TW200306837A

TW200306837A - Adenosine A2a receptor antagonists

Info

Publication number: TW200306837A
Application number: TW091134471A
Authority: TW
Inventors: Craig D Boyle; Samuel Chackalamannil; William Greenlee; Unmesh G Shah; Yan Xia
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-11-30
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2003-12-01
Also published as: HUP0402018A3; IL161716A0; HUP0402018A2; EP1448565B1; JP4284182B2; DE60234951D1; JP2005511699A; AR037680A1; ES2336435T3; CA2468649A1; US20030212059A1; CA2468649C; AU2002346503A1; JP2008260776A; WO2003048165A1; US6916811B2; EP1448565A1; PE20030665A1; ATE453647T1; MXPA04005209A

Description

0) 0)200306837 玫、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明）相關申請案之對照本申請案主張2 0 0 1年1 1月3 0曰申請之美國臨時申請案第60/3 3 4,3 42號之樣射。技術領域本發明係關於腺苷A2a受體拮抗劑，該化合物治療中樞神經系統疾病，特別是巴金森氏（P a r k i n s ο η ’ s )症，之用途，及包含該化合物之醫藥組合物。本發明亦關於一種製備本發明之。密咬衍生物之方法。先前技術已知腺荅為許多生理功能之内生性調節劑。在心血管系統，腺苷為一種強血管擴張劑及心、臟抑制劑。在中樞神經系統，腺苷引發鎮靜，解焦慮，及抗癲癎作用。在呼吸系統，腺甞引發支氣管收縮。在腎臟，其具有雙相作用，在低濃度引發血管收縮，在高劑量引發金管擴張。腺甞對於脂肪細胞用作脂肪分解抑制劑，對於血小板用作抗凝集劑。腺苷之作用係由與不同膜特異性受體相互作用而調節，該受體屬於與G蛋白質偶合之受體族。生物化學及藥理學研究，與分子生物學之進展一起，已可鑑定至少四種亞型之腺钻受體·· Ar A2a，A2b及A3。Ai&A3具有高親和力，抑制腺荅酸環狀酶之活性，A2a及A2b具有低親和力，刺激相同酶之活性。可與A 1，A 2 a，A 2 b及A 3受體相互作用作為拮抗劑之腺甞類似物亦已鑑定。 200306837 發明說明續頁 A2a受體之選擇性拮抗劑具有藥理學利益，因為其副作用之程度減少。在中樞神經系統，A 2 a拮抗劑具有抗抑鬱劑性質，可刺激認識力功能。此外，數據已顯示A 2 a受體在基底神經節中具有高密度，已知在控制運動上重要。因此，A2a拮抗劑可改良由於神經變性疾病，如巴金森氏症，阿滋海默症之老年癡呆，及器質性來源之精神病，所致之運動損害。已發現一些黃嘌呤有關化合物為A i受體選擇性拮抗劑，並已發現黃嘌呤及非黃嘌呤化合物具有高A2a親和力，具有不同程度之A2a對八！之選擇性。具有不同取代基在7-位置之三唑并·嘧啶腺甞A2a受體拮抗劑先前已揭示，例如於 WO 9 5/0 1 3 5 6 ; US 5,5 6 5,460 ; WO 97/0 5 1 3 8 ;及 WO 98/52568 。發明内容本發明係關於具有下列結構式A之化合物

或該化合物之醫藥可接受鹽或溶劑化物，其中： R係選自R1 -呋喃基-，R1 -嘧吩基-，R1 -吡啶基-，R 1 -呤唑基-，R 1 -吡咯基-，及R2 -芳基-; X 為-(C H 2) n -; Y為17辰咬基，p比嘻°定基，或氮咩基（azepanyl)，具有一 200306837 (3) 發明說明續頁個芳基或雜芳基稠合於Y上二個鄰接碳原子；其中X接於哌啶基，吡咯啶基，或氮咩基之N原子； Q為1-4個取代基，其可相同或不同，獨立選自氫，環烷基，環雜烷基，胺基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷基， CF3，CN，li素，N02，烷氧基，烷氧基烷氧基，環烷基烧氧基^酸基氧基’烧基胺基’酿基胺基》烧基橫胺基，烷基胺基磺醯基，二烷基胺基磺醯基，NH2S02-，及羥基； η為1至4 ; R1為1-3個取代基，可相同或不同，獨立選自氫，烷基，cf3，鹵素，及νο2;及 R2為1-3個取代基，可相同或不同，獨立選自氫，烷基，CF3，鹵素，Ν02，烷氧基，醯基氧基，烷基胺基，醯基胺基’烧基績酿胺基’烧基胺基續酸基’二烧基胺基石黃酸基，胺基續si基，及經基。本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，包含一或多種式A化合物，較佳具有一或多種醫藥可接受載劑。該醫藥組合物較佳包含治療有效量之一或多種式A化合物。本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，包含一或多種式A化合物與一或多種已知可用於治療巴金森氏症之劑合併或組合，較佳具有一或多種醫藥可接受載劑。該醫藥組合物較佳包含治療有效量之一或多種式A化合物。本發明之另一方面係關於一種治療中樞神經系統疾病，如抑鬱，認識力疾病，及神經變性疾病，如巴金森氏症 200306837 發明說明續頁，老年癡呆症，或器質性來源之精神病，或中風，之方法，包含施用一或多種式A化合物於需要該治療之病人。該方法較佳為治療巴金森氏症，包含施用一或多種式A化合物於需要該治療之病人。所施用之一或多種式A化合物之量較佳為治療有效量之一或多種式A化合物。本發明之另一方面係關於一種治療巴金森氏症之方法，包含對於需要該治療之病人施用一或多種式A化合物及一或多種可用於治療巴金森氏症之劑，例如多巴胺，一種多巴胺激導性激動劑，一種一胺氧化酶B型（MAO-B)之抑制劑，一種DOPA去羧基酶抑制劑（DCI)，或一種兒茶酚-0-甲基轉移酶（COMT)抑制劑，之合併物或組合物。所施用之一或多種式A化合物之量較佳為治療有效量之一或多種式A化合物。在本發明之此方面，一或多種式A化合物及一或多種其他抗巴金森氏症之劑可同時，共同，或依序以各別劑形施用。本發明之另一方面係關於一種套組，包含合併用於治療巴金森氏症之醫藥組合物，其中該組合物包含一或多種式 A化合物，一或多種醫藥可接受載劑，及一或多種可用於治療巴金森氏症之劑。實施方式本發明係關於具有下列結構式A之化合物

