CN111343978A

CN111343978A - 新型盐

Info

Publication number: CN111343978A
Application number: CN201880063113.2A
Authority: CN
Inventors: G.M.P.吉布林; D.T.麦克菲尔森; M.威廉斯; D.R.维蒂; J.诺尔森; K.瓦苏德文
Original assignee: Biogen Inc
Current assignee: Biogen Inc
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2018-09-28
Publication date: 2020-06-26
Also published as: MA50669A; WO2019067961A1; EP3687533A1; KR20200060404A; US20200255438A1; AU2023202293A1; EP3687533A4; BR112020005992A2; IL273520A; EA202090853A1; AU2018338884A1; JP2020536070A; SG11202002200UA; MX2020003741A; CA3074923A1

Abstract

本发明涉及7‑甲基‑2‑[4‑甲基‑6‑[4‑(三氟甲基)‑苯基]嘧啶‑2‑基]‑1,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑6‑酮的新型盐、含有所述盐的组合物以及所述盐在治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病状中的用途。

Description

新型盐

相关申请

本申请要求于2017年9月28日提交的美国临时专利申请号62/564,744的权益。此申请的内容据此全文以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的新型盐、含有所述盐的组合物以及所述盐在治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病状中的用途。

背景技术

电压门控钠通道负责动作电位的初始阶段，其为通常在神经元的胞体中引发并沿轴突传播到末端的电去极化波。在末端，动作电位触发钙的流入和神经递质的释放。阻断电压门控钠通道的药物(诸如利多卡因(lidocaine))被用作局部麻醉剂。其他钠通道阻滞剂诸如拉莫三嗪(lamotrigine)和卡马西平(carbamazepine)用于治疗癫痫。在后一种情况下，电压门控钠通道的部分抑制降低神经元兴奋性并减少癫痫发作的传播。在局部麻醉剂的情况下，感觉神经元上钠通道的局部阻滞阻止疼痛刺激的传导。这些药物的关键特征是它们的状态依赖性作用机制。这些药物被认为使通道的失活构象稳定，所述构象在通道打开后迅速被采用。此失活状态提供了在通道返回到其准备重新激活的静止(关闭)状态之前的不应期。因此，状态依赖性钠通道阻滞剂抑制高频神经元的放电(firing)(例如响应于疼痛刺激)并将有助于防止在可能发生的长时间神经元去极化期间(例如在癫痫发作期间)的重复放电。尽管安全边际在每种情况下都不同，但在较低频率下(例如在心脏中)触发的动作电位将不受显著影响，因为在足够高的浓度下，这些药物中的每一种都能够阻滞通道的静止或开放状态。

电压门控钠通道家族由9种亚型组成，其中四个在脑中被发现，为NaV1.1、1.2、1.3和1.6。在其他亚型中，NaV1.4仅在骨骼肌中被发现，NaV1.5对心肌具有特异，而NaV1.7、1.8和1.9主要在感觉神经元中被发现。假设的状态依赖性钠通道阻滞剂的结合位点是结构域IV的跨膜S6上孔的内部前庭中的局部麻醉剂(LA)结合位点。关键残基位于不同亚型之间的高度保守区域中，因此对设计新的亚型选择性药物提出了挑战。诸如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平的药物无法区分这些亚型。但是，由于通道工作的频率不同，因此可以实现选择性，并且可以在功能上进一步提高选择性。

以状态依赖的方式阻滞电压门控钠通道的药物还用于治疗双相障碍，或用于减轻躁狂或抑郁的症状或者用作情绪稳定剂以防止情绪发作的发生。临床和临床前证据也表明，状态依赖性钠通道阻滞剂可能有助于减少精神分裂症的症状。例如，拉莫三嗪已显示出减少在健康人志愿者中由开他敏(ketamine)所诱导的精神异常的症状，并且此外，在患者中的研究表明，所述药物可增强一些非典型抗精神病药物(诸如氯氮平(clozapine)或奥氮平(olanzapine))的抗精神病功效。假设在这些精神障碍中的功效可能部分由于减少了过量的谷氨酸盐释放。谷氨酸释放的减少被认为是关键脑区(诸如额叶皮层)中钠通道抑制的结果。但是，与电压门控钙通道的相互作用也可能有助于这些药物的功效。

WO 2013/175205(Convergence Pharmaceuticals Limited)描述了(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐、硫酸盐和硫酸盐水合物，它们据称是电压门控钠通道的调节剂。本发明的目的是鉴定具有有利性质的所述化合物的替代盐。

发明内容

根据第一方面，本发明提供式(I)化合物，其为7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的药学上可接受的盐：

其中所述药学上可接受的盐选自柠檬酸盐(citric acid/citrate salt)、甲磺酸盐(methanesulfonic acid/mesylate salt)、硫酸(硫酸氢盐)盐、糖精盐(saccharin/saccharinate salt)和草酸盐(oxalic acid/oxalate salt)。

根据某些实施方案，本发明提供式(I)化合物，其为7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的药学上可接受的盐：

其中所述药学上可接受的盐选自柠檬酸盐(citric acid/citrate salt)和甲磺酸盐(methanesulfonic acid/mesylate salt)。

附图说明

图1：柠檬酸盐(实施例1)的XRPD图谱，在0％RH下(上图)、在90％RH下(中间图)和输入(下图)的Ex-DVS检查。

图2：柠檬酸盐(实施例1)的DSC和TGA温度记录图，加热速率20℃.min^-1。

图3：GVS循环后暴露于极端湿度下的甲磺酸盐(实施例2)的XRPD数据：输入(下图)，输出0％(上图)，输出90％(中间图)。

图4：甲磺酸盐(实施例2)的DSC和TGA温度记录图。

图5A：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸氢盐(实施例3)的ORTEP表示。

图5B：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸氢盐(实施例3)的XRPD数据。

图6：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱(实施例4)的XRPD数据。

图7：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮糖精盐(实施例5)的XRPD数据。

图8：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮草酸盐(实施例6)的XRPD数据。

具体实施方式

关于式(I)化合物及其子组还包括其离子形式、溶剂化物、异构体(包括几何异构体和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药以及受保护形式，例如以下所讨论的；优选地，其互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；并且更优选地，其互变异构体或N-氧化物或溶剂化物，甚至更优选地，其互变异构体或溶剂化物。下文中，如本发明的任何方面所定义的化合物及其离子形式、溶剂化物、异构体(包括几何和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及其受保护形式(化学过程中的中间化合物除外)被称为“本发明的化合物”。

本发明的盐可以通过常规化学方法由母体碱合成，所述常规化学方法诸如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(编辑),Camille G.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8,精装书,第388页,2002年8月中所描述的。通常，此类盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备；通常,使用非水性介质，诸如二氯甲烷、1,4-二氧戊环、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

