JP2002520408A - ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用 - Google Patents

ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用

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JP2002520408A JP2000560118A JP2000560118A JP2002520408A JP 2002520408 A JP2002520408 A JP 2002520408A JP 2000560118 A JP2000560118 A JP 2000560118A JP 2000560118 A JP2000560118 A JP 2000560118A JP 2002520408 A JP2002520408 A JP 2002520408A
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コンケル、マイケル
ウェトゼル、ジョン・エム
ノーブル、スチュワート
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クレイグ、ダグラス・エー
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シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用 【解決手段】 本発明は、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の活性化を阻害する方法であって、受容体を上記化合物に接触させて上記受容体の活性化を阻害することを含み、ここで、上記化合物はヒトα１ｄアドレナリン受容体に選択的に結合する、上記方法に関する。本発明は、ヒトα１ｄアドレナリン受容体に選択的に結合する化合物を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の上記に定義した化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の拮抗作用による処置に感受性の疾病に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、疾病を処置する量の上記に定義した化合物を投与することを含む、上記方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、１９９８年７月１７日に出願された米国出願番号０９／１１８，３
２３号の一部継続出願であり、その内容は本明細書の一部をなす参考として本出
願に援用する。
【０００２】 本明細書に開示された発明は、政府の支援により、アメリカ国立衛生研究所の
、神経疾患および卒中国立研究所からの、スモールビジネスイノベーションリサ
ーチ（ＳＢＩＲ）計画認可番号２Ｒ４４ＮＳ３３４１８−０２の下で実施された
。従って、米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
【０００３】 本出願の全体を通して、様々な参考文献が括弧内に言及されている。これらの
刊行物のその全体の開示は、本発明が属する従来技術をより完全に記載するため
に、本明細書の一部として本願に援用する。これらの参考文献の完全な書誌的引
用は、配列表の前の本出願の最後に存在する。
【０００４】
【発明の背景】
呼称「α１ｄ」は、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｈｉ
ｅｂｌｅら、１９９５）に概略が示されているように、以前は「α１ａ」と称さ
れていたクローン化サブタイプについて、ＩＵＰＨＡＲ命名委員会により近年認
可された呼称である。α１ｄの呼称は、この受容体サブタイプを意味するために
、本出願および添付の表および図を通じて使用する。同時に、以前にα１ｃと称
されていた受容体はα１ａと改名された。新規の命名を、本出願を通じて使用す
る。これらの受容体を発現している安定な細胞系を本明細書で記載しているが；
これらの細胞系は、旧式の命名法（下記）下でアメリカン・タイプ・カルチャー
・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託した。各場合共、クローン化受容体を表すた
めに小文字を使用し（すなわち、α１ａ、α１ｂ、α１ｄ）、薬理学的に定義さ
れた天然受容体を表すために大文字を使用する（すなわち、α１Ａ、α１Ｂ、お
よびα１Ｄ）。
【０００５】 α−アドレナリン受容体（ＭｃＧｒａｔｈら、１９８９）は、末梢および中枢
神経系並びに身体中の組織および臓器の両方に分布する特異的神経受容体タンパ
ク質である。これらの受容体は、多くの生理学的機能を制御する重要なスイッチ
であり、従って、薬物開発の重要な標的を提示する。事実、多くのα−アドレナ
リン作用性薬物が過去４０年間に開発されてきた。その例にはは、クロニジン、
フェノキシベンザミンおよびプラゾシン（高血圧の処置用）、ナファゾリン（鼻
充血除去薬）、およびアプラクロニジン（緑内障の処置用）が含まれる。α−ア
ドレナリン作用性薬物は、２つの異なるクラスに機能的に分類できる：内因性神
経伝達物質のノルエピネフリンの受容体活性化特性を模倣したアゴニスト（例え
ば、クロニジンおよびナファゾリン）、並びに、ノルエピネフリンの効果を遮断
するように作用するアンタゴニスト（例えば、フェノキシベンザミンおよびプラ
ゾシン）。これらの多くの薬物は効果的であるが、望ましくない副作用も生じる
（例えば、クロニジンは、抗高血圧効果に加えて口腔乾燥および鎮静をもたらす
）。
【０００６】 過去１５年間、α−アドレナリン受容体およびその薬物のより明確な解明が、
科学的な綿密な調査の増加を通じて発展した。１９７７年以前は、唯１つのα−
アドレナリン受容体が存在することが知られていた。１９７７年から１９８８年
の間に、少なくとも２つのα−アドレナリン受容体タイプα１およびα２が、中
枢および末梢神経系に存在することが科学社会に受け入れられた。１９８８年以
降、分子生物学の新規な技法により、中枢および末梢神経系中に存在する少なく
とも６つのα−アドレナリン受容体が同定された：即ち、α１Ａ（新規命名）、
α１Ｂ、α１Ｄ（新規命名）、α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃである（Ｂｙｌｕｎ
ｄ，Ｄ．Ｂ．、１９９２）。多くの場合、生体のどの生理学的応答がこれらの各
受容体により制御されているかは正確には知られていない。さらに、現在のα−
アドレナリン作用性薬物はいずれかの特定のα−アドレナリン受容体に対して選
択的ではない。これらの薬物の多くが、望ましくない副作用を生じ、これはその
α−アドレナリン受容体サブタイプ選択性が低いことに起因している可能性があ
る。
【０００７】 本発明は、クローン化ヒトα１Ｄ受容体の選択的なアンタゴニストである化合
物に関する。本発明は、抗高血圧剤としてのこれら化合物の使用にも関する（Ｄ
ｅｎｇ，Ｆ．Ｘ．ら、１９９６）。本明細書に提示した実験的な証拠により、こ
れらの化合物は、高血圧個体では血圧の減少に効果的であるが、正常圧個体では
降圧作用がないことが示される。
【０００８】 本発明は、レイノー病の処置および尿失禁に付随する膀胱不安定性の処置にお
けるこれらの化合物の使用にも関する（Ｂｒｏｔｅｎら、１９９８）。
【０００９】
【発明の概要】
本発明は、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の活性化を阻害する方法であって、
上記受容体を化合物に接触させて上記受容体の活性化を阻害することを含み、こ
こで、上記化合物は、該化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体および（
ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体に結合する結合親和性の少なくとも１０倍
高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合し、また上記化合物は、
該化合物がヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性よりも高い結合親和性
でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する方法に関する。
【００１０】 本発明はさらに、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の活性化を阻害する方法であ
って、上記受容体を化合物に接触させて上記受容体の活性化を阻害することを含
み、上記化合物は下記構造を有する方法に関する：
【化２５】 ［式中、 ｍは０〜２の整数であり；ｎは０〜２の整数であり； Ｙは、
【化２６】 であり； Ｚは
【化２７】 であり； Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）独立的に、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していな
いＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していない
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していない
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換され
ていないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換され
ているかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１ 〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ
、ニトロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキ
ルまたはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６ アルケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置
換されているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここで
の置換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまた
はアルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ７は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２ Ｒ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アリールであり、
ここでの置換基は、Ｎ（Ｒ１４）２、ハロゲン、ＯＲ１４またはＳＲ１４であり
； Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ ６ アルキルまたはアルコキシ、ＣＮであり；Ｒ１０は、ＨまたはＦであり；Ｒ１
１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、分
枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり
；Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；ＸはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｒ１１およ
びＲ１２は各々Ｈである場合、Ｒ９はＦであり； Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ アルキルである］。
【００１１】 本発明はさらに、下記構造を有する化合物に関する：
【化２８】 ［式中、 ｎは０〜２の整数であり；ｍは０〜２の整数であり； Ｙは、
【化２９】 であり； Ｚは
【化３０】 であり； Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）独立的に、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していな
いＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していない
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していない
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換され
ていないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換され
ているかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１ 〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ
、ニトロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキ
ルまたはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６ アルケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置
換されているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここで
の置換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまた
はアルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ７は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ ２ Ｒ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アリールであり
、ここでの置換基は、Ｎ（Ｒ１４）２、ハロゲン、ＯＲ１４またはＳＲ１４であ
り； Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ１０は、ＨまたはＦであり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、分
枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり
；Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜
Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；ＸはＮま
たはＣＨであり；Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝して
いないＣ１〜Ｃ６アルキルである］。
【００１２】 本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物および医薬的に許容される担
体を含む医薬組成物に関する。
【００１３】 本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物と医薬的に許容される担体を
合わせることにより得られる医薬組成物に関する。
【００１４】 本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物と医薬的に許容される担体を
合わせることを含む医薬組成物を製造するプロセスに関する。
【００１５】 本発明はさらに、下記構造を有する化合物を製造する方法であって：
【化３１】 ［式中、 Ｙは、
【化３２】 であり； Ｚは
【化３３】 であり； Ｒ１およびＲ２（ｉ）は、独立的にＨ、分枝しているかまたは分枝していない
Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ ２ 〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換されて
いないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換されて
いるかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜
Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、
ニトロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル
またはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６ア
ルケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置換
されているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここでの
置換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アル
キル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは
アルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
（Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ アルキルである］ 下記構造：
【化３４】 を有する化合物を、下記化合物
【化３５】 と反応させて上記化合物を形成することを含む方法に関する。
【００１６】 本発明はさらに、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の拮抗作用による処置に感受
性の疾病に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、疾病の処置に有
効な量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【００１７】 本発明はさらに、高血圧に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に
、高血圧の処置に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法に関
する。
【００１８】 本発明は、レイノー病に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、
レイノー病の処置に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法に
関する。
【００１９】 本発明は、尿失禁に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、尿失
禁の処置に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【００２０】 本発明は、被検者の尿失禁を処置する方法であって、α１ｄアンタゴニストの
治療的有効量を被検者に投与することを含み、該α１ｄアンタゴニストは、（ｉ
）ヒトα１ａアドレナリン受容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体
に結合する結合親和性の少なくとも１０倍高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナ
リン受容体に結合し、またヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性よりも