200306837 (5) 發明說明續頁其中R，X，Y及Q如上述定義。在一較佳具體實施例中，Y為

其中A1為N-X，A2及A3各為CR4R5，或 A1 及 A3 各為 CR4R5，A2 為 N-X，或 A1 及 A2 各為 CR4R5，A3 為 N-X; A4 為 CR4R5 ; Z1，Z2，Z3及Z4，可相同或不同，各獨立選自N及CR3 ，但是Z1，Z2，Z3或Z4中0-2個為N，其餘為CR3; Z5 為 NR5，〇，S 或 CR4R5 ; Z6 為 N 或 CR3 ;

Z7為 N或 CR3 ; m為0至2之整數； R3係選自氫，環烷基，胺基，芳基，雜芳基，C i-CV 烷基，CF3，CN，鹵素，N02，0丨-(：6 -烷氧基，-醯基氧基’ Ci_C6 -烧基胺基’ Ci_C6·酿基胺基，Ci_C6 -烧基石黃醯胺基，C i - C 6 -烷基胺基磺醯基，C i - C 6 -二烷基胺基磺醯基，nh2-so2-，及羥基； R4係選自氫，羥基烷基，芳基，芳烷基，CrC^-烷基， Ci-C6-烷氧基，CF3，CN，鹵素，羥基，及N02;及 R5為氫或C「C6-烷基。 -10- 200306837 (6) 發明說明續頁如本文中所用，下列術語係如下列定義使用，除非另外說明。 "病人π包括人類及動物。 π哺乳類π意為人類及其他哺乳動物。

’’烷基”意為脂族烴基，其可為直鏈或分支鏈，包含約1 至約2 0個碳原子於鏈中。較佳之烷基含有約1至約1 2個碳原子於鏈中。更佳之烷基含有約1至約6個碳原子於鏈中。分支意為一或多個低烧基，如甲基，乙基，或丙基，連接於一個線性烷基鏈。”低烷基π意為一個具有約1至約6個碳原子於鏈中之基，可為直鏈或分支鏈。術語’’經取代之烷基’’意為烷基可經一或多個相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自，烷基，芳基，環烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，胺基，-NH(烷基），-NH(環烷基），-N (烷基）2，羧基，及-C (0)0-烷基。適合烷基之非限制實例包括曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，正戊基，庚基，壬基，癸基，氟甲基，三氟甲基，及環丙基曱基。 π鹵”意為氟，氯，溴，或碘基。較佳氟，氯，或溴，更佳為氟及氯。 f’鹵素”意為氟，氯，溴，或碘。較佳氟，氯，或溴，更佳為氟及氯。 π烷氧基π意為烷基-0-，其中烷基如上述定義。適合烷氧基之非限制實例包括曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，及庚氧基。結合於母基之鍵係經由醚 -11 - 200306837 (7) 發明說明續頁氧。 t

π環系統取代基’’意為一個連接於一芳族或非芳族環系統之取代基，例如其可替代環系統上之一個氫。環系統取代基可相同或不同，各獨立選自芳基，雜芳基，芳烷基，烧芳基，芳烯基，雜芳烧基，烧基雜芳基，雜芳稀基，經基，經基烧基，烧氧基，芳基氧基，芳烧氧基，酿基，芳酿基，，墙基，氰基，竣基，烧氧基魏基，芳基氧基幾基，芳烧氧基魏基，烧基確酿基，芳基續酿基，雜芳基石黃醯基，烷基亞磺醯基，芳基亞磺醯基，雜芳基亞磺醯基，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環烷基，環烯基，雜環基，雜環烯基，Yi Y2N-，Yi y2n-烷基，YiYsNCCO)-，及y1y2nso2-，其中Y1&Y2可相同或不同，獨立選自氫，烷基，芳基，及芳烷基。

π環烷基π意為一個非芳族之單環或多環系統包含約3至約1 0個碳原子，較佳約5至約1 0個碳原子。較佳之環烷基含有約5至約7個環原子。環烷基可選擇性經一或多個”環系統取代基”取代，其可相同或不同，如上述定義。適合之單環環烷基之非限制實例包括環丙基，環戊基，環己基，環庚基等。適合之多環環烷基之非限制實例包括1 -十氫茶，去甲获基，金剛院基等。 ’·芳基”意為一個芳族之單環或多環系統包含約6至約1 4 個碳原子，較佳約6至約1 0個碳原子。芳基可選擇性經一或多個π環系統取代基'，取代，其可相同或不同，如上述定義。適合芳基之非限制實例包括苯基及莕基。 -12- 200306837 ⑻ 發明說明續頁 ίί：ΐ：；：·ί：：：：ΐ：：；ίΐ：ΐ：>：：^ ’’芳烷基π意為一個芳基-烷基-，其中芳基及烷基如上述定義。較佳之芳烧基包含一個低烧基。適合之芳燒基之非限制實例包括苯甲基，2 -苯乙基，及莕基甲基。結合於母基之鍵係經由烧基。

雜芳基意為一個5至1 0個原子之單環，雙環，或苯并稠合之雜芳基，包含1至9個碳原子及1至4個雜原子獨立選自 Ν，〇及S，但是該環不包括鄰接之氧及或/硫原子。碳原子或雜原子可選擇性經取代。亦包括環氮之Ν -氧化物。單環雜芳基之實例為吡σ定基，4 σ坐基，異4 σ坐基，17号二唑基，吱喃基，说σ各基，雀吩基，咪唑基，吡唑基，四唑基，邊σ坐基，異邊σ坐基，p塞二σ坐基，被p井基，嘴σ定基，4 ρ井

基，及三唑基。雙環雜芳基之實例為莕啶基（例如1，5或1，7) ，σ米吐并ρ比唉基，说σ定并[2，3 ]味σ坐基，说σ定并喊σ定基，及7 -氮雜吲哚基。苯并稠合之雜芳基之實例包括蜊哚基，峻ρ林基，異4 ρ林基，吹啡基，苯并ρ塞吩基（即硫萘基），苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并哼唑基，及苯并呋咕基。包含所有位置異構物，例如2 -。比σ定基，3 -。比σ定基，及4 -。比。定術語”選擇性經取代”意為選擇性經特定基，基團，或部份取代。術語”組合物π包含一種含有特定量特定成份之產物，及任何直接或間接由特定成份以特定量組合所產生之產物。亦包含本發明化合物之前藥及溶劑化物。術語π前藥’ ，如本文中所用，表一種藥物前驅物之化合物，其在施用 -13 - 200306837 (9) I發明說明續頁於個體時，由代謝或化學過程進行化學轉化，產生式A化合物或其鹽及/或溶劑化物。前藥之討論提供於T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems ( 1 987) Volume 14 of the A.C . S . Symposium Series，及 Bioreversible Carriers in Drug Design, ( 1 987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ，二者併入本文供參考。 ”溶劑化物’’意為一種本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理結合物。此物理結合物涉及不同程度之離子及共價鍵，包括氫鍵。在某些情況，溶劑化物可分離，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之結晶格子中時。”溶劑化物”包含溶液相及可分離之溶劑化物。適合之溶劑化物之非限制實例包括乙醇化物，甲醇化物等。”水合物"為一種溶劑化物，其中溶劑分子為Η2〇。本文中所用之”有效量”或”治療有效量，，意為足以治療中樞神經糸統疾病，如抑變，認識力疾病，及神經變性疾病’如巴金森氏症，老年癡呆，或器質性來源之精神病，之量。在一單位製劑中活性化合物之治療有效量之範圍較佳可由約〇 · 1毫克至約1 0 0 0毫克，更佳由約1亳克至約3 0 0 毫克。式Α化合物形成鹽亦在本發明之範圍内。應明瞭，本文中所稱式A化合物包括其鹽，除非另外說明。本文中所用之術語，，鹽”表與無機及/或有機酸所形成之酸性鹽，及與無機及/或有機鹼所形成之鹼性鹽。此外，當式A化合物含 200306837 發明說明續頁 (ίο) 有一個驗性基，如，但不限於，咐σ定或味σ坐，及一個酸性基，如，但不限於，羧酸時，可形成兩性離子（”内鹽”），包括在本文所用之術語”鹽”之中。醫藥可接受（即無毒性，生理可接受）鹽較佳，雖然其他鹽亦有用。式Α化合物之鹽可由例如式A化合物與酸或驗，如等量，在一種例如沉澱鹽之介質中或在水介質中反應，然後冰凍乾燥而形成。 t