本发明的化合物可以根据形成盐的酸的pKa而作为一元盐或二元盐存在。

在一个实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮柠檬酸盐(citric acid/citratesalt)(E1)。数据在本文显示在实施例1以及图1和图2中，这些数据表明在不同的极端湿度下，实施例1的柠檬酸盐的稳定结晶形式显示没有形成水合物的趋势(参见图1中的XPRD数据)。这由图2中的DSC/TGA数据支持，其显示出清楚的转变并且没有溶剂化物的迹象。实施例1的化合物还显示出良好的水溶性水平(在25℃下为22mg/ml)。

在一个实施方案中，式(I)化合物是结晶形式的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮柠檬酸盐(citric acid/citrate salt)(E1)。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：15.2±0.2°、23.7±0.2°和24.8±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：12.0±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°和24.8±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式的XRPD图谱基本上如图1所示。

在一个替代实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮甲磺酸盐(methanesulfonic acid/mesylate salt)(E2)。数据在本文显示在实施例2以及图3和图4中，这些数据表明在不同的极端湿度下，实施例2的甲磺酸盐的稳定结晶形式显示没有形成水合物的趋势(参见图3中的XPRD数据)。这由图4中的DSC/TGA数据支持，其显示清楚的转变并且没有溶剂化物的迹象。实施例2的化合物还显示出良好的水溶性水平(在25℃下为65mg/ml)。

在一个实施方案中，式(I)化合物是结晶形式的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮甲磺酸盐(methanesulfonic acid/mesylate salt)(E2)。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：17.9±0.2°、24.5±0.2°和26.3±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、24.5±0.2°、25.1±0.2°和26.3±0.2°。在另一个实施方案中，结晶形式的XRPD图谱基本上如图3所示。

在一个替代实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸(硫酸氢盐)盐(E3)，其制备在实施例3以及图5A和图5B中说明。

在一个实施方案中，式(I)化合物是结晶形式的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸(硫酸氢盐)盐(E3)。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有选自由以下组成的组的四个或更多个2θ值：8.1±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.5±0.2°、18.5±0.2°和24.8±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有选自由以下组成的组的五个或更多个2θ值：7.8±0.2°、8.1±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.5±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、24.8±0.2°和25.3±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：16.5±0.2°、24.8±0.2°和25.3±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：12.6±0.2°、16.5±0.2°、18.5±0.2°、24.8±0.2°和25.3±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式的XRPD图谱基本上如图5B所示。

在一个替代实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱(E4)，其制备在实施例4和图6中说明。

在一个实施方案中，式(I)化合物是结晶形式的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱(E4)。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：4.1±0.2°、17.0±0.2°、20.8±0.2°和22.5±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：4.1±0.2°、12.5±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、20.8±0.2°和22.5±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式的XRPD图谱基本上如图6所示。

在一个替代实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮糖精盐(saccharin/saccharinatesalt)(E5)，其制备在实施例5和图7中说明。

在一个实施方案中，式(I)化合物是结晶形式的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮糖精盐(saccharin/saccharinate salt)(E5)。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：6.4±0.2°、12.8±0.2°和15.4±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：6.4±0.2°、7.7±0.2°、12.8±0.2°、15.4±0.2°、19.8±0.2°和26.3±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式的XRPD图谱基本上如图7所示。

在一个替代实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮草酸盐(oxalic acid/oxalatesalt)(E6)，其制备在实施例6和图8中说明。

在一个实施方案中，式(I)化合物是结晶形式的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮草酸盐(oxalic acid/oxalate salt)(E6)。在另一个实施方案中，所述结晶形式具有以下2θ值：7.9±0.2°、16.0±0.2°和16.7±0.2°。在另一个实施方案中，结晶形式具有以下2θ值：7.9±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、24.3±0.2°和26.4±0.2°。在另一个实施方案中，所述结晶形式的XRPD图谱基本上如图8所示。

有机化学领域的技术人员应理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，在所述溶剂中其发生反应或者从中沉淀或结晶。这些络合物称作“溶剂化物”。例如，与水的络合物称作“水合物”。本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物在本发明的范围内。

含有胺官能团的式(I)化合物还可形成N-氧化物。在本文中关于含有胺官能团的式(I)化合物还包括N-氧化物。

在化合物含有若干胺官能团的情况下，可氧化一个或多于一个氮原子以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺或者含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

N-氧化物可通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(诸如过氧羧酸)处理对应胺来形成，例如参见Advanced Organic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience,pages。更具体地说，N-氧化物可通过L.W.Deady的程序(Syn.Comm.1977,7,509-514)制成，在所述程序中胺化合物例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

本领域的技术人员应了解，可以在最终脱保护阶段之前制成的式(I)化合物的某些受保护衍生物可能本身不具有药理学活性，但是在某些情况下可被口服或胃肠外施用并且此后在身体中代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。此类衍生物可因此描述为“前药”。本发明的化合物的所有此类前药包括在本发明的范围内。适用于本发明化合物的前药官能团的实例描述于Drugs of Today,第19卷,第9期,1983,第499-538页和Topics inChemistry,第31章,第306-316页以及“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard,Elsevier,1985,第1章(其公开内容以引用方式并入本文)。本领域的技术人员还应了解，本领域的技术人员称为“前部分”的某些部分，例如如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”(其公开内容以引用方式并入本文)中所描述的，当本发明化合物中存在此类官能团时，可以将其置于适当的官能团上。

在本发明的盐的范围内还包括其多晶型物。在某些实施方案中，结晶化合物的多晶型物通过粉末X射线衍射(XRD、XRPD或pXRD)表征。θ表示衍射角，以度为单位测量。在某些实施方案中，在XRD中使用的衍射仪将衍射角测量为衍射角θ的两倍。因此，在某些实施方案中，本文所述的衍射图样是指针对角2θ测量的X射线强度。本领域的技术人员将认识到，XRPD图谱中峰的确切位置受到实验不确定性的影响，所述实验不确定性取决于所采用的测量条件。还应该理解，相对强度也可以根据实验条件而变化，并且因此，不应考虑强度的确切顺序。

式(I)化合物可以多种不同的几何异构和互变异构形式存在并且关于式(I)化合物包括所有此类形式。为了避免产生疑问，在化合物可以若干种几何异构或互变异构形式之一存在并且仅明确描述或示出一种形式的情况下，但是所有其他形式由式(I)所涵盖。

在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)-(Id)中任一个的化合物：

在另一个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物。式(Ia)化合物的代表性实例包括本文所述的实施例1-2。

本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物，即式(I)化合物，其中一个或多个原子通过具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界通常所发现的原子质量或质量数的原子置换。

适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，诸如²H(D)和³H(T)；碳的同位素，诸如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氟的同位素，诸如¹⁸F；氮的同位素，诸如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，诸如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；和硫的同位素，诸如³⁵S。

