc»	«	fc
• fcfc	• fc ·	•	fc
fcfc fcfc ··	• · · · fc ·		fc · · <

nebo alespoň jednoduše hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou CHO, S02C^_g-alkylovou, SO₂CF₃, NR⁹R¹⁰, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ nebo CSNR⁹R-*-⁹, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, heterocyklylovou skupinou a/nebo fenylovou skupinou substituované fenylové zbytky, přičemž zbytky R° až R ^υ nají významy uvedené u vzorce I. Když obsahují arylové zbytky více než jeden substituent, tak mohou být tyto stejné nebo různé. Arylový zbytek může také znamenat naftylový zbytek. Fenylové zbytky mohou být také kondensované s dalšími kruhy.

Pod heteroarylovým zbytkem se rozumí také pětičlenné nebo šestičlenné nenasycené, popřípadě nakondensovaným arylovým zbytkem opatřené, heterocyklické sloučeniny, které obsahují alespoň jeden heteroatom, výhodně dusík a/nebo kyslík a/nebo síru. Výhodné heteroarylové zbytky jsou zbytky furanu, thifenu, pyrrolu, pyridinu, pyrimidinu, chinolinu, isochinolinu, ftalazinu nebo chinazolinu.

Obzvláště výhodné jsou následující substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu :

5-benzyliden-4-methoxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on,

4- benzylamin-5-benzyliden-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-on,

5- benzyliden-4-hydroxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on,

5-benzyliden-3-nitroso-4-fenylamino-l,5-dihydropyrrol-2-on, • · · · Ů 09 00 00 ·»··· «·· t • · · · · · · « ·· · « * *·«« «#· • · * » * . * · · · · » · · · · ·

5-benzyliden-4-methylamino-3-nitroso-1, 5-dihydropyrrol-2-on,

4- amino-5-benzyliden-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on,

5- benzy li den-4-hydroxy-3-nitro-l, 5-dihydropyrrol -2-on,

5-benzyliden-3-nitro-4-fenylamíno-1,5-dihydropyrrol-2-on,

4- benzylamino-5-benzyliden-3-nitro-1,5-dihydropyrrol-2-on,

5- benzyliden-4-methylamino-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on a

4-amino-5-benzyliden-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných derivátů 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I , při kterém se nechá reagovat tetramová kyselina obecného vzorce II H /

při nízké teplotě v roztoku, výhodně v ledem chlazeném roztoku ledové kyseliny octové, s vodným roztokem dusitanu alkalickéhom kovu, výhodně dusitanu sodného, na sloučeniny obecného vzorce III , * ·· ·· «· · · * · »<·· *··· · · · 1 «*··· » · 9 I • 499 4 4 4 4 9 9 4 · • 9 9 4 4 9 4 4

449 9 9 99 4 9 49 ·· ···4

v 3 ve kterém zbytky R az R mají významy uvedené výše u obecného vzorce I a tyto se čistí a isolují výhodně krystalisací, obzvláště z ethylalkoholu. Tyto sloučeniny obecného vzorce III se vyskytují všeobecně ve směsi s odpovídajícími nitroso-tautomery.

Syntesa výchozích sloučenin, tetramových kyselin obecného vzorce II , se může provádět podle H. Poschenriedera a kol. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389 až 394) a Stachela a kol. (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 až 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 až 1696), jakož i podle zde citované literatury. Tyto citace jsou zde uváděné jako reference a jsou tedy částí tohoto zveřejnění.

Sloučeniny obecného vzorce III , ve kterém zbytky R¹až R·³ maj i významy uvedené výše u obecného vzorce I , se mohou nechat zreagovat alkylací pomocí o sobě známých alkylačních činidel, výhodně diazoalkanů, dialkylsulfátů nebo alkylhalogenidů, v roztoku, obzvláště výhodně pomocí diazoalkanů v etherickém roztoku nebo reakcí s chloridy kyselin, bromidy kyselin, estery kyseliny chloruhličité, estery kyseliny fluoruhličité, isokyanáty nebo isothiokyanáty v nepolárních rozpouštědlech, výhodně v etherech s otevřeným řetězcem nebo cyklických etherech, uhlovodících, halogen obsahujících uhlovodících a/nebo v polárních, aprotic11 kých rozpouštědlech, výhodně v dimethylformamidu a/nebo

N-methylpyrrolidonu, a/nebo v polárních, protických rozpouštědlech, výhodně dimethylsulfoxidu, na sloučeniny obecného • 4 9 9 9 * » ·* 99

9 4 4 4 4 4 4 · · · * • · · · · ·«« tt

4 94 9 4 4 4 9 4 9 9 • · · 4 · ·«· • ·· 4· * » · · ·« · t ··»·

přičemž zbytky rJ až mají významy uvedené výše u obecného vzorce I a zbytky a značí společně skupinu =0 , které se čistí a isolují pomocí obvyklých metod.

Sloučeniny obecného vzorce IV , ve kterých zbytky R^ až R^ maj í významy uvedené výše u obecného vzorce I a zbytky r5 a r6 značí společně skupinu =0 , se mohou ještě dále derivatisovat tak, že se nechají reagovat s nukleofily, výhodně s primárními nebo sekundárními aminy, alifatickými, aromatickými nebo heteroaromatickými alkoholáty nebo odpovídajícími thioláty, fenoláty a/nebo thiofenoláty v polárních rozpouštědlech, výhodně v methanolu, ethanolu a/nebo isopropanolu, na sloučeniny obecného vzorce V

Ό t

·· ·* · · ·· «· • φ φφφφ ··· • ΦΦΦ · · · φ • ΦΦΦ· · · «φ φ « φ * · · · · φ »·· ΦΦ *Φ ··«· ·· ·«·· přičemž zbytky až a X mají významy uvedené výše u obecného vzorce I a zbytky R^ a R^ značí společně skupinu =0 , které se čistí a isolují krystalisací, výhodně krystalisací z methanolu, ethanolu a/nebo isopropanolu.

