KR20050044593A - 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제 - Google Patents

아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제 Download PDF

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크레이그 디. 보일
사무엘 착칼라만닐
윌리엄 제이. 그린리
운메쉬 쥐. 샤
얀 샤
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쉐링 코포레이션
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Abstract

본원에는 화학식 A의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 이의 약제학적 조성물; 본 발명의 화합물을 중추 신경계 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여함으로써 중추 신경계 질환을 치료하는 방법; 및 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 A
상기 화학식 A에서,
X, Y, Q 및 R은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제{Adenosine A2a receptor antagonists}
본 발명은 화학식 A의 화합물에 관한 것이다.
화학식 A
상기 화학식 A에서,
R, X, Y 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에서, Y는 화학식
(여기서, A1은 N-X이고 A2 및 A3는 각각 CR4R5이거나, A1 및 A3는 각각 CR4R5이고 A2는 N-X이거나, A1 및 A2는 각각 CR4R5이고 A3는 N-X이고; A4는 CR4R5이며; Z1, Z2, Z3 및 Z4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 N 및 CR3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 단, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중의 0 내지 2개는 N이고 나머지는 CR3이며; Z5는 NR5, O, S 또는 CR4R5이고; Z6 는 N 또는 CR3이며; Z7은 N 또는 CR3이고; m은 0 내지 2의 정수이며; R3는 수소, 사이클로알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, CF3, CN, 할로겐, NO2, C1-C6 -알콕시, C1-C6-아실옥시, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-아실아미노, C1-C6-알킬설폰아미노, C1-C 6-알킬아미노설포닐, C1-C6-디알킬아미노설포닐, NH2-SO2- 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R4는 수소, 하이드록시알킬, 아릴, 아르알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CF3, CN, 할로겐, 하이드록시 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R5는 수소 또는 C1-C 6-알킬이다)이다.
본원에 사용된 것으로서, 다음 용어들은 달리 제시하지 않는 한 하기에 정의된 바와 같이 사용된다.
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 다른 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 지닌 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한된 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하고, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞에서 기술된 바와 같은 그룹인, 알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비 제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 존재한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상에 유용한 수소를 대체하는 방향족 또는 비방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테오사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-(여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다사이클릭 사이클로알킬의 비 제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비 제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아르알킬"은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 및 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비 제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 존재한다.
헤테로아릴은 1 내지 9개의 탄소 원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10개 원자의 단일 환, 비사이클릭 또는 벤조융합된 헤테로방향족 그룹을 의미하며, 단, 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 탄소 원자 또는 헤테로 원자는 임의 치환될 수 있다. 환 질소의 N-옥사이드 또한 포함된다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 나프티리딜(예: 1,5 또는 1,7), 이미다조피리딜, 피리도[2,3]이미다졸릴, 피리도피리미디닐 및 7-아자인돌릴이다. 벤조융합된 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에틸(예: 티오나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴 및 벤조푸라자닐이다. 모든 위치 이성체, 예를 들면 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다.
용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 제품 및 특정 양의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 모든 제품을 포함함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 환자에 투여시, 물질대사 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 A의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다. 전구약물의 논의는 본원에 참조로 도입된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합물을 의미한다. 이러한 물리적 연합물은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정의 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리가능할 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비 제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수소화물"은, 용매 분자가 H2O인, 용매화물이다.
본원에 사용된 것으로서, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 우울증, 인지 장애, 및 파킨슨 질환, 노인성 치매 및 기관 기원의 정신병과 같은 신경퇴행병과 같은 중추 신경계 질환을 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 바람직하게는, 제제의 단위 투여량내 활성 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 300mg의 범위일 수 있다.
화학식 A의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 A의 화합물에 대한 참조 문헌은, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조 문헌을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기 염을 의미한다. 또한, 화학식 A의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸(이에 제한되지는 않는다)과 같은 염기성 잔기 및 카복실산(이에 제한되지는 않는다)과 같은 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있거나 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다 할지라도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무 독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 A의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 A의 화합물과, 등량과 같은 양의 산 또는 염기를 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급한 바와 같은 설포네이트), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지되어 있다), 운데카노에이트 등을 포함한다. 또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 문헌[참조: S. Berge et al. journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website]에 논의되어 있다. 이들 문헌은 본원에 참조로 도입되어 있다.
