ES2336435T3 - Antagonista del receptor de adenosina a2a. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural A **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en el que: R se selecciona entre el grupo que consiste en R1-furanilo-, R1-tienilo-, R1-piridilo-, R1-oxazolilo-, R1-pirrolilo- y R2-arilo; X es -(CH2)n-, Y es un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo con un resto arilo o heteroarilo condensado con dos átomos de carbono adyacentes en Y, donde X está unido al átomo de N del grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo; Q representa 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amino, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo, CF3, CN, halógeno, NO2, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, NH2SO2- e hidroxi; n es de 1 a 4; R1 representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno y NO2 y R2 representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno, NO2, alcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo e hidroxilo. donde dicho compuesto no es un compuesto en el que: (i) X es alquileno C2-C4; (ii) R es Ra-furanilo-, Ra-tienilo-, Ra-piridilo-, Ra-oxazolilo-, Ra-pirrolilo- o Rb-fenilo, donde Ra representa 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno y NO2, y Rb representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino e hidroxi; y (iii) Q-Y- es **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** donde R9 representa 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6).
Description
Antagonistas del receptor de adenosina
A_{2a}.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/334.342, presentada el 30
de noviembre de 2001.
Esta invención se refiere a antagonistas del
receptor de adenosina A_{2a} que pueden usarse en el tratamiento
de enfermedades del sistema nervioso central, en particular
enfermedad de Parkinson, y a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos. La invención también se refiere a un
proceso para preparar los derivados de pirimidina de la presente
invención.
Se sabe que la adenosina es un modulador
endógeno de varias funciones fisiológicas. A nivel del sistema
cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un
depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina
induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el
aparato respiratorio, la adenosina induce la broncoconstricción. A
nivel de los riñones, ejerce una acción bifásica, induciendo la
vasoconstricción en bajas concentraciones y la vasodilatación en
dosis elevadas. La adenosina actúa como inhibidor de la lipólisis en
las células grasas y como antiagregante de plaquetas.
La acción de la adenosina está mediada por la
interacción con diferentes receptores de membrana específicos que
pertenecen a la familia de receptores acoplados a las proteínas G.
Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en
biología molecular, han permitido la identificación de al menos
cuatro subtipos de receptores de adenosina: A_{1}, A_{2a},
A_{2b} y A_{3}. A_{1} y A_{3} son de alta afinidad, e
inhiben la actividad de la enzima adenilato ciclasa y A_{2a} y
A_{2b} son de baja afinidad, y estimulan la actividad de la misma
enzima. También se han identificado análogos de la adenosina que
pueden interactuar como antagonistas con los receptores A_{1},
A_{2a}, A_{2b} y A_{3}.
Los antagonistas selectivos del receptor
A_{2a} revisten interés farmacológico a causa de su nivel reducido
de efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los
antagonistas de A_{2a} pueden tener efectos antidepresivos y
estimular las funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado
que los receptores A_{2a} están presentes con alta densidad en
los ganglios basales, de los que se conoce su importancia en el
control del movimiento. Por ende, los antagonistas de A_{2a}
pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la
demencia senil como en el caso de la enfermedad de Alzheimer y las
psicosis de origen orgánico.
Se ha descubierto que algunos compuestos
relacionados con la xantina son antagonistas selectivos del receptor
A_{1} y se ha encontrado que los compuestos de xantina y sin
xantina tienen alta afinidad con A_{2a} con diversos grados de
selectividad por A_{2a} frente a A_{1}. Ya se habían descrito
antagonistas del receptor de adenosina A_{2a} de
triazolo-pirimidina con diferente sustitución en la
posición 7, por ejemplo en los documentos WO 95/01356, US 5.565.460,
WO 97/05138 y WO 98/52568.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen la fórmula estructural A
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de dicho compuesto, en el
que:
- \quad
- R se selecciona entre el grupo que consiste en R^{1}-furanilo-, R^{1}-tienilo-, R^{1}-piridilo-, R^{1}-oxazolilo-, R^{1}-pirrolilo- y R^{2}-arilo;
- \quad
- X es -(CH_{2})_{n}-,
- \quad
- Y es un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo con un resto arilo o heteroarilo condensada con dos átomos de carbono adyacentes en Y, donde X está unido al átomo de N del grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo;
- \quad
- Q representa 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amino, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo, CF_{3}, CN, halógeno, NO_{2}, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, NH_{2}SO_{2}- e hidroxi;
- \quad
- n es de 1 a 4;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF_{3}, halógeno y NO_{2}; y
- \quad
- R^{2} representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF_{3}, halógeno, NO_{2}, alcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo e hidroxilo;
donde dicho compuesto no es un compuesto en el
que: (i) X es alquileno C_{2}-C_{4}; (ii) R es
R^{a}-furanilo-, R^{a}-tienilo-,
R^{a}-piridilo-,
R^{a}-oxazolilo-,
R^{a}-pirrolilo- o R^{b}-fenilo,
donde R^{a} representa 1-3 sustituyentes,
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno y NO_{2}, y
R^{b} representa 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino e hidroxi; y (iii)
Q-Y- es
o
donde R^{9} representa
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3} y alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos excluidos de la reivindicación 1
son conocidos a partir del documento WO 01/92264.