酸加成鹽之實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬胺酸鹽，苯曱酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦二酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊烧丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二基硫酸鹽，乙續酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2 -羥基 -乙磺酸鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，甲磺酸鹽，2 -莕磺酸鹽，菸鹼酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，果凍酸鹽，過硫酸鹽，3 -苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，三甲乙酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，磺酸鹽（如本文中所述者），酒石酸鹽，硫氰酸鹽，曱苯磺酸鹽，^--酸鹽等。此外，一般認為適合將鹼性醫藥化合物形成醫藥可接受鹽之酸討論於例如 S. Berge et al， Journal of Pharmaceutical Sciences ( 1 977) 66 (Π 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics ( 1 9 86) 3J_ 2 0 1-217 ；

Anderson et a 1, The Practice of Medicinal Chemistry ( 1 996)，Academic Press, New York ;及 The Orange Book -15 - 200306837

發明說明續頁 (Food & Drug Administration，Washington, D.C.在其虫知蛛網位置）。這些揭示併入本文供參考。

鹼鹽之實例包括敍鹽，鹼金屬鹽，如納，經，及鉀鹽，鹼土金屬鹽，如妈及鎂鹽，與有機驗（例如有機胺）如爷星 (benzathines)，二環己基胺，海巴明（hydrabamines)(與 N，N-雙（去氫松脂基）乙二胺形成），N -甲基-D-葡糖胺，N-曱基-D-葡糖醯胺，第三丁基胺之鹽，及與胺基酸如精胺酸，離胺酸等之鹽。鹼性含氮基可以例如低烷基li化物 (例如甲基，乙基，丙基，及丁基氯，溴，及碘化物），二烷基硫酸酯（例如二甲基，二乙基，二丁基，及二戊基硫酸S旨），長鏈鹵化物（例如癸基，月桂基，肉豆蔻基，及硬脂基氣，溴，及碘化物），芳烷基鹵化物（例如苯甲基及苯乙基溴化物）等劑四級化。

所有該等酸鹽及鹼鹽為在本發明範圍内之醫藥可接受鹽，且所有酸及鹼鹽被認為等於適合本發明目的之對應化合物之自由形式。式A化合物，及其鹽，溶劑化物，及前藥可以互變形式 (例如醯胺或亞胺醚）存在。所有互變形式為本發明之一部份0 本發明化合物（包括該化合物之鹽，溶劑化物，及前藥，及前藥之鹽及溶劑化物）之所有立體異構物（例如幾何異構物，光學異構物等），如可能由於各取代基上不對稱碳而存在者，包括對映體形式（甚至可能在不對稱碳不存在下存在），旋轉異構物形式，阿托異構物（a t r 〇 p i s 〇 m e r s)， -16- 200306837 (12) 發明說明續頁及非對映體形式，包括在本發明之範圍内。本發明化合物之各立體異構物例如可實質上不含其他異構物，或可混合呈例如消旋物，或與所有其他，或其他經選擇之立體異構物混合。本發明化合物之對掌中心可具有S或R組態，如 IUPAC 1 974 Recommendations所定義。術語"鹽，，，’，溶劑化物”前藥’’等之使用相對於本發明化合物之對映體，立體異構物，旋轉異構物，互變體，消旋物，或前藥之鹽，溶劑化物，及前藥之使用。本發明化合物之非限制實例包括，但不限於，選自下列之化合物：化合物# 結構 1 nh2 OC'交 K3 2 nh2 3 4 \ nh2 5 nh2 6 A。 7 nh2 -17- 200306837 (13) 發铒說鲅續頁::

-18- 200306837 (14) 發明說明讀頁:: 20 nh2 21 /0Me nh2 '冷 Hi 22 和 23 '和 24 nh2 Me〇 N~/ N J N 25 nh2 26 ( Γ2 27 nh2 28 nh2 \(R>'安 K3 29 nh2 CO'夕:K3 30 Μβ〇 isjLJ ^ n^n- <

-19- 200306837 (15) 杳明裁南竣頁: 31 /~\ °v_〇一 NH2 免〜夺Η) 32 33 /ι_'\ 〇〇一 mm 34 nh2 35 nh2 36 37 OMe NH2 38 νη2 R>'々：K3 0— 39 Ph NH2 〇b：'5XK3 40 Ph nh2 41 nh2 N=^ -20- 200306837 (16) ___p續頁:、 42 /0Me nh2 Me 43 nh2 44 nh2 45 nh2 °TX>'冷 K3 N=^ 46 厂N Br f2 N y°>j 47 48 nh2 49 nh2 MeXCK 夕 w 50 r°y^ ^h2 51 MeO HO Me°^k_N^XK^