예시적인 염기 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토 금속 염, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기와의 염(예를 들면, 유기 아민), 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소를 함유하는 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화 될 수 있다.
이러한 산 염 및 염기 염 둘다는 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며, 산 염 및 염기 염 둘다는 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태에 상응하는 것으로 고려된다.
화학식 A의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미드 에테르로서)으로 존재할 수 있다. 이러한 토우토머 형 모두는 본 발명의 일부로써 본원에서 고려된다.
거울상이성질체 형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성질체 형, 회전장애이성질체 형 및 부분입체이성질체 형을 포함하는, 다양한 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 이러한 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성질체(예를 들면, 기하학적 이성질체, 광학 이성질체 등)도 본 발명의 영역내에 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성질체는 예를 들면, 실질적으로 유리된 다른 이성질체일 수 있거나, 예를 들면, 라세미체 또는 모든 다른 또는 달리 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 국제 협회(IUPAC 1974 Recommendations)에서 정의한 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 토우토머, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 비 제한적 예는 다음 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물의 A2aKi는 ≤20nM이고 A1/A2a 는 ≥40이다. A2aKi는 아데노신 A2a 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도를 나타내는 결합 상수이다. 수가 작을수록 결합 친화도가 큼을 의미한다. A1/A2a는 A2a K i에 대한 A1의 비이다. 당해 비는 아데노신 A2a 수용체 대 아데노신 A1 수용체에 결합하는 화합물의 선택성을 나타내는 비이다. 수가 클수록 아데노신 A2a 수용체에 대한 선택성이 큼을 의미한다.
당해 양태에서 본 화합물의 비 제한적 예는 하기 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 포함한다:
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물의 A2aKi는 ≤10nM이고 A1/A 2a는 ≥80이다. 당해 양태에서, 본 화합물의 비제한된 예는 하기 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 포함한다:
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물의 A2aKi는 ≤5nM이고 A1/A 2a는 ≥100이다. 당해 양태에서 본 화합물의 비 제한적 예는 하기 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 포함한다.
당해 화합물은 A2a 수용체에서 길항 활성을 지니며 파킨슨 질환 및 우울증의 치료에 유용하다. 이들은 단독으로, L-DOPA 또는 로핀롤과 같은 도파민 제제와 배합하거나 연합하여 사용될 수 있다. 이들은 또한 공지된 항 우울증 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 화학식 A의 화합물, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 파킨슨 질환 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 제제와 배합되거나 연합된 하나 이상의 화학식 A의 화합물과 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 우울증, 인지 장애, 및 파킨슨 질환, 노인성 치매 또는 기관 기원의 정신병과 같은 신경퇴행병과 같은 중추 신경계 질환, 또는 발작의 치료를 요하는 환자에게 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 투여함을 포함하는, 우울증, 인지 장애, 및 파킨슨 질환, 노인성 치매 또는 기관 기원의 정신병과 같은 신경퇴행병과 같은 중추 신경계 질환, 또는 발작의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 방법은 파킨슨 질환의 치료를 요하는 환자에게 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 투여함을 포함하여, 파킨슨 질환을 치료하는 것에 관한 것이다. 바람직하게는, 투여된 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 양은 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 치료학적 유효량이다.
본 발명의 다른 양태는 파킨슨 질환 치료를 요하는 환자에게 하나 이상의 화학식 A의 화합물과 파킨슨 질환 치료에 유용한 하나 이상의 제제, 예를 들면, 도파민, 도파닌 효능제, 모노아민 옥시다제 B형(MAO-B)의 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제(DCI) 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제의 배합물 또는 연합물을 투여함을 포함하는, 파킨슨 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 투여된 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 양은 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 치료학적 유효량이다. 본 발명의 양태에서, 하나 이상의 화학식 A의 화합물 및 하나 이상의 다른 항 파킨슨 제제는 별개의 투여형으로 동시에, 함께 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 화학식 A의 화합물, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 파킨슨 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 파킨슨 질환을 치료하기 위한 배합 사용용 키트에 관한 것이다.
본원에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 사셰제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 및 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 사셰제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분을 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 다음 용융된 균질 혼합물은 통상의 크기의 주형에 부어 냉각시킴으로써 고화시킨다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 불활성의 압착 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는 산제형의 고체 및 액체를 포함할 수 있다.