La invención también se refiere a compuestos
seleccionados entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de
la invención, preferiblemente con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la composición
farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o
más compuestos de la invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de
la invención en combinación o asociación con uno o más agentes
conocidos por su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, preferiblemente con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
invención.
También se describe un método para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como
depresión, enfermedades cognitivas y enfermedades neurodegenerativas
tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil o psicosis de
origen orgánico, o ictus, que comprende administrar uno o más
compuestos de la invención a un paciente que necesita dicho
tratamiento. Preferiblemente, el método se utiliza para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y comprende la
administración de uno o más compuestos de la invención a un
paciente que necesita dicho tratamiento. Preferiblemente, la
cantidad de uno o más compuestos de la invención administrada es
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
invención.
También se describe un método para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar
a un paciente que necesita dicho tratamiento una combinación o
asociación de uno o más compuestos de la invención y uno o más
agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por
ejemplo dopamina, un agonista dopaminérgico; un inhibidor de la
monoamina oxidasa tipo B (MAO-B), un inhibidor de la
descarboxilasa (DCI) o un inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
Preferiblemente, la cantidad de uno o más compuestos de la
invención administrada es una cantidad terapéuticamente eficaz de
uno o más compuestos de la invención. En este método, se pueden
administrar uno o más compuestos de la invención y uno o más agentes
anti-Parkinson adicionales en forma simultánea,
conjunta o consecutiva en formas de dosificación separadas.
\newpage
Además, otro aspecto de la invención se refiere
a un kit que comprende una composición farmacéutica para uso en
combinación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, donde
dicha composición comprende uno o más compuestos de la invención,
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, esta invención se refiere a
compuestos que tienen la fórmula estructural A
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, X, Y y Q son como se
han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, Y es
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A^{1} es
N-X y cada uno de A^{2} y A^{3} es
CR^{4}R^{5},
o
cada uno de A^{1} y A^{3} es CR^{4}R^{5}
y A^{2} es N-X, o
cada uno de A^{1} y A^{2} es CR^{4}R^{5}
y A^{3} es N-X;
A^{4} es CR^{4}R^{5};
cada uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4},
que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en N y CR^{3}, con
la condición de que 0-2 de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}
y Z^{4} sean N y los restantes sean CR^{3}.
Z^{5} es NR^{5}, O, S o CR^{4}R^{5};
Z^{6} es N o CR^{3};
Z^{7} es N o CR^{3};
m es un número entero de 0 a 2;
R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, cicloalquilo, amino, arilo, heteroarilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, halógeno,
NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aciloxi
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, acilamino
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonamino
C_{1}-C_{6}, alquilaminosulfonilo
C_{1}-C_{6}, dialquilaminosulfonilo
C_{1}-C_{6}, NH_{2}-SO_{2}-
e hidroxi;
R^{4} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, halógeno, hidroxi y
NO_{2}; y
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
\newpage
donde dicho compuesto no es un compuesto en el
que: (i) X es alquileno C_{2}-C_{4}; (ii) R es
R^{a}-furanilo-, R^{a}-tienilo-,
R^{a}-piridilo-,
R^{a}-oxazolilo-,
R^{a}-pirrolilo- o R^{a}-fenilo,
donde R^{a} representa 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno y NO_{2}, y
R^{b} representa 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-(alquil
(C_{1}-C_{6})amino) e hidroxi; y (iii)
Q-Y- es
donde R^{9} representa
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3} y alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en este documento, los siguientes
términos se usan como se definen a continuación, a menos que se
indique lo contrario.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" se refiere a seres humanos y a
otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo,
etilo o propilo están unidos a una cadena alquílica lineal.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, que puede
ser lineal o ramificado. El término "alquilo sustituido"
significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada
sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo),
-NH(cicloalquilo), N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
nonilo, decilo, fluometilo, trifluometilo y ciclopropilmetilo.
"Halo" se refiere a grupos flúor, cloro,
bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren más
son flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren más son flúor
y cloro.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O- donde el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con el
resto parental es a través del oxígeno del éter.
"Sustituyente del sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno libre del
sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden
ser iguales o diferentes, cada uno de los cuales se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aralquilo, arilalquilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo,
Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, donde
Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, arilo y aralquilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o
diferentes y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no
limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y
similares.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. Los
ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y
naftilo.
"Aralquilo" significa un grupo
aril-alquilo- en el que el arilo y el alquilo son
como se han definido anteriormente. Los aralquilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de
grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el
resto parental es a través del alquilo.