某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物适用于药物和/或底物组织分布研究中。式(I)化合物还可具有有价值的诊断特征，因为它们可用于检测或鉴别标记的化合物与其他分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。检测或鉴定方法可以使用用诸如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、虫荧光素、水母发光蛋白和荧光素酶)等的标记剂标记的化合物。放射性同位素氚(即³H(T))和碳14(即¹⁴C)鉴于其易于掺入和现成的检测手段而特别适用于此目的。

被较重的同位素诸如氘(即²H(D))取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求减少)，并且因此在一些情况下可能为优选的。

被正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可有用于检验目标占据的正电子发射断层(PET)研究。

同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域的技术人员已知的常规方法或者通过与所附实例和制备中所述的那些方法类似的使用适当同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂的方法来制备。

如上所讨论，相信本发明的化合物可用于治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病状。

在一个实施方案中，所述化合物将是状态依赖性钠通道抑制剂。

在另一个实施方案中，所述化合物将是亚型NaV1.7钠通道状态依赖性抑制剂。

在另一个实施方案中，化合物将是状态依赖性钠通道抑制剂，其在口服施用时具有合适的可显影性特征，例如就暴露(Cmax)和/或生物利用率而言。

在一个实施方案中，所述化合物将是钠通道抑制剂。

在另一个实施方案中，所述化合物将是亚型NaV1.7钠通道抑制剂。

在另一个实施方案中，化合物将是钠通道抑制剂，其在口服给药时具有合适的可显影性特征，例如就暴露(Cmax)和/或生物利用率而言。

根据本发明的另一个方面，提供了用作药剂、优选用作人的药剂的本发明化合物。

根据另一方面，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状的药剂中的用途。

在一个特定的实施方案中，本发明的化合物可用作镇痛药。例如，它们可用于治疗慢性炎性疼痛(例如与以下相关的疼痛：类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎)；肌肉骨骼疼痛；下背部和颈部疼痛；扭伤和拉伤；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流感或其他病毒感染相关的疼痛，诸如普通感冒；风湿热；与功能性肠病相关的疼痛，诸如非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠易激综合征；与心肌缺血相关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙疼；和痛经。

本发明的化合物可用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可在神经元损伤后发展，并且即使在最初的损伤治愈之后，所产生的疼痛也可能持续数月或数年。神经元损伤可能发生在周围神经、背根、脊髓或大脑的某些区域。传统上，神经性疼痛综合征是根据引起它们的疾病或事件进行分类的。神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化症疼痛；纤维肌痛；HIV相关的神经病变；疱疹后神经痛；三叉神经痛；以及因身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病状引起的疼痛。这些病状难以治疗，并且尽管已知几种药物的功效有限，但很少能实现完全的疼痛控制。神经性疼痛的症状为难以置信的异质性的，并且通常被描述为自发性射痛和刀割痛或者持续性烧灼痛。此外，还存在与通常无痛感相关的疼痛，诸如“针刺感(pins and needles)”(感觉异常和感觉迟钝)、对触摸的敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感(动态、静态或热触诱发痛(allodynia))、对有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、去除刺激后持续的疼痛感(痛觉过敏)或选择性感觉途径缺乏或缺失(痛觉减退)。

本发明的化合物还可用于例如在治疗以下中改善炎性病症：皮肤病状(例如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼科疾病；肺部疾病(例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、咳嗽、呼吸窘迫综合征、鸽友病(pigeon fancier's disease)、农民肺(farmer's lung)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)；胃肠道病症(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、节段性回肠炎、肠易激综合征、炎性肠病、胃食管反流性疾病)；其他具有炎性组分的病状，诸如偏头痛、多发性硬化症、心肌局部缺血。

在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗如本文所述的神经性疼痛或炎性疼痛。

不希望被理论所束缚，可能通过电压门控钠通道的调节所介导的其他疾病或病状选自由以下组成的列表[以下列出的疾病后的括号中的数字是指美国精神病学会(American Psychiatric Association)出版的Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第四版(DSM-IV)和/或International Classification of Diseases，第十版(ICD-10)中的分类代码]：

i)抑郁和情绪障碍，包括重度抑郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括重度抑郁症、恶劣心境障碍(300.4)、未另行说明的抑郁症(311)；双相障碍，包括双相障碍I型、双相障碍II型(伴有轻躁狂发作的复发性重度抑郁发作)(296.89)、循环性情感障碍(301.13)和未另行说明的双相障碍(296.80)；其他情绪障碍，包括由于一般医疗条件引起的情绪障碍(293.83)(其包括伴有抑郁特征、伴有类重度抑郁发作、伴有躁狂特征和伴有混合特征的亚型)、物质所诱导的的情绪障碍(包括伴有抑郁特征、伴有躁狂特征和伴有混合特征的亚型)和未另行说明的情绪障碍(296.90)：

ii)精神分裂症，包括以下亚型：偏执型(295.30)、混乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残留型(295.60)；类精神分裂症(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)，包括以下亚型：双相型和抑郁型；妄想症(297.1)，包括以下亚型：情爱妄想型、自大妄想型、嫉妒妄想型、被迫害妄想型、身体妄想型、混合型和未指定型；暂时性精神障碍(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；由一般医疗条件引起的精神障碍，包括伴有妄想和伴有幻觉的亚型；物质所诱导的精神障碍，包括伴有妄想(293.81)和伴有幻觉(293.82)的亚型；和未另行说明的精神障碍(298.9)。

iii)焦虑症，包括惊恐发作；惊恐障碍，包括不伴有广场恐惧症的惊恐障碍(300.01)和伴有广场恐惧症的惊恐障碍(300.21)；广场恐惧症；无惊恐障碍史的广场恐惧症(300.22)、特定恐惧症(300.29，以前称为单纯性恐惧症)，其包括以下亚型：动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型、处境型和其他型)、社交恐惧症(社交焦虑症，300.23)、强迫症(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般医疗条件引起的焦虑症(293.84)、物质所诱导的焦虑症、分离性焦虑症(309.21)、伴有焦虑的调节障碍(309.24)和未另行说明的焦虑症(300.00)：