Další derivatisace sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí R^a R⁸ vodíkový atom a zbytky R¹ až R^ a X mají významy uvedené výše u obecného vzorce I , na sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém jsou zbytky R$ a R⁸stejné nebo různé a značí kyslíkový atom, hydroxyskupinu, skjupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, C0NR⁹R¹⁰nebo CSNR⁹R¹⁹, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu a zbytky R¹ až R^ a X mají významy uvedené výše u obecného vzorce I , se může provádět různými metodami, známými pro odborníky.

Sloučeniny obecného vzorce V , ve kterém R^J a R° značí společně skupinu =0 , se mohou získat také oxidací sloučenin obecného vzorce III , výhodně pomocí manganistanu draselného a kyseliny peroxytrifluoroctové, přičemž se čistí a isolují pomocí obvyklých způsobů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se dají převést pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, methansulfonová, mravenčí, octová, šfavelová, jantarová, vinná, mandlová, fumarová, mléčná, citrónová, glutamová a/nebo asparagová o sobě známým způsobem na odpovídající fyziologicky přijatelné soli. Výhodně se provádí tvorba solí v rozpouštědle, jako je například diethylether, diisopropylether, alkylestery kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. Pro výrobu odpoví13 fc · · fcfc fcfc fcfc * · • fcfc · · fc * fc · fcfc · ····· · ♦ · fc • · · · fc · « · fcfc · · • fc··· fcfcfc » · · fcfc fcfc fcfc·· fcfc fc··· dajících hydrochloridů je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.

Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jsou toxikologicky neškodné a představuji tedy vhodné farmaceutické účinné látky.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy léčiva, která obsahují jako účinnou látku alespoň jeden substituovaný derivát 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I a/nebo odpovídající basi a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelnou sůl, jakož i popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky. Léčivo může také obsahovat směs z alespoň dvou enantiomerů a/nebo odpovídajících basí a/nebo odpovídajících fyziologicky přijatelných solí sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , přičemž enantiomery se nevyskytuj í v ekvimolárním množství.

Výhodně se léčiva používají pro potírání bolestí nebo pro ošetření inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie, tinnitus aurium nebo pro anxiolysu.

• ·* ·· · · *· 9 4

4 4 9 4 4 · · 9 9 « » «···· * · i 4 4

9 · 9 9 · 9 4

4 4 4 *4 4 · 9 9 4 9 4 4 4 4

Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro potírání bolestí a/nebo pro ošetření inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvice, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie, tinnitus aurium nebo pro anxiolysu.

Pro přípravu odpovídajících farmaceutických přípravků se mohou vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I použít pomocné látky, jako jsou například nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné například přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, kapek, šfáv a sirupů, jakož i multipartikulární přípravky, například pelety nebo granuláty, které se mohou popřípadě také naplnit do kapslí nebo slisovat do tablet. Pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspense, lehce

4 · *	♦ ·	»· • 4	4	• 4 •	• 4 4 4
»· 4 4	•
1» ···	• 4	•	•	* 4	•	4
♦ ♦	4	4	4	•	«	4
• * · ♦ ·		< ·	• 4 4 4		4 ·	• 44»

rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu také protrahovaně.

Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikují 2 mg/kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jednoho substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I .

Farmakologické zkoušky

a) Zkouška vazby na receptory

Zkoušky pro zjištění afinity substituovaných derivátů 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I pro glycinová vazebná místa NMDA-receptorového kanálu byly prováděny na homogenátech mozkových membrán (homogenát z Cortex- a Hippocampus-Areál z mozku samčích krys, kmen Vistar, Carles River, VIGA GmbH, Sulzbach, Deutschland) podle Barona Β. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol.

279, str. 62 až 68 (1996).

K tomu byl Cortex a Hippocampus vypreparován z čerstvě odebraných krysích mozků a homogenisován v 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru, 0,32 mol/1 sacharosy pH 7,4 (10 ml/g čerstvé hmotnosti) pomocí Potterova homogenisátoru (firma

Braun, Melsungen, Deutschland, 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu) za chlazení ledem a potom odstřeďován po dobu 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C . První supernatant se spojí a sediment se znovu homogenisuje s 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru, 0,32 mol/1 sacharosy pH 7,4 (5 ml/g čerstvé hmotnosti Cortexu a Hippocamu krysího mozku) se homogenisuje pomocí Potterova homogenisátoru (10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu) za chlazení ledem a potom se odstřeďuje po dobu 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C . Získaný supernatant se spoj í se supernatantem z prvního odstřeďování a odstřeďuje se při 17000 g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C . Supernatant po tomto odstředění se vylije a sediment membrán se vyjme 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 8,0 (20 ml/g původní čerstvé hmotnosti) a homogenisuje se za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu.

Potom se membránový homogenisát inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C a odstřeďuje se po dobu 30 minut při 50000 g a teplotě 4 °C . Supernatant se vylije a centrifugační kyvety se sedimentem membrán se uzavřou parafinem a mrazí se po dobu 24 hodin při teplotě -20 °C . Potom se sediment membrán nechá roztát a vyjme se pomocí 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru, 0,1 % saponinu (Hmotnost/objem) pH 7,0 (10 ml/g původní čerstvé hmotnosti), homogenisuje se za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu a potom se odstřeďuje po dobu 20 minut při 50000 g a teplotě 4 °C . Získaný supernatant se vylije, sediment se vyjme malým objemem 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 (asi 2 ml/g původní čerstvé hmotnosti a znovu se homogenisuje za 10 zdvihů baňky při 500 otáčkách za minutu. Po stanovení obsahu proteinů se membránový homogenát upraví 5 mmol/1 TRIS-acetátového pufru _PH 7,0 na koncentraci proteinu 10 mg proteinu/ml a po stejných dílech se nechá zmrazit až do provádění pokusů.