Heteroarilo significa un grupo heteroaromático
de un solo anillo, bicíclico o benzofusionado de 5 a 10 átomos
compuesto por 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N,
O y S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos
adyacentes de oxígeno y/o azufre. Los átomos de carbono o
heteroátomos pueden estar opcionalmente sustituidos. También se
incluyen los N-óxidos de los nitrógenos del anillo. Son ejemplos de
grupos heteroarilo de un solo anillo piridilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Los
ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen naftiridilo (por
ejemplo 1, 5 ó 1,7), imidazopiridilo,
pirido[2,3]imidazolilo, piridopirimidinilo y
7-azaindolilo. Son ejemplos de grupos heteroarilo
benzofusionados indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
benzotienilo (es decir, tionaftenilo), bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Se contemplan todos
los isómeros posicionales, por ejemplo 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" se
refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
El término "composición" pretende incluir
un producto que comprende los ingredientes estipulados en las
cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea
resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En este documento también se incluyen
profármacos y solvatos de los compuestos de la presente invención.
El término "profármaco", como se usa en este contexto,
representa un compuesto que es precursor de un fármaco que, después
de administrarse a un sujeto, experimenta una conversión química por
procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la
invención o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona una
explicación de profármacos en Pro-drugs as Novel
Delivery Systems, de T. Higuchi y V. Stella (1987), Tomo 14 del
A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug
Design (1987) Edward B. Roche, edit., American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, que se incorporan a la presente como
referencia en ambos casos.
El término "solvato" se refiere a una
asociación física de un compuesto de esta invención con una o más
moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos
grados de unión iónica y covalente, incluyendo el enlace de
hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo,
cuando se incorpora una o más moléculas de disolvente a la
estructura de cristales del sólido cristalino. "Solvato"
incluye tanto los solvatos en fase de solución como los aislables.
Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen
etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato
en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.
La expresión "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este
documento se refiere a una cantidad suficiente para tratar
enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión,
enfermedades cognitivas y enfermedades neurodegenerativas tales
como enfermedad de Parkinson, demencia senil y psicosis de origen
orgánico. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede estar
en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg,
más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300
mg.
Los compuestos de la invención forman sales que
también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que
la mención de un compuesto de la invención en este documento incluye
la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo
contrario. El término "sal(es)", como se emplea en este
documento, indica las sales de ácidos formadas con ácidos
inorgánicos y/u orgánicos, así como las sales básicas formadas con
bases inorgánicos y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la
invención contiene tanto un resto básico tal como, por ejemplo,
pero sin limitación, piridina o imidazol, como un resto ácido tal
como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar
zwitteriones ("sales internas") y éstos se incluyen dentro del
término "sal(es)" empleado en este documento. Se
prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no
tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son
ventajosas otras sales. Las sales de los compuestos de la invención
se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
la invención con una cantidad de ácido o base, tal como una
cantidad equivalente, en un medio tal como aquél en el que la sal
precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos,
benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos,
citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos,
digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos,
glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos,
hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, iodohidratos,
2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos,
metansulfonatos, 2-neftalensulfonatos, nicotinatos,
nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (como los
mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos
y similares. Además, se describen los ácidos que generalmente se
consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente
ventajosas a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por
ejemplo, en S. Berge y otros, Journal of Pharmaceutical
Sciences (1977) 66(1) 1-19, P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson y otros, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York y en
The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington
D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la
presente como referencia.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas
orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas
(formadas con
N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen
nitrógeno pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros
de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de
metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de
cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo,
bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y
sales de bases se consideren sales farmacéuticamente aceptables
dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de
bases se consideran equivalentes a las formas libres de los
compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la invención, así como las
sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su
forma tautomérica (por ejemplo, como amida o iminoéter). Todas estas
formas tautoméricas están contempladas en este documento como parte
de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los
isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los
compuestos de la presente invención (incluyendo los de las sales,
solvatos y profármacos de los compuestos, así como las sales y
solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir
debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo
las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de
carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas
diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta
invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la
presente invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente
libres de otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, en
forma de racematos o entre sí, u otros estereoisómeros
seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden
tener la configuración S o R de acuerdo con lo definido por las
recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal",
"solvato", "profármaco" y demás, debe aplicarse igualmente
a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de
los compuestos de la presente invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los ejemplos no limitantes de compuestos de la
presente invención incluyen, pero sin limitación, los compuestos
seleccionados entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, los compuestos de
la presente invención tienen una K_{i} de A_{2a} de \leq 20 nM
y una A_{1}/A_{2a} de \geq 40. Una ki de A2a es una constante
de enlace que representa la afinidad de enlace hacia el receptor de
adenosina A2a. Los números más bajos indican una mayor afinidad de
enlace. La A1/A2a es la relación de la Ki de A1 con la Ki de A2a.
Esta relación representa la selectividad de un compuesto para unirse
al receptor de adenosina A12a contra la del receptor de adenosina
A1. Los números más elevados indican una mayor selectividad hacia el
receptor de adenosina A2a.