iv)物质相关的障碍，包括物质使用障碍，诸如物质依赖、物质渴望和物质滥用；物质诱导的障碍，诸如物质中毒、物质戒断、物质诱导的谵妄、物质诱导的持续性痴呆、物质诱导的持续性遗忘症、物质诱导的精神障碍、物质诱导的情绪障碍、物质诱导的焦虑症、物质诱导的性功能障碍、物质诱导的睡眠障碍和致幻剂持续知觉障碍(闪回)；酒精相关的障碍，诸如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱导的持续性痴呆、酒精诱导的持续性遗忘症、酒精诱导的精神障碍、酒精诱导的情绪障碍、酒精诱导的焦虑症、酒精诱导的性功能障碍、酒精诱导的睡眠障碍和未另行说明的酒精相关的障碍(291.9)；安非他命(Amphetamine)(或类安非他命)相关的障碍，诸如安非他命依赖(304.40)、安非他命滥用(305.70)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒断(292.0)、安非他命中毒性谵妄、安非他命诱导的精神障碍、安非他命诱导的情绪障碍、安非他命诱导的焦虑症、安非他命诱导的性功能障碍、安非他命诱导的睡眠障碍和未另行说明的安非他命相关的障碍(292.9)；咖啡因相关的障碍，诸如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱导的焦虑症、咖啡因诱导的睡眠障碍和未另行说明的咖啡因相关的障碍(292.9)；大麻相关的障碍，诸如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻诱导的精神障碍、大麻诱导的焦虑症和未另行说明的大麻相关的障碍(292.9)；可卡因相关的障碍，诸如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒断(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱导的精神障碍、可卡因诱导的情绪障碍、可卡因诱导的焦虑症、可卡因诱导的性功能障碍、可卡因诱导的睡眠障碍和未另行说明的可卡因相关的障碍(292.9)；致幻剂相关的障碍，诸如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(闪回)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱导的精神障碍、致幻剂诱导的情绪障碍、致幻剂诱导的焦虑症和未另行说明的致幻剂相关的障碍(292.9)；吸入剂相关的障碍，诸如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱导的持续性痴呆、吸入剂诱导的精神障碍、吸入剂诱导的情绪障碍、吸入剂诱导的焦虑症和未另行说明的吸入剂相关的障碍(292.9)；尼古丁相关的障碍，诸如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)和未另行说明的尼古丁相关的障碍(292.9)；阿片类药物相关的障碍，诸如阿片类药物依赖(304.00)、阿片类药物滥用(305.50)、阿片类药物中毒(292.89)、阿片类药物戒断(292.0)、阿片类药物中毒性谵妄、阿片类药物诱导的精神障碍、阿片类药物诱导的情绪障碍、阿片类药物诱导的性功能障碍、阿片类药物诱导的睡眠障碍和未另行说明的阿片类药物相关的障碍(292.9)；苯环利定(或类苯环利定)相关的障碍，诸如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱导的精神障碍、苯环利定诱导的情绪障碍、苯环利定诱导的焦虑症和未另行说明的苯环利定相关的障碍(292.9)；镇静剂、安眠药或抗焦虑药相关的障碍，诸如镇静剂、安眠药或抗焦虑药依赖(304.10)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断(292.0)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒性谵妄、镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断性谵妄、镇静剂、安眠药或抗焦虑药持续性痴呆、镇静剂、安眠药或抗焦虑药持续性遗忘症、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的精神障碍、、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的情绪障碍、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的焦虑症、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的性功能障碍、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱导的睡眠障碍和未另行说明的镇静剂、安眠药或抗焦虑药相关的障碍(292.9)；多重物质相关的障碍，诸如多重物质依赖(304.80)；以及其他(或未知)物质相关的障碍，诸如合成代谢类固醇、硝酸盐吸入剂和一氧化二氮：

v)认知的增强，包括其他疾病诸如精神分裂症、双相性障碍、抑郁症、其他精神障碍和与认知损害相关的精神病状例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)中的认知障碍的治疗：

vi)睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，诸如睡眠异常(诸如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、呼吸相关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律性睡眠障碍(307.45)和未另作说明的睡眠异常(307.47)；原发性睡眠障碍，诸如异态睡眠，诸如梦魇障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另作说明的异态睡眠(307.47)；与另一种精神障碍有关的睡眠障碍，诸如与另一种精神障碍有关的失眠(307.42)和与另一种精神障碍有关的睡眠过度(307.44)；由于一般医疗条件引起的睡眠障碍，特别是与诸如神经系统疾病、神经性疼痛、不安腿综合征、心脏和肺部疾病等疾病相关的睡眠障碍；物质诱导的睡眠障碍，包括以下亚型：失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠呼吸暂停和时差综合征：

vi)进食障碍，诸如神经性厌食症(307.1)，包括以下亚型：限制型和暴食/导泻型；神经性贪食症(307.51)，包括以下亚型：导泻型和非导泻型；肥胖；强迫性进食障碍；暴食症(Binge Eating Disorder)；和未另作说明的进食障碍(307.50)：

vii)孤独症谱系障碍包括孤独性障碍(299.00)、亚斯伯格症(Asperger'sDisorder)(299.80)、蕾特氏症(Rett's Disorder)(299.80)、儿童崩解症(299.10)和未另作说明的广泛性病症(299.80，包括非典型性孤独症)。

viii)注意缺陷/多动障碍，包括以下亚型：注意缺陷/多动障碍组合型(314.01)、注意缺陷/多动障碍注意缺陷为主型(314.00)、注意缺陷/多动障碍多动-冲动型(314.01)和未另作说明的注意缺陷/多动障碍(314.9)；过度活跃症(Hyperkinetic Disorder)；破坏性行为障碍，诸如品行障碍(包括以下亚型：儿童期发作型(321.81)、青少年期发作型(312.82)和未明确发作(312.89))、对立违抗性障碍(313.81)和未另作说明的破坏性行为障碍；和抽动障碍，诸如图雷特氏症(Tourette's Disorder)(307.23)：

ix)人格障碍，包括以下亚型：偏执型人格障碍(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301.22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301.83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301.81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫症型人格障碍(301.4)和未另作说明的人格障碍(301.9)：和

x)性功能障碍，包括性欲障碍，诸如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶(Sexual Aversion Disorder)(302.79)；性唤起障碍，诸如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍，诸如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性疼痛障碍，诸如性交疼痛(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未另作说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错，诸如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性施虐癖(302.84)、异装癖(302.3)、窥淫癖(302.82)和未另作说明的性欲倒错(302.9)；性别认同障碍，诸如儿童性别认同障碍(302.6)和青少年或成人性别认同障碍(302.85)；和未另作说明的性障碍(302.9)。

xi)冲动控制障碍，包括：间歇性爆发性疾病(312.34)、盗窃癖(312.32)、病态赌博(312.31)、纵火癖(312.33)、拔毛发癖(312.39)、未另作说明的冲动控制障碍(312.3)、暴饮暴食、强迫性购物、强迫性性行为和强迫性囤积。

在另一个实施方案中，可以通过电压门控钠通道的调节来介导的疾病或病状是抑郁或情绪障碍

在另一个实施方案中，可以通过电压门控钠通道的调节来介导的疾病或病状是物质相关的障碍。

在另一个实施方案中，可以通过电压门控钠通道的调节来介导的疾病或病状是双相障碍(包括双相障碍I型、双相障碍II型(即伴有轻躁狂发作的复发性重度抑郁发作)(296.89)、循环性情感障碍(301.13)或未另行说明的双相障碍(296.80)。

在另一个实施方案中，可以通过电压门控钠通道的调节来介导的疾病或病状是尼古丁相关的障碍，诸如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)或未另行说明的尼古丁相关的障碍(292.9)。