• Φ φφ «φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ Φφ φφφφ φφφ · φ

Pro test vazby na receptory se vzorek nechá roztát, zředí se 1 : 10 5 mmol/1 TRIS-acetátovým pufrem, homogenisuje se za 10 zdvihů při 500 otáčkách za minutu za chlazení ledem v Potterově homogenisátoru a odstřeďuje se po dobu 60 minut při 55000 G pří teplotě 4 °C . Supernatant se oddekantuje a membránový sediment se naředí pomocí ledového 50 mmol/1 TRIS-acetátového pufru pH 7,0 na koncentraci proteinu 1 mg/ml a znovu se homogenisuje za 10 zdvihů při 500 otáčkách za minutu a za míchání pomocí magnetického míchadla se v ledové lázni udržuje v suspensi. Z tohoto membránového homogenátu se použije vždy 100 μί na 1 ml vsázky v testu vazby na receptory (0,1 mg proteinu/ml v konečné vsázce).

Ve vazebném testu se jako pufr použije 50 mmol/1 TRIS-acetátový pufr pH 7,0 a jako radioaktivní ligand 1 nmol/1 (^Hj-MDL 105.519 (Baron Β. M. a kol., J. Pharmacol. Exp.

Ther., Vol. 279, str. 62 - 68 (1996)). Podíl nespecifické vazby se stanovuje za přítomnosti 1 mmol/1 glycinu.

V dalších vsázkách se přidávají sloučeniny podle předloženého vynálezu v koncentračních řadách a zjištuje se vytěsňování radioaktivního ligandu z jeho specifické vazby na glycin-vazebné místo NMDA-receptorového kanálu. Odpovídající trojnásobné vsázky se inkubuji po dobu 120 minut při teplotě 4 °C a potom se pro stanovení radioaktivních ligandů, vázaných na membránový homogenát, získají filtrací přes filtrační materiál ze skelných vláken (typ Vhatman GF/B, firma Adi Hassel, Munchen, Deutschland). Radioaktivita, získaná z filtru ze skelných vláken, se měří po přídavku scintilátoru (Ready Protein, firma Beckamnn Coulter GmbH, Krefeld, Deutschland) v β-čítači (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, firma Packard Instrument, Meriden, CT

Φ · · · Φ

ΦΦΦ

Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ

Φ Φ

4444

06450, USA).

Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu ke glycinovým vazebným místům NMDA-receptorového kanálu se vypočte jako IC_5Q (koncentrace s 50 % vytěsnění radioaktivního ligandů z jeho specifické vazby) podle zákona o vzájemném působení hmoty pomocí nelineární regrese a po přepočtu (podle Cheng-Prussoffovy rovnice (Z. Cheng, V. H. Prusoff,

1973, iochem. Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) se uvádí jako hodnota Ki .

b) NMDA/glycin-indukované iontové proudy na RNK-injikovaných Xenopus oocytech

Pokusy pro stanovení funkčních změn NMDA-receptorového kanálu sloučeninami podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se provádějí na oocytech jhoafrické drápkaté žáby Xenopus laevis. K tomu se v oocytech vytvoří neuronální NMDA-receptorové kanály po injekci RNK z myších mozků a měří se proudy iontů, vyvolané koaplikací NMDA a glycinu.

Oocyty Xenopus ve stadiu V a VI (Dumont, J. Ν., J. Morphol., Vol. 136, str. 153 - 180 (1972)) se mikroinjikuji celkovou RNK z mozkové tkáně mláďat myší (100 - 130 ng/buňku) a až 10 dní se udržují v kultivačním mediu (složení ; 88,0 mmol/1 NaCI, 1,0 mmol/1 KC1, 1,5 mmol/1 CaCl₂, 0,8 mmol/1 MgSO₄, 2,4 mmol/1 NaHCOj, 5 mmol/1 HEPES, 100

IU/ml penicilín, 100 pg/ml streptomycin, pH 7,4) při teplotě 20 °C . Transmembránové iontové proudy se registrují pomocí konvenční dvouelektrodové techniky napěťových svorek při potenciálu prodlevy -70 mV (Bloms-Funke P. a kol.

(1996) Neurosci. Lett. 205, str. 115 - 118 (1996)). Pro zaznamenání dat a řízení pokusné aparatury se používá OTC* ·· ·· · ♦ · 0 ··

0· * · · · 0 0 · 0 0 0 ···«· · » · 0

00000 0 0 * * » 0 • 0000 000 •·· ·'· 0» *000 00 0000

-Interface a software Cellworks (firma npi, Bundesrepublik Deutschland). Sloučeniny podle předloženého vynálezu se

O I přidají do nominálního media, prostého Mg (složení : 89,0 mmol/1 NaCl, 1,0 mmol/1 KC1, 1,8 mmol/1 CaC^, 2,4 mmol/1