\newpage
Los ejemplos no limitantes de compuestos de
acuerdo con esta realización incluyen los compuestos seleccionados
entre el grupo que consiste en
\newpage
En una realización más preferida, los compuestos
de la presente invención tienen una Ki de A_{2a} de \leq 10 nM y
una A_{1}/A_{2a} de \geq 80. Los ejemplos no limitantes de
compuestos de acuerdo con esta realización incluyen los compuestos
seleccionados entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización aun más preferida, los
compuestos de la presente invención tienen una Ki de A_{2a} de
\leq 5 nM y una A_{1}/A_{2a} de \geq 100. Los ejemplos no
limitantes de compuestos de acuerdo con esta realización incluyen
los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos poseen actividad antagonista en
los receptores A_{2a} y son de utilidad en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson y depresión. Pueden usarse solos, en
combinación o en asociación con agentes dopaminérgicos tales como
L-DOPA o ropinrol. También pueden usarse
conjuntamente con agentes terapéuticos antidepresivos conocidos.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
invención, preferiblemente con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
invención en combinación o asociación con uno o más agentes,
conocidos por su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, preferiblemente con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
invención.
También se describe un método para tratar
enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión,
enfermedades cognitivas y enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Parkinson, demencia senil o psicosis de origen
orgánico, o ictus, que comprende administrar uno o más compuestos de
la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento.
Preferiblemente, el método se utiliza para tratar la enfermedad de
Parkinson, y comprende la administración de uno o más compuestos de
la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento. Es
preferible que la cantidad de uno o más compuestos de la invención
administrada sea una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos de la invención.
También se describe un método para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar
a un paciente que necesita dicho tratamiento una combinación o
asociación de uno o más compuestos de la invención y uno o más
agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por
ejemplo dopamina, un agonista dopaminérgico, un inhibidor de la
monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B), un inhibidor de
la DOPA descarboxilasa (DCI) o un inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
Preferiblemente, la cantidad de uno o más compuestos de la
invención administrada es una cantidad terapéuticamente eficaz de
uno o más compuestos de la invención. En este método, uno o más
compuestos de la invención y uno o más agentes antiparkinsonianos
adicionales se puede administrar en forma simultánea, conjunta o
sucesiva en formas de dosificación separadas.
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere a un kit que comprende una composición farmacéutica para
uso en combinación para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, donde dicha composición comprende uno o más compuestos
de la invención, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y
uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por
aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento del ingrediente
activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la
técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas
se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas
para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer
lugar una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa en la
misma el ingrediente activo en forma homogénea, por ejemplo,
mediante agitación. Luego se vierte la mezcla homogénea fundida en
moldes del tamaño apropiado, se la deja enfriar y, de esa manera,
solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma
líquida pueden incluir asimismo soluciones para la administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen las preparaciones en forma
sólida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico
del tipo de matriz o depósito convencionales en el medio para este
fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Es preferible que la composición está en forma
de dosis unitarias. En esa forma, la preparación se subdivide en
dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente
activo, por ejemplo una cantidad eficaz para obtener el propósito
deseado.
La cantidad de compuesto activo comprendido en
una dosis unitaria de la preparación puede modificarse o ajustares
desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300, de
acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de las necesidades del paciente y de la gravedad del trastorno en
tratamiento. La determinación del régimen de dosificación adecuado
para una situación específica es de competencia de las personas
capacitadas en la técnica. Por lo general, el tratamiento se inicia
con dosis más pequeñas inferiores a la dosis óptima del compuesto.
Luego, se aumenta la dosis en pequeños incrementos hasta alcanzar
el efecto óptimo en las circunstancias dadas. Para mayor
conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse
en porciones durante el día, si se desea. La cantidad y frecuencia
de administración de los compuestos de la invención y/o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos deben regularse de
acuerdo con el criterio del médico a cargo, teniendo en cuenta
factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente, así como
la gravedad de los síntomas en tratamiento.
\newpage
Los compuestos de la invención se preparan por
los métodos ilustrados en los siguientes esquemas de reacción:
Esquema
1
La bencilpiperidinona se cicla con un
aminoacrilaldehído para formar la tetrahidronaftiridina protegida
con bencilo. La hidrogenólisis, seguido de desplazamiento de un
grupo saliente, proporciona el producto final deseado.
Esquema
2
La cuaternización de una naftiridina seguido de
reducción da una tetrahidronaftiridina protegida con bencilo. La
hidrogenólisis, seguido de desplazamiento de un grupo saliente,
proporciona el producto final deseado.
Esquema
3
La ciclación [2+2+2] de un diino con un
acetileno produce una isoindolina protegida con bencilo. La
hidrogenólisis, seguido de desplazamiento de un grupo saliente,
proporciona el producto final deseado.
Esquema
4
La ciclación de Pictet-Spengler
de una fenetilamina dio una tetrahidroisoquinolina sustituida. El
desplazamiento de un grupo saliente proporcionó el producto final
deseado.