-21 - 200306837 (17) 發明說明績頁

在一較佳具體實施例中，本發明化合物具有A2 a ΚΘ20 nM，AJAsaKiMO。A2aKi為一個結合常數，其表一種化 -22- 200306837 (18) 發明說明續頁合物對於腺甞A2 a受體之結合親和力。較小數目表較大結合親和力。Al/A2a為A1 Ki對A2a Ki之比例。此比例表一種化合物結合腺茹A2 a受體相對於結合腺茹A 1受體之選擇性。較大數目表對於腺站A2 a受體具有較大選擇性。此具體實施例中化合物之非限制實例包括選自下列之化合物：化合物# 結構 1 nh2 3 5 nh2 6 7 nh2 8 Br\ nh2 ^>'5XKj 9 10 MeCl一 nh2 20 nh2 M外'夕： -23 - 200306837 (19) 發明說明續頁4 21 _/0Me nh2 23 nh2 Ν=^ 27 νη2 CR>'^XK3 28 νη2 29 νη2 CO'^XK^ 30 ΜθΟ kjij '本: Ν=^ 31 /~Λ 0 0一 kjU 33 〇Γ：〇- Νη2 35 νη2 36 νη2 /° &>'y Κ3 37 OMe ΝΗ2 -24- 200306837 (20) 38 nh2 0— 41 nh2 42 OMe nh2 Me。免'本K3 44 νη2 Brx»'本θ 47 Ι^^ΌΜβ Ρ2 °ΧΧ>Ύ:Η3 48 νη2 _ΧΧ>Ύ:Κ^ 49 νη2 _τχ>'ν5^ 51 MeO HO ΝΗ Me。句Ά:κ^ Ν=^ 54 MeO NC Nh,2 55 ΜθΟ νη '冷Κί -25- 200306837 (21) 發明說明續頁 56 Me〇X NH2 Me0~O^\ \ N=^ 57 MeO^ Ph Nh2 58 Me0y/Br NH2 及 59 Me0\ nh2 在一更佳具體實施例中，本發明化合物A2a KjlO nM，及A"A2a K$80。在此具體實施例中化合物之非限制實例包括選自下列之化合物：化合物# 結構 3 7 nh2 兮'夕Hj 28 nh2 \(R>、y：K3 29 nh2 〇〇Ύ:Η^ -26- 200306837 (22) 發明說明續頁 31 。口〇- Nh2 35 nh2 36 广 o 5lh2 37 OMe ρ 42 OMe νη2 Me。免Ά:Η3 47 r〇Me 48 nh2 MeX〇'冷 K3 49 nh2 51 Me〇 HO Nh2 56 Me0\ nh2 Me0^^Ny；I^ 及 -27- 200306837 (23) 發明說明續頁

在一更佳具體實施例中，本發明化合物A2a K/5 nM，及A !/八2 a Κθ 100。在此具體實施例中化合物之非限制實例包括選自下列之化合物：化合物# 結構 A2a Ki (nM) Aj/Aja 3 20 179 29 νη2 CC'少:Κ3 2.0 215 47 广 OMe γΗ2 °XX>'Ny：K3 20 306 49 nh2 1 9 463 56 Me0, nh2 19 149 及 57 Me〇 Ph NH 23 146

-28- 200306837 (24) 發明說明續頁這些化合物具有A 2 a受體之拮抗活性，可用於治療巴金森氏症及抑鬱。彼等可單獨使用，與多巴胺激導劑如 L - D Ο P A或羅平洛（r 〇 p i n r ο 1 e )合併或組合使用。彼等亦可與已知之抗抑鬱治療劑連合使用。本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，包含一或多種式A化合物，較佳與一或多種醫藥可接受載劑。該醫藥組合物較佳包含治療有效量之一或多種式A化合物。本發明之另一方面係關於一種醫藥組合物，包含一或多種式A化合物與一或多種已知可用於治療巴金森氏症之劑合併或組合，較佳具有一或多種醫藥可接受載劑。該醫藥組合物較佳包含治療有效量之一或多種式A化合物。本發明之另一方面係關於一種治療中樞神經系統疾病，如抑鬱，認識力疾病，及神經變性疾病，如巴金森氏症，老年癡呆症，或器質性來源之精神病，或中風，之方法，包含施用一或多種式A化合物於需要該治療之病人。該方法較佳為治療巴金森氏症，包含施用一或多種式A化合物於需要該治療之病人。所施用之一或多種式A化合物之量較佳為治療有效量之一或多種式A化合物。本發明之另一方面係關於一種治療巴金森氏症之方法，包含對於需要該治療之病人施用一或多種式A化合物及一或多種可用於治療巴金森氏症之劑，例如多巴胺，一種多巴胺激導性激動劑，一種一胺氧化酶B型（Μ Α Ο - B )之抑制劑，一種DOPA去羧基酶抑制劑（DCI)，或一種兒茶酚-〇-曱基轉移酶（COMT)抑制劑，之合併物或組合物。所施用 -29- 200306837 (25) 發明說明續頁之一或多種式A化合物之量較佳為治療有效量之一或多種式A化合物。在本發明之此方面，一或多種式A化合物及一或多種其他抗巴金森氏症之劑可同時，共同，或依序以各別劑形施用。本發明之另一方面係關於一種套組，包含合併用於治療巴金森氏症之醫藥組合物，其中該組合物包含一或多種式 A化合物，一或多種醫藥可接受載劑，及一或多種可用於治療巴金森氏症之劑。為製備本發明化合物之醫藥組合物，惰性醫藥可接受之載劑可為固體或液體。固體形式之製劑包括粉末，錠，可分散顆粒，膠囊，扁囊（cachets)，及栓劑。粉末及錠可包含約5至約7 0 %活性成份。適合之固體載劑在此技藝中已知，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖。錠，粉末，扁囊，及膠囊可用作適合經口施用之固體劑形。為製備栓劑，一種低熔點蠟，如脂肪酸甘油酯之混合物或可可脂，先熔解，然後活性成份以攪拌均勻分散於其中。然後溶解之均勻混合物倒入合宜大小之模中，使之冷卻及固化。液體形式製劑包括溶液，懸浮液，及乳液。液體形式製劑亦可包括鼻内施用之溶液。適合吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及粉末形式之固體，其可與一種醫藥可接受之載劑如惰性壓縮氣體合併。亦包括在使用前不久轉化為經口或非經腸施用之液體形式製劑之固體形式製劑。該液體形式包括溶液，懸浮液 -30- 200306837 (26) 發明說明續頁，及乳液。本發明化合物亦可經皮輸送。經皮組合物可呈乳霜，洗劑，氣溶膠，及/或乳液形式，可包括在此技藝中習知為此目的之基質或貯存型經皮貼片中。該化合物較佳經口施用。

該醫藥製劑較佳呈單位劑形。在該形式中，製劑次分成含有適當量活性成份（例如達成所欲目的之有效量）之單位劑形。單位製劑中活性化合物之量可根據特定用途變化或調整，由約0.1毫克至1000毫克，更佳由約1毫克至300毫克。

所用之實際劑量可依病人之需要及所治療症狀之嚴重性而定。特定情況之適合劑量之決定係在熟習技藝人士之範圍。治療一般係以較化合物之最適劑量小之較小劑量開始。然後，劑量以小量增加，直到達到最適效果為止。為方便計，總每日劑量可每日分成數份施用，若需要。本發明化合物及其醫藥可接受鹽施用之量及頻率將根據臨床醫生之判斷，考慮病人之年齡，情況，及大小，及所治療徵候之嚴重性而調節。式A化合物係由下列反應概圖中所示之方法而製備： -31 · 200306837 (27)