NaHCO^, 5 mmol/1 HEPES, pH 7,4) a aplikuje se systemicky pomocí koncentrační svorky (firma npi, Bundesrepublik Deutschland). Aby se otestovaly efekty substance, které jsou zprostředkované přes glycin B-vazebná místa NMDA-receptorového kanálu, zaznamená se křivka účinku dávky glycinu s a bez odpovídající sloučeniny podle předloženého vynálezu. K tomu se kumulativně koaplikuje NMDA ve fixní koncentraci 100 gmol/l s glycinem se vzrůstající koncentrací (0 až 100 gmol/l). Potom se experiment opakuje stejným způsobem s pevnou koncentrací sloučeniny podle předloženého vynálezu. Proudové amplitudy se normují na amplitudy odpovědi kontroly na koaplikaci NMDA (100 gmol/l) s glycinem (10 gmol/l). Analysa dat se provádí pomocí software Igor-Pro (Version 3.1, VaveMetrics, USA). Všechny výsledky se udávají jako střední hodnota z alespoň tří experimentů na různých oocytech alespoň dvou žab. Signifikance pro nepárové měřené veličiny se zjišťuje pomocí Mann-Vhitney U-testu a pro párové měřené veličiny pomocí Vilcoxon-testu (Sysstat, SPSS lne., USA). Hodnoty EC^q se vypočítají pomocí následujícího vzorce :

^Y = ^Ymin + (V - ''min)/*^{1 +} (*/EC₅₀) P) ve kterém značí

Y„· minimální hodnota testu mm

Y„,_1V maximální hodnota testu lil cl Λ.

Y relativní amplituda proudu

X koncentrace testované substance p slope-faktor.

· 4 ·* 44 44 44

44 4444 »·4

44444 * 4 4 4 · 4

444« 444

444 «-4 44 4444 44 444

Při posunutí vpravo křivky účinku dávky glycinu se graficky zjistí na základě štítové regrese pA2~hodnota sloučeniny podle předloženého vynálezu. Koncentrační poměry se kalkulují na základě hodnoty EC^q, která se nezávisle vypočítá pro každou křivku účinku dávkování.

c) Formalinový test na myších

Pokusy pro stanovení antinociceptivního účinku substituovaných derivátů 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle předloženého vynálezu se provádějí pomocí formalinového testu na samcích bílých myší (NMRI, 25 - 35 g, Iffa Credo, Belgie).

Ve formalinovém testu se rozlišuje první (dřívější) fáze (0 - 15 minut po formalinové injekci) a druhá (pozdější) fáze (15 - 60 minut po formalinové injekci) (D. Dubuisson a kol., Pain, Vol. 4, str. 161 - 174 (1977)). Dřívější fáze představuje jako přímá reakce na formalinovou injekci model pro akutní bolest, zatímco pozdější fáze je považována jako model pro persistující (chronickou) bolest (T. J. Coderre a kol., Pain, Vol. 52, str. 259 - 285 (1993)).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se zkoušej i ve druhé fázi formalinového testu, aby se získaly výpovědi o účincích sloučenin podle předloženého vynálezu při chronicko/zánětlivé bolesti.

Jednorázovou subkutání formalinovou injekcí (20 μΐ, 1% vodný roztok) do hřbetní strany pravé zadní tlapky se u volně pohyblivých pokusných zvířat indukuje nociceptivní reakce, která se projevuje zřetelným olizováním a okusováním odpovídající tlapky.

94 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 4 4 9

99999 9 · · · · · • 9 4 9 9 9 4 9

999 44 94 4999 99 9999

Pro časovou oblast pokusu ve druhé (pozdější) fázi formalinového testu se kontinuálně zjišťuje nociceptivní reakce pozorováním zvířat. Kvantifikace reakce na bolest se provádí sumarisací sekund, ve kterých zvířata v časové oblasti pokusu olizují a okusují odpovídající tlapku. Po injekci sloučenin, které jsou ve formalinovém testu antinociceptivně účinné, jsou popsané reakce zvířat redukovány, eventuelně dokonce zrušeny. V souladu s pokusy, při kterých zvířata dostala před aplikací formalinu injekčně sloučeniny podle předloženého vynálezu, bylo kontrolním zvířatům před aplikací formalinu vstříknuto vehikulum, to znamená rozpouštědlo (například 0,9% roztok NaCI). Reakce zvířat po podání substance (10 myší pro dávku substance) se srovnává s kontrolní skupinou (10 myší).

Na základě kvantifikace reakce na bolest se zjišťuje účinek substance ve formalinovém testu jako změna ve srovnání s kontrolou v procentech. Výpočty ED^q se provádějí pomocí regresní analysy. V závislosti na druhu aplikace sloučenin podle předloženého vynálezu se volí doba aplikace před injekcí formalinu (intraperitoneálně : 15 min, intravenosně : 5 min).

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.

Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalisovány.

• fl »· • · ·

• fl ·· • flfl fl • flfl · ·

Všechny teploty tání jsou nekorigované.

Příklad 1

5-benzyliden-4-hydroxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on

Vodný roztok dusitanu sodného (0,075 g, 1,1 mmol) se za míchání přidá k ledem chlazené suspensi 2 mmol (0,432 g) 5-benzyliden-4-hydroxy-l,5-dihydropyrrol-2-onu (vyrobeno podle H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zahustí a krystalisací z ethylalkoholu se získají oranžové krystaly 5-benzyliden-4-hydroxy-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-onu ve výtěžku 65 %. Látka se rozkládá při teplotě 205 °C .

Analysa této sloučeniny pomocí ^H-NMR spektroskopie dává následující signály :

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 14,66 (s, IH), 11,25 (s, 0,66H), 11,18 (s, 0,33H), 7,64 - 7,31 (m, 5H), 6,42 (s,

0,33H), 6,36 (s, 0,66H).

Příklad 2

5-benzyliden-4-methoxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on

Suspense 5-benzyliden-4-hydroxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-onu (vyrobeno podle H. Poschenrieder et al (Arch.

• 44 4-* *4 44 44

4 4 4 · 4 4 · · 4 4 ·

4*444 4 · 4 4 4 <4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 4444 44 ··«·

Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) v methylalkoholu se smísí s přebytkem etherického roztoku diazomethanu. Po odeznění silného vývinu dusíku se reakční roztok ve vakuu zahustí a takto získaný zbytek se krystalisuje z methylalkoholu. Získají se takto červené krystaly 5-benzyliden-4-methoxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-onu.