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Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar
una mejor comprensión de la invención, pero de ningún modo pretenden
restringir el alcance efectivo de la presente invención. Se
prepararon cadenas laterales de los compuestos 29, 41, 44, 45, 47 y
49 como se ha descrito en J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 779. Se
adquirieron cadenas laterales de los compuestos 56 y 57 de Acros
Organics, USA, una División de Fisher Scientific Company, 500
American Road, Morris Plains, NJ 07950.
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\newpage
Etapa
1
Agitar POCl_{3} (84 ml, 0,9 mol) y enfriar
5-10ºC mientras se añade gota a gota DMF (17,8 ml,
0,23 mol). Dejar calentar la mezcla a temperatura ambiente (TA) y
añadir en porciones
2-amino-4,6-dihidroxipirimidina
(1) (14 g, 0,11 mol). Calentar a 100ºC durante 5 h. Retirar por
destilación el exceso de POCl_{3} al vacío, verter el residuo en
agua enfriada con hielo y agitar durante una noche. Recoger los
sólidos por filtración y recristalizar el material seco de una
solución filtrada de acetato de etilo (EtOAc) para dar el aldehído,
(b), p.f. 230ºC (desc.). Espectro de masas: M+ = 192. PMR (DMSO)
\delta 8,6 (\delta, 2H), \delta 10,1 (s, 1H).
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Etapa
2
Agitar la mezcla del producto de la Etapa 1
(0,38 g, 2 mmol) e hidrazida del ácido 2-furoico
(0,31 g, 2,5 mmol) en CH_{3}CN (50 ml) que contiene
N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,5 mmol) durante
una noche a TA. Separar el disolvente de la mezcla de reacción y
repartir el residuo entre EtOAc y agua. Secar la capa orgánica sobre
MgSO_{4}, retirar el disolvente y recristalizar el residuo en
CH_{3}CN para dar el compuesto deseado (c). Espectro de
masas:
MH+ = 282.
MH+ = 282.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Añadir hidracina hidrato (75 mg, 1,5 mmol) a una
solución caliente en CH_{3}CN del producto de la Etapa 2 (0,14 g,
0,5 mmol). Calentar a reflujo durante 1 h. Enfriar a TA y recoger el
producto (d). Espectro de masas: MH+ = 260.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Calentar el producto de la Etapa 3 (5,4 g, 0,021
mol) en una mezcla de hexametildisilazina (100 ml) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (35
ml) a 120ºC durante una noche. Retirar los volátiles al vacío y
suspender el residuo en agua caliente para dar un precipitado
sólido. Recristalizar en ácido acético acuoso al 80% para dar el
compuesto del título. P. F. >300ºC. Espectro de masa. MH+ =
242.
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Etapa
5
Combinar el producto de la Etapa 4 (6,0 g, 25
mmol), ditosilato de etilenglicol (11,1 g, 30 mmol) y NaH (al 60%
en aceite, 1,19 g, 30 mmol) en DMF seca (30 ml). Agitar en atmósfera
de N_{2} durante 24 horas y filtrar para obtener el compuesto 1 en
forma de un sólido (PMR en DMSO: \delta 4,47 + 4,51 tripletes,
8,03s). Aislar el material adicional por cromatografía del
filtrado.
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A una solución del compuesto 1 (0,34 mmol) en
DMF seca (6,0 ml) se le añadió la isoindolina 2 (0,85 mmol) y la
solución se agitó a 90ºC durante 16 h. La isoindolina 2 se adquirió
de Acros Organics. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se
le añadió agua (20 ml) que se extrajo con cloruro de metileno (3 x
35 ml) y se lavó con salmuera (15 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y el filtrado
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2}
para producir el compuesto deseado 3.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6): 8,16 (s, 1H), 8,12 (s a, 2H), 7,94 (s,
1H), 6,72 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 5H), 4,41 (t, 2H),
3,90 (s, 4H), 3,15 (t, 2H), MS (LRMS) calc. para
C_{20}H_{18}N_{8}O 386, encontrado m/z (M + H) 387.