發明說明續頁

AcONH4 120 C，24小時

MeOH，回流

Pd(OH)2/C HC〇2NH4

苯甲基哌啶酮以一種胺基丙烯醛環化，形成苯甲基保護之四氫莕啶。氫解，然後一個離去基置換，獲得所欲最終產物。概圖2

Pd(OH)2/C

一種萘啶四級化，然後還原，獲得一種苯甲基保護之四氫萘啶。氫解，然後一個離去基置換，獲得所欲最終產物。 -32- 200306837 (28) 發明說明續頁概圖3 R-=-R· N-Bn

Pd(OH)2/C HC02NH4

WilkinsonS催化劑 CHCl3/MeOH，Δ MeOH，回流

一種二炔以二種乙炔[2 + 2 + 2 ]環化，獲得苯甲基保護之異吲哚啉。氫解，然後一個離去基置換，獲得所欲最終產物。概圖4

一種苯乙胺經彼等-史賓格勒（Pictet-Spengler·)環化，獲得一種經取代之四氫異喹啉。一個離去基置換，獲得所欲最終產物。實例下列實例用以提供本發明之進一步瞭解，決非用以限制本發明之有效範圍。化合物29，41，44，45，47及49之支鏈係如 J. Heterocy cl. Chem. 1 9 7 1, 8, 779中所述製備。4 匕 200306837 發明說明續頁 (29) 合物56及57之支鏈係購自Acros Organics USA，A Division of Fisher Scientific Company, 5 0 0 American Road，Morris Plains，NJ 079 5 0 0 實例1

HO

NH2 a

1 fAl:攪拌POCl3 (84毫升，0.9莫耳），冷卻至5-10°C，同時逐滴加入DMF (17.8毫升，〇·23莫耳）。使混合物加熱至室溫（RT)，逐份加入2-胺基-4,6-二羥基嘧啶（a)(14克， 0.11莫耳）。在10〇°C加熱5小時。在真空下汽提移除過量 pocl3，殘餘物倒入冰水中，攪拌過夜。以過濾收集固體，乾燥之物質由過濾之醋酸乙酯（EtOAc)溶液再結晶，獲得醛（b) ’ 熔點 23 0。〇(分解）。質譜：M + =192。PMR (DMSO) -34- (30) (30)200306837 發明說明續頁 :δ 8·6 (δ，2H); δ 10·1 (s，1H)。 _:步驟i之產物（0.38克，2毫莫耳）及ρ夫喃甲酿胼 (0·31克，2二5毫莫耳）於CH3CN (50毫升）中含有Ν，Ν-二異丙基乙（0.4 4笔升，2.5毫莫耳）之混合物在室溫攪拌過夜。溶劑由反應混合物汽提，殘餘物分配於Et〇Ac&水之間。有機層以MgSCU乾燥，溶劑移除，殘餘物由cH3CN*再結晶 ’獲得所欲化合物（c)。質譜：Μ Η + = 2 8 2。肼水合物（75毫克，丨·5毫莫耳）加入步驟2產物（〇 ΐ4 克’ 0.5毫莫耳）之熱dCN溶液中。回流Μ、時。冷卻至室溫’收集產物（d)。質譜：ΜΗ+ = 260。免步驟3之產物（5·4克，〇〇21莫耳）於六甲基二矽氮 (disiUzine)(l〇0亳升）及1〇-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺（35 毫升）之混合物中在丨2 〇加熱過夜。揮發物在真空下移除，殘餘物於熱水中成漿液，獲得固體沉澱物。由8〇0/。醋酸水溶液中再結晶，獲得標題化合物。溶點〉3。質譜 MH + = 242 ° 步瑪i :合併步驟4之產物（6.0克，25毫莫耳），乙二醇二曱苯磺酸酯（1 1 · 1克，30毫莫耳），及NaH (60%於油中，1 . 1 9 克，30毫莫耳）於無水DMF (30毫升）中。在n2下攪拌24小時，過濾，獲得化合物1，呈固體（P M R於D M S Ο中：δ 4 _ 4 7 + 4 · 5 1三重線，8 · 0 3 s)。將濾液層析以分離其他物質。 -35- 200306837 (31) 發明說明續頁實例2

在化合物1 (0.34毫莫耳）於無水DMF (6.0毫升）中之溶液内加入異啕哚啉2 (0 · 8 5毫莫耳），溶液在9 0 °C攪拌1 6小時。異嗓p林2係講自A c r 〇 s Ο r g a n i c s。反應混合物冷卻至室溫，溶劑在減壓下移除。在殘餘物中加入水（2 0毫升），其以二氯甲烷（3 X 3 5毫升）萃取，以鹽水（1 5毫升）洗。合併之有機萃取物乾燥（K2C〇3)，過濾，濾液在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上管柱層析純化，以5 % M e Ο Η - C H 2 C 12 溶離，獲得所欲化合物3。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.16 (s? 1Η), 8.12 (bs? 2H)，7.94 (s，1H)，6.72 (m，1H)，7.12-7.21 (m, 5H)，4·41 (t， 2H)，3.90 (s，4H)，3.15 (t，2H) ; C20H18N8〇之 MS (LRMS) 計算值3 8 6，實測值m/z (M + H) 3 8 7。實例3

在化合物4 (0·42毫莫耳）於無水DMF (6.0毫升）中之溶液内加入異啕哚啉2 ( 1 . 0 5毫莫耳），溶液在9 0 °C攪拌1 6小 -36- 200306837 (32) p明說明續頁

時。化合物4係使用一種相似於實例1中製造化合物1之程序A 4 異叫丨嗓琳2係講自A c r o s〇r g a n i c s。反應混合物冷部至室溫’溶劑在減壓下移除。在殘餘物中加入水（2 0毫升）’其以二氣曱烷（3><35毫升）萃取，以鹽水（15毫升）洗。合併之有機萃取物乾燥（K2C〇3)，過濾，濾液在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上管柱層析純化，以5% Me〇H-CH2Cl2 溶離’獲得所欲化合物5。 H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.21 (m? 2Η), 8.19 (s, 1H)，8·〇8 (bs，2H)，7.52 (m，3H)，7·14-7·17 (m，4H)，4·42 (t，2H)，3·9〇 (s，4H)，3.2 (t，2H) ; C22H20N8 之 MS (LRMS) 計异值3 96，實測值m/z (M + H) 3 9 7。實例4