또한, 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 사용하기 직전에 전환되도록 된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현택제 또는 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제 형을 취할 수 있으며 본 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장기 형의 경피 패치내에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제는 단위 투여형이다. 이러한 형에서, 당해 제제는 적절한 양, 즉, 요구하는 목적을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다.
단위 투여량의 제제중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.1mg 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg으로 다양하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 보다 소량의 용량으로 개시한다. 이후, 용량은 당해 상황하에 최적 효과가 달성될 때까지 소 증가분으로 증가시킨다. 편리하게는, 총 일일 용량은 경우에 따라, 하루에 나누어서 및 일부분씩 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 신체 크기와 치료되는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다.
화학식 A의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 제조한다:
벤질 피페리디논은 아미노아크릴알데하이드로 폐환시켜 벤질 보호된 테트라하이드로나프티리딘을 형성시킨다. 가수소분해에 이은 이탈 그룹의 치환에 의해 목적하는 최종 산물을 제공한다.
나프티리딘의 4급화에 이은 환원으로 벤질 보호된 테트라하이드로나프티리딘을 수득한다. 가수소분해에 이은 이탈 그룹의 치환에 의해 목적하는 최종 산물을 제공한다.
디인을 아세틸렌으로 [2+2+2] 폐환시켜 벤질 보호된 이소인돌린을 제공한다. 가수소분해에 이은 이탈 그룹의 치환으로 목적하는 최종 산물을 제공한다.
펜에틸아민의 픽테트-스펜글러(Pictet-spengler) 폐환으로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 이탈 그룹의 치환으로 목적하는 최종 산물을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명의 추가의 이해를 위해 제공되는 것이나, 본 발명의 유효 영역을 어떠한 방식으로든 한정함을 의미하지는 않는다. 화합물 (29), (41), (44), (45), (47) 및 (49)에 대한 측쇄는 문헌(참조: J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 779)에 기술된 바와 같이 제조하였다. 화합물 (56) 및 (57)에 대한 측쇄는 업자(Acros Organics USA, Fisher Scientific Company의 자회사, 미국 뉴저지 07950 모리스 플레인스 아메리칸 로드 500 소재)로부터 입수하였다.
실시예 1
단계 1: DMF(17.8ml, 0.23mol)을 적가하면서 POCl3(84ml, 0.9mol)을 교반하고 5 내지 10℃로 급냉시킨다. 이 혼합물을 실온(RT)으로 가온하고 2-아미노-4,6-디하이드록시피리미딘(a)(14g, 0.11mol)을 일부씩 가한다. 100℃에서 5시간 동안 가열한다. 진공하에 과량의 POCl3를 제거하고, 잔사를 빙수에 붓고, 밤새 교반한다. 여과에 의해 고체를 수집하고 여과된 에틸 아세테이트(EtOAc) 용액으로부터 건조된 물질을 재결정화시켜 융점이 230°(분해)인 알데하이드(b)를 수득한다. 질량 스펙트럼: M+=192. PMR(DMSO): δ8.6(δ, 2H); δ10.1(s, 1H).
단계 2: N,N-디이소프로필에틸아민(0.44ml, 2.5mmol)을 함유하는 CH3CN(50ml)중 단계 1의 생성물(0.38g, 2mmol)과 2-푸로익 하이드라지드(0.31g, 2.5mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에서 용매를 제거하고 잔사를 EtOAc 및 물사이에 분배한다. 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔사를 CH3CN으로부터 재결정화하여 목적 화합물(c)을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+=282.
단계 3: 단계 2의 생성물(0.14g, 0.5mmol)의 뜨거운 CH3CN 용액에 하이드라진 하이드레이트(75mg, 1.5mmol)을 가한다. 1시간 동안 환류시키고 생성물(d)를 수집한다. 질량 스펙트럼: MH+=260.
단계 4: 120℃에서 헥사메틸디실라진(100ml) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(35ml)의 혼합물 중 단계 3의 생성물(5.4g, 0.021mol)을 밤새 가열한다. 진공하에 휘발물을 제거하고 뜨거운 물에 잔사를 슬러리화시켜 고체 침전물을 수득한다. 80% 수성 아세트산으로부터 재결정화시켜 융점이 >300℃인 표제 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+=242.
