KR20020025214A - 통증 치료용 ｎｍｄａ 수용체 길항제로서의 치환된1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 - Google Patents

통증 치료용 ｎｍｄａ 수용체 길항제로서의 치환된1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

통증 치료용 ＮＭＤＡ 수용체 길항제로서의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체{Substituted 1,5-dihydropyrrol-2-on derivatives as NMDA receptor antagonists for the treatment of pain}
본 발명은 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
만성 상태 또는 만성이 아닌 상태의 통증의 치료는 의학적으로 대단히 중요하다. 세계적으로 효능이 우수한 통증 치료제가 요구되고 있다. 환자에 대한 성공적이고 만족스런 통증 치료로서 이해되는, 만성 상태 및 만성이 아닌 상태의 통증의 환자 관련 및 표적 지향 치료 작용이 긴급하게 필요함은 응용 무통 분야에서 최근 발행된 다수의 학술 문헌 및 외상수용에 대한 기본 조사서에 기재되어 있다.
모르핀과 같은 통상적인 아편양제제는 심한 통증 내지 매우 심한 통증 치료시 우수한 작용을 한다. 그러나, 이들의 사용은 공지되어 있는 부작용, 예를 들면, 호흡 억제, 구토, 진정, 변비, 중독, 의존성 및 내성 발달로 인해 제한된다. 따라서, 이는 특정 처방 지시와 같은 특별한 안전성 예방책하에서만 비교적 장기간에 걸쳐서 또는 비교적 고 용량으로 투여될 수 있다[참조: Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990]. 또한, 이는 몇몇 통증 상태, 특히 신경병증성 통증 및 우발적 통증에 대해서는 효능이 상대적으로 낮다.
아편양제제는 소위 G 단백질 커플링된 수용체 부류에 속하는 막 위의 수용체에 결합함으로써 진통 작용을 나타낸다. 또한, 통증 형성 및 통증 전도 시스템과 상당히 관련된 추가의 수용체 및 이온 채널[예: N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 이온 채널]이 있는데, 이들을 통해서 상당 부분의 시냅스 신호전달을 진행시키고 신경세포와 이의 환경 사이의 칼슘 이온 교환이 조절된다.
이온 채널 선택성 물질의 생리학적 중요성은 패치 클램프 기술(patch clamp technique)의 발달로 인지되었으며, 패치 클램프 기술을 사용하여 세포 내부에서의 칼슘 평형에 대한 NMDA 길항제의 작용이 입증될 수 있었다.
본 발명이 기본으로 하는 목적은 통증 치료 및 불안제거에 적합한 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 당해 화합물은 아편양제제 진통제의 부작용, 예를 들면, 메스꺼움, 구토, 의존성, 호흡 억제 또는 변비가 가능한한 적어야 한다. 본 발명의 또 다른 목적은 염증성 및/또는 알레르기성 반응, 우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 설사, 요실금, 심혈관 질환, 호흡 기도 질환, 기침, 정신 질환, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 뇌경색, 증가된 아미노산 양으로 인한 정신병, 졸중, 뇌수종, 저산소증, 무산소증, 에이즈성 치매, 뇌척수염, 뚜렛 증후군, 주관적 이명 또는 주산기 질식을 치료하기 위한 신규한 활성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 이르러, 다음 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체가 NMDA 길항제로서 글리신 결합 부위를 선택적으로 공격하고 염증성 및/또는 알레르기성 반응, 우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 설사, 요실금, 심혈관 질환, 호흡 기도 질환, 기침, 정신 질환, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 뇌경색, 증가된 아미노산 양으로 인한 정신병, 졸중, 뇌수종, 저산소증, 무산소증, 에이즈성 치매, 뇌척수염, 뚜렛 증후군, 주관적 이명 또는 주산기 질식을 치료하는 데 적합하고, 또한 현저한 진통 작용 및/또는 불안제거 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체, 이의 라세미체, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체, 상응하는 염기 또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
X는 O, S 또는 NR7이고,
라디칼 R1은 H, OR11, SR11, COR8, CSR8, NR9R10, COOR8, CONR9R10, CSNR9R10, COCOR8, C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
라디칼 R2및 R3은 동일하거나 상이하고 H, F, Cl, Br, CF3, OR11, SR11, NR9NR10, C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
라디칼 R4는 H, OH, OR11, SR11, COR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
라디칼 R5및 R6은 동일하거나 상이하고 H, O, OH, OR11, SR11, COR8, CSR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이거나,
라디칼 R5와 R6은 함께 그룹 =O이고,
라디칼 R7은 H, OR11, SR11, COR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
라디칼 R8은 H, OR11, SR11, NR9R10, C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
라디칼 R9는 C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
라디칼 R10은 C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
라디칼 R11은 C1-10알킬, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼, 바람직하게는 C1-3알킬렌그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
단, 다음 화합물들은 제외된다:
1-메틸-3-아세트아미노-5-에톡시메틸렌테트람산의 라세미체,
3-아세트아미노-5-에톡시메틸렌테트람산의 라세미체,
α-아세틸아미노-γ-벤질티오메틸렌테트람산의 라세미체,
N-[2,5-디하이드로-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 라세미체,
N-[2,5-디하이드로-2-옥소-1-(페닐메틸)-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 라세미체,
N-[2,5-디하이드로-2-옥소-1-(페닐메틸)-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 벤즈아미드의 라세미체,
N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 라세미체,
N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 프로판아미드의 라세미체,
N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 (E)-기하이성체,
N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 (Z)-기하이성체,
N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 프로판아미드의 (E)-기하이성체 및
N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 프로판아미드의 (Z)-기하이성체.