T. t. 172 °C

Výtěžek 90 %.

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 11,16 (s, 1H), 7,66 - 7,33 (m,

5H), 6,42 (s, 1H), 4,34 (s, 3H) .

Příklad 3

4-benzylamino-5-benzyliden-3-nitroso-l, 5-dihydropyrrol-2-on

Roztok 0,11 g (0,5 mmol) 5-benzyliden-4-methoxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-onu (vyrobeno podle H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) v methylalkoholu se vaří po dobu 2 minut pod zpětným chladičem s 0,25 ml (0,25 mmol) benzylaminu. Po krystalisaci z methylalkoholu se získá sloučenina 4-benzylamino-5-benzyliden-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on ve formě červenofialových krystalů.

Výtěžek 60 %

T. t. 220 °C.

• »>· »4 ·· ·· 4 « 4 4 4 4

49

4 9 4

49999 4 4

4 4 4 4

444 44 «4 4444

9 9

4 4 •4 444 4

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 10,06 (s, ÍH), 8,09 (s, ÍH), 7,57 - 7,23 (m, 10H), 6,09 (s, ÍH), 4,06 (s, 2H).

Příklad 4

5-benzyliden-3-nitroso-4-fenylamino-l,5-dihydropyrrol-2-on

Roztok 0,11 g (0,5 mmol) 5-benzyliden-4-methoxy-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-onu (vyrobeno podle H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol.

331, str. 389 - 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) v methylalkoholu se vaří pod zpětným chladičem s 0,25 ml (0,25 mmol) anilinu. Po krystalisaci z methylalkoholu se získá sloučenina 5-benzyliden-3-nitroso-4-fenylamino-l,5-dihydropyrrol-2-on.

Výtěžek 30 %

Sloučenina se rozkládá při 230 °C.

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 10,04 (s, ÍH) , 7,68 - 7,11 (m,

10H), 6,10 (s, ÍH).

Příklad 5

5-benzyliden-4-methylamino-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on

Roztok 0,11 g (0,5 mmol) 5-benzyliden-4-methoxy-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-onu (vyrobeno podle H. Poschen4 • «· ·· ·· »· ·· ·· * · · · · · · » r

4·· · · · 4 4 t ··· · · · 9444 4 • ···· ··· ··· ·« «· »··* ·* ··<· rieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol.

331, str. 389 - 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) v methylalkoholu se vaří pod zpětným chladičem s 0,25 ml (0,25 mmol) roztoku methylaminu. Po krystalisaci z methylalkoholu se získá sloučenina 5-benzyliden-4-methylamino-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-on Výtěžek 50 % sloučenina se rozkládá při 220 °C .

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 7,57 - 7,21 (m, 5H), 6,09 (s, ÍH), 3,30 (s, 3H).

Příklad 6

4-amino-5-benzyliden-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on

331, str. 389 - 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) v methylalkoholu se vaří pod zpětným chladičem s 0,25 ml (0,25 mmol) vodného roztoku amoniaku. Po krystalisaci z methylalkoholu se získá sloučenina 4-amino-5-benzyliden-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on.

Výtěžek 45 % sloučenina se rozkládá při 260 °C .

Analysa této sloučeniny pomocí -^H-NMR spektroskopie ·· ·· · · · · • · ·»·· ·»· ····· · « ·· · • · * · · · ··· ·· · · ···· ·· · dává následující signály :

^-H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 10,06 (s, IH) , 7,57 - 7,23 (m,

5H), 6,08 (s, IH).

Příklad 7

5-benzyliden-4-hydroxy-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on

K suspensi 0,18 g (1 mmol) odpovídající kyseliny tetramové (vyrobeno podle H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) , rozpuštěné v ledové kyselině octové, se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny dusičné. Po několika minutách vypadne sraženina a tato se odfiltruje a promyje malým množstvím ledové kyseliny octové. Získá se takto 5-benzyliden-4-hydroxy-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on ve formě žlutých krystalů.

Výtěžek 60 % sloučenina se rozkládá při 250 “C .

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 11,89 (s, IH), 7,54 - 7,18 (m,

5H), 6,14 (s, IH).

Příklad 8

5-benzyliden-3-nitro-4-fenylamino-l,5-dihydropyrrol-2-on

Suspense 0,46 g (2 mmol) benzyliden-4-hydroxy-3-nit• ·· · · · · ·· ·· i i · · · · · · · ····· · * * · · • · · · · · • · · · · · · · · · · · · · ro-3-pyrrolin-2-onu (vyrobeno podle H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389

- 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195-1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692 - 1696)) ve 20 ml methylalkoholu se smísí s přebytkem diazomethanu v diethyletheru. Po odeznění vývinu dusíku se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu a zahřívá se s přebytkem anilinu po dobu 5 minut pod zpětným chladičem. Při tom se vytvoří žluté krystaly, které se odsají a promyjí se methylalkoholem. Získá se tak 5-benzyliden-3-nitro-4-fenylamino-l,5-dihydropyrrol-2-on.

Výtěžek 50 % sloučenina se rozkládá při 236 °C .

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 10,82 (s, ÍH) , 10,08 (s, ÍH) , 7,48 - 7,30 (m, 10H), 6,29 (s, ÍH).