단계 5: 무수 DMF(30ml)속에서 단계 4의 생성물(6.0g, 25mmol), 에틸렌 글리콜 디토실레이트(11.1g, 30mmol) 및 NaH(오일중 60%, 1.19g, 30mmol)를 합한다. N2하에 24시간 동안 교반하고 여과하여 고체로서의 화합물(1)을 수득한다(DMSO중 PMR: δ4.47+4.51 삼중선, 8.03s). 여액을 크로마토그래피하여 추가의 물질을 분리한다.
실시예 2
무수 DMF(6.0mL)중 화합물(1)(0.34mmol)의 용액에 이소인돌린(2)(0.85mmol)를 가하고 당해 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이소인돌린(2)을 업자(Acros Organics)로부터 입수하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 물(20mL)을 가하고 이를 메틸렌 클로라이드(3x35mL)로 추출하고 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조(K2CO3)시키고, 여과하며, 여액을 진공속에서 농축시켰다. 잔사를 5% MeOH-CH2 Cl2 로 용출시키는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물(3)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.16(s, 1H), 8.12(bs, 2H), 7.94(s, 1H), 6.72(m, 1H), 7.12-7.21(m, 5H), 4.41(t, 2H), 3.90(s, 4H), 3.15(t, 2H); C20H18N 8O에 대한 MS(LRMS) 계산치: 386, 실측치: m/z(M+H) 387.
실시예 3
무수 DMF(6.0mL)중 화합물 (4)(0.42mmol)의 용액에 이소인돌린(2)(1.05mmol)을 가하고 당해 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 화합물 (4)를 실시예 1에서 화합물 (1)을 제조하는 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. 이소인돌린 (2)은 업자(Acros Organics)로부터 입수하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 물(20mL)를 가하고, 이를 메틸렌 클로라이드(3x35mL)로 추출하고 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조(K2CO3)시키고, 여과하며, 여액을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 5% MeOH-CH2 Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (5)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.21(m, 2H), 8.19(s, 1H), 8.08(bs, 2H), 7.52(m, 3H), 7.14-7.17(m, 4H), 4.42(t, 2H), 3.90(s, 4H), 3.2(t, 2H); C22H20N 8 에 대한 MS(LRMS) 계산치: 396, 실측치: m/z(M+H) 397.
실시예 4
무수 DMF(6.0mL)중 화합물 (1)(0.34mmol)의 용액에 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (6)(0.85mmol)을 가하고 당해 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (6)의 합성은 이의 내용이 본원에 참조로 도입된 문헌(참조: Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2522)에 기술되어 있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 물(20mL)을 가하고, 이를 메틸렌 클로라이드(3x35mL)로 추출하고 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조(K2CO3)시키고, 여과하며, 여액을 진공속에서 농축시켰다. 잔사를 5% MeOH-CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (7)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.15(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.10(bs, 2H), 7.95(s, 1H), 7.21(d, 2H), 6.72(s, 1H), 4.43(t, 2H), 3.61(s, 2H), 2.94(t, 2H), 2.74-2.82(m, 4H), 2.18(s, 3H); C21H21N9O에 대한 MS(LRMS) 계산치: 415, 실측치: m/z(M+H) 416.
실시예 5
무수 DMF(6.0mL)중 화합물 (4)(0.42mmol)의 용액에 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (6)(1.05mmol)을 가하고 당해 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (6)의 합성은 이의 내용이 본원에 참조로 도입된 문헌(참조: Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2522)에 기술되어 있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 물(20mL)을 가하고, 이를 메틸렌 클로라이드(3x35mL)로 추출하고 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조(K2CO3)시키고, 여과하며, 여액을 진공속에서 농축시켰다. 잔사를 5% MeOH-CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물(8)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.21(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02(bs, 2H), 7.52(m, 3H), 7.23(s, 1H), 4.42(t, 2H), 3.62(s, 2H), 2.96(t, 2H), 2.79-2.81(m, 4H), 2.19(s, 3H); C23H23N9에 대한 MS(LRMS) 계산치: 425, 실측치: m/z(M+H) 426.
실시예 6
무수 DMF(6.0mL)중 화합물 (1)(0.15g)의 용액에 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (9)(0.85mmol)을 가하고 당해 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (9)의 합성은 이의 내용이 본원에 참조로 도입된 문헌(참조: Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2522)에 기술되어 있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 물(20mL)을 가하고, 이를 메틸렌 클로라이드(3x35mL)로 추출하고, 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조(K2CO3)시키고, 여과하며, 여액을 진공속에서 농축시켰다. 잔사를 5% MeOH-CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (10)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ8.34(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.1(bs, 2H), 7.93(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.72(s, 1H), 4.42(t, 2H), 3.66(s, 2H), 2.98(t, 2H), 2.81(m, 4H); C20H19N9O에 대한 MS(LRMS) 계산치: 401, 실측치: m/z(M+H) 402.