本发明的化合物还可用于治疗和/或预防可用抗惊厥剂治疗和/或预防的障碍，诸如包括创伤后癫痫的癫痫、强迫症(OCD)、睡眠障碍(包括昼夜节律性睡眠障碍、失眠和发作性睡病)、抽动症(例如抽动秽语综合征(Giles de la Tourette's syndrome))、共济失调、肌肉强直(痉挛)和颞下颌关节功能障碍。

本发明的化合物还可用于治疗膀胱炎症后的膀胱反射亢进。

本发明的化合物还可用于治疗神经退行性疾病和神经退行性变，诸如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、匹克氏病(Pick's disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington's chorea)、帕金森氏病(Parkinson's disease)和克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、运动神经元病)；所述化合物还可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和神经炎症。

本发明的化合物还可用于神经保护和中风、心搏骤停、肺转流(pulmonarybypass)、外伤性脑损伤、脊髓损伤等之后的神经退行性变的治疗。

本发明的化合物还可用于耳鸣的治疗和作为局部麻醉剂。

本发明的化合物还可以与其他治疗剂组合使用。因此，在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及其他治疗剂的组合。

当本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物与对相同疾病状态具有活性的第二种治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可能与单独使用所述化合物时的剂量不同。适当的剂量将容易被本领域的技术人员理解。应当理解，用于治疗所需的本发明化合物的量将随着所治疗病状的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且最终将由主治医师或兽医决定。

上文提及的组合可方便地呈现以用于以药物制剂的形式使用，并且因此包含如上所定义的组合连同药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。此类组合的单独组分可在分开的或组合的药物制剂中通过任何方便的途径顺序或同时施用。

在顺序施用时，本发明的化合物或第二治疗剂可以首先施用。在同时施用时，所述组合可以以相同或不同的药物组合物的形式来施用。

当在相同的制剂中组合时，应理解所述两种化合物必须是稳定的并且与彼此以及所述制剂的其他组分相容。当分开配制时，它们可以以任何方便的制剂、方便地以本领域已知用于这类化合物的方式来提供。

当用于治疗或预防疼痛时，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与其他药剂组合使用，所述药剂被指出可用于治疗或预防神经性起源疼痛包括神经痛、神经炎和背痛以及炎症性疼痛包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎症性疼痛、背痛和偏头痛。此类治疗剂包括例如COX-2(环加氧酶-2)抑制剂，诸如塞来考昔(celecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪(WO 99/012930)；5-脂氧合酶抑制剂；NSAID(非甾体类抗炎药)，诸如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；双膦酸盐、白三烯受体拮抗剂；DMARD(改善病情抗风湿病药物)，诸如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂，诸如拉莫三嗪；NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体调节剂，诸如甘氨酸受体拮抗剂或美金刚；电压门控钙通道的α₂δ-亚基的配体，诸如加巴喷丁、普瑞巴林和solzira；三环抗抑郁药，诸如阿米替林(amitriptyline)；神经元稳定抗癫痫药；胆碱酯酶抑制剂，诸如加兰他敏(galantamine)；单胺能摄取抑制剂，诸如文拉法辛；阿片类镇痛药；局部麻醉药；5HT₁激动剂，诸如曲坦类(triptans)，例如舒马曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、依立曲坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；烟碱乙酰胆碱(nACh)受体调节剂；谷氨酸受体调节剂，例如NR2B亚型的调节剂；EP₄受体配体；EP₂受体配体；EP₃受体配体；EP₄激动剂和EP₂激动剂；EP₄拮抗剂；EP₂拮抗剂和EP₃拮抗剂；大麻素受体配体；缓激肽受体配体；香草素(vanilloid)受体或瞬态受体电位(TRP)配体；和嘌呤能受体配体，包括P2X₃、P2X_2/3、P2X₄、P2X₇或P2X_4/7的拮抗剂；KCNQ/Kv7通道打开剂，诸如瑞替加滨；另外的COX-2抑制剂在美国专利号5,474,995、US 5,633,272、US 5,466,823、US 6,310,099和US 6,291,523；以及在WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374中公开。

本发明的化合物可与以下剂组合使用以治疗或预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)针对锥体束外副作用的药物，例如抗胆碱能药(诸如苯扎托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)、环丙啶(procyclidine)和苯海索(trihexyphenidyl))、抗组胺药(诸如苯海拉明(diphenhydramine))和多巴胺能药(诸如金刚胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑药；和v)认知增强剂，例如胆碱酯酶抑制剂(诸如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加兰他敏)。

本发明的化合物可与以下剂组合使用以治疗或预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)针对锥体束外副作用的药物，例如抗胆碱能药(诸如苯扎托品、比哌立登、环丙啶和苯海索)、抗组胺药(诸如苯海拉明)和多巴胺能药(诸如金刚胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑药；和v)认知增强剂，例如胆碱酯酶抑制剂(诸如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)。

本发明的化合物可以与抗抑郁药组合使用以治疗或预防抑郁和情绪障碍。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用以治疗或预防双相疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；和iii)抗抑郁药。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用以治疗或预防焦虑症：i)抗焦虑药；和ii)抗抑郁药。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用，以改善尼古丁戒断和减少尼古丁渴望：i)尼古丁替代疗法，例如尼古丁β-环糊精舌下制剂和尼古丁贴剂；和ii)安非他酮(bupropion)。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用，以改善酒精戒断和减少酒精渴望：i)NMDA受体拮抗剂，例如阿坎酸(acamprosate)；ii)GABA受体激动剂，例如tetrabamate；和iii)阿片类受体拮抗剂，例如纳曲酮(naltrexone)。

本发明的化合物可与以下剂组合使用，以改善阿片剂戒断和减少阿片剂渴望：i)阿片类μ受体受体激动剂/阿片类κ受体拮抗剂，例如丁丙诺啡(buprenorphine)；ii)阿片样物质受体拮抗剂，例如纳曲酮；和iii)血管舒张抗高血压药，例如洛非西定(lofexidine)。

本发明的化合物可与以下剂组合使用，以治疗或预防睡眠障碍：i)苯二氮

类，例如替马西泮(temazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、艾司唑仑(estazolam)和三唑仑(triazolam)；ii)非苯二氮

催眠药，例如唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、扎来普隆(zaleplon)和茚地普隆(indiplon)；iii)巴比妥类药物，例如阿普比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、司可巴比妥(secobarbita)和苯巴比妥(phenobarbital)；iv)抗抑郁药；v)其他镇静催眠药，例如水合氯醛和氯美噻唑(chlormethiazole)。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用，以治疗厌食症：i)食欲刺激剂，例如赛庚啶(cyproheptidine)；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)经前剂，例如吡哆素和孕酮。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用以治疗或预防贪食症：i)抗抑郁药；ii)阿片类受体拮抗剂；iii)止吐药，例如昂丹司琼(ondansetron)；iv)睾酮受体拮抗剂，例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前剂。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用以治疗或预防孤独症：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑药；iv)兴奋剂，例如哌甲酯(methylphenidate)、安非他命制剂和匹莫林(pemoline)。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用以治疗或预防ADHD：i)兴奋剂，例如哌甲酯、安非他命制剂和匹莫林；ii)非兴奋剂，例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如阿托西汀(atomoxetine))、α2肾上腺素受体激动剂(诸如可乐定(clonidine))、抗抑郁药、莫达非尼(modafinil)和胆碱酯酶抑制剂(诸如加兰他敏和多尼采尔(donezepil))。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用，以治疗人格障碍：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑药。