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A una solución del compuesto 4 (0,42 mmol) en
DMF seca (6,0 ml) se le añadió la isoindolina 2 (1,05 mmol) y la
solución se agitó a 90ºC durante 16 h. El compuesto 4 se preparó
usando un procedimiento similar al empleado para la preparación del
compuesto 1 en el Ejemplo 1. La isoindolina 2 se adquirió en Acros
Organics. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió
agua (20 ml), que se extrajo con cloruro de metileno (3 x 35 ml), y
se lavó con salmuera (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y el filtrado se concentró
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para dar el
compuesto deseado 5.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6): 8,21 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (s a,
2H), 7,52 (m, 3H), 7,14-7,17 (m, 4H), 4,42 (t, 2H),
3,90 (s, 4H), 3,2 (t, 2H): MS (LRMS) calc. para
C_{22}H_{20}N_{8} 396, encontrado m/z (M + H) 397.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 1 (0,34 mmol) en
DMF seca (6,0 ml) se le añadió la
3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
6 (0,85 mmol) y la solución se agitó a 90ºC durante 16 h. La
síntesis de la
3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
6 se ha descrito en Chem. Pharm. Bull. 1984, 2522, cuyo contenido
se incorpora a la presente como referencia. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión
reducida. Al residuo se le añadió agua (20 ml), que se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 35 ml), y se lavó con salmuera (15 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}), se
filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto deseado 7.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6): 8,15 (s, 1H), 8,10 (s a, 2H), 7,95 (m,
3H), 7,21 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,94
(t, 2H), 2,74-2,82 (m, 4H), 2,18 (s, 3H); MS (LRMS)
calc. para C_{21}H_{21}N_{9}O 415, encontrado m/z (M + H)
416.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 4 (0,42 mmol) en
DMF seca (6,0 ml) se le añadió la
3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
6 (1,05 mmol) y la solución se agitó a 90ºC durante 16 h. La
síntesis de la
3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
6 se ha descrito en Chem. Pharm. Bull. 1984, 2522, cuyo contenido
se incorpora a la presente como referencia. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión
reducida. Al residuo se le añadió agua (20 ml), que se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 35 ml), y se lavó con salmuera (15 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}), se
filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto deseado 8.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6): 8,21 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H),
8,02 (s a, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 4,42 (t, 2H), 3,62 (s,
2H), 2,96 (t, 2H), 2,79-2,81 (m, 4H), 2,19 (s, 3H);
MS (LRMS) calc. para C_{23}H_{23}N_{9} 425, encontrado m/z (M
+ H) 426.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 1 (0,15 mmol) en
DMF seca (6,0 ml) se le añadió la
1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridina
9 (0,85 mmol) y la solución se agitó a 90ºC durante 16 h. La
síntesis de la
1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridina
9 se ha descrito en Chem. Pharm. Bull. 1984, 2522, cuyo contenido
se incorpora a la presente como referencia. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión
reducida. Al residuo se le añadió agua (20 ml), que se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 35 ml), y se lavó con salmuera (15 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}), se
filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto deseado
10.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6): 8,34 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,1 (s a, 2H),
7,93 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,72 (s,
1H), 4,42 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,81 (m, 4H); MS
(LRMS) calc. para C_{20}H_{19}N_{9}O 401, encontrado m/z (M +
H) 402.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 1 (0,34 mmol) en
DMF seca (6,0 ml) se le añadió la
1,2,3,4-tetrahidropirido-[4,3b]-[1,6]-naftiridina
11 (0,85 mmol) y la solución se agitó a 90ºC durante 16 h. La
1,2,3,4-tetrahidropirido-[4,3b]-[1,6]-naftiridina
11 se adquirió en Matrix Scientific. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión
reducida. Al residuo se le añadió agua (20 ml), que se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 35 ml), y se lavó con salmuera (15 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}), se
filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto deseado
12.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6): 9,23 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,20 (s, 1H),
8,16 (s, 1H), 8,08 (s a, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,18 (s,
1H), 6,69 (m, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,96
(t, 2H); MS (LRMS) calc. para C_{23}H_{20}N_{10}O 452,
encontrado m/z (M + H) 453.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la presente invención se determinó mediante los siguientes ensayos
in vitro e in vivo para medir la actividad del
receptor A_{2a}:
A_{2a}: membranas humanas del Receptor de
Adenosina A_{2a} humano, nº de catálogo RB-HA2a,
Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Se diluyó hasta 17
\mug/\mul en tampón de dilución de membranas (véase más
adelante).
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de dilución de membranas: Solución salina
Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10
mM.
Tampón de dilución de compuestos: Solución
salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10
mM con suplemento de 1,6 mg/ml de metilcelulosa y 16% de DMSO. Se
prepara nuevamente cada día.
\vskip1.000000\baselineskip
A_{2a}: [3H]-SCH 58261,
síntesis especial, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Se
prepara la base a razón de 1 nM en tampón de dilución de membranas.
La concentración final en el ensayo es de 0,5 nM.
A_{1}: [3H]-DPCPX, síntesis
especial, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Se prepara la
base a razón de 2 nM en tampón de dilución de membranas. La
concentración final en el ensayo es de 1 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
A_{2a}: Para determinar la unión no
específica, se añade CGS 15923 100 nM (RBI, Natick, MA). Se prepara
una solución base de trabajo a razón de 400 nM en un tampón de
dilución de compuestos.
A_{1}: Para determinar la unión no específica,
se añade NECA 100 \muM (RBI, Natick, MA). Se prepara una solución
base de trabajo a razón de 400 nM en un tampón de dilución de
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon soluciones base de los compuestos
de 1 mM en DMSO al 100%. El compuesto se diluyó en el tampón de
dilución y después se analizó en 10 concentraciones en el intervalo
de 3 \muM a 30 pM. Se prepararon soluciones de trabajo a una
concentración final de 4X en el tampón de dilución de
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos se realizaron en placas de 96
pocillos profundos. El volumen total de ensayo fue de 200 \mul.