高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する上記方法に関する。
【００２１】
【発明の詳細な記述】
本発明は、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の活性化を阻害する方法であって、
上記受容体を化合物に接触させて上記受容体の活性化を阻害することを含み、こ
こで、上記化合物はヒトα１ｄアドレナリン受容体に、上記化合物が（ｉ）ヒト
α１ａアドレナリン受容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体に結合
する結合親和性の少なくとも１０倍高い結合親和性で結合し、上記化合物はヒト
α１ｄアドレナリン受容体に、上記化合物がヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する
結合親和性よりも高い結合親和性で結合する、上記方法に関する。
【００２２】 １つの実施形態において、上記化合物は、ヒトα１ｄアドレナリン受容体に、
上記化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂア
ドレナリン受容体に結合する結合親和性の少なくとも２５倍高い結合親和性で結
合し、上記化合物はヒトα１ｄアドレナリン受容体に、上記化合物がヒト５−Ｈ
Ｔ１ａ受容体に結合する結合親和性の少なくとも１０倍高い結合親和性で結合す
る。
【００２３】 別の実施形態において、上記化合物は、ヒトα１ｄアドレナリン受容体に、上
記化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体、（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナ
リン受容体、および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性の
少なくとも２５倍高い結合親和性で結合する。
【００２４】 別の実施形態において、上記化合物は、ヒトα１ｄアドレナリン受容体に、上
記化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体、（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナ
リン受容体、および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性の
少なくとも１００倍高い結合親和性で結合する。
【００２５】 本発明はさらに、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の活性化を阻害する方法であ
って、上記受容体を化合物に接触させて上記受容体の活性化を阻害することを含
み、ここでの上記化合物は、構造：
【化３６】 ［式中、 ｍは０〜２の整数であり；ｎは０〜２の整数であり； Ｙは、
【化３７】 であり； Ｚは
【化３８】 であり； Ｒ１およびＲ２（ｉ）は、独立的にＨ、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ２ 〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していないＣ１ 〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換されてい
ないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換されてい
るかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニ
トロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルま
たはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アル
ケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置換さ
れているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここでの置
換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはア
ルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ７は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２ Ｒ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アリールであり、
ここでの置換基は、Ｎ（Ｒ１４）２、ハロゲン、ＯＲ１４またはＳＲ１４であり
； Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ アルキルまたはアルコキシ、ＣＮであり；Ｒ１０は、ＨまたはＦであり；Ｒ１１
は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１ 〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、分枝
しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；ＸはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｒ１１および
Ｒ１２は各々Ｈである場合、Ｒ９はＦであり； Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ アルキルである］ を有する上記方法に関する。
【００２６】 １つの実施形態において、上記化合物は、構造：
【化３９】 を有する。
【００２７】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化４０】 を有する。
【００２８】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化４１】 を有する。
【００２９】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化４２】 を有する。
【００３０】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化４３】 を有する。
【００３１】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化４４】 を有する。
【００３２】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化４５】 を有する。
【００３３】 本発明はさらに、構造：
【化４６】 ［式中、 ｎは０〜２の整数であり；ｍは０〜２の整数であり； Ｙは、
【化４７】 であり； Ｚは
【化４８】 であり； Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）独立的にＨ、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ２ 〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していないＣ１ 〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換されてい
ないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換されてい
るかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニ
トロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルま
たはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アル
ケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置換さ
れているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここでの置
換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはア
ルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ７は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２ Ｒ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アリールであり、
ここでの置換基は、Ｎ（Ｒ１４）２、ハロゲン、ＯＲ１４またはＳＲ１４であり
； Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ１０は、ＨまたはＦであり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、分枝
しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ ６ アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；ＸはＮまた
はＣＨであり；Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝してい
ないＣ１〜Ｃ６アルキルである］ を有する化合物に関する。
【００３４】 １つの実施形態において、上記化合物は、構造：
【化４９】 を有する。
【００３５】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化５０】 を有する。
【００３６】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化５１】 を有する。
【００３７】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化５２】 を有する。
【００３８】 別の実施形態において、上記化合物は、構造： を有する。
【００３９】 別の実施形態において、上記化合物は、構造：
【化５３】 を有する。
【００４０】 本発明の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはシス
もしくはトランス異性体として提示され得るか；または２つ以上の化合物が存在
して、ラセミ混合物を含む、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、または異性
体の混合物を形成し得る。
【００４１】 本発明はまた、本明細書に記載の本出願の全ての化合物の（−）および（＋）
エナンチオマーを提供する。
【００４２】 本発明はさらに、本明細書に記載の本出願の全ての化合物のシス、トランス、
エリトロ、およびトレオ異性体を提供する。「シス」、「トランス」、「エリト
ロ」および「トレオ」なる語は、例えば、ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）実
験により決定した相対立体化学に対応することを本明細書に注記する。
【００４３】 本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも８０％純粋、より好ましくは少な
くとも９０％純粋、および最も好ましくは少なくとも９５％純粋である。
【００４４】 本発明において、アリールなる語は、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、また
はナフチルを含むために使用され、ヘテロアリールなる語は、ピラジニル、ピロ
リル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズフラニル、ピリミジル、ベンゾチオフェ
ニル、イソキノリル、またはキノリルを含むために使用される。アリール−（Ｃ １ 〜Ｃ６）−アルキルなる語は、アリール基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル鎖
を表すために使用し、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルなる語は、ヘ
テロアリール基で置換されたアルキル鎖を表すために使用する。
【００４５】 明細書、特にスキームおよび実施例で使用した略称は、以下の通りである： ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＨＣｌ 塩酸 Ｃ５Ｈ５Ｎ ピリジン ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム ＢｕＯＨ ブチルアルコール Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム Ｈ２ 水素 Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム Ｐｄ パラジウム ｄｂａ ジベンジリデンアセトン ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル 本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物および医薬的に許容される担
体を含む医薬組成物に関する。
【００４６】 １つの実施形態において、化合物の量は、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇの量
である。
【００４７】 別の実施形態において、化合物の量は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【００４８】 別の実施形態において、化合物の量は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇである。
【００４９】 別の実施形態において、担体は液体である。
【００５０】 別の実施形態において、担体は固体である。
【００５１】 別の実施形態において、担体はゲルである。
【００５２】 本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物と医薬的に許容される担体を
合わせることにより得られる医薬組成物に関する。
【００５３】 本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物と医薬的に許容される担体を
合わせることを含む医薬組成物を製造するプロセスに関する。
【００５４】 本発明において、「治療的有効量」は、化合物が効果的である疾病に罹患する
被検者に投与した場合に、疾病の減少、寛解あるいは退行、または疾病の症状の
減少または軽減を引き起こす化合物の任意の量である。本発明の実施において、
「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物の製剤化に有用な当業者に既知の任
意の生理学的担体である。
【００５５】 １つの実施形態において、医薬担体は液体であり得、医薬組成物は、溶液形で
ある。別の実施形態において、医薬的に許容される担体は固体であり、組成物は
散剤または錠剤の形である。さらなる実施形態において、医薬担体はゲルであり
、組成物は坐剤またはクリームの形である。さらなる実施形態において、化合物
は、医薬的に許容される経皮パッチの一部として製剤化され得る。
【００５６】 固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧
縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１つ以上の物質を含み得
；それはカプセル化物質であってもよい。散剤では、担体は、細かく分割された
活性成分と混合された細かく分割された固体である。錠剤では、活性成分は、適
切な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形およびサイズに圧
縮されている。散剤および錠剤は好ましくは、９９％までの活性成分を含む。適
切な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換レジンを含む。
【００５７】 液状担体は、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシルおよび加圧
組成物の調製に使用される。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物または医
薬的に許容される油または脂肪などの医薬的に許容される液状担体に溶解または
懸濁し得る。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤
、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの
他の適切な医薬的添加剤を含み得る。経口および非経口投与用の液状担体の適切
な例は、水（上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシ
メチルセルロース溶液を部分的に含む）、アルコール（一価アルコールおよび多
価アルコール、例えばグリコールを含む）、およびその誘導体、および油（例え
ば、分画やし油および落花生油）を含む。非経口投与用に、担体はまた、オレイ
ン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであり得る。無
菌液状担体は、非経口投与用の無菌液体形組成物に有用である。加圧組成物用の
液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容される推進剤であり得
る。
【００５８】 無菌溶液または懸濁液である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔
内、硬膜外、腹腔内または皮下注入により利用できる。無菌溶液は、静脈内投与
してもよい。化合物は、滅菌水、食塩水または他の適切な無菌で注射可能な媒体
を使用して投与時に溶解または懸濁し得る無菌固体組成物として調製し得る。担
体は、必要で不活性な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤、保存剤、色
素およびコーティングを含むとされる。
【００５９】 化合物は、他の溶質または懸濁化剤、例えば、溶液を等張性にする十分な食塩
水またはグルコース、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノオレエー
ト、ポリソルベート８０（ソルビトールのオレエートエステルおよびエチレンオ
キシドと共重合したその無水物）等を含む無菌溶液または懸濁液の形で経口投与
できる。
【００６０】 化合物は、液体または固体組成物形で経口投与してもよい。経口投与に適切な
組成物は、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、および散剤などの固体形、並びに
、溶液、シロップ、エリキシル、および懸濁液などの液体形を含む。非経口投与
に有用な形は、無菌溶液、エマルションおよび懸濁液を含む。
【００６１】 投与する最適な投与量は、当業者により決定され得、使用する特定の化合物、
調製物の強度、投与形態、および疾病状態の進行により変化する。処置される特
定の被検者に依存した追加の因子により、被検者の年齢、体重、性、食事、およ
び投与時刻を含む、投与量の調整が必要となる。
【００６２】 本発明には、本明細書に記載した全ての化合物の医薬的に許容される塩および
錯体が含まれる。塩は、以下の酸および塩基を含むがこれに限定されない：塩酸
、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびホウ酸を含む無機酸；
酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸、およびマンデル酸を含む有機酸；アンモニ