Příklad 9

4-benzylamino-5-benzyliden-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on

Suspense 0,46 g (2 mmol) benzyliden-4-hydroxy-3-nitro-3-pyrrolin-2-onu (vyrobeno podle H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389

- 394) a Stachel et al (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem. 1985, str. 1692

- 1696)) ve 20 ml methylalkoholu se smísí s přebytkem diazomethanu v diethyletheru. Po odeznění vývinu dusíku se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu a zahřívá se s přebytkem benzylaminu po dobu 5 minut pod zpětným chladičem. Při tom se vytvoří žluté • » β « 4 4 «4 φ · · · · «4 ·

4 4 »4· ·

4 4 4 · · • 4 4·4· · · 4*44 krystaly, které se odsají a promyjí se methylalkoholem. Získá se tak 4-benzylamino-5-benzyliden-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on

Výtěžek 60 %

T.t. 218 °C .

Analysa této sloučeniny pomocí '*'H-NMR spektroskopie dává následující signály :

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 7,43 - 7,32 (m, 10H), 6,69 (s,

ÍH), 5,11 (s, 2H).

Příklad 10

5-benzyliden-4-methylamino-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on

- 1696)) ve 20 ml methylalkoholu se smísí s přebytkem diazomethanu v diethyletheru. Po odeznění vývinu dusíku se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu a zahřívá se s přebytkem roztoku methylaminu po dobu 5 minut pod zpětným chladičem. Při tom se vytvoří žluté krystaly, které se odsají a promyjí se methylalkoholem. Získá se tak 5-benzyliden-4-methylamino-3-nitro-1,5-dihydropyrrol-2-on.

T. t. 238 °C

Výtěžek 45 %

Analysa této sloučeniny pomocí -'H-NMR spektroskopie dává následující signály :

¹H-NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 8,85 (s, ÍH), 7,42 - 7,27 (m, 5H), 6,32 (s, ÍH), 3,45 (s, 3H).

Příklad 11

4-amino-5-benzyliden-3-nitro-1,5-dihydropyrrol-2-on

Suspense 0,46 g (2 mmol) benzyliden-4-hydroxy-3-nitro-3-py.rrolin-2-onu vyrobeno podle (H. Poschenrieder et al (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, str. 389

- 1696)) ve 20 ml methylalkoholu se smísí s přebytkem diazomethanu v diethyletheru. Po odeznění vývinu dusíku se rozpouštědlo odtáhne, získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu a zahřívá se s přebytkem roztoku amoniaku po dobu 5 minut pod zpětným chladičem. Při tom se vytvoří žluté krystaly, které se odsají a promyjí se methylalkoholem. Získá se tak 4-amino-5-benzyliden-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on.

T. t. > 260 °C

Výtěžek 75 %

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 9,92 (s, ÍH), 9,49 (s, ÍH), 9,10 (s, ÍH), 7,66 - 7,34 (m, 5H), 7,00 (s, ÍH).

Farmakologické zkoušky

- 30 • ·

a) Zkoušky pro receptorovu vazbu

Zkoušky pro stanovení afinity sloučenin podle předloženého vynálezu podle příkladů 3 až 6 a 8 až 11 ke glycinovému vazebnému místu NMDA-receptorového kanálu se provádějí výše popsaným způsobem.

Afinita glycinového vazebného místa NMDA-receptorového kanálu se vypočte jako IC^q (koncentrace s 50 % vytěsnění radioaktivních ligandů z jejich specifické vazby) podle zákona o vzájemném působeni hmoty pomocí nelineární regrese a je uvedena v následující tabulce 1 po přepočtu (podle Cheng-Prussoffovy rovnice (Y. Cheng, V. H. Prussoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) jako hodnota Ki .

Tabulka 1

Příklad	Glycinové ho kanálu	vazebné místo NMDA-receptorovéKi (gmol/l)
3		68
4		72
5		60
6		70
8		9
9		5
10		3
11		6

*·· « · ·· · · ♦· * • · · · ♦ 9 ·· ·

999 999 9999 9 « 9999 999

999 99 99 9999 99 9999

b) Formalinový test na myších

Zkoušky pro zjištění antinociceptivního účinku sloučenin podle předloženého vynálezu se provádějí způsobem popsaným výše.

Odpovídající výsledky formalinového testu na myších jsou shrnuté v následující tabulce 3 .

Tabulka 2

Příklad	% změny proti kontrole při 10 mg/kg
1	63,9
2	36,3
3	47,6

44 44 • 4 4 4 4 4 4 4

4 4

444« ^,0OX-44y

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I

R⁵ ve kterém η

X značí atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR ,

Rl značí vodíkový atom, skupinu OR^, SR^, COR®, CSR⁸ ,

NR⁹R¹⁰, COOR⁸, CONR⁹R¹⁰, CSNR⁹R¹⁰ nebo COCOR⁸, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, o o

R a R jsou stejné nebo ruzne a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹ nebo NR⁹R¹®, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu OR^, • 9 9 9 9 ·9 ft · · · · · · ·

4 9 ·· 9 4 · ·

9 9 9 9 · 9 9 99 9 9

9999 9 9 9

999 99 99 9999 99 9999

SR¹¹, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ nebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R^ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom kyslíku, hydroxyskupinu, skupinu OR^^, SR^, COR⁸,

CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ nebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo r5 a r6 značí společně skupinu =0 ,

R^ značí vodíkový atom, skupinu OR^, SR^, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, C0NR⁹R¹⁰ nebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁸ značí vodíkový atom, skupinu OR^, SR^ nebo NR⁹R^®, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, • fc fcfc • fcfc značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, ve formě racemátů, enantiomerů, diastereomerů nebo odpovídající base nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli, přičemž jsou vyloučeny racemáty kyseliny 1-methyl-3-acetamino-5-ethoxymethylentetrámové, kyseliny 3-acetamino-5-ethoxymethylentetramové, kyseliny α-acetylamino-τ-benzylthiomethylentetrámové, acetamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-ÍH-pyrrol-3-ylu], acetamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-l-(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu], benzamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-1-(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl) thio] -5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-ÍH-pyrrol-3-ylu], acetamidu N-[2,5-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)« ·« 49 ·· 99 ··