실시예 7
무수 DMF(6.0mL)중 화합물 (1)(0.34mmol)의 용액에 1,2,3,4-테트라하이드로피리도-[4,3b]-[1,6]-나프티리딘 (11)(0.85mmol)을 가하고 당해 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로피리도-[4,3b]-[1,6]-나프티리딘 (11)은 업자(Matrix Scientific)에서 입수하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 물(20mL)을 가하고, 이를 메틸렌 클로라이드(3x35mL)로 추출하고, 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조(K2CO3)시키고, 여과하며, 여액을 진공중에 농축시켰다. 잔사를 5% MeOH-CH2 Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (12)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ9.23(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.08(bs, 2H), 7.90(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.18(s, 1H), 6.69(m, 1H), 4.51(t, 2H), 3.91(s, 2H), 3.05(m, 4H), 2.96(t, 2H); C23H20N10O에 대한 MS(LRMS) 계산치: 452, 실측치: m/z(M+H) 453.
실시예 8
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 A2a 수용체 활성을 측정하기 위한 하기 실험관내 및 생체내 검정에 의해 측정하였다.
사람 아데노신 A 2a 및 A 1 수용체 경쟁 결합 검정 프로토콜
막 공급원:
A2a : 사람 A2a 아데노신 수용체 막, 제품 번호 #RB-HA2a(제조원: Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. 소재), 막 희석 완충액 속에서 17㎍/100㎕로 희석시킨다(하기 참조).
검정 완충액:
막 희석 완충액: 둘베코 포스페이트 완충된 염수(제조원: Gibco/BRL) + 10mM MgCl2.
화합물 희석 완충액: 둘베코 포스페이트 완충된 염수(제조원: Gibco/BRL) + 1.6mg/ml 메틸 셀룰로즈가 보충된 10mM MgCl2 및 16% DMSO. 매일 새로 제조.
리간드:
A2a :[3H]-SCH 58261, 통상의 합성(제조원: AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. 소재). 스톡 용액을 막 희석 완충액속에서 1nM로 제조한다. 최종 검정 농도는 0.5nM이다.
A1 : [3H]-DPCPX(제조원: AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ 소재). 스톡 용액을 막 희석 완충액속에서 2nM로 제조한다. 최종 검정 농도는 1nM이다.
비 특이적 결합:
A2a : 비 특이적 결합을 측정하기 위해, 100nM CGS 15923(제조원: RBI, Natick, MA 소재)를 가한다. 작업하는 스톡 용액은 화합물 희석 완충액속에서 400nM로 제조한다.
A1 : 비 특이적 결합을 측정하기 위해, 100μM NECA(제조원: RBI, Natick, MA 소재)를 가한다. 작업 스톡 용액을 화합물 희석 완충액속에서 400μM로 제조한다.
화합물 희석:
100% DMSO속에서 화합물의 1mM 스톡 용액을 제조하였다. 당해 화합물을 희석 완충액속에서 희석한 다음, 3μM 내지 30pM 범위의 10개 농도에서 시험하였다. 작업 용액을 화합물 희석 완충액속에서 4X 최종 농도로 제조하였다.
검정 공정:
깊은 웰의 96웰 플레이트속에서 검정을 수행하였다. 총 검정 용량은 200㎕이었다. 50㎕의 화합물 희석 완충액(총 리간드 결합) 또는 50㎕의 CGS 15923 작업 용액(A2a 비 특이적 결합) 또는 50㎕의 NECA 작업 용액(A1 비 특이적 결합) 또는 50㎕의 약물 작업 용액을 가하였다. 50㎕의 리간드 스톡 용액(A2a 의 경우: [3H]-SCH 58261, A1 의 경우 [3H]-DPCPX)을 가하였다. 적절한 수용체를 함유하는 100㎕의 희석된 막을 가하고 당해 혼합물을 혼합하였다. 당해 혼합물을 실온에서 90분 동안 항온처리한 다음 패카드 GF/B 여과기 플레이트상에서 브란델 세포 수거기(Brandel cell harvester)를 사용하여 수거하였다. 45㎕의 마이크로크릿 20(제조원: Packard)을 가하고 패카드 탑카운트 마이크로신틸레이션 계수기(Packard TopCount Microscintillation Counter)로 계수하였다. IC50 값을 반복된 곡선 조립 프로그램(iterative curve fitting program: Excel)을 사용하여 대체 곡선을 조립함으로써 측정하였다. Ki 값은 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)을 사용하여 측정하였다.