アおよびヒドラジンを含む無機塩基；およびメチルアミン、エチルアミン、ヒド
ロキシエチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、エチレンアミン、ヒドロキシエチルアミン、
モルホリン、ピペラジン、およびグアニジンを含む有機塩基。本発明はさらに、
本明細書に記載した全ての化合物の水和物および多形を提供する。
【００６３】 本発明はさらに、本発明の化合物の代謝物を提供する。医薬化合物の代謝物の
産生に関与する数多くの酵素のインビボ活性および作用機構が当分野で公知であ
る。例えば、エーテルは、アルコールに修飾され得、エステルはエステラーゼに
より修飾され得、またはアミドはアミダーゼおよびペプチダーゼにより修飾され
得る。
【００６４】 本発明はさらに、本明細書に開示した化合物のプロドラッグも提供する。代謝
活性の知見により、プロドラッグ化合物の設計が可能となり、これはヒトなどの
被検者に投与した場合に、本発明の化合物を含む代謝物を産生することが期待さ
れる。
【００６５】 本発明はさらに、構造：
【化５４】 ［式中、 Ｙは、
【化５５】 であり； Ｚは
【化５６】 であり； Ｒ１およびＲ２（ｉ）は、独立的にＨ、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ２ 〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していないＣ１ 〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換されてい
ないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換されてい
るかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニ
トロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルま
たはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アル
ケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置換さ
れているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここでの置
換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはア
ルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝し
ているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換
アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ま
たは置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は
、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｓ
Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４
、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（
Ｒ１４）２であり； Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ アルキルである］ を有する化合物を製造するプロセスであって、構造：
【化５７】 を有する化合物を、化合物
【化５８】 と反応させて上記化合物を形成することを含む、上記プロセスに関する。
【００６６】 本発明はさらに、ヒトα１ｄアドレナリン受容体の拮抗作用による処置に感受
性の疾病に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、疾病の処置に有
効な量の本発明の化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００６７】 疾病の処置は、疾病の減少、寛解あるいは退行、または疾病の症状の減少また
は軽減を含む。
【００６８】 本発明は、高血圧に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、高血
圧の処置に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、上記方法に関する
。
【００６９】 本発明は、レイノー病に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、
レイノー病の処置に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、上記方法
に関する。
【００７０】 １つの実施形態において、上記化合物は付加的に、レイノー病の処置に有効な
投与量では高血圧を引き起こさない。
【００７１】 本発明は、尿失禁に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に、尿失
禁の処置に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、上記方法に関する
。
【００７２】 １つの実施形態において、上記化合物は付加的に、尿失禁の処置に有効な投与
量では高血圧を引き起こさない。
【００７３】 本発明は、被検者の尿失禁を処置する方法であって、α１ｄアンタゴニストが
（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受
容体に結合する結合親和性の少なくとも１０倍高い結合親和性でヒトα１ｄアド
レナリン受容体に結合し、α１ｄアンタゴニストは、ヒトα１ｄアドレナリン受
容体に、α１ｄアンタゴニストがヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性
よりも高い結合親和性で結合する、α１ｄアンタゴニストの治療的有効量を被検
者に投与することを含む、上記方法に関する。
【００７４】 １つの実施形態において、α１ｄアンタゴニストは、ヒトα１ｄアドレナリン
受容体に、α１ｄアンタゴニストが（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体および
（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体に結合する結合親和性の少なくとも２５
倍高い結合親和性で結合し、α１ｄアンタゴニストは、ヒトα１ｄアドレナリン
受容体に、α１ｄアンタゴニストがヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和
性の少なくとも１０倍高い結合親和性で結合する。
【００７５】 １つの実施形態において、α１ｄアンタゴニストは、ヒトα１ｄアドレナリン
受容体に、α１ｄアンタゴニストが（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体、（ｉ
ｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体、および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ１ａ受容体
に結合する結合親和性の少なくとも２５倍高い結合親和性で結合する。
【００７６】 別の実施形態において、α１ｄアンタゴニストは、ヒトα１ｄアドレナリン受
容体に、α１ｄアンタゴニストが（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体、（ｉｉ
）ヒトα１ｂアドレナリン受容体、および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ１ａ受容体に
結合する結合親和性の少なくとも１００倍高い結合親和性で結合する。
【００７７】 別の実施形態において、α１ｄアンタゴニストは付加的に、尿失禁の処置に有
効な投与量では高血圧を引き起こさない。
【００７８】 当業者は、適切な生物アッセイは、上記の疾患の処置における特許請求化合物
の治療効力を決定するために使用されることを容易に理解するだろう。
【００７９】 本発明に関連して、プラスミドとしてまたは安定なトランスフェクトされた細
胞系としての、本明細書に開示された多くのクローン化ヒト受容体が、特許手続
き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に準拠して、およびそ
れを履行して作成され、メリーランド州２０８５２、ロックビル、１２３０１パ
ークローンドライブ、米国細胞培養銀行協会に寄託されている。特に、これらの
寄託物は、表１に記載のようにＡＴＣＣ寄託番号を付与された。
【００８０】
【表１】 細胞トランスフェクション ＣＯＳ−７細胞の様々なプラスミドによる一過性トランスフェクションは、当
業者には公知のＤＥＡＥ−デキストラン法を使用して実施した。目的の受容体用
の発現ベクターを含むプラスミドを、ＤＥＡＥ−デキストラン溶液の浴に入れた
ＣＯＳ−７細胞の単層に加えた。トランスフェクションの効率を高めるために、
典型的にはジメチルスルホキシドを、Ｌｏｐａｔａ（Ｌｏｐａｔａら、１９８４
）の方法に従って加えた。次いで、細胞を制御された条件下で増殖させ、約７２
時間実験に使用した。
【００８１】 安定な細胞系が、当分野では公知の手段を使用して得られた。例えば、安定な
宿主細胞を、典型的には、リン酸カルシウム技法を使用して、目的の受容体の発
現ベクターを含むプラスミドおよび成功裡にトランスフェクトされた細胞の選択
を可能とする遺伝子を含むプラスミドを用いて同時トランスフェクトした。次い
で、細胞を制御された環境で増殖させ、目的の受容体の発現について選択した。
細胞を増殖および選択し続けることにより、本明細書に記載され使用された受容
体を発現している安定な細胞系が得られた。
【００８２】結合アッセイ 試験化合物の、目的の受容体への結合は、一般に、受容体を発現する細胞由来
の膜標本を使用して競合的結合アッセイにより評価した。第一に、受容体に結合
することが知られる化合物の特異的結合の測定を可能とする条件を決定した。次
いで、既知の化合物の、膜標本の受容体への結合を、数個の異なる濃度の試験化
合物の存在下で評価した。試験化合物の受容体への結合により、受容体に結合し
た既知の化合物の量は減少した。目的の受容体に高い親和性を示す試験化合物は
、試験化合物が目的の受容体に、より低い親和性を示した場合に必要であろう濃
度よりも低い濃度で、一定の割合の結合した既知化合物を置換するだろう。
【００８３】
【実施例】
本発明は、以下の実験の詳細からより良く理解されるだろう。しかし、当業者
は、議論した具体的な方法および結果は単に、以後に記載する特許請求の範囲に
より完全に示した本発明の例示であることを容易に理解するだろう。
【００８４】実験の詳細 合成 実施例６〜２０の化合物は、スキーム１〜５に示した方法を使用して得られ得
る。スキームでは、ｍは０〜２の整数であり；ｎは０〜２の整数であり；Ｒ１お
よびＲ２（ｉ）は、独立的にＨ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ ６ アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６ アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換されていないア
リールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換されているかま
たは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、
ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはア
ルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニル
またはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置換されてい
るかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここでの置換基は
、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル基ま
たは分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニ
ル基であり；Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アル
キル、分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキ
ニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、置換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキル、または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここ
での置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、
ＳＯ３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１
４）ＣＯＮ（Ｒ１４）２であり；Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ５は、Ｈ、
分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝しているかまた
は分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換アリール、置
換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換へテ
ロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場
合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｎ（
Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４
）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ（Ｒ１４）２で
あり；Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、
分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１ 〜Ｃ６）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
、置換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル、または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置
換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１
４、ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３ Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）Ｃ
ＯＮ（Ｒ１４）２であり；Ｒ７は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６アルキル、分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニル
またはアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜
Ｃ６）−アルキル、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、置換アリールであり、ここでの置換基は、Ｎ（Ｒ１４）２、ハロゲン、ＯＲ
１４またはＳＲ１４であり；Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはア
ルコキシ、ＣＮであり；Ｒ１０は、ＨまたはＦであり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルま
たはアルコキシであり；Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、分枝しているかまたは
分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１３は、Ｈまた
はＦであり；ＸはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｒ１１およびＲ１２は各々Ｈで
ある場合、Ｒ９はＦであり；Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまた
は分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】 置換基が、（１つの）アミノ、アミド、カルボン酸、および／またはヒドロキ
シル基（群）を含む場合、スキーム１および２に保護および脱保護戦略を取込む
ことが必要であり得る。かかる基の保護／脱保護法は、当分野で公知であり、例
えば、Ｇｒｅｅｎｅら、１９９１に見出し得る。
【００８６】 以下の実施例は、本特許で請求した化合物の合成に使用する方法の単なる例示
である。実施例１〜５は、本発明の化合物の前駆体である化合物の製造法を記載
する。
【００８７】 実施例１ ８−（２−クロロエチル）−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン
（化合物１） 実施例１の化合物の合成は、以前に他者（Ｗｕ，Ｙ．Ｈ．、１９６８）により
記載され、手順を以下のように修飾した。３，３−テトラメチレングルタル酸無
水物（１０．０１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（７．２８ｇ
、１１９ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（１２０ｍＬ）溶液を、３時間加熱還流
した。溶媒を除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ
）間に分配させた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢
酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を除去すると、透明な油
状物（１１．５８ｇ）が得られた。油状物のベンゼン（１４０ｍＬ）およびピリ
ジン（７．７ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（７．０ｍＬ）をゆ
っくりと混合物に加え、次いで溶液を６０℃で６０分間加熱した。溶液を室温ま
で冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００
ｍＬ）で抽出した。溶媒を合わせた有機画分から除去し、残渣をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して
精製した。溶媒を、Ｒｆ＝０．３の画分から除去すると、標題化合物（６．１９
ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、４５％）が淡い黄色の油状物として得られた。
【００８８】1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.16(t, 2H, J=6.5Hz), 3.66(t, 2H, J=6.3Hz), 2.