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4

444 444 4449 · • ···· 4 9 9

499 44 44 4444 44 4444 thio]- 5 -[[(fenylmethyl)thio]methylen]-IH-pyrrol-3-ylu], propanamidu N-[2,5-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-IH-pyrrol-3-ylu], jakož i geometrické isomery acetamidu N-[2,5-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]- 5 -[[(fenylmethyl)thio]methylen]-IH-pyrrol-3-ylu]-, (E)-, acetamidu N-[2,5-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu]-, (Z)-, propanamidu N-[2,5-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-IH-pyrrol-3-ylu]-, (E)- a propanamidu N-[2,5-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-[(fenylmethyl)thio]-5-[[(fenylmethyl)thio]methylen]-lH-pyrrol-3-ylu]-, (Z)- .
2. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí alkylovou o ii skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substituenty R až R maj i významy uvedené u vzorce I .
3. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituenty R až R^xx mají významy uvedené u vzorce I .

• ·· «· ·· ·· ·· • · · ♦ · ·· · · ·· • ··· ··· «··· · • ···· »·· ··· *· ·· ···· ·· ····
4. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I , ve kterém R α

a/nebo R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substituenty R⁴ až R⁴⁴ a popřípadě nebo R⁴ mají významy uvedené u vzorce I .
5. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle o

některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I , ve kterém R a/nebo R značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituenty R⁴ až R⁴⁴9 3 a popřípadě R nebo R mají významy uvedené u vzorce I .
6. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I , ve kterém R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substiSil tuenty R^J až R mají významy uvedené u vzorce I .
7. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I , ve kterém R⁴značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituenty R⁴ až R⁴⁴ mají významy uvedené u vzorce I .
8. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I , ve kterém R⁴ a R° společně značí skupinu -0 a substituenty R' až R mají významy uvedené u vzorce I .
9. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I , ve kterém R⁴a/nebo R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substituenty R⁴ až R⁴⁴ a popřípadě R⁴ nebo R^ mají významy « 99 99 99 99 ·♦

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 · 9 · ·

99999 9 9 99 9 9

9999 999

999 99 99 9999 99 9999 uvedené u vzorce I .
10. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nátroků 1 až 7 obecného vzorce I , ve kterém a/nebo R° značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou „ 7 -i i skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituenty R až R

C A a popřípadě R^J nebo R° mají významy uvedené u vzorce I .
11. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle *7 některého z nároků 1 až 10 obecného vzorce I , ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substio tuenty R° až R mají významy uvedené u vzorce I .
12. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 10 obecného vzorce I , ve kterém R značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu o 11 s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituenty R až R mají významy uvedené u vzorce I .
13. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle

O některého z nároků 1 až 12 obecného vzorce I , ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substituenty R^ až mají významy uvedené u vzorce I .
14. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle

O některého z nároků 1 až 12 obecného vzorce I , ve kterém R značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituenty R^ až R¹¹ mají významy uvedené u vzorce I .
15. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 14 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substi«· »· «· ·· ·· « · «»»· ···· • · · » · · · « ·«· ··» · · » · · ···» ··· ··« ·· «· ··»· ·· «»»· tuenty ΐΛθ a R¹¹ mají významy uvedené u vzorce I .
16. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 14 obecného vzorce I , ve kterém R⁹značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituenty R¹® a R¹¹ mají významy uvedené u vzorce I .
17. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 16 obecného vzorce I , ve kterém o

R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a substituent R¹¹ má významy uvedené u vzorce I .
18. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 16 obecného vzorce I , ve kterém R¹® značí arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a substituent R¹¹ má významy uvedené u vzorce I .
19. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 18 obecného vzorce I , ve kterém

R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
20. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle některého z nároků 1 až 18 obecného vzorce I , ve kterém 1 “1

R značí aylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
21. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrrol-2-onu podle nároku 1 , kterými jsou

5-benzyliden-4-methoxy-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-on, ti

4- benzylamin-5-benzyliden-3-nitroso-l,5-dihydropyrrol-2-on,

5- benzyliden-4-hydroxy-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-on,

5-benzyliden-3-nitroso-4-fenylamino-1,5-dihydropyrrol-2-on,

5-benzyliden-4-methylamino-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-on,

4- amino-5-benzyliden-3-nitroso-1,5-dihydropyrrol-2-on,

5- benzyliden-4-hydroxy-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on,

5-benzyliden-3-nitro-4-fenylamino-1,5-dihydropyrrol-2-on,

4- benzylamino-5-benzyliden-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on,

5- benzyliden-4-methylamino-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on a

4-amino-5-benzyliden-3-nitro-l,5-dihydropyrrol-2-on.
22. Způsob výroby substituovaných derivátů 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetramová kyselina obecného vzorce II

O

Ί a ve kterém maj i zbytky R až R významy uvedené u vzorce I • · • · • · · · · · při nízké teplotě v roztoku, výhodně v ledem chlazeném kyselém roztoku, obzvláště výhodně v ledem chlazeném kyselém roztoku ledové kyseliny octové, s vodným roztokem dusitanu alkalickéhom kovu, výhodně dusitanu sodného, na sloučeniny obecného vzorce III ,

-i α ve kterém zbytky R až R mají významy uvedené výše u obecného vzorce I a tyto se čistí a isolují, výhodně krystalisací, obzvláště z ethylalkoholu a tyto se nechají zreagovat alkylací pomocí alkylačních činidel nebo reakcí s chloridy kyselin, bromidy kyselin, estery kyseliny chloruhličité, estery kyseliny fluoruhličité, isokyanáty a/nebo isothiokyanáty v nepolárních rozpouštědlech a/nebo v polárních, aprotických rozpouštědlech a/nebo v polárních, protických rozpouštědlech, na sloučeniny obecného vzorce IV ného vzorce I a zbytky a značí společně skupinu =0 , a tyto se čisti a isolují pomocí obvyklých metod.