랫트에서 할로페리돌 유도된 강경증(catalepsy)
체중이 175 내지 200g인 수컷 스프라그-다울리 랫트(공급원: Charles River , Calco, Italy 소재)를 사용하였다. 수직 격자 시험(vertical grid test)으로 동물을 시험하기 90분 전에 도파민 수용체 길항제 할로페리돌(1mg/kg, 피하 주사)을 피하 주사하여 강경증 상태를 유도시켰다. 당해 시험을 위해, 랫트를 벤치 테이블과 약 70도의 각도로 둔 25 x 43 플렉시유리 케이지의 전선 메쉬 커버위에 두었다. 랫트를, 4개의 다리 모두를 잡아 연장시킨("개구리 자세")채로 그리드 상에 둔다. 이러한 부자연스런 자세를 이용하는 것은 강경증에 대한 시험의 특이성을 위해 필수적이었다. 발의 배치로부터 최초로 한쪽 발이 완전 제거될 때까지 걸린 시간(decent latency)은 최대 120초로 측정되었다.
평가하에서 선택적 A2a 아데노신 길항제를, 동물을 기록하기 1 시간 및 4 시간 전에 0.03 내지 3mg/kg 범위의 투여량으로 경구 투여하였다.
별개의 실험에서, 참조 화합물, L-DOPA(25, 50 및 100mg/kg, 복막내 투여)의 항강경증 효과를 측정하였다.
랫트에서 중간 전뇌 다발의 6-OHDA 병변
체중이 275 내지 300g인 성체 수컷 스플라그-다울리 랫트(구입원: Charles River, Calco, Como, Italy 소재)를 모든 시험에 사용하였다. 랫트를, 케이지당 4마리의 그룹으로 먹이와 물을 자유롭게 공급하면서, 조절된 온도 및 12시간의 광/암 주기하에 케이지에 가두었다. 수술 하루전에 랫트를 물을 자유로이 공급하면서 밤새 절식시켰다.
중간 전뇌 번들의 편측성 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 병변을 문헌(참조: Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127)에 기술된 방법을 약간 변형시켜 유발시켰다. 요약하면, 동물을 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, 복막내 투여)로 마취시키고 노르아드레날린 말단에 의한 독소의 흡수를 차단시키기 위해 6-OHDA를 주사하기 30분 전 데시프라민(10mg/kg, 복막내 투여)으로 처리하였다. 다음, 동물을 정위 프레임(stereotoxic frame)내에 두었다. 두개골위 피부를 반사시키고 정위 좌표[정수리로부터 -2.2 전방(AP), 정수리로부터 +1.5 외측(ML), 경질막으로부터 7.8 배측(DV)]를 펠레그리노(Pellegrino) 등의 고리뼈(참조: Pellegrino L.J., Pellegrino A.S. and Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press)에 따라 취하였다. 다음 버어 홀(burr hole)을 병변 부위위의 두개골내에 뚫고, 해밀톤 주사기에 연결된 바늘을 좌측 MFB내에 찔렀다. 다음, 8㎍의 6-OHDA-HCl을 항산화제로서 0.05% 아스코르브산이 첨가된 4㎕의 염수에 용해하고, 주입 펌프를 사용하여 1㎕/1분의 일정 유동 속도로 주입하였다. 침을 추가로 5분 후에 제거하고, 외과 상처를 밀봉하고 동물을 2주 동안 회복되도록 하였다.
병변 후 2주째에 랫트에게 L-DOPA(50mg/kg, 비경구 투여) 및 벤세라지드(25mg/kg, 복막내 투여)를 투여하고 자동화된 로타머에 의해 2시간의 시험 기간내에 정량된 전체의 대측 회전(contralateral turn)의 횟수를 기준으로 선택하였다[프라이밍 시험(priming test)]. 2시간 동안 200회 이상 완전하게 회전하지 않는 랫트는 본 연구에 포함시키지 않았다.