本发明的化合物可以与以下剂组合使用，以治疗或预防男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂，例如伐地那非(vardenafil)和西地那非(sildenafil)；ii)多巴胺激动剂/多巴胺转运抑制剂，例如阿扑吗啡(apomorphine)和安非他酮(buproprion)；iii)α肾上腺素受体拮抗剂，例如酚妥拉明(phentolamine)；iv)前列腺素激动剂，例如前列地尔(alprostadil)；v)睾酮激动剂，诸如睾酮；vi)5-羟色胺转运抑制剂，例如5-羟色胺再摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素转运抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)和vii)5-HT1A激动剂，例如氟班色林(flibanserine)。

本发明的化合物可以与指定用于男性性功能障碍的相同的剂组合使用，以治疗或预防女性性功能障碍，此外还可以与雌激素激动剂诸如雌二醇组合使用。

抗精神病药物包括：典型的抗精神病药(例如氯丙嗪(chlorpromazine)、甲硫达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇(haloperidol)、莫林酮(molindone)和洛沙平(loxapine))；非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮(ziprasidone)和氨磺必利(amisulpride))。

抗抑郁药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂(诸如西酞普兰(citalopram)、依他普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)和舍曲林(sertraline))；双重5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如文拉法辛、度洛西汀(duloxetine)和米那普仑(milnacipran))；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如瑞波西汀)；三环类抗抑郁药(诸如阿米替林、氯米帕明(clomipramine)、依米帕明(imipramine)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)和曲米帕明(trimipramine))；单胺氧化酶抑制剂(诸如异卡波肼、吗氯贝胺(moclobemide)、苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙胺(tranylcypromine))；和其他药物(诸如安非他酮、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)和曲唑酮(trazodone))。

情绪稳定剂药物包括锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和替加滨。

抗焦虑药包括苯二氮

类，诸如阿普唑仑(alprazolam)和劳拉西泮(lorazepam)。

应当理解本文中对“治疗”的提及延伸到预防、预防复发和抑制或改善症状(无论是轻度、中度还是重度)以及确定病状的治疗。

本发明的化合物可以作为原料化学品施用，但是活性成分优选作为药物制剂呈现。

根据另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。所述载体、稀释剂和/或赋形剂在与组合物的其他成分相容以及不对其接受者有害的意义上必须是“可接受的”。

本发明的化合物可以根据本领域熟知的常规方法，通过将本发明的化合物与标准药物载体或稀释剂组合所制备的常规剂型施用。这些程序可以包括将成分适当地混合、制粒和压制或溶解，成所需的制备物。

本发明的药物组合物可以配制用于通过任何途径施用，并且包括适于向哺乳动物(包括人)口服、局部或肠胃外施用的形式的那些。

组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、乳膏剂或液体制备物的形式，诸如口服或无菌肠胃外溶液或混悬剂。

本发明的局部制剂可以作为例如软膏剂、乳膏剂或洗剂、眼用软膏剂和眼或耳滴剂、浸渍的敷料和气溶胶而呈现，并且可以含有合适的常规添加剂诸如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂和软膏剂和乳膏剂中的润肤剂。

制剂还可包含相容性常规载体诸如乳膏或软膏基料以及用于洗剂的乙醇或油醇。此类载体可以作为制剂的约1％至约98％存在。更通常，它们将形成制剂的至多约80％。

口服施用的片剂和胶囊剂可以单位剂量呈递形式，并且可以含有常规的赋形剂，诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠。片剂可以根据正常的制药实践中熟知的方法来涂覆包衣。口服液体制备物可为例如水性或油性混悬剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干产物呈现，以便在使用前用水或其他合适的媒介物复原。此类液体制备物可包含常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性媒介物(其可包括食用油)，例如杏仁油、油酸酯诸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；以及如果需要的话，常规的调味剂或着色剂。

栓剂将包含常规的栓剂基料，例如可可脂或其他甘油酯。

对于肠胃外施用，使用化合物和无菌媒介物(优选水)制备流体单位剂型。根据所使用的媒介物和浓度，所述化合物可以悬浮或溶解在媒介物中。在制备溶液时，可将化合物溶解在注射用水中并过滤灭菌，然后填充到合适的小瓶或安瓿瓶中并密封。

有利地，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的剂可以溶解在媒介物中。为了增强稳定性，可将组合物在填充到小瓶中后冷冻，并在真空下除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可供应注射用水的伴随小瓶，以在使用前复原液体。肠胃外混悬剂以基本上相同的方式制备，所不同的是将化合物悬浮在媒介物中而不是溶解，并且不能通过过滤实现灭菌。在悬浮于无菌媒介物中之前，可通过暴露于环氧乙烷对化合物进行灭菌。有利地，在组合物中包括表面活性剂或湿润剂以促进化合物的均匀分布。

根据施用方法，组合物可包含0.1重量％，例如10-60重量％的活性材料。当组合物包含多个剂量单位时，每个单位将例如含有5-1000mg活性成分。对于成人治疗，根据施用的途径和频率，所用剂量可在每天10至3000mg的范围内。对于口服施用，典型剂量可以在每天50至1500mg的范围内，例如每天120至1000mg。

本领域的技术人员将认识到，本发明化合物的单个剂量的最佳量和间隔将由所治疗病状的性质和程度、施用的形式、途径和部位以及所治疗的具体的哺乳动物而定，并且可以通过常规技术确定最佳值。本领域的技术人员还应理解，最佳治疗过程，即对于限定的天数的每天给予的本发明化合物的剂量数，可由本领域技术地人员使用常规的治疗确定测试过程来确定。

本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)以引用的方式并入本文，其如同特别地且单独地指示每个单独的出版物与完全陈述一样以引用的方式并入本文。

应当理解，本发明包括以下另外的方面。针对第一方面描述的实施方案类似地适用于这些其他方面。上述疾病和病状在适当的情况下延伸到这些其他方面：

i)用于治疗或预防由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状的本发明的化合物。

ii)一种在哺乳动物中治疗或预防由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状的方法，包括施用有效量的本发明的化合物。

iii)本发明的化合物在制备用于治疗或预防由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状的药剂中的用途。

iv)本发明的化合物治疗或预防由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状的用途。

实验

概要

溶液质子NMR

使用配备有自动取样器的JEOL ECX 400MHz光谱仪收集¹H NMR光谱。将样品溶解在合适的氘代溶剂中进行分析。数据是使用Delta NMR Processing and ControlSoftware 4.3版获取的。