63(s, 4H), 1.77-1.67(m, 4H), 1.55-1.48(m, 4H). 実施例２ ８−［（１Ｒ）−２−クロロ−１−メチルエチル］−８−アザスピロ［４．５］
デカン−７，９−ジオン （化合物２） ３，３−テトラメチレングルタル酸無水物（１．１２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）
および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（１．００ｇ、１３．３
ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（１５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。溶媒を
除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）間に分配さ
せた。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル画分
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を除去すると、透明な油状物（１．９
２ｇ）が得られた。一部のこの油状物（０．７０ｇ）のベンゼン（９ｍＬ）およ
びピリジン（０．４０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．４０
ｍＬ）をゆっくりと混合物に加え、次いで溶液を６０℃で９０分間加熱した。溶
液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル
（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を合わせた有機画分から除去し、残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）
で溶出して精製した。溶媒を、Ｒｆ＝０．３の画分から除去すると、標題化合物
（２９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１８％）が淡い黄色の油状物として得られた
。
【００８９】1 H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.09-5.04(m, 1H), 4.17(t, 1H, J=10.5Hz), 3.66(d
d, 1H, J=11.1, 5.7Hz), 2.61(s, 4H), 1.76-1.69(m, 4H), 1.56-1.51(m, 4H),
1.40(d, 3H, J=6.9Hz). 実施例３ （２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン （化合物３） ２，５−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびビス（２−
クロロエチル）アミン塩酸塩（３．９６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物のブタノー
ル（１０ｍＬ）溶液を、２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、炭酸
ナトリウム（２．３３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度加熱還流した。
２日後、混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（１５ｍＬ）および３Ｎ ＮａＯＨ
（２５ｍＬ）を加え、得られた層を分離した。水層をクロロホルム（３×２５ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機画分をシリカゲルカラムを通して流した。シリカゲ
ルをさらに、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４：１）の勾配で溶
出した。溶媒をＲｆ＝０．１４［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（４：
１）］の合わせた画分から除去すると、標題化合物（０．６０６ｇ、３．１ｍｍ
ｏｌ、１５％）が黄色の油状物として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１９９（
ＭＨ＋）。
【００９０】 実施例４ （２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン （化合物４） ２，４，５−トリフルオロアニリン（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびビス
（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物のブ
タノール（１０ｍＬ）溶液を２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、
炭酸ナトリウム（２．３３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度加熱還流し
た。２日後、混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（１５ｍＬ）および３Ｎ Ｎａ
ＯＨ（２５ｍＬ）を加え、得られた層を分離した。水層をクロロホルム（３×２
５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をシリカゲルカラムを通して流した。シリ
カゲルをさらに、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４：１）の勾配
で溶出した。溶媒をＲｆ＝０．２０［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（
４：１）］の合わせた画分から除去すると、標題化合物（１．０２８ｇ、４．７
６ｍｍｏｌ、２４％）が黄色の油状物として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２
１７（ＭＨ＋）。
【００９１】 実施例５ ４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン （化合物５） ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、１．０ｍＬ）をゆっく
りと、−７８℃の２−ブロモ−１，４−ジメトキシベンゼン（２１７ｍｇ）のテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温
とし、３０分間撹拌した。次いで溶液を−７８℃まで冷却し戻し、１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１９５ｍｇ）溶液を加えた。得られた
溶液を撹拌し、室温まで加温した。２時間後、反応液をＮＨ４Ｃｌ水でクエンチ
し、溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣにより精製すると、中間体アルコール（
２２２．３ｍｇ、６６％）が得られた。一部のアルコール（７１．８ｍｇ）を室
温でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で２時間撹拌した。ＴＦＡを除去し、残渣を
分取ＴＬＣにより精製すると、中間体テトラヒドロピリジン（３５．４ｍｇ、７
６％）が得られた。一部のテトラヒドロピリジン（２０．８ｍｇ）のメタノール
（５ｍＬ）溶液を、１２時間、炭素上１０％パラジウム（５ｍｇ）で水素化（バ
ルーン圧）した。溶液をろ過し、溶媒を除去すると、標題化合物（２１．０ｍｇ
、１００％、全体で５０％）が白色固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
２２２（ＭＨ＋）。
【００９２】 実施例６ ８−｛２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチ
ル｝−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン （化合物６） １−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ）および８−（２−クロロエチル）−８−アザスピロ［４，５］デカン−７
，９−ジオン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１６０
℃で５時間加熱した。残渣をメタノールに溶かし、分取薄層クロマトグラフィー
プレート（シリカゲル）に移し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出した。
Ｒｆ＝０．７のバンドを取り出し、クロロホルム／メタノール（４：１）で濯ぐ
。溶媒を除去すると、標題化合物が淡い黄色の油状物として得られた。
【００９３】1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.89(11-line m, 1H), 6.65-6.52(m, 2H), 3.
95(t, 2H, J=6.5Hz), 3.03(t, 4H, J=4.7Hz), 2.66(t, 4H, J=4.7Hz), 2.60(s,
4H), 2.54(t, 2H, J=6.6Hz), 1.74-1.69(m, 4H), 1.55-1.51(m, 4H); ESI-MS m/
z 392(MH+). 表題化合物をエーテル中に溶解し、エーテル中の1Ｎ HClの添加により沈殿さ
せて、白色固体を得た (64.9 mg, 0.15 mmol, 35 %)： mp 237-239℃，C21H27N3F2O2・HClの元素分析：計算値:C, 58.94; H, 6.59; N,
9.82; F, 8.88. 実測値:C, 58.70; H, 6.46; N, 9.68; F, 9.00. 実施例７ ８−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
］エチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン （化合物７） １−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン（０．９４ｇ、４．３
５ｍｍｏｌ）および８−（２−クロロエチル）−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン−７，９−ジオン（１．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら
１６０℃で７時間加熱した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウ
ム水（４０ｍＬ）間に分配させた。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し
、合わせた酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１
：１）で溶出して精製した。溶媒を、所望の生成物［Ｒｆ＝０．７、ヘキサン／
酢酸エチル（１：１）］から除去すると、淡い黄褐色の油状物が得られ、これは
ゆっくりと固形化した（０．６５２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３７％、融点２３０
〜２３４℃）。
【００９４】 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.89(ddd, 1H, J=11.7, 10.2, 7.5Hz), 6.74(dt,
1H, J=12.0, 8.1Hz), 3.95(t, 2H, J=6.6Hz), 2.97(t, 4H, J=4.7Hz), 2.65(t,
4H, J=4.7Hz), 2.60(s, 4H), 2.54(t, 2H, J=6.5Hz), 1.74-1.70(m, 4H), 1.55
-1.51(m, 4H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 172.7, 151.0(ddd, J=243.8, 8.5,
1.7Hz), 146.9(ddd, J=241.6, 12.2, 3.2Hz), 144.7(ddd, J=242.3, 13.9, 12.4
Hz), 137.4(ddd, J=9.6, 6.1, 2.9Hz), 107.9(dd, J=20.7, 4.1Hz), 106.4(dd,
J=26.6, 21.5Hz), 55.9, 53.6(2C), 51.3(d, 2C, J=3.0Hz), 45.4(2C), 40.1, 3
8.0(2C), 36.9, 24.7(2C); ESI-MS m/z 410 (MH+). 標題化合物をエーテルに溶かし、１Ｎ ＨＣｌのエーテル溶液の添加により沈
降させると、白色固体が得られた。固体を熱メタノール／クロロホルム（４：１
）から再結晶（ヘキサンを加えて曇らせながら）すると、白色の析出物（０．４
３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２２％）が得られた：mp 234-236.5℃，C21H26N3F3O2 ・1.2HClの元素分析：計算値:C, 55.66; H, 6.05, N, 9.31, F, 12.58，実測値:
C, 56.06, H, 6.09, N, 9.21, F, 12.20. 実施例８ ８−｛（１Ｒ）−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル］−１−メチルエチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオ
ン （化合物８） １−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）および（Ｒ）−８−（２−クロロ−１−メチルエチル）−８−アザスピロ［
４．５］デカン−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を
加熱しながら１６０℃で５時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると
［逆相カラム（Ｃ１８ＨＣ）、０．１％ＴＦＡを含む水／メタノール（７０：３
０）から、０．１％ＴＦＡを含む水／メタノール（４０：６０）勾配、λ２５４
ｎｍまたはλ２１５ｎｍでのＵＶ検出］、（溶媒の除去後に）標題化合物（２１
．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６６％）が淡い黄色の油状物として得られた：Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０６（ＭＨ＋）。
【００９５】 実施例９ ８−｛（１Ｒ）−２−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］−１−メチルエチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９
−ジオン （化合物９） １−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン（１０５ｍｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（２−クロロ−１−メチルエチル）−８−アザ
スピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（１０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の
混合物を、撹拌しながら１６０℃で５時間加熱した。残渣をメタノールに溶かし
、分取薄層クロマトグラフィープレート（シリカゲル）に移し、酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１）で溶出した。Ｒｆ＝０．８のバンドを取り出し、クロロホルム