Se añadieron 50 \mul de tampón de dilución de compuestos, (unión
de ligandos total) o 50 \mul de la solución de trabajo de CGS
15923 (unión no específica de A_{2a}), o bien 50 \mul de la
solución de trabajo de NECA (unión no específica de A_{1}) o de
la solución de trabajo del fármaco. Se añadieron 50 \mul de la
base de ligandos ([3H]-SCH 58261 en el caso de
A_{2a,} [3H]-DPCPX en el caso de A_{1}). Se
añadieron 100 \mul de membranas diluidas que contenían el
receptor apropiado y se incorporó la mezcla. La mezcla se incubó a
temperatura ambiente durante 90 minutos y después se cosechó
utilizando un cosechador de células Brandel en placas de filtro
Packard GF/B. Se añadieron 45 \mul de Microscint 20 (Packard) y se
efectuó el recuento utilizando el Contador de Microcentelleo
TopCount de Packard. Se determinaron los valores de CI_{50}
ajustando las curvas de desplazamiento utilizando un programa
iterativo de ajuste de curvas (Excel). Se determinaron los valores
de Ki utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron ratas macho
Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Italia) con un
peso de 175-200 g. Se indujo el estado cataléptico
mediante la administración subcutánea del antagonista del receptor
de dopamina haloperidol (1 mg/kg, sc), 90 minutos antes de analizar
a los animales en la prueba de rejilla vertical. Para este ensayo,
las ratas se colocaron sobre la cubierta de alambre tejido de una
jaula de plexiglass de 25 x 43 colocada en un ángulo de
aproximadamente 70 grados con la mesa de laboratorio. Se colocó a la
rata sobre la rejilla con las cuatro patas abducidas y extendidas
("posición de la rana"). El uso de esa posición antinatural fue
esencial para la especificidad de este análisis para determinar la
catalepsia. Se midió el plazo transcurrido desde la colocación de
las garras hasta la primera retracción completa de una garra
(latencia decente) en un máximo durante 120 seg.
Se administraron los antagonistas selectivos de
adenosina A_{2a} bajo evaluación, por vía oral en dosis en el
intervalo de 0,03 y 3 mg/kg, 1 y 4 h antes de evaluar a los
animales.
En experimentos separados, se determinaron los
efectos anticatalépticos del compuesto de referencia,
L-DOPA (25, 50 y 100 mg/kg, ip).
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los experimentos se utilizaron ratas
macho adultas Sprague-Dawley (Charles River, Calco,
Como, Italia), con un peso de 275-300 g. Las ratas
se albergaron en grupos de 4 por jaula, con libre acceso a alimentos
y agua, bajo temperatura controlada y con un ciclo de luz/oscuridad
de 12 horas. El día anterior a la cirugía se hizo ayunar a las ratas
con agua a voluntad.
Se ejecutó una lesión unilateral de la rama
media del cerebro anterior con 6-hidroxidopamina
(6-OHDA) de acuerdo con el método descrito por
Ungerstedt y otros (Brain Research, 1971,
6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland,
Ámsterdam, 101-127), con cambios ínfimos. En pocas
palabras, los animales se anestesiaron con hidrato de cloral (400
mg/kg, ip) y se trataron con desipramina (10 mpk, ip) 30 min antes
de la inyección de OHDA a fin de bloquear la captación de la toxina
por los terminales noradrenérgicos. Luego, se colocó a los animales
en un armazón estereotáctico. Se reflectó la piel sobre el cráneo y
se tomaron las coordinadas (-2,2 posterior con respecto al bregma t
(AP) +1,5 lateral con respecto al bregma (ML), 7,8 ventral con
respecto a la duramadre (DV) de acuerdo con el atlas de Pellegrino
y otros (Pellegrino L.J., Pellegrino A.S y Cushman A.J., A
Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1989, Nueva York: Plenum
Press). Luego se colocó un orificio de burr en el cráneo sobre el
sitio de la lesión y se hizo descender una aguja conectada a una
jeringa Hamilton en la rama media izquierda del cerebro anterior. A
continuación se disolvieron 8 \mug de
6-OHDA-HCl en 4 \mul de solución
salina con ácido ascórbico al 0,05% como antioxidante y se infundió
a una velocidad de flujo constante de 1 \mul/1 min utilizando una
bomba de infusión. La aguja se retiró después de 5 min más, la
herida quirúrgica se cerró y se dejó que los animales se recuperaran
durante 2 semanas.
Dos semanas después de la lesión, se administró
a las ratas L-DOPA (50 mg/kg, ip) más Benserazida
(25 mg/kg, ip) y se las seleccionó teniendo en cuenta el número de
vueltas contralaterales completas cuantificadas en el período de
prueba de 2 h por rotámetros automáticos (prueba de
preparación). Cualquier rata que no mostrara al menos 200
vueltas completas/2 h no se incluía en el estudio.