在化合物1 (0.34毫莫耳）於無水DMF (6.0毫升）中之溶

液内加入3 -甲基_5,6,7,8 -四氫-1，6-萘啶6 (0.85毫莫耳）溶液在90°C攪拌16小時。3 -甲基- 5,6,7,8-四氫·1，6·萘啶6 之合成述於（：1^111.?1^1"111.81111.1984,32,2522，其内容併入本文供參考。反應混合物冷卻至室溫，溶劑在減壓下移除。在殘餘物中加入水（20毫升），其以二氣曱烧（3 X 35毫升）萃取，以鹽水（1 5毫升）洗。合併之有機萃取物乾燥 (Κ2 C Ο3)’過濾，濾、液在真空中濃縮。殘餘物在石夕膠上管 -37- 200306837 (33) I發明說明續頁柱層析純化，以5% MeOH-CH2Cl2溶離，獲得所欲化合物7。 ]Η NMR (400 MHz? DMSO-d6)： δ 8.15 (s, 1Η), 8.11 (s, 1H), 8,10 (bs，2H)，7.95 (s，1H)，7.21 (d，2H)，6.72 (s，1H), 4.43 (t，2H)，3.61 (s，2H)，2.94 (t，2H)，2.74-2.82 (m，4H)，2.18 (s，3H) ; C21H2iN9〇之 MS (LRMS)計算值 415，實測值 m/z (M + H) 416。實例5

在化合物4 (0.42毫莫耳）於無水DMF (6.0毫升）中之溶液内加入3 -曱基-5,6，7,8 -四氫-1，6-莕啶6 (1.05毫莫耳），溶液在9 0 °C攪拌1 6小時。3 -甲基-5，6，7，8 -四氫-1，6 -萘啶6 之合成述於 Chem. Ph arm. Bull. 1984, 32, 2522，其内容併入本文供參考。反應混合物冷卻至室溫，溶劑在減壓下移除。在殘餘物中加入水（20毫升），其以二氯甲烷（3 X 35毫升）萃取，以鹽水（1 5毫升）洗。合併之有機萃取物乾燥 (K2C〇3)，過濾，濾液在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上管柱層析純化，以5% MeOH-CH2Cl2溶離，獲得所欲化合物 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.21 (m? 2H), 8.18 (s, 1H)，8.12 (s，1H)，8.02 (bs, 2H)，7.52 (m，3H)，7·23 (s, 1H)，4.42 (t，2H)，3.62 (s，2H)，2.96 (t, 2H)，2.79-2.81 (m, 200306837 (34) 發明說明續頁 4H)，2·19 (s，3H) ; C23H23N9 之 MS (LRMS)計算值 425，實測值 m / z ( M + Η) 4 2 6。實例6

在化合物1 (0.15毫莫耳）於無水DMF (6.0毫升）中之溶液内加入1，2,3,4-四氫-1，6-莕啶9 (0.85毫莫耳），溶液在90 °C攪拌16小時。1，2,3,4-四氫-1，6-莕啶9之合成述於Chem. Pharm.Bull. 1984，32，2522，其内容併入本文供參考。反應混合物冷卻至室溫，溶劑在減壓下移除。在殘餘物中加入水（20毫升），其以二氯曱烷（3 X 35毫升）萃取，以鹽水 (15毫升）洗。合併之有機萃取物乾燥（K2C03)，過濾，濾液在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上管柱層析純化，以5 % MeOH-CH2Cl2溶離，獲得所欲化合物10。丨 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.34 (d，1H)，8.15 (s，1H)， 8.1 (bs，2Η)，7.93 (s，1Η)，7·42 (d, 1Η)，7.21 (s，1Η)，7.12 (m，1H)，6.72 (s，1H)，4.42 (t，2H), 3.66 (s, 2H)，2.98 (t， 2H)，2.81 (m，4H) ; CmHhNqO 之 MS (LRMS)計算值 401，實測值 m/z (M + H) 402。 -39 - 200306837

12 在化合物1 (0.34毫莫耳）於無水DMF (6.0毫升）中之溶液内加入1，2,3，4，-四氫吡啶并-[4,3 b]-[1,6]-萘啶11 (0.85 毫莫耳），溶液在90°C攪拌16小時。1，2,3,4，-四氫吡啶并 -[4，3b]-[l，6]-萘唆 11係購自 Matrix Scientific。反應混合物冷卻至室溫，溶劑在減壓下移除。在殘餘物中加入水（2 0 毫升），其以二氯曱烷（3x35毫升）萃取，以鹽水（15毫升）洗。合併之有機萃取物乾燥（K2C03)，過濾，濾液在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上管柱層析純化，W5%MeOH-C H 2 C 12溶離，獲得所欲化合物1 2。

!H NMR (400 MHz? DMSO-d6)： δ 9.23 (s? 1Η), 8.59 (d, 1H)? 8.20 (s, 1H)，8.16 (s，1H)，8.08 (bs，2H)，7.90 (s, 1H)， 7.72 (d，1H)，7.18 (s，1H)，6.69 (m，1H)，4.51 (t，2H)，3.91 (s，2H)，3.05 (m，4H)，2.96 (t，2H); C23H20N10O 之 MS (LRMS)計算值 4 5 2，實測值 m/z (M + H) 4 5 3。實例8 本發明化合物之藥理學活性係以下列活體外及活體内分析測量A 2 a受體活性而測定。人類腺# 受體及受體競爭結合分析方法膜來源： -40- 200306837 (36) 發明說明續頁 △2a ·人類八23腺嘗受體膜，Catalog #RB-HA2a，Receptor Biology，Inc·，Beltsville，MD。在膜稀釋緩衝液（參見下文）中稀釋成1 7微克/1 0 〇微升。分析緩衝液：膜稀釋緩衝液：杜貝可氏（D u 1 b e c c 〇 ’ s )磷酸鹽緩衝鹽水 (Gibco/BRL)+10 mM MgCl2 0

化合物稀釋緩衝液：杜貝可氏磷酸鹽緩衝鹽水 (Gibco/BRL)+10 mM MgCl2補充1.6毫克/毫升曱基纖維素及1 6 % D M S 0。每天新鮮製備。配位體： A2a: [3H]-SCH 58261，習知合成，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway, NJ。原料係於膜稀釋緩衝液中製備成1 nM。最終分析濃度為0.5 nM。 A!: [3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech, P iscataway， NJ。原料係於膜稀釋緩衝液中製備成2 nM。最終分析濃度