알킬 라디칼은 또한 치환되지 않거나, 바람직하게는 F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2C1-6알킬, SO2CF3, OR8, NR9R10, COR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10및/또는 CSNR9R10(여기서, 라디칼 R8내지 R10은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)로 적어도 일치환된 측쇄, 비측쇄 또는 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해한다. 알킬 라디칼이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
아릴 라디칼은 또한 치환되지 않거나, OH, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, CHO, SO2C1-6알킬, SO2CF3, NR9R10, COR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-6알킬 라디칼, C1-6알콕시 라디칼, C2-6알킬렌 라디칼, 헤테로사이클릴 라디칼 및/또는 페닐 라디칼(여기서, 라디칼 R8내지 R10은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)로 적어도 일치환된 페닐을 의미하는 것으로 이해한다. 아릴 라디칼이 하나 이상의 치환체를 갖는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 당해 용어는 나프틸일 수도 있다.페닐 라디칼은 또한 추가의 환과 융합될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 또한 융합된 아릴 라디칼이 임의로 제공되고 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황을 갖는 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 화합물을 의미하는 것으로 이해한다. 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈아진 또는 퀴나졸린이다.
다음과 같은 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체가 특히 바람직하다:
5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
4-벤질아민-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
5-벤질리덴-3-니트로소-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온,
5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온,
5-벤질리덴-3-니트로-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온,
4-벤질아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온,
5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온 및
4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온.
본 발명은 또한 화학식 II의 테트람산을 저온 용액 속에서, 바람직하게는 얼음 냉각된 산 용액 속에서, 특히 바람직하게는 얼음 냉각된 빙초산 용액 속에서 알칼리 금속 아질산염, 바람직하게는 아질산나트륨 수용액과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고, 당해 화합물을 바람직하게는 에탄올로부터 재결정화하여 정제하고 분리시킴을 포함하는, 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
라디칼 R1내지 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 일반적으로 상응하는 니트로소 호변이성 이성체와 혼합물로 존재한다.
출발물질인 화학식 II의 테트람산의 합성은 문헌[참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem.1985, pp. 1692-1696] 및 본원에 인용된 참고문헌에 따라서 수행할 수 있다. 이들은 참고로 본원에 도입되며, 따라서 기재 내용의 일부분이다.
R1내지 R3이 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물은 공지되어 있는 알킬화제, 바람직하게는 용액 속의 디아조알칸, 디알킬 설페이트 또는 알킬 할라이드, 특히 바람직하게는 에테르성 용액 속의 디아조알칸을 사용하여 알킬화시키거나, 비극성 용매, 바람직하게는 개환 또는 사이클릭 에테르, 탄화수소, 할로겐 함유 탄화수소 속에서 및/또는 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 및/또는 N-메틸피롤리돈 속에서 및/또는 극성 양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸설폭사이드 속에서 산 클로라이드, 산 브로마이드, 클로로카본산 에스테르, 플루오로카본산 에스테르, 이소시아네이트 및/또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있고, 이를 통상적인 방법으로 정제하고 분리시킬 수 있다.
위의 화학식 IV에서,
라디칼 R1내지 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
라디칼 R5와 R6은 함께 그룹 =O이다.
라디칼 R1내지 R4가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고 라디칼 R5와 R6이 함께 그룹 =O인 화학식 IV의 화합물은 극성 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올 속에서 친핵체, 바람직하게는 1급 또는 2급 아민, 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 알콜레이트 또는 상응하는 티올레이트로와 반응시킴으로써 추가로 유도체화하여 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 당해 화합물을 재결정화, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올로부터의 재결정화하여 정제하고 분리시킬 수 있다.
위의 화학식 V에서,
라디칼 R1내지 R4및 X는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
라디칼 R5와 R6은 함께 그룹 =O이다.