／メタノール（４：１）で濯ぐ。溶媒を除去すると、標題化合物（８６．２ｍｇ
、０．２０ｍｍｏｌ、４７％）が淡い黄色の油状物として得られた。
【００９６】1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.89(ddd, 1H, J=11.7, 10.2, 7.5Hz), 6.71(dt, 1
H, J=12.0, 8.1Hz), 5.08-4.96(m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=12.6, 10.5Hz), 2.92(
t, 4H, J=4.7Hz), 2.73-2.66(m, 2H), 2.58(s, 4H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.36(d
d, 1H, J=12.6, 5.4Hz), 1.75-1.68(m, 4H), 1.57-1.50(m, 4H), 1.34(d, 3H, J
=6.9Hz); ESI-MS m/z 424(MH+). 標題化合物をエーテルに溶かし、１Ｎ ＨＣｌのエーテル溶液の添加により沈
降させると、白色固体が得られた：融点２３１〜２３５℃。
【００９７】 実施例１０ ８−｛（１Ｓ）−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル］−１−メチルエチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオ
ン （化合物１０） １−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）および（Ｓ）−８−（２−クロロ−１−メチルエチル）−８−アザスピロ［
４．５］デカン−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を
撹拌しながら１６０℃で５時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件については
実施例８参照）により精製すると、（溶媒の除去後に）標題化合物（１０．８ｍ
ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３２％）が淡い黄色の油状物として得られた：ＥＳＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ４０６（ＭＨ＋）。
【００９８】 実施例１１ ８−｛（１Ｓ）−２−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］−１−メチルエチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９
−ジオン （化合物１１） １−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン（２０ｍｇ、０．０９
３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−８−（２−クロロ−１−メチルエチル）−８−アザ
スピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の
混合物を撹拌しながら１６０℃で５時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件に
ついては実施例８参照）により精製すると、（溶媒の除去後に）標題化合物（１
８．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５２％）が淡い黄色の油状物として得られた
：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２４（ＭＨ＋）。
【００９９】 実施例１２ ８−｛２−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イ
ル］エチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン （化合物１２
） ４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン（２０ｍｇ、０．０
９６ｍｍｏｌ）および８−（２−クロロエチル）−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しなが
ら１６５℃で１時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件については実施例８参
照）により精製すると、（溶媒の除去後に）標題化合物（２．６ｍｇ、０．００
６５ｍｍｏｌ、７％）が淡い黄色の油状物として得られた：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ４０３（ＭＨ＋）。
【０１００】 実施例１３ ８−｛２−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジノ］エチル｝−
８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン （化合物１３） １−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（２０ｍｇ、０．０９５
ｍｍｏｌおよび８−（２−クロロエチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−
７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１６
５℃で５時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件については実施例８参照）に
より精製すると、（溶媒の除去後に）標題化合物（１７．３ｍｇ、０．０４３ｍ
ｍｏｌ、４９％）が淡い黄色の油状物として得られた：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４
０４（ＭＨ＋）。
【０１０１】 実施例１４ ８−｛２−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジノ］
エチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（化合物１４） １−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン（２３．８ｍｇ、０．１２０
ｍｍｏｌ）および８−（２−クロロエチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン
−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１
６０℃で５時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件については実施例８参照）
により精製すると、（溶媒の除去後に）標題化合物（８．９ｍｇ、０．０２３ｍ
ｍｏｌ、２６％）が淡い黄色の油状物として得られた：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３
９２（ＭＨ＋）。
【０１０２】 実施例１５ ８−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチ
ル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン （化合物１５） １−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（２１．５ｍｇ、０．１０９
ｍｍｏｌ）および８−（２−クロロエチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン
−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら１
６５℃で１時間加熱した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件については実施例８参照）
により精製すると、（溶媒の除去後に）標題化合物（１３．７ｍｇ、０．０３５
ｍｍｏｌ、４０％）が淡い黄色の油状物として得られた：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
３２９（ＭＨ＋）。
【０１０３】 実施例１６ ８−｛（１Ｒ）−１−フェニル−２−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
（化合物１６） １−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン（２０ｍｇ、０．０９
３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（２−クロロ−１−フェニルエチル）−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）
の混合物を撹拌しながら１６０℃で５時間加熱した。残渣を分取ＴＬＣにより精
製すると、標題化合物（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、３０％）がオフホワ
イトの固体として得られた：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【０１０４】 実施例１７ ８−｛（１Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
（化合物１７） １−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペラジン（２０ｍｇ、０．０９
３ｍｍｏｌ）、８−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−クロロエチル］−８−アザ
スピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の
混合物を撹拌しながら１６０℃で５時間加熱した。残渣を分取ＴＬＣにより精製
すると、標題化合物（４．７ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、１５％）がオフホワ
イトの固体として得られた：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）。
【０１０５】 実施例１８ １−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（
実施例１８） １−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０．５０ｇ）、２−ヨードエタノ
ール（０．４８ｇ）、および炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物のジメチルホル
ムアミド（７ｍＬ）の溶液を、３時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を
分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール９：１で
溶出）により精製すると、標題化合物（０．４１ｇ、６５％）が黄色の油状物が
得られた。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.09-6.90(m, 4H), 3.67(t, 2H, J=5.4H
z), 3.13(t, 4H, J=4.7Hz), 2.76(br s, 1H), 2.71(t, 4H, J=4.8Hz), 2.63(t,
4H, J=5.4Hz). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 156.3(d, J=244.1Hz), 140.6(d, J=
8.8Hz), 125.1(d, J=3.4Hz), 123.2(d, J=8.1Hz), 119.5(d, J=2.9Hz), 116.7(d
, J=20.6Hz), 60.1, 58.4, 53.6(2C), 51.2(d, 2C, J=3.0Hz). 実施例１９ １−（２−クロロエチル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン （化合物
１９） 塩化チオニル（１ｍＬ）を、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−フル
オロフェニル）ピペラジン（３００ｍｇ）およびピリジン（１ｍＬ）のベンゼン
（２０ｍＬ）中氷冷溶液に滴下して加えた。３０分後、溶液を室温とし、次いで
フラスコを６０℃の油浴中に１時間浸漬させた。層を分離し、水性画分を酢酸エ
チル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を真空除去すると、所望の生成物（５８．６ｍｇ、１８％）が黄色の固
体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）。
【０１０６】 実施例２０ ８−｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−
８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン （化合物２０） ３，３−テトラメチレングルタルイミド（６．９ｍｇ）および炭酸カリウム（
４０ｍｇ）の混合物のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を室温で３０分
間撹拌した。１−（２−クロロエチル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペラ
ジン（１０．０ｍｇ）を加え、得られた溶液を１２０℃で３時間加熱した。溶媒
を除去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
１：１で溶出）により精製すると、標題化合物（６．２ｍｇ、４０％）が白色固
体として得られた。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.07-6.87(m, 4H), 3.96(t, 2H,
J=6.6Hz), 3.05(t, 4H, J=4.8Hz), 2.67(t, 4H, J=4.7Hz), 2.59(s, 4H), 2.54
(t, 4H, J=6.6Hz), 1.73-1.68(m, 4H), 1.55-1.50(m, 4H). ESI-MS m/z 374(MH+ ).
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】 経口組成物 本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇの本明細
書に記載の化合物の１つを、十分に細かく分割されたラクトースと共に製剤化し
て、全量を５８０ｍｇ〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゲルカプセルに充填する
。
【０１０７】化合物の結合親和性の決定 本発明の選択した化合物について、３つのクローン化したヒトα−１受容体サ
ブタイプ並びに５−ＨＴ１ａ受容体における結合親和性を測定する。
【０１０８】 異なるヒト受容体での化合物の結合特性を、目的の受容体を選択的に発現する
培養細胞系を使用してインビトロで決定した。これらの細胞系は、下記のヒト受
容体をコードするクローン化ｃＤＮＡもしくはクローン化ゲノムＤＮＡまたはゲ
ノムＤＮＡおよびｃＤＮＡの両方を含む作成物をトランスフェクトすることによ
り調製した。
【０１０９】 α１ｄヒトアドレナリン受容体：１５０塩基対の５’非翻訳配列（５’ＵＴ）
および３００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含む、α１ｄの全コード領域