為 1 nM。非特異性結合： A2a:為測定非特異性結合，加入1 00 nM CGS 1 5 92 3 (RBI， Natick, ΜΑ)。操作原料係在化合物稀釋緩衝液中製備成 400 nM 0 Αι :為測定非特異性結合，加入100 μΜ NECA (RBI， Natick，ΜΑ)。操作原料係在化合物稀釋緩衝液中製備成 400 μΜ 0 化合物稀釋： -41 - 200306837 (37) I發明說明續頁製備化合物於100% DM SO中之1 mM原料溶液。化合物在稀釋緩衝液中稀釋，然後以範圍由3 μ Μ至3 0 p Μ之1 0個漢度試驗。操作溶液係在化合物稀釋緩衝液中製備成4χ 最終濃度。分析程度：分析係在深井9 6井板中進行。總分析體積為2 〇〇微升。加入5 0微升化合物稀釋緩衝液（總配位體結合）或5 〇微升 C G S 1 5 9 2 3操作溶液（A 2 a非特異性結合）或5 〇微升N E C Α操作溶液（Ai非特異性結合）或50微升藥物操作溶液。加入50 微升配位體原料（[3H-SCH 58261用於A2a，[3H]-DPCPX用於A!)。1 0 0微升含有適當受體之稀釋膜加入，混合物混合。混合物在室溫培育9 0分鐘，然後使用一個在p a c k a r d GF/B過濾板上之Brand el細胞收穫器收穫。45微升

Microscint 20 (Packard)加入，使用 Packard TopCount微閃爍計數器（Microscintillation Counter)計數。IC5〇值係由使用一個反覆曲線檢定合程式（Exce丨）擬合置換曲線而測定。Ki值係使用Cheng-Prusoff方程式測定。盛J7比西子.（i d ο 1)引發鼠之偏強症（僵住症）（c a t a 1 e p s y) 使用雄性 Sprague-Dawley 鼠（Charles River，Calco, Italy) 重1 7 5 - 2 0 0克。彳屈強狀態係在垂直鐵柵（g r i d)試驗中於動物測試前9 0分鐘由皮下施用多巴胺受體拮抗劑_吡醇㈠牽克/公斤，s c)而引發。為此試驗，鼠放在一個2 5 X 4 3普列克斯（p 1 e X i g 1 a s s)籠之鐵絲網蓋上，該籠與工作桌成約7 〇度之角度放置。鼠放在鐵柵上，四隻腳綁住並伸長（，’青蛙 -42- 200306837 (38) 發明說明續頁姿勢'，）°該非天然姿勢之使用為測試倔強症之特異性必要者。測得由腳掌放置到一隻腳掌完全移開之時間距離（適當潛伏基（decent latency))最大為120秒。選擇性A2 a腺省：拮抗劑係在動物評分前1及4小時以〇 . 〇 3 至3毫克/公斤間範圍之劑量經口施用而評估。在分離實驗中，測定參考化合物L - d Ο P A (2 5，5 0及1 0 0 毫克/公斤，ip)之抗倔強作用。鼠中前腦東之6-OHDA損傷所有實驗均使用Sprague_Dowley成雄鼠（Charles River，

Calco，Como，Italy)，重 275-300克。一籠關 4隻鼠，可自由取得食物及水，控制溫度及1 2小時光/暗週期。在外科手術前一天鼠斷食一夜，水可隨意取得。中前腦束之單側6·羥基多巴胺（6-OHDA)損傷係根據 Ungerstedt et al. (Brain Research, 1971，6-OHDA and

Cathecolamine Neurons 3 North Holland, Amsterdam, 1 0 1 · 1 2 7 )所述之方法稍為改變而進行。簡言之，動物以氯醛（chloral)水合物（400毫克/公斤，ip)麻醉，在6-OHDA注射前30分鐘以去變敏（desipramine)(10 mpk，ip)處理以阻斷該毒素由正腎上腺素激導性末端吸收。然後，動物放入一個立體定位（stereotaxic)架構中。頭顱上之皮膚反映，根據 Pellegrino等人之圖解書（Pellegrino L. J·，Pellegrino A. S. and Cushman A.J·，A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979，New York : Plenum Press)取得立體定位座標 (-2.2前囪之後面（八？），+1.5前囪之側面（?41〇，7.8硬膜之 -43 - 200306837 (39) 發明說明續頁腹面（DV))。然後，一個鋸齒狀洞放入損傷位置之頭顱中，一支連接一個H a m i 11 ο η注射筒之針插入左M F B。然後， 8微克6 -〇H D A - H C 1溶於4微升鹽水中，以0.0 5 %抗壞血酸作為抗氧化劑，使用一個注入泵以1微升/分鐘恆定流率注入。在5分鐘後取出針，手術傷口密閉，使動物恢復2星期0

在損傷後2星期，鼠施用L-DOPA (50毫克/公斤，ip)加羥芊絲胼（Bens er azide) (25毫克/公斤，ip)，並基於2小時試驗期間以自動轉子流量計（r 〇 t a m e t e r s )定量之完全對側轉向（t u r n s )之數目選擇初次（p r i m i n g)試驗）。任何未顯示至少2 0 0個完全轉向/2小時之鼠不包括在此研究中。

所選擇之鼠在初次試驗後3天接受試驗藥物（最大多巴胺受體超敏感性）。在閾下劑量之L-DOPA (4 mpk，ip)加經爷絲肼（b e n s e r a z i d e) (4 m p k，i p)注射及轉向行為評估前不同時間點（即1，6，1 2小時）經口施用新穎A2a受體拮抗劑，以0 . 1至3毫克/公斤範圍之劑量。 -44-

Claims

200306837 拾、申請專利範圍 1. 一種具有下列結構式A之化合物

或該化合物之醫藥可接受鹽或溶劑化物，其中： R係選自由R 1 -呋喃基-，R 1 -嘧吩基-，R 1 -吡啶基-， R 1 -崎唑基-，R 1 -吡咯基-，及R2 -芳基-所構成群組； X 為-(CH2)n-; Y為定基，P比略σ定基，或11畔基（&26口311}^1)，具有一個芳基或雜芳基稠合於Υ上二個鄰接碳原子；其中X 接於哌啶基，吡咯啶基，或氮咩基之Ν原子上； Q為1-4個取代基，其可相同或不同，獨立選自由氫，環烷基，環雜烷基，胺基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷基，CF3，CN，鹵素，Ν02，烷氧基，烷氧基烷氧基，環烧基烧氧基，醯基氧基，烧基胺基，Sf基胺基 ’烧基績酿胺基’烧基胺基續酸基’二烧基胺基續S篮基，NH2S02-，及羥基所構成群組； η為1至4 ; R1為1-3個取代基，可相同或不同，獨立選自由氫_，烷基，CF3，鹵素，及Ν02Κ構成群組；及 R2為1-3個取代基，可相同或不同，獨立選自由氫，烷基，CF3，鹵素，N02，烷氧基，醯基氧基，烷基胺 200306837 申請專利範圍續頁基^ s藍基胺基，烧基績s盘胺基，烧基胺基續酿基，二烷基胺基磺醯基，胺基磺醯基，及羥基所構成群組。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為