라디칼 R1내지 R4및 X가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고 라디칼 R5와 R6이 함께 그룹 =O인 화학식 V의 화합물은 환원제, 바람직하게는 Zn/빙초산, 수소화리튬알루미늄, BH3, Na[BH3CN]/TiCl3또는 나트륨 알콕사이드와 반응시키거나 전이금속 촉매의 존재하에 수소로 수소화함으로써 라디칼 R5와 R6이 각각 H이고 R1내지 R4및 X가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물로 환원시킬 수 있다.
R5와 R6이 각각 H이고 R1내지 R4및 X가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 추가로 유도체화하여 라디칼 R5및 R6이 동일하거나 상이하고 O, OH, OR11, SR11, COR8, CSR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-10알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고 라디칼 R1내지 R4및 X가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 것은 당해 분야의 숙련인들에게 공지되어 있는 각종 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 화학식 III의 화합물을, 바람직하게는 KMnO4및 퍼옥시트리플루오로아세트산으로 산화시켜 R5와 R6이 함께 그룹 =O인 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 통상적인 방법으로 정제하고 분리시킨다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 공지되어 있는 방식으로 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산을 사용하여 상응하는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세트산 알킬 에스테르, 아세톤 및/또는 2-부탄온 속에서 수행한다. 수용액 속의 트리메틸클로로실란이 또한 상응하는 염산염을 제조하는 데 적합하다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체는 독성학적으로 허용되고, 따라서 적합한 약제학적 활성 화합물이다.
따라서, 본 발명은 활성 화합물로서의 하나 이상의 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염과 임의로 추가의 활성 화합물 및 보조 물질을 포함하는 약제를 또한 제공한다. 약제는 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 둘 이상의 거울상이성체 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 혼합물을 포함할 수 있는데, 거울상이성체는 등몰량 혼합물로 존재하지 않는다.
약제는 바람직하게는 통증을 억제하는 데 사용되거나, 염증성 및/또는 알레르기성 반응, 우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 설사, 요실금, 심혈관 질환, 호흡 기도 질환, 기침, 정신 질환, 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 뇌경색, 증가된 아미노산 양으로 인한 정신병, 졸중, 뇌수종, 중추 신경계의 결핍증, 저산소증, 무산소증, 에이즈성 치매, 뇌척수염, 뚜렛 증후군, 주산기 질식 또는 주관적 이명을 치료하거나 불안제거에 사용된다.
본 발명은 또한 통증 억제 및/또는 염증성 및/또는 알레르기성 반응, 우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 설사, 요실금, 심혈관 질환, 호흡 기도 질환, 기침, 정신 질환, 신경퇴행성 질환, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 뇌경색, 증가된 아미노산 양으로 인한 정신병, 졸중, 뇌수종, 중추 신경계의 결핍증, 저산소증, 무산소증, 에이즈성 치매, 뇌척수염, 뚜렛 증후군, 주산기 질식 또는 주관적 이명의 치료 및 불안제거용 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2온 유도체 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
하나 이상의 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 이외에 상응하는 약제학적 제형을 제조하기 위해서, 보조 물질, 예를 들면, 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 색소 및/또는 결합제를 사용할 수 있다. 사용되는 보조 물질의 선택 및 이의 양은 약제가, 예를 들면, 피부, 점막 및 눈에 감염시 경구, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 비내, 구강 또는 국소 투여되는지에 좌우된다. 정제, 피복정, 캡슐제, 점적제, 쥬스제 및 시럽제 뿐만아니라 임의로 캡슐에 충전되거나 정제로 압축될 수 있는 다수미립자 제형, 예를 들면, 환약 또는 과립 형태의 제형이 경구 투여용으로 적합하고, 액제, 현탁제, 쉽게 복원가능한 건조 제형 및 스프레이가 비경구, 국소 및 흡입 투여용으로 적합하다. 임의로 피부 침투를 촉진시키는 제제와 함께 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 용해된 형태로 함유하는 저류조(depot) 또는 패치가 적합한 경피 투여 제형이다. 경구 또는 경피 투여용으로 사용될 수 있는 제형 형태는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 지연 방식으로 방출시킬 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 방식, 증상 및 질환의 중증도에 따라 변한다. 하나 이상의 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체는 통상적으로 2 내지 500mg/kg 투여한다.
약리학적 조사:
a) 수용체 결합 조사
NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에 대한 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체의 친화성 측정 조사를 뇌 막 균등액[숫컷 래트(위스타 스트레인과 챨스 리버) 뇌로부터의 피질과 해마 영역의 균등액(시판원: 독일 슐츠바흐에 소재하는 비가 게엠베하(WIGA GmbH))]에 대해 문헌[참조: Baron B.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ter., vol. 279, pp. 62-68 (1996)]의 방법으로 수행한다.