X射线粉末衍射(XRPD)

X射线粉末衍射图谱是在PANalytical衍射仪上使用Cu Kα辐射(45kV，40mA)、θ-θ测角仪、聚焦镜、发散狭缝(1/2″)、入射光束和发散束上的焊缝(4mm)和PIXcel检测器收集的。用于数据收集的软件是版本为2.2f的X'Pert Data Collector，并且使用版本为1.2d的X'Pert Data Viewer展示数据。

在环境条件下，使用PANalytical X'Pert PRO通过透射箔样品台(聚酰亚胺-Kapton，厚度为12.7μm的膜)获取XRPD图谱。数据收集范围为2.994-35°2θ，连续扫描速度为0.202004°s^-1。

单晶X射线衍射参数：

使用Bruker APEX-II CCD衍射仪(173K)进行单晶分析。将样品安装在带有paratone油的尼龙环上，以便使用MoKα辐射源进行数据收集。使用Olex2(Dolomanov等人,2009)，用ShelXS(Sheldrick,2008)结构求解程序，使用直接法(Direct Methods)求解方法对结构进行求解。所述模型用2014/6版XL(Sheldrick,2008)使用最小二乘解进行了完善。

差示扫描量热法(DSC)

DSC数据是在配有45位样品夹持器的PerkinElmer Pyris 6000DSC上收集的。使用合格的铟对仪器进行了能量和温度校准验证。将预定量的0.5-3.0mg样品放入带孔的铝盘中，并在20℃.min^-1下从30℃加热到300℃，或者需要时，加热到更高的温度。在整个样品上保持20ml.min^-1的干燥氮气吹扫。仪器控制、数据采集和分析是使用Pyris Softwarev11.1.1H修订版进行的。

热重分析(TGA)

TGA数据是在配有20位样品取样器的PerkinElmer Pyris 1TGA上收集的。使用合格的砝码和合格的Alumel和Perkalloy对仪器进行温度校准。将预定量的1-5mg样品上样到预先去皮重的铝坩埚中，并在20℃.min^-1下从环境温度加热到400℃。在整个样品上保持20ml.min^-1的氮气吹扫。仪器控制、数据采集和分析是使用Pyris软件v11.1.1H修订版进行的。

溶解度

将每种盐的样品在20℃的恒定温度下于1.2ml体积的去离子水中平衡(磁力搅拌)总计24小时。通过过滤分离出固体，以提供澄清的液体，通过HPLC相对于已知的游离碱标准分析其API的含量(使用去离子水将候选盐典型地稀释50倍，以达到符合标准0.5mg/ml的工作浓度)。将固体在50℃下干燥，并且通过XRPD重新分析，以确认保留形式，甲磺酸盐和柠檬酸盐均保留形式。

实施例

本发明通过以下描述的实施例进行说明。

实施例1

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮柠檬酸盐(citric acid/citrate salt)(E1)

在45℃下，在2-3分钟的时间内，向溶于无水乙醇(66.82ml，15体积)的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(其可根据WO 2013/175205的实施例1中描述的程序制备)(4.45g，0.0114mol)的溶液中加入柠檬酸的乙醇溶液(1M，1.05当量，12ml)。将溶液在45℃下老化1小时。30分钟后，加入柠檬酸盐(0.1重量％)的晶种，并且使混合物在约2小时内冷却并在环境温度(约10-15℃)下老化18小时。成熟后，注意到盐为非常浓稠的悬浮液(白色)，其需要用另外的20ml乙醇进行调动(mobilisation)并在环境温度下进一步成熟2小时的时间。在真空下进行过滤，并用15ml乙醇冲洗容器和滤饼。将脱液的滤饼在真空烘箱中于50℃下进一步干燥以提供6.0g的结晶白色固体(产率为91％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ_H 1.90-2.05(2H,m),2.10-2.20(2H,m,),2.20-2.30(1H,m),～2.50(1H,m，被溶剂部分掩盖)),2.55-2.68(4H,m),2.56(3H,s),2.79(3H,s),3.28-3.40(2H,m),4.79(1H,t,J＝8.0Hz),7.92(2H,d,J＝8.4Hz),8.03(1H,s),8.45(2H,d,J＝8.8Hz)ppm，(未报告可交换性)

实施例1的表征

实施例1的XRPD示于图1，并且实施例1的DSC/TGA示于图2。实施例1的柠檬酸盐显示出以下特征：

1处吸热起始：171.82℃

最大峰值：174.55℃

主吸热后有吸热。

直到达到约168℃，重量才减少。重量的减少始于主吸热的开始，并且与主吸热后的吸热同时发生，这表明此热事件是化合物分解和柠檬酸损失的起始。>220℃的热事件是由于化合物分解所致。

图1中的XPRD数据显示在不同的极端湿度下均显示实施例1的柠檬酸盐的稳定结晶形式，没有形成水合物的趋势。这由图2中的DSC/TGA数据支持，其显示出清楚的转变并且没有溶剂化物的迹象。

柠檬酸盐的水溶性(实施例1)＝22mg/ml(25℃)。

实施例2

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮甲磺酸盐(methanesulfonic acid/mesylate salt)(E2)

在45℃下，在2-3分钟的时间内，向溶于无水乙醇(66.82ml，15体积)的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(其可根据WO 2013/175205的实施例1中描述的程序制备)(4.45g，0.0114mol)的溶液中加入甲磺酸的乙醇溶液(1M，1.05当量，12ml)。将溶液在45℃下老化1小时。10分钟后，观察到成核和逐渐结晶，得到了浓稠的混合物。加入另外的乙醇(10ml)以调动悬浮液，然后使其在约2小时内冷却并在环境温度(约10-15℃)下成熟18小时。成熟后，发现盐为稀薄的流动悬浮液(白色)，将其在真空下过滤，并用15ml乙醇冲洗容器和滤饼。将脱液的滤饼在真空烘箱中于50℃下进一步干燥以提供4.0g的结晶白色固体(产率为72％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ_H 2.1-2.45(4H,m),2.27(3H,s),2.50-2.75(2H,m),2.61(3H,s),2.86(3H,s),3.35-3.50(2H,m),5.20(1H,t,J＝8Hz),7.96(2H,d,J＝8.8Hz),8.17(1H,s),8.51(2H,d,J＝8.4Hz),9.45(1H,br),10.16(1H,br)ppm。

实施例2的表征

实施例2的XRPD示于图3，并且实施例2的DSC/TGA示于图4。甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)(实施例2)的DSC温度记录图显示出以下特征：