其中A1為Ν·Χ，A2及A3各為CR4R5，或 A1及A3各為CR4R5，及A2為N-X，或 A1 及 A2 各為 CR4R5，及 A3 為 N-X; A4 為 CR4R5 ; Z1，Z2，Z3及Z4，可相同或不同，各獨立選自由N及 CR3所構成群組，但是Z1，Z2，Z3或Z4中0-2個為N，其餘為CR3 ; Z5 為 NR5，0，S 或 CR4R5 ; Z6為 N或 CR3 ; Z7為 N或 CR3 ; m為0至2之整數； R3係選自由氫，環烷基，胺基，芳基，雜芳基，Κ6-烷基，CF3，CN，鹵素，N02，Ci-C^·烷氧基，CrC6-醯基氧基，烷基胺基，Ci-CV醯基胺基，CrC-6-烷基磺醯胺基，C i - C 6 -烷基胺基磺醯基，C i - C 6 -二烷基胺基磺醯基，NH2S02-，及羥基所構成群組； R4係選自由氫，羥基烷基，芳基，芳烷基，Κ6 200306837 申請專利範圍續頁烷基，Cl-C6-烷氧基，CF3，CN，鹵素，羥基，及NO 所構成群組；及 R5為氫或C「C6-烷基。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，係送自下列化合物# 結構 1 nh2 2 νη2 3 Η-λ 4 ^V\ ν^ν-ν /-V 5 νη2 6 0> 7 νη2 8 BrV nh2 9 和 200306837 申請專利範圍續頁 10 ΜΘΟ kill 11 12 nh2 13 1'和 14 15 16 °2Ν\ ΝΗ2 17 νη2 18 /c， nh2 $'n^XK3 19 nh2 20 nh2 200306837 申請專利範圍續頁 21 22 Ph\ nh2 , 23 <^一 N[H2 24 nh2 R>x_ Me〇 λ/ J N 25 nh2 26 Η-λ 〇 27 nh2 你'夕： 28 nh2 N』 29 nh2 CO'々H^ N=^ 30 MeO MU 31 cTV NH 200306837 申請專利範圍續頁 32 33 〇Γ?〇- 叫 34 35 nh2 0--<{~~))—\ y0^ c^o'n：9^ 36 (^0 ^H2 /° N人ΝΓΝ\\^ 〇Z^Ny-^ 37 ◦Me NH2 38 nh2 RKJ^ ^ 、N』 0— 39 Ph nh2 40 Ph nh2 ：' 41 nh2 。2^〇'御 Ν=^ 200306837 申請專利範圍續頁 42 _y0Me NH2 43 νη2 cci'冷 β 44 νη2 45 νη2 σχχ>'^^ 46 /=Ν Br \J^A ΝΗ2 47 f^^OMe |Η2 48 νη2 Ν=^ 49 νη2 Ν 公 ΝΤΝ\^/0^ 50 /^°χ νη2 51 MeCl Η0Χ νη2 200306837 申請專利範圍續頁 52 OH Me0\ ( nh2 Me。切 53 厂\_ nh2 F3C 54 ΜθΟ NO h^j^j 55 Me0N_ nh2 56 ΜθΟ NH: Me〇\~y^ v丄1tn、w〇i 57 Me〇 Ph NH 58 Me0y/Br nh2 及 59 Μβ0ν_ nh2 %'交H3 200306837 申請專利範圍續頁 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，係選自下列化合物# 結構 1 νη2 Λ 5 nh2 6 ΛΛ， Γ2 7 nh2 8 Br\ nh2 9 B\ nh2 10 Me〇 mu 20 nh2 MeO—<λ"~})~\ N^N^nn^/0^] 21 OMe MU 200306837 申請專利範圍續頁

-10- 200306837 申請專利範圍續頁 41 NH-, 42 —PMe nh2 μΆ'ν^χκ^ 44 νη2 bkCO'n^XK3 47 °χχ>Ύ:Η3 48 νη2 Ν=^ 49 νη2 :μχο'参^ 51 Me〇 HO ΝΗ 54 MeO NC MeO-~{ N^N^Nn^y0^ MZK_N；y^ 55 MeO NH， 200306837 申請專利範圍續頁 56 Me〇 nh 57 MeO^ Ph nh2 Me。切 N=^ 58 MeCl_,Br nh2 及 59 Me0\ nh2

5.根據申請專利範圍第4項之化合物，係選自下列化合物# 結構 3 ^>'和 7 nh2 28 nh2 29 nh2 α>ν々Η3 31 °\ °~ nh2

-12- 200306837 申請專利範圍續頁 35 nh2 36 广？ nh2 37 OMe yH2 42 OMe μη 47 (OMe °χχ>'5^ 48 νη2 Ν=^ 49 νη2 51 MeO Η〇 μη '奋Κ3 56 Me〇 ΝΗ2 ⑽义Ύ:Κ3 及 57 ΜθΟ Ph ΝΗ。 Μ60^-νΝώ^ -13 - 200306837 申請專利範圍續頁 6.根據申請專利範圍第5項之化合物，係選自下列化合物# 結構 3 \ p 29 νη2 C〇'^X:K3 47 广〇Me ^Η2 49 νη2 56 _ νη2 MeO—w、—\ N^N^nvN 及 57 MeO Ph Νη2

7. —種醫藥組合物’包含一或多種根據申請專利範圍弟1 項之化合物。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，另包含一或多種醫藥可接受載劑。一 9. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物’其中根據申請專利範圍第1項之化合物之量為治療可接受量。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療一種 -14- 200306837 申請專利範圍續頁中樞神經系統疾病或中風。 11. 根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中中樞神經系統疾病為認識力疾病或神經變性疾病。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中中樞神經系統疾病為巴金森氏症，老年癡呆症，或器質性來源之精神病。

13. —種醫藥組合物，包含一或多種根據申請專利範圍第1 項之化合物及一或多種其他可用於治療巴金森氏症之藥劑。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中一或多種其他可用於治療巴金森氏症之劑係選自L-DOPA，多巴胺激導性激動劑，MAO-B抑制劑，DOPA去羧基酶抑制劑，及COMT抑制劑。 15. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，另包含一或多種醫藥可接受載劑。

16. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中根據申請專利範圍第1項之化合物之量為治療可接受量。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療巴金森氏症，與一或多種其他可用於治療巴金森氏症之劑併用。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中一或多種其他可用於治療巴金森氏症之劑係選自L - D Ο P A，多巴胺激導性激動劑，MAO-B抑制劑，DOPA去羧基酶抑制劑，及COMT抑制劑。 -15- 200306837 申請專利範圍續頁 19. 一種套組，包含合併用於治療巴金森氏症之醫藥組合物，其中該組合物包含一或多種式A化合物，一或多種醫藥可接受載劑，及一或多種用於治療巴金森氏症之藥劑。

•16- 200306837 陸、（一）、本案指定代表圖為··第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

X一 N