Las ratas seleccionadas recibieron el fármaco de
estudio 3 días después de la prueba de preparación
(supersensibilidad máxima del receptor de dopamina). Se
administraron los nuevos antagonistas del receptor A_{2A} por vía
oral en niveles de dosis en el intervalo de 0,1 a 3 mg/kg en
diferentes momentos (es decir, 1, 6, 12 h) antes de la inyección de
una dosis menor al umbral de L-DOPA (4 mpk, ip) más
benserazida (4 mpk, i p) y la evaluación del comportamiento de
giro.
Claims (19)
1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
A
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de dicho compuesto, en el
que:
- \quad
- R se selecciona entre el grupo que consiste en R^{1}-furanilo-, R^{1}-tienilo-, R^{1}-piridilo-, R^{1}-oxazolilo-, R^{1}-pirrolilo- y R^{2}-arilo;
- \quad
- X es -(CH_{2})_{n}-,
- \quad
- Y es un grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo con un resto arilo o heteroarilo condensado con dos átomos de carbono adyacentes en Y, donde X está unido al átomo de N del grupo piperidinilo, pirrolidinilo o azepanilo;
- \quad
- Q representa 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, amino, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo, CF_{3}, CN, halógeno, NO_{2}, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, NH_{2}SO_{2}- e hidroxi;
- \quad
- n es de 1 a 4;
- \quad
- R^{1} representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF_{3}, halógeno y NO_{2} y
- \quad
- R^{2} representa 1-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, CF_{3}, halógeno, NO_{2}, alcoxi, aciloxi, alquilamino, acilamino, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo e hidroxilo.
donde dicho compuesto no es un compuesto en el
que: (i) X es alquileno C_{2}-C_{4}; (ii) R es
R^{a}-furanilo-, R^{a}-tienilo-,
R^{a}-piridilo-,
R^{a}-oxazolilo-,
R^{a}-pirrolilo- o R^{b}-fenilo,
donde R^{a} representa 1-3 sustituyentes,
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno y NO_{2}, y
R^{b} representa 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino e hidroxi; y (iii)
Q-Y- es
o
donde R^{9} representa
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3} y alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y es
en las que A^{1} es
N-X y cada uno de A^{2} y A^{3} es
CR^{4}R^{5}
o
cada uno de A^{1} y A^{3} es CR^{4}R^{5}
y A^{2} es N-X o
cada uno de A^{1} y A^{2} es CR^{4}R^{5}
y A^{3} es N-X;
A^{4} es CR^{4}R^{5};
cada uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4},
que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en N y CR^{3}, con
la condición de que 0-2 de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}
y Z^{4} sean N y los restantes sean CR^{3}.
Z^{5} es NR^{5}, O, S o CR^{4}R^{5};
Z^{6} es N o CR^{3};
Z^{7} es N o CR^{3};
m es un número entero de 0 a 2;
R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, cicloalquilo, amino, arilo, heteroarilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, halógeno,
NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{6}, aciloxi
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, acilamino
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonamino
C_{1}-C_{6}, alquilaminosulfonilo
C_{1}-C_{6}, dialquilaminosulfonilo
C_{1}-C_{6}, NH_{2}-SO_{2}-
e hidroxi;
R^{4} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, arilo, aralquilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN, halógeno, hidroxi y
NO_{2} y
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
donde dicho compuesto no es un compuesto en el
que: (i) X es alquileno C_{2}-C_{4}; (ii) R es
R^{a}-furanilo-, R^{a}-tienilo-,
R^{a}-piridilo-,
R^{a}-oxazolilo-,
R^{a}-pirrolilo- o R^{b}-fenilo,
donde R^{a} representa 1-3 sustituyentes,
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno y NO_{2}, y
R^{b} representa 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, halógeno, -alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino e hidroxi; y (iii)
Q-Y- es
o
donde R^{9} representa
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CF_{3} y alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 seleccionado entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 seleccionado entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 seleccionado entre el grupo que consiste en:
\newpage
7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
\newpage
8. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, que comprende además uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la que la cantidad del compuesto o
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 es una cantidad
terapéuticamente aceptable.
11. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 1 ó 7 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central o
ictus.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad del sistema nervioso central es una enfermedad cognitiva
o una enfermedad neurodegenerativa.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que la
enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson,
demencia senil o psicosis de origen orgánico.
14. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 7 y uno o
más agentes adicionales útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 14, que comprende además uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 14, en la que la cantidad del compuesto o
compuestos de la reivindicación 1 ó 7 es una cantidad
terapéuticamente aceptable.
17. El uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 1 ó 7 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, donde dicho tratamiento
comprende administrar dicho medicamento y uno o más agentes
adicionales útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
18. Un kit que comprende una composición
farmacéutica para uso en combinación para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, donde dicha composición comprende uno o más
compuestos de la reivindicación 1 ó 7 y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 7 para uso en el tratamiento de una enfermedad
del sistema nervioso central o ictus.
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