（１７１９ｂｐ）を、ＥＸＪ．ＨＲと呼ばれる、ポリリンカー修飾真核細胞発現
ベクターｐＣＥＸＶ−３のＢａｍＨＩおよびＣｌａＩ部位にクローン化した。作
成物は、部分的に重複しているヒトリンパ球ゲノムクローンと海馬ｃＤＮＡクロ
ーンのライゲーションを含み：５’配列は、１．２ｋｂ ＳｍａＨＩ−ＸｈｏＩ
ゲノム断片上に含まれ（内部挿入断片由来ＳｍａＩ部位の代わりに、ベクター由
来ＢａｍＨＩ部位をサブクローニングに使用した）、３’配列は、１．３ｋｂ
ＸｈｏＩ−ＣｌａＩｃＤＮＡ断片（ＣｌａＩ部位は、ベクターポリリンカー由来
であった）上に含まれた。プラスミドα１Ａ／ＥＸＪ（α１ａ受容体遺伝子（旧
命名法）を含む発現ベクター）とプラスミドｐＧＣｃｏｓ３ｎｅｏ（アミノグリ
コシドトランスフェラーゼ遺伝子を含むプラスミド）を、リン酸カルシウム技法
を使用して、ＬＭ（ｔｋ−）細胞に同時トランスフェクションすることにより安
定な細胞系が得られた。細胞を、制御された環境（３７℃、５％ＣＯ２）で、２
５ｍＭグルコースを含み、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリンｇ
、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンスルフェートを補充したダルベッ
コ修飾イーグル培地（ギブコ、グランドアイランド、ニューヨーク）中で単層と
して増殖させた。次いで、安定なクローンを、抗生物質Ｇ−４１８（１ｍｇ／ｍ
ｌ）に対する耐性について選択し、膜を収集し、下記したように［３Ｈ］プラゾ
シンへの結合能についてアッセイした（放射性リガンド結合アッセイ参照）。
【０１１０】 本明細書に使用したヒトα１ｄ受容体を発現している細胞系は、Ｌ−α１Ａ（
旧命名）と称し、米国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、１２３０１パ
ークローンドライブ、米国細胞培養銀行協会に、特許手続き上の微生物の寄託の
国際的承認に関するブダペスト条約の規定の下で寄託した。α１ｄヒト受容体を
発現している細胞系は、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ１１１３８を付与され、１９９
２年９月２５日に寄託した。
【０１１１】 α１ｂヒトアドレナリン受容体：２００塩基対の５’非翻訳配列（５’ＵＴ）
および６００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含む、α１ｂの全コード領域
（１５６３ｂｐ）を、ｐＣＥＸＶ−３真核細胞発現ベクターのＥｃｏＲＩ部位に
クローン化した。作成物は、λ ＺａｐＩＩ由来の全長ＥｃｏＲＩ脳幹ｃＤＮＡ
断片を発現ベクターにライゲートすることを含む。安定な細胞系を上記のように
選択した。膜を収集し、下記のように［３Ｈ］プラゾシンへの結合能についてア
ッセイした（放射性リガンド結合アッセイ参照）。本明細書に使用した細胞系は
、Ｌ−α１Ｂと称され、米国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、１２３
０１パークローンドライブ、米国細胞培養銀行協会に、特許手続き上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の規定の下で寄託した。細胞系Ｌ−α １Ｂ は、１９９２年９月２９日に、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲ１１１３９が付与され
た。
【０１１２】 α１ａヒトアドレナリン受容体：４００塩基対の５’非翻訳配列（５’ＵＴ）
および２００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含む、α１ａの全コード領域
（１４０１ｂｐ）を、ＥＸＪ．ＲＨと呼ばれる、ポリリンカー修飾ｐＣＥＸＶ−
３由来真核細胞発現ベクターのＫｐｎＩ部位にクローン化した。作成物は３つの
部分的な重複した断片をライゲートすることを含む：５’ ０．６ｋｂ Ｈｉｎ
ｃＩＩゲノムクローン、中心１．８ＥｃｏＲＩ海馬ｃＤＮＡクローン、および３
’ ０．６Ｋｂ ＰｓｔＩゲノムクローン。海馬ｃＤＮＡ断片は、５’および３
’ゲノムクローンと重複し、ｃＤＮＡクローンの５’および３’末端のＨｉｎｃ
ＩＩおよびＰｓｔＩ部位をそれぞれライゲートに利用した。この全長クローンは
、ベクター（すなわちｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ）および３’非翻訳配列にそれぞ
れ由来する、断片の５’および３’ＫｐｎＩ部位を使用して、発現ベクターのＫ
ｐｎＩ部位にクローン化した。安定な細胞系を上記のように選択した。膜を収集
し、下記のように［３Ｈ］プラゾシンへの結合能についてアッセイした（放射性
リガンド結合アッセイ参照）。本明細書に使用したα１ａヒト受容体を発現して
いる安定な細胞系は、Ｌ−α１Ｃ（旧命名）と称し、米国、メリーランド州２０
８５２、ロックビル、１２３０１パークローンドライブ、米国細胞培養銀行協会
に、特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の規定の
下で寄託した。ヒトα１ａ受容体を発現している細胞系は、１９９２年９月２５
日に、寄託番号ＣＲ１１１４０に寄託した。
【０１１３】 α１ヒトアドレナリン受容体の放射性リガンド結合アッセイ：培養フラスコの
トランスフェクトされた細胞を、５ｍｌの５ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、ｐＨ７．５に入れ、超音波処理により溶解した。細胞溶解液を、１０００
ｒｐｍで５分間４℃で遠心分離し、上清を３０，０００×ｇで２０分間４℃で遠
心分離した。ペレットを、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、およ
び０．１％アスコルビン酸にｐＨ７．５で懸濁した。α１アンタゴニストの［３ Ｈプラゾシン］（０．５ｎＭ、比活性７６．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の、ＬＭ（ｔｋ
−）細胞の膜標本への結合を、最終容量０．２５ｍｌで実施し、３７℃で１時間
インキュベートした。非特異的結合を１０μＭのフェントラミンの存在下で決定
した。反応を、細胞収集器を使用して、ＧＦ／Ｂフィルターを通したろ過により
停止した。６つの濃度の試験化合物から通常なる阻害実験を、非直線回帰カーブ
フィッティングコンピュータープログラムを使用して分析してＫｉ値を得た。
【０１１４】 ５−ＨＴ１ａ受容体：５−ＨＴ１Ａ−３と称される、５−ＨＴ１ａ受容体の細
胞系は、１９９５年５月１１日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ１１８８９
を付与された。５−ＨＴ１ａ受容体のオープンリーディングフレームおよび可変
非コード５’−および３’−領域に対応するｃＤＮＡを、真核細胞発現ベクター
ｐＣＥＸＶ−３にクローン化した。これらの作成物を、ＤＥＡＥ−デキストラン
法によりＣＯＳ−７細胞に一過性にトランスフェクトした。細胞を７２時間後に
収集し、５ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５中での超音波処
理により溶解させた。細胞溶解液を、１０００ｒｐｍで５分間４℃で遠心分離し
、上清を３０，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。ペレットを、１０ｍ
Ｍ ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．１％アスコルベートを含む
、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（室温でｐＨ７．７）中に懸濁した。５−ＨＴ １ａ 受容体での化合物の親和性を、［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用して平
衡競合結合アッセイで決定した。非特異的結合を、１０μＭミアンセリンの添加
により定めた。結合した放射性リガンドは、細胞収集器を使用してＧＦ／Ｂフィ
ルターを通したろ過により分離した。
【０１１５】 ５−ＨＴ１Ｄα（５−ＨＴ１Ｄ）および５−ＨＴ１Ｄβ（５−ＨＴ１Ｂ）受容
体：これらの各５−ＨＴ受容体サブタイプをコードしている遺伝子で安定にトラ
ンスフェクトされたＬＭ（ｔｋ−）クローン細胞系の細胞溶解液を上記のように
調製した。Ｌｔｋ−８−３０−８４と称した、５−ＨＴ１Ｄα（５−ＨＴ１Ｄ）
受容体の細胞系は１９９０年４月１７日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ１
０４２１を付与された。Ｌｔｋ−１１と称した、５−ＨＴ１Ｄβ（５−ＨＴ１Ｂ ）受容体の細胞系は１９９０年４月１７日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＲＬ
１０４２２を付与された。これらの調製物を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ、１０μＭパージリン、および０．１％アスコルベートを含む５０
ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（３７℃でｐＨ７．４）に懸濁した。化合物の親和性
は、５ｎＭの［３Ｈ］セロトニンの存在下で３０分間３７℃でインキュベートす
ることにより平衡競合結合アッセイで決定した。非特異的結合を１０μＭセロト
ニンの存在下で決定した。結合した放射性リガンドは、細胞収集器を使用してＧ
Ｆ／Ｂフィルターを通したろ過により分離した。
【０１１６】 上記の化合物は、クローン化ヒトαアドレナリン受容体およびクローン化ヒト
セロトニン受容体を使用してアッセイした。好ましい化合物は、α１ｄ受容体に
選択的であることが判明した。数個の化合物の結合親和性を以下の表に示す。
【０１１７】表２：クローン化ヒトα １ａ 、α １ｂ 、α １ｄ 、および５−ＨＴ １ａ 受容体にお
ける本発明の選択された化合物の結合親和性（ｐＫｉ）
【表２】 さらに、クローン化ヒト５−ＨＴ１Ｄα（５−ＨＴ１Ｄ）および５−ＨＴ１Ｄ β （５−ＨＴ１Ｂ）受容体における本発明の化合物７の結合親和性（ｐＫｉ）は
、それぞれ６．１および５．３である。
【０１１８】機能アッセイ 化合物７の機能インビトロ活性は、数個の薬理学的に定義されたα１アドレナ
リン受容体サブタイプ単離組織アッセイで特徴づけられた（Ａｂｏｕｄら、１９
９３）。（ラット精巣上体輸精管を使用してα１Ａ機能応答を決定し、脾臓をα １Ｂ 機能応答に使用し、胸大動脈をα１Ｄ機能応答に使用した）。実験は、Ｄｅ
ｎｇら、１９９６の方法に従って、少量の緩衝液を用い組織セットアップ張力を
修飾して実施した。クレブズはさらに、神経取り込みおよび神経以外の取り込み
をそれぞれ遮断する０．１μＭデシプラミンおよび１０μＭコルチコステロンを
含み、α２媒介応答を排除する０．３μＭイダゾキサンを含んだ。大動脈および
輸精管片を、０．５ｇの静止張力に設定し、脾臓調製物は１ｇの張力をかけた。
全調製物を、薬物の添加前に１時間平衡化させた。
【０１１９】 １０μＭまでの濃度で加える場合、化合物７は、３つのいずれのラットα１−
ＡＲサブタイプモデルでもアゴニスト活性を引き起こすことができなかった。さ
らに、そのアンタゴニスト効力は、これらの各調製物でのフェニレフリン（ＰＥ
）誘導収縮を拮抗する能力により決定された。化合物７の存在下でのＰＥアゴニ
スト用量反応曲線のシフト度を測定し、ｐＫＢ値を計算した（平均±標準誤差）
。化合物７は、大動脈でＰＥの効果を強力に阻害した（ｐＫＢ＝８．５±０．２
）。輸精管では約２０００倍強度が低く（ｐＫＢ＝５．２±０．２）、脾臓では
約６０倍効力が低かった（ｐＫＢ＝６．７±０．２）。この機能的特徴づけによ
り、化合物７は、α１Ｄアドレナリン受容体の高度に選択的で強力なアンタゴニ
ストであることが示される。
【０１２０】電気刺激動脈ｖｓ非刺激動脈での血管収縮に対するα １Ｄ アドレナリン受容体の
寄与 α１Ａおよびα１Ｄアドレナリン受容体が、抵抗血管において異なって神経支
配されているのかを評価するために、我々は、内因性ニューロン対組織浴に直接
適用したノルエピネフリン（ＮＥ）の経壁刺激により収縮した、ラット尾動脈で
の、化合物７（α１Ｄ）およびＳＮＡＰ６２０１（α１Ａ）（Ｓｃｈｏｒｎら、
１９９９）による拮抗作用を比較した。
【０１２１】実験法 ラット尾動脈の環をＬ型ワイヤーホールダーに配置し、等尺性張力の測定のた
めにクレブズ液に懸濁した。プロプラノロール（３μＭ）、アトロピン（０．１
μＭ）、およびヨードメタシン（１０μＭ）を緩衝液中に含めて、β−アドレナ
リン受容体およびムスカリン受容体の活性化およびプロスタグランジンの形成を
防止した。組織張力を０．５ｇに調整し、その後に２度再調整した。対照収縮は
、ＮＥ（１０μＭ）の適用により、または電気刺激により誘発させた（パルスの
波：割合＝０．０１波／ｓ；波持続＝５００ｍｓ、頻度＝９Ｈｚ；パルス持続＝
４ｍｓ；９０ボルト）。α１Ｄ−選択的化合物７および選択的α１Ａ−アドレナ
リン受容体アンタゴニストの効果を、各々その受容体に対するそのＫＢよりも１
００倍高い濃度で、（１）ＮＥにより誘起される収縮を逆転するその能力、およ
び（２）電気刺激により誘起される収縮を阻害するその能力に関して評価した。
【０１２２】結果 これらの実験の結果は、この２つの方法により、血管収縮におけるα１Ｄアド
レナリン受容体の著しく異なる役割が指摘されることを示す。組織浴に、ＮＥを
適用することにより収縮が誘起される場合、すなわちアゴニストがシナプス受容
体並びにシナプス外受容体に等しく近づける状態では、α１Ｄ受容体活性化は、
全収縮の僅か１７％を占める（図２）。これに対し、収縮が内因性神経の電気刺
激により誘起される場合、すなわち遊離されたＮＥの作用が主に神経筋シナプス
内の受容体に制限される状況では、α１Ｄ受容体活性化は、全収縮の大半（５８
％）を占める（図３）。これらの結果により、α１Ｄアドレナリン受容体は、抵
抗動脈で交感神経ニューロンから神経支配を受けている主なサブタイプであるこ
とが示される。
【０１２３】麻酔した正常圧ラットのα １Ｄ アドレナリン受容体遮断の効果 抗高血圧剤としてのα１Ｄ選択的アンタゴニストの効力が、麻酔した正常圧ラ
ットでのＢＭＹ７３７８を用いた研究に基づき、Ｄｅｎｇら（１９９６）により
報告された。ＢＭＹ７３７８は、他のα−アドレナリン受容体よりも顕著な選択
性を示すα１Ｄアドレナリン受容体のアンタゴニストである。しかし、ＢＭＹ７
３７８は、５−ＨＴ１Ａ受容体でさらにより高い親和性を示し、そこではそれは
強力な部分的アゴニストである。さらに、中枢５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化によ
り、血圧が降下することが知られている。ウレタン麻酔ラットにおいてＢＭＹ７
３７８を用いて見られる血圧の降下は、５−ＨＴ１Ａ活性化の結果である可能性
は、Ｄｅｎｇら（１９９６）による報告では考慮されなかった。それ故、我々は
、この可能性を試験するために実験を設計した。
【０１２４】実験法 ラットを、ウレタンで麻酔し、血圧モニタリングおよび薬物投与のために、Ｐ
Ｅ５０カニューレを、それぞれ大腿動脈および静脈に配置した。安定化後、ラッ
トに、２００μｌの食塩水ベヒクルまたは漸増量のＢＭＹ７３７８または化合物
７を、１０分間隔で、血圧の降下がプラトーに達するまで投与した。対いで、５
−ＨＴ１Ａ−選択的アンタゴニストＷＡＹ１００６３５（１ｍｇ／ｋｇ）を投与
し、血圧をさらに１０分間モニタリングした。
【０１２５】結果 図４は、ＢＭＹ７３７８が、収縮期圧、拡張期圧および平均血圧の用量依存的
減少をもたらし、これは３００〜１０００μｇ／ｋｇで最大効果に到達すること
を示す。ＢＭＹ７３７８の、これらの各パラメータに対する効果は、５−ＨＴ１ Ａ −選択的アンタゴニストＷＡＹ１００６３５により逆転し、これは、この効果
が主に、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を通じて媒介されることを示す。
【０１２６】 図５は、化合物７もまた、麻酔ラットの血圧を、ＢＭＹ７３７８よりも程度は
低いが、下降させることを示す。この効果は１００〜３００μｇ／ｋｇで最大で