선택한 랫트에게 프라이밍 시험(최대 도파민 수용체 고감도)후 3시간째에 시험 약물을 투여하였다. 새로운 A2a 수용체 길항제를 0.1 내지 3mg/kg 범위의 투여량 수준으로 L-DOPA(4mg/kg, 복막내 투여) 및 벤세라지드(4mg/kg, 복막내 투여)의 준한계 투여량을 주입하기 전 상이한 싯점(즉, 1, 6 및 12시간)에서 경구 투여하고 회전 행위를 평가하였다.
관련 출원의 전후 참조
본 특허원은 2001년 11월 30일자로 출원된 미국 가출원 제60/334,342호의 우선권을 주장한다.
배경기술
본 발명은 아데노신 A2a 수용체 길항제, 중추 신경계 질환, 특히 파킨슨 질환 치료시 당해 화합물의 용도 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 피리미딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
아데노신은 다수의 생리학적 작용의 내인성 조절인자인 것으로 알려져 있다. 심혈관계 수준에서, 아데노신은 강력한 혈관확장제이며 심장 감압제이다. 중추 신경계에서, 아데노신은 진정, 항불안 및 항간질 효과를 유발한다. 호흡계에서, 아데노신은 기관지수축을 유발한다. 신장에서, 아데노신은 이상 작용(biphasic action)을 하는데 저 농도에서는 혈관 수축을 유발하고 고 농도에서는 혈관 확장을 유발한다. 아데노신은 지방 세포에서 지질분해 억제제이며 혈소판에서 항응고제이다.
아데노신 작용은 G 단백질과 커플링된 수용체 집단에 속하는 상이한 막 특이적 수용체와 상호작용함으로써 조절된다. 분자 생물학의 발달과 함께, 생화학적 및 약리학적 연구로 4개 이상의 아데노신 수용체 아형, 즉, A1, A2a, A2b 및 A3이 동정되었다. A1 및 A3는 고 친화성이며 효소 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제하고, A2a 및 A2b는 저 친화성이며 동일한 효소의 활성을 자극한다. 길항제로서 A 1, A2a, A2b 및 A3 수용체와 상호작용할 수 있는 아데노신의 동족체 역시 동정되었다.
A2a 수용체에 대한 선택적인 길항제는, 이들의 감소된 수준의 부작용으로 인해 약리학적 관심이 되고 있다. 중추 신경계에서, A2a 길항제는 항우울 특성을 지닐 수 있으며 인지 작용을 자극한다. 더우기, 자료들은, A2a 수용체가 운동 조절에 중요한 것으로 알려진 기저핵에서 고 밀도로 존재함을 나타내고 있다. 따라서, A2a 길항제는 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환에서와 같은 노인성 치매 및 기관 기원의 정신병과 같은 신경퇴행병에 기인한 운동 장애을 개선시킬 수 있다.
일부 크산틴 관련 화합물이 A1 수용체 선택적 길항제임이 밝혀졌으며 크산틴 및 비 크산틴 화합물이 다양한 정도의 A2a 대 A1 선택성을 지닌 고 A2a 친화성을 지님이 밝혀졌다. 7 위치에서 상이한 치환체를 지닌 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A2a 수용체 길항제는 이미 예를 들면, WO 제95/01356호, US 제5,565,460호; WO 제97/05138호 및 WO 제98/52568호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 화학식 A에서,
R은 R1-푸라닐-, R1-티에닐-, R1-피리딜-, R1-옥사졸릴-, R 1-피롤릴- 및 R2-아릴-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 -(CH2)n-이며;
Y는 Y상의 2개의 인접한 탄소 원자에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 지닌 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐 그룹이고, 여기서, X는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐 그룹의 N 원자에 부착되어 있으며;
Q는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아미노, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알킬, CF3, CN, 할로겐, NO2, 알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아실옥시, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰아미노, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, NH2SO2- 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고;
n는 1 내지 4이며;
R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, CF3, 할로겐 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, CF3, 할로겐, NO2, 알콕시, 아실옥시, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰아미도, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아미노설포닐 및 하이드록실로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 화학식 A의 화합물과 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 파킨슨 질환의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 하나 이상의 제제와 배합되거나 연합된 하나 이상의 화학식 A의 화합물과 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 우울증, 인지 장애 및 파킨슨 질환, 노인성 치매 또는 기관 기원의 정신병과 같은 신경퇴행병, 또는 발작과 같은 중추신경계 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 우울증, 인지 장애 및 파킨슨 질환, 노인성 치매 또는 기관 기원의 정신병과 같은 신경퇴행병, 또는 발작과 같은 중추신경계 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 당해 방법은 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 파킨슨 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하여, 파킨슨 질환을 치료한다. 바람직하게는, 투여된 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 양은 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 치료학적 유효량이다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 화학식 A의 화합물 및 파킨슨 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 제제, 예를 들면, 도파민, 도파민 효능제, 모노아민 옥시다제 억제제 B형(MAO-B), DOPA 데카복실라제 억제제(DCI) 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제의 배합물 또는 연합물을 파킨슨 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는 파킨슨 질환의 치료방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 투여될 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 양은 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 치료학적 유효량이다. 본 발명의 이러한 측면에서, 하나 이상의 화학식 A의 화합물 및 하나 이상의 항 파킨슨 제제는 별도의 투여량 형태로 동시에, 함께 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 화학식 A의 화합물, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 파킨슨 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 파킨슨 질환을 치료하기 위한 배합 사용용의 키트에 관한 것이다.