一处不同的吸热起始：247.34℃

最大峰值：250.34℃

TGA温度记录图显示直到达到约250℃，重量才减少。重量减少始于主吸热的开始，并且表明这种热事件是化合物分解的起始。没有证据表明溶剂或水被夹带。

图3中的XPRD数据显示在不同的极端湿度下均显示实施例2的甲磺酸盐的稳定结晶形式，没有形成水合物的趋势。这由图4中的DSC/TGA数据支持，其显示清楚的转变并且没有溶剂化物的迹象。

甲磺酸盐的水溶性(实施例2)＝65mg/ml(25℃)。

实施例3

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸氢盐单晶的制备：将25.0mg的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸氢盐加入到4mL小瓶中。加入1.000mL无水EtOH，并过滤样品。逐滴加入无水己烷直到溶液接近沉淀点。将小瓶密封并静置24小时，之后明显出现一些单晶。样品经过单晶分析并且确认为无水(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸氢盐形式(图5A至图5B)。

实施例4

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱的制备：将8.00g的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸氢盐(JM Lot R-2017-4323D 301)加入到1L锥形瓶中，并且将其在400mL THF中悬浮并剧烈搅拌。加入20％的K2CO3(250mL)并溶解。将混合物转移至1L分液漏斗中。加入100mL EtOAc，并分离水层和有机层。用50mL的EtOAc再次萃取水层，并且将合并的有机物用盐水(100mL)和水(100mL)反萃取。由于分离相当差，所以需要大量的MgSO₄来干燥溶液。将溶液通过Rotavap(45℃)减少至约50mL，转移至100mLRB烧瓶中，减少至约10mL，转移至20mL闪烁小瓶中，并继续减少成浓稠的油状物。将油状物在Rotavap上再放置一小时，并且获得“湿的”固体。将小瓶底部的松散固体在Rotavap上放置1小时，不加热以获得块状固体。将内容物转移至研钵和研杵，研成粉末和细颗粒，放回20mL闪烁小瓶中，并且放在Rotavap上过夜，以获得干燥的固体(5.1g)。(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱的XRPD图谱如图6所示。

实施例5

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮糖精盐的制备：将199.7mg的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱(0.5115mmol)溶解在4.2mL的2-Me-THF中。将98.1mg的糖精(0.5106mmol)溶于4.2mL的2-Me-THF中。将糖精加入到游离碱中，并且在15秒之后混合物开始沉淀并固化。加入10mL的2-Me-THF，并以最大rpm搅拌，以在10min内提供浓稠的白色悬浮液。将悬浮液过滤，在真空下在玻璃料上空气干燥10min，然后在氮气流下干燥30min，得到215mg的白色固体产物。(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮糖精盐的XRPD图谱如图7所示。

实施例6

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮草酸盐的制备：将403mg的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱溶于4.03mL EtOH中。将1.000mL的此溶液加入到4mL小瓶中。将23.8mg的草酸溶于1.000mL的EtOH中并逐滴加入到搅拌中的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱溶液中。5分钟后，明显出现白色沉淀，并将2.000mL EtOH加入到浆液中以帮助搅拌。搅拌所得悬浮液过夜。第二天，将悬浮液过滤并在玻璃料上真空干燥10min，得到106mg白色固体。(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮草酸盐的XRPD图谱如图8所示。

实施例7

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸氢盐的单晶结构信息如表1所示。

表1.

最突出的XRPD衍射峰为(2θ)：7.8±0.2°、8.1±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.5±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、24.8±0.2°和25.3±0.2°。

Claims

1.一种7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的药学上可接受的盐：

3.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物为式(Ia)化合物：

4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，其为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮柠檬酸盐(citric acid/citrate salt)(E1)。

5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为晶形。

6.如权利要求5所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值15.2±0.2°、23.7±0.2°和24.8±0.2°处具有峰。

7.如权利要求5所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值12.0±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、21.7±0.2°、23.7±0.2°和24.8±0.2°处具有峰。

8.如权利要求7所述的结晶化合物，其XRPD图谱基本上如图1所示。

9.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，其为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮甲磺酸盐(methanesulfonic acid/mesylate salt)(E2)。

10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物为晶形。

11.如权利要求10所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值17.9±0.2°、24.5±0.2°和26.3±0.2°处具有峰。

12.如权利要求10所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.1±0.2°、24.5±0.2°、25.1±0.2°和26.3±0.2°处具有峰。

13.如权利要求12所述的结晶化合物，其XRPD图谱基本上如图3所示。

14.如权利要求1或权利要求3所述的式(I)化合物，其为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐(硫酸氢盐)(E3)。

15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物为晶形。

16.如权利要求15所述的结晶化合物，其XRPD图谱在选自以下的四个或更多个2θ值处具有峰：8.1±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.5±0.2°、18.5±0.2°和24.8±0.2°。

17.如权利要求15所述的结晶化合物，其XRPD图谱在选自以下的五个或更多个2θ值处具有峰：7.8±0.2°、8.1±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.5±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、24.8±0.2°和25.3±0.2°。

18.如权利要求17所述的结晶化合物，其XRPD图谱基本上如图5B所示。

19.如权利要求1或权利要求3所述的式(I)化合物，其为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮游离碱(E4)。

20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物为晶形。

21.如权利要求20所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值4.1±0.2°、17.0±0.2°和22.5±0.2°处具有峰。

22.如权利要求20所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值4.1±0.2°、12.5±0.2°、14.9±0.2°、17.0±0.2°、20.8±0.2°和22.5±0.2°处具有峰。

23.如权利要求22所述的结晶化合物，其XRPD图谱基本上如图6所示。

24.如权利要求1或权利要求3所述的式(I)化合物，其为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮糖精盐(saccharin/saccharinate salt)(E5)。

25.如权利要求24所述的化合物，其中所述化合物为晶形。

26.如权利要求25所述的结晶化合物，其具有2θ值6.4±0.2°、12.8±0.2°和15.4±0.2°。

27.如权利要求25所述的结晶化合物，其具有2θ值6.4±0.2°、7.7±0.2°、12.8±0.2°、15.4±0.2°、19.8±0.2°和26.3±0.2°。

28.如权利要求27所述的结晶化合物，其XRPD图谱基本上如图7所示。

29.如权利要求1或权利要求3所述的式(I)化合物，其为(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮草酸盐(oxalic acid/oxalate salt)(E6)。

30.如权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为晶形。

31.如权利要求30所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值7.9±0.2°、16.0±0.2°和16.7±0.2°处具有峰。

32.如权利要求30所述的结晶化合物，其XRPD图谱在2θ值7.9±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、24.3±0.2°和26.4±0.2°处具有峰。

33.如权利要求32所述的结晶化合物，其XRPD图谱基本上如图8所示。

34.一种药物组合物，其包含如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

35.一种药物组合物，其包含如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

36.如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法。

37.如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物，其用于疗法。

38.如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状。

39.如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物，其用于治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状。

40.如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状的药剂中的用途。

41.如权利要求1至33中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病或病状的药剂中的用途。