ある。しかし、ＢＭＹ７３７８とは対照的に、この効果は、ＷＡＹ１００６３５
によっては逆転されず、これは単に、α１Ｄアドレナリン受容体遮断の結果であ
ることを示す。
【０１２７】 それ故、我々は、α１Ｄ受容体遮断は、以前に考えられていたよりも低い程度
で血圧を下降させ、および、この効果は、麻酔した正常圧ラットでは小さいと結
論する。α１Ｄアドレナリン受容体遮断のあり得る心血管傾向をさらに探索する
ために、我々は、意識のある正常圧ラットで実験を実施した。
【０１２８】意識のある正常圧ラットのα １Ｄ アドレナリン受容体遮断の効果 実験法 ラットを麻酔し、ＰＥ５０慢性留置カニューレを、血圧測定のために腹大動脈
に配置した。次の日、５匹の各ラットに、ベヒクル（１％ＤＭＳＯ）または化合
物７（１％ＤＭＳＯ中４．０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与し、その０、５、３０
、および６０分後に平均血圧測定を記録した。
【０１２９】結果 ベヒクル処置動物に比べて、統計学的に有意な血圧変化は見られなかった（図
６）。
【０１３０】心血管結果の議論 α１Ｄアドレナリン受容体選択的アンタゴニストは、高血圧の処置に価値があ
るとみなされてきた。ある研究（Ｄｅｎｇら、１９９６）で、この結論は、ウレ
タン麻酔した正常圧ラットで化合物７３７８により得られたデータに基づいた。
本明細書に提示したデータは、そのデータが誤解釈されていた、すなわち、ＢＭ
Ｙ７３７８は、その降圧効果を主に、５−ＨＴ１Ａ受容体を介して誘発すること
を実証する。より選択的なα１Ｄアンタゴニストの化合物７（表２参照）は、麻
酔動物でほんの僅かな血圧の降下を誘発するのみであり、より重要なことには、
意識のある動物では全く血圧の減少を引き起こさない。従って、我々は、選択的
α１Ｄアンタゴニストは、正常圧個体において望ましくない心血管副作用がない
と結論する。
【０１３１】 正常圧動物の前記の研究に加えて、α１−アドレナリン受容体サブタイプ関与
の広範な研究が、自然発症高血圧ラットで実施された（Ｓｃｏｔｔら、１９９９
）。これらの研究では、α１−アドレナリン受容体サブタイプに様々な選択性を
もつ１１個の異なるアンタゴニストを使用した。これらの著者は、その研究での
アンタゴニストの降圧効力は、α１Ｄ−アドレナリン受容体へのその親和性と最
もよく相関すると結論づけた。正常圧ラットの実験から得られた、本出願に提示
したデータは、Ｓｃｏｔｔら、１９９９の研究結果を支持することも矛盾するこ
ともない。
【０１３２】
【参照文献】
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、本明細書の実施例に記載の化合物の構造を示す。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、本明細書の実施例に記載の化合物の構造を示す。
【図１Ｃ】 図１Ｃは、本明細書の実施例に記載の化合物の構造を示す。
【図２】 内因性神経の電気刺激により誘起されたラット尾動脈の収縮に対するα１Ｄお
よびα１Ａ受容体遮断の効果。
【図３】 ノルエピネフリンの組織浴への適用により誘起されたラット尾動脈の収縮に対
するα１Ｄおよびα１Ａ受容体遮断の効果。
【図４】 ウレタン麻酔ラットでのＢＭＹ７３８３の心血管効果およびＷＡＹ１００６３
５の効果（拮抗作用）。ｎ＝４；投与１０分後。
【図５】 ウレタン麻酔ラットでの化合物７の心血管効果およびＷＡＹ１００６３５の効
果（拮抗作用）。ｎ＝６；投与１０分後。
【図６】 意識のある正常圧ラットでの平均動脈血圧に対する、選択的α１Ｄアドレナリ
ン受容体アンタゴニストの化合物７の効果。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 295/06 Ｃ０７Ｄ 295/06 Ａ 295/08 295/08 Ａ 401/06 401/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ノーブル、スチュワート アメリカ合衆国、ニュージャージー州 07458 アッパー・サドル・リバー、ロワ ンツリー・ドライブ ４ (72)発明者 グルチョウスキー、チャールズ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 94506 ダンビル、クールスプリング・コ ート 154 (72)発明者 クレイグ、ダグラス・エー アメリカ合衆国、ニュージャージー州 07630 エマーソン、イーグル・ドライブ 21 Ｆターム(参考） 4C034 CK03 4C063 AA01 BB03 CC34 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 GA12 MA01 NA14 ZA42 ZA81 ZC42 ZC54

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトα１ｄアドレナリン受容体に化合物に接触させて、該受
    容体の活性化を阻害することを含むヒトα１ｄアドレナリン受容体の活性化を阻
    害する方法であって、前記化合物は、該化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン
    受容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体に結合する結合親和性の少
    なくとも１０倍高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合し、また
    前記化合物は、該化合物がヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性よりも
    高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物は、該化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受
    容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体に結合する結合親和性の少な
    くとも２５倍高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合し、また、
    前記化合物は、該化合物がヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性の少な
    くとも１０倍高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する、請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物は、該化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受
    容体、（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体、および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ １ａ 受容体に結合する結合親和性の少なくとも２５倍高い結合親和性でヒトα１ ｄ アドレナリン受容体に結合する、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記化合物は、該化合物が（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受
    容体、（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体、および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ １ａ 受容体に結合する結合親和性の少なくとも１００倍高い結合親和性でヒトα １ｄ アドレナリン受容体に結合する、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ヒトα１ｄアドレナリン受容体に化合物を接触させて、該受
    容体の活性化を阻害することを含むヒトα１ｄアドレナリン受容体の活性化を阻
    害する方法であって、前記化合物は下記構造を有する方法： 【化１】 但し、上記式において、 ｍは０〜２の整数であり；ｎは０〜２の整数であり； Ｙは、 【化２】 であり； Ｚは、 【化３】 であり； Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）独立的に、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していな
    いＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していない
    Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していない
    Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換され
    ていないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換され
    ているかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１ 〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ
    、ニトロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキ
    ルまたはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６ アルケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置
    換されているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここで
    の置換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ア
    ルキル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまた
    はアルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ７は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ ２ Ｒ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アリールであり
    、ここでの置換基は、Ｎ（Ｒ１４）２、ハロゲン、ＯＲ１４またはＳＲ１４であ
    り； Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ ６ アルキルまたはアルコキシ、ＣＮであり；Ｒ１０は、ＨまたはＦであり；Ｒ１
    １は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、分
    枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり
    ；Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；ＸはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｒ１１およ
    びＲ１２は各々Ｈである場合、Ｒ９はＦであり； Ｒ１４は、独立に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６ アルキルである。
  6. 【請求項６】 前記化合物は、構造： 【化４】 を有する、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記化合物は、構造： 【化５】 を有する、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記化合物は、構造： 【化６】 を有する、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記化合物は、構造： 【化７】 を有する、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記化合物は、構造： 【化８】 を有する、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物は、構造： 【化９】 を有する、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物は、構造： 【化１０】 を有する、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 下記構造を有する化合物： 【化１１】 但し、上記式において、 ｎは０〜２の整数であり；ｍは０〜２の整数であり； Ｙは、 【化１２】 であり； Ｚは 【化１３】 であり； Ｒ１およびＲ２（ｉ）は、独立に、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していない
    Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ ２ 〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換されて
    いないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換されて
    いるかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜
    Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、
    ニトロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル
    またはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６ア
    ルケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置換
    されているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここでの
    置換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アル
    キル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは
    アルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ７は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ ２ Ｒ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アリールであり
    、ここでの置換基は、Ｎ（Ｒ１４）２、ハロゲン、ＯＲ１４またはＳＲ１４であ
    り； Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ１０は、ＨまたはＦであり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、分
    枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり
    ；Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜
    Ｃ６アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；ＸはＮま
    たはＣＨであり；Ｒ１４は、独立に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝してい
    ないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
  14. 【請求項１４】 前記化合物は（＋）エナンチオマーを含む、請求項１３の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 前記化合物は（−）エナンチオマーを含む、請求項１３の
    化合物。
  16. 【請求項１６】 前記化合物は、構造： 【化１４】 を有する、請求項１３の化合物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物は、構造： 【化１５】 を有する、請求項１６の化合物。
  18. 【請求項１８】 前記化合物は、構造： 【化１６】 を有する、請求項１７の化合物。
  19. 【請求項１９】 前記化合物は、構造： 【化１７】 を有する、請求項１８の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記化合物は、構造： 【化１８】 を有する、請求項１９の化合物。
  21. 【請求項２１】 前記化合物は、構造： 【化１９】 を有する、請求項２０の化合物。
  22. 【請求項２２】 治療的有効量の請求項１３の化合物および医薬的に許容さ
    れる担体を含む医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 前記化合物の量は約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇの量であ
    る、請求項２２の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 前記化合物の量は約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇである、請
    求項２３の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 前記化合物の量は約１ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項２
    ４の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記担体は液体である、請求項２２の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 前記担体は固体である、請求項２２の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 前記担体はゲルである、請求項２２の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 治療的有効量の請求項１３の化合物と医薬的に許容される
    担体を組合わせることにより得られる医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 治療的有効量の請求項１３の化合物と医薬的に許容される
    担体を合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
  31. 【請求項３１】 下記構造を有する化合物の製造方法であって： 【化２０】 ［但し、上記式において、 Ｙは、 【化２１】 であり； Ｚは 【化２２】 であり； Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）独立に、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していない
    Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ ２ 〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、分枝しているかまたは分枝していないＣ １ 〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、置換されているかまたは置換されて
    いないアリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または置換されて
    いるかまたは置換されていないヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜
    Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、
    ニトロ、ヒドロキシ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル
    またはアルコキシ基、または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６ア
    ルケニルまたはアルキニル基であるか；または（ｉｉ）３〜１０炭素を含む置換
    されているかまたは置換されていないシクロアルキル環を共に形成し、ここでの
    置換基は、存在する場合、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アル
    キル基または分枝しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは
    アルキニル基であり； Ｒ３は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり； Ｒ５は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ６は、Ｈ、分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキル、分枝
    しているかまたは分枝していないＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニル、Ｃ３ 〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置
    換アリール、置換へテロアリール、置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    または置換へテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここでの置換基
    は、存在する場合、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、
    ＳＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、ＣＯ２Ｒ１４、ＳＯ３Ｒ１
    ４、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１４、ＣＯＮ（Ｒ１４）２、またはＮ（Ｒ１４）ＣＯＮ
    （Ｒ１４）２であり； Ｒ１４は、独立的に、Ｈまたは分枝しているかまたは分枝していないＣ１〜Ｃ ６ アルキルである］ 下記構造： 【化２３】 を有する化合物を、化合物 【化２４】 と反応させて前記化合物を形成することを含む方法。
  32. 【請求項３２】 ヒトα１ｄアドレナリン受容体の拮抗作用による処置に感
    受性の疾病に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者に対して、疾病の
    処置に有効な量の請求項１３の化合物を投与することを含む方法。
  33. 【請求項３３】 高血圧に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者
    に対して、高血圧の処置に有効な量の請求項１３の化合物を投与することを含む
    、上記方法。
  34. 【請求項３４】 レイノー病に罹患した被検者を処置する方法であって、被
    検者に対して、レイノー病の処置に有効な量の請求項１３の化合物を投与するこ
    とを含む、上記方法。
  35. 【請求項３５】 前記化合物は、レイノー病の処置に有効な投与量では付加
    的に高血圧を引き起こさない請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 尿失禁に罹患した被検者を処置する方法であって、被検者
    に対して、尿失禁の処置に有効な量の請求項１３の化合物を投与することを含む
    、上記方法。
  37. 【請求項３７】 前記化合物は、尿失禁の処置に有効な投与量では付加的に
    高血圧を引き起こさない請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 被検者の尿失禁を処置する方法であって、α１ｄアンタゴ
    ニストの治療的有効量を被検者に投与することを含み、前記α１ｄアンタゴニス
    トは（ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリ
    ン受容体に結合する結合親和性の少なくとも１０倍高い結合親和性でヒトα１ｄ アドレナリン受容体に結合し、また前記α１ｄアンタゴニストは、α１ｄアンタ
    ゴニストがヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性よりも高い結合親和性
    でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する方法。
  39. 【請求項３９】 前記α１ｄアンタゴニストは、α１ｄアンタゴニストが（
    ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体および（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容
    体に結合する結合親和性の少なくとも２５倍高い結合親和性でヒトα１ｄアドレ
    ナリン受容体に結合し、また前記α１ｄアンタゴニストは、α１ｄアンタゴニス
    トがヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性の少なくとも１０倍高い結合
    親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する、請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記α１ｄアンタゴニストは、α１ｄアンタゴニストが（
    ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体、（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体、
    および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性の少なくとも２
    ５倍高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する、請求項３９に
    記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記α１ｄアンタゴニストは、α１ｄアンタゴニストが（
    ｉ）ヒトα１ａアドレナリン受容体、（ｉｉ）ヒトα１ｂアドレナリン受容体、
    および（ｉｉｉ）ヒト５−ＨＴ１ａ受容体に結合する結合親和性の少なくとも１
    ００倍高い結合親和性でヒトα１ｄアドレナリン受容体に結合する、請求項４０
    に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記α１ｄアンタゴニストは、尿失禁の処置に有効な投与
    量で付加的に高血圧を引き起こさない、請求項３８に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI991578A1 (it) * 1999-07-15 2001-01-15 Recordati Ind Chimica E Farma Amidi e imidi cicliche dotate di attivita' antagonista selettiva per il recettore adrenergico
JP2002031735A (ja) * 2000-05-12 2002-01-31 Furukawa Electric Co Ltd:The 波長合波モジュール
ITMI20010164A1 (it) * 2001-01-30 2002-07-30 Recordati Chem Pharm Alfa 1 antagonisti selettivi a + d
WO2003084928A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Ranbaxy Laboratories Limited Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective α1α adrenoceptor blockers
US7382984B2 (en) * 2002-10-03 2008-06-03 Nortel Networks Limited Electrical domain compensation of optical dispersion in an optical communications system
EP2077262A4 (en) 2006-10-23 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
US20110039892A1 (en) 2008-04-23 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE3831888A1 (de) 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
US5200410A (en) 1988-09-20 1993-04-06 Troponwerke Gmbh & Co. Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy
HU207310B (en) 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
DE69033100T2 (de) 1989-04-22 2000-01-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazin-Derivate
ES2019228A6 (es) 1990-02-13 1991-06-01 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de azaspiro (4.5) decano-7, 9-diona.
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5258379A (en) 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
DE4039631A1 (de) 1990-12-12 1992-06-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neuroprotektive kombination
EP1075486A1 (en) 1998-05-06 2001-02-14 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
ITMI991578A1 (it) 1999-07-15 2001-01-15 Recordati Ind Chimica E Farma Amidi e imidi cicliche dotate di attivita' antagonista selettiva per il recettore adrenergico

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