Claims (19)

  1. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    화학식 A
    상기 화학식 A에서,
    R은 R1-푸라닐-, R1-티에닐-, R1-피리딜-, R1-옥사졸릴-, R 1-피롤릴- 및 R2-아릴-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    X는 -(CH2)n-이며;
    Y는 Y상의 2개의 인접한 탄소 원자에 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 지닌 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐 그룹이고, 여기서 X는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐 그룹의 N 원자에 부착되어 있으며;
    Q는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아미노, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 알킬, CF3, CN, 할로겐, NO2, 알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아실옥시, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰아미노, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, NH2SO2- 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고;
    n는 1 내지 4이며;
    R1은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, CF3, 할로겐 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, CF3, 할로겐, NO2, 알콕시, 아실옥시, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬설폰아미도, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아미노설포닐 및 하이드록실로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 화학식
    (여기서, A1은 N-X이고 A2 및 A3는 각각 CR4R5이거나, A1 및 A3는 각각 CR4R5이고 A2는 N-X이거나, 또는 A1 및 A2는 각각 CR4R5이고 A3는 N-X이고; A4는 CR4R5이며; Z1, Z2, Z3 및 Z4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 N 및 CR3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 단, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중의 0 내지 2개는 N이고 나머지는 CR3이며; Z5는 NR5, O, S 또는 CR4R5이고; Z 6은 N 또는 CR3이며; Z7은 N 또는 CR3이고; m은 0 내지 2의 정수이며; R3은 수소, 사이클로알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, CF3, CN, 할로겐, NO2, C1-C6 -알콕시, C1-C6-아실옥시, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-아실아미노, C1-C6-알킬설폰아미노, C1-C 6-알킬아미노설포닐, C1-C6-디알킬아미노설포닐, NH2-SO2- 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R4 는 수소, 하이드록시알킬, 아릴, 아르알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CF3, CN, 할로겐, 하이드록시 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R5는 수소 또는 C1 -C6-알킬이다)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  7. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 제1항에 따른 화합물 또는 화합물들의 양이 치료학적으로 허용되는 양인 약제학적 조성물.
  10. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 중추 신경계 질환 또는 발작의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하여, 중추 신경계 질환 또는 발작을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 중추 신경계 질환이 인지 장애 또는 신경퇴행성병인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 중추 신경계 질환이 파킨슨 질환, 노인성 치매 또는 기관 기원의 정신병인 방법.
  13. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 파킨슨 질환 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 파킨슨 질환 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제가 L-DOPA, 도파민성 효능제, MAO-B 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제 및 COMT 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 제1항에 따른 화합물 또는 화합물들의 양이 치료학적으로 허용되는 양인 약제학적 조성물.
  17. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 파킨슨 질환 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제를 파킨슨 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 파킨슨 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 파킨슨 질환 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제가 L-DOPA, 도파민성 효능제, MAO-B 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제 및 COMT 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  19. 하나 이상의 화학식 A의 화합물, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 파킨슨 질환 치료에 유용한 하나 이상의 제제를 포함하는, 파킨슨 질환 치료용 배합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit).
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