• ·

4 4 4 4 · 4 * · · 4 4 4 · · · ♦

4 4 4 4 4 4 * · 4 4 ·

4444 4·4

444 ·· 44 4·44 4 · 4444
23. Způsob výroby substituovaných derivátů 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce IV podle nároku 22 , ve kterých zbytky až R^ maj1 významy uvedené výše u obecného vzorce I a zbytky R⁵ a R⁶ značí společně skupinu =0 , nechají reagovat s nukleofily v polárních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce V p5 /

přičemž zbytky až a X mají významy uvedené výše u obecného vzorce I a zbytky R^ a R^ značí společně skupinu =0 , a tyto se čistí a isolují krystalisací, výhodně krystalisací z methanolu, ethanolu a/nebo isopropanolu.
24. Způsob výroby substituovaných derivátů 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce V podle nároku 23 zredukují na sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^J a R° značí vodíkový atom a Rl až a X maj1 významy uvedené výše u obecného vzorce I a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a isolují.
25. Způsob podle nároku 22 , vyznačující se tím, že se jako alkylační činidlo použijí diazoalkany, dialkylsulfáty, alkylhalogenidy nebo směs dvou těchto sloučenin, výhodně diazoalkany v etherickém roztoku.
26. Způsob podle nároku 22 , vyznačující se tím, že se jako nepolární rozpouštědla použijí ethery s otevřeným řetězcem a/nebo cyklické ethery, uhlovodíky a/nebo halogenované uhlovodíky, jako polární aprotické rozpouštědlo dimethylformamid a/nebo N-methylpyrrolidon a/nebo jako polární protické rozpouštědlo dimethylsulfoxid.
27. Způsob podle nároku 23 , vyznačující se tím, že se jako nukleofily použijí primární nebo sekundární aminy nebo alifatické, aromatické nebo heteroaromatické alkoholáty, popřípadě thioláty nebo fenoláty nebo thiofenoláty.
28. Způsob podle nároku 23 , vyznačující se tím, že se jako polární rozpouštědlo použije methylalkohol, ethylalkohol a/nebo isopropylalkohol.
29. Způsob podle nároku 24 , vyznačující se tím, že pro redukci použije Zn/ledová kyselina octová, lithiumaluminiumhydrid, borhydrid, NatBH^CN]/TiClg, alkoxidy sodíku nebo vodík za přítomnosti katalyzátorů na basi přechodových kovů.
30. Léčivo, obsahující jako farmaceutickou účinnou látku alespoň jeden substituovaný derivát 1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající basi a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelnou sůl a popřípadě další účinné látky a/nebo pomocné látky.
31. Léčivo podle nároku 30 pro ošetření nebo léčení bolestí, inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění nebo epilepsie.
32. Léčivo podle nároku 30 pro ošetření nebo profylaxi schizofrenie, Alzheimerovy chroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií, cerebrálních infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, případů mrtvíce, mozkových edemů, hypoxie, anoxie, AIDS-demence, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie nebo pro anxiolysy.
33. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
34. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření inflammatorických reakcí.
35. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření alergických reakcí.
36.

Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1.5- d.íhydropy.rrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření depresí.
37. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1.5- dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření zneužívání drog a/nebo alkoholu.
38. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření gastritidy.
39. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření průjmu.
40. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření močové inkontinence.
41. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření kardiovaskulárních onemocněni.
42.

Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu • · • *···· · · ·· · * • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ····

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření onemocnění dýchacích cest.
43. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření kašle.
44. P oužití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření duševních onemocnění.
45. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření epilepsie.
46. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
47. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření inflammatorických reakcí.
48.

Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu ·♦ 44 ·· *·

444« 4 4··

4444« 4 · 44 · ·

4 4 4 4 4 4

44 4444 44 4444

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření alergických reakcí.
49. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření depresí.
50. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření zneužívání drog a/nebo alkoholu.
51. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření gastritidy.
52. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření průjmu.
53. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5 -dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření močové inkontinence.
54.

Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
55. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření onemocnění dýchacích cest.
56. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření kašle.
57. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření duševních onemocnění.
58. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření epilepsie.
59. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření schizofrenie.
60.

Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu fcfc »· fcfc fcfc fc fcfc · fc fcfc · • · · · · · • fc · · · · « • fcfc · · · •fc ···· fcfc ····

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření Alzheimerovy choroby.
61. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření Huntingtonovy choroby.
62. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření Parkinsonovy choroby.
63. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření cerebrálních ischemií.
64. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření cerebrálních infarktů.
65. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření psychos,

4« 44

4 4 <

• · · způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin.
66. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro profylaxi v případech mrtvice.
67. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření mozkových edemů.
68. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření hypoxie.
69. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření anoxie.
70. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření AIDS-demence.
71. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření encefalomye50 ·« ·< 44 44 44

4 4 9 4 4 4 9 9 9

4 4 · ··· ·

44444 9 9 44 4 · • · · · 4 9 4 4

444 44 49 4444 44 4444 litidy.
72. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření Tourette-syndromu.
73. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřeni perinatální asphyxie.
74. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro anxiolytické ošetření.
75. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu

1,5-dihydropyrrol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo odpovídající base a/nebo odpovídající fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetření při Tinnitus aurium.