이를 위해서, 피질과 해마를 갓 제거한 래트 뇌로부터 노출시키고, 수크로즈 0.32mol/l를 함유하는 pH 7.4의 트리스-아세테이트 완충액 5mmol/l(순수 중량 10ml/g) 속에서 500rpm에서 10회 플런저 스트로크로 작동하는 포터(Potter) 균질화기[시판원: 독일 멜순겐에 소재하는 브라운(Braun)]를 사용하여 얼음으로 냉각시키면서 균질화한 다음, 혼합물을 10분 동안 1000g 및 4℃에서 원심분리한다. 제1 상청액을 수집하고, 침강물을 수크로즈 0.32mol/l를 함유하는 pH 7.4의 트리스-아세테이트 완충액 5mmol/l(래트 뇌 피질과 해마의 초기 순수 중량 5ml/g)와 포터 균질화기(500rpm에서 10회 플런저 스트로크로 작동)를 사용하여 얼음으로 냉각시키면서 다시 균질화하고, 혼합물을 10분 동안 1,000g 및 4℃에서 원심분리한다. 생성된상청액을 선행 원심분리로부터 수득한 상청액과 합하고, 혼합물을 17,000g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 원심분리한 후, 상청액을 버리고, 막 침강물을 pH 8.0의 트리스-아세테이트 완충액 5mmol/l(초기 순수 중량 20ml/g)에 용해시키고, 혼합물을 500rpm에서 10회 플런저 스트로크로 균질화한다. 이어서, 막 균질화물을 1시간 동안 4℃에서 항온처리하고, 30분 동안 50,000g 및 4℃에서 원심분리한다. 상청액을 버리고, 막 침강물이 들어 있는 원심분리 튜브를 파라필름(Parafilm)으로 밀봉한 후, 24시간 동안 -20℃에서 동결시킨다. 그 다음 날, 막 침강물을 0.1% 사포닌(중량/체적)을 함유하는 pH 7.0의 얼음 냉각된 트리스 아세테이트 완충액 5mmol/l(초기 순수 중량 10ml/g)에 용해시키고, 혼합물을 500rpm에서 10회 플런저 스트로크로 균질화한 후, 20분 동안 50,000g 및 4℃에서 원심분리한다. 생성된 상청액을 버리고, 침강물을 pH 7.0의 트리스-아세테이트 완충액 5mmol/l의 소량(초기 순수 중량 대략 2ml/g)에 용해시키고, 혼합물을 500rpm에서 10회 플런저 스트로크로 다시 균질화한다. 단백질 함량을 측정한 후, 막 균질화물을 단백질 농도 10mg(단백질)/ml로 pH 7.0의 트리스-아세테이트 완충액 5mmol/l를 사용하여 조정한 후, 분석할 때까지 분취량으로 동결시킨다.
수용체 결합 시험을 위해서 분취량을 용해시키고, pH 7.0의 트리스-아세테이트 완충액 5mmol/l를 사용하여 1:10으로 희석시킨 후, 얼음으로 냉각시키면서 포터 균질화기를 사용하여 500rpm에서 10회 플런저 스트로크로 균질화하고, 혼합물을 60분 동안 55,000g 및 4℃에서 원심분리한다. 상청액을 버리고, 막 침강물을 얼음 냉각된 pH 7.0의 트리스-아세테이트 완충액 50mmol/l를 사용하여 단백질 농도1mg/ml로 조정한 후, 혼합물을 500rpm에서 10회 플런저 스트로크로 다시 균질화하고, 빙욕 속에서 자기 교반기로 교반하면서 현탁액으로 유지시킨다. 각각의 경우, 배치 1ml당 당해 막 균질화물 100㎕를 수용체 결합 시험에 사용한다(최종 배치 속의 단백질 0.1mg/ml). 결합 시험에서, pH 7.0의 트리스-아세테이트 완충액 50mmol/l를 완충액으로서 사용하고, (3H)-MDL 105.519[참조: Baron B.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., vol 279, pp. 62-68 (1996)] 1nmol/l를 방사성 리간드로서 사용한다. 비특이 결합 함량을 글리신 1mmol/l의 존재하에 측정한다.
또 다른 배치 속에 본 발명에 따르는 화합물을 일련의 농도로 가하고, NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에 대한 이의 특이 결합으로부터의 방사성 리간드의 대체를 측정한다. 특별한 3배의 배치를 120분에 걸쳐 4℃에서 항온처리한 후, 막 균질화물에 결합된 방사성 리간드를 측정하기 위해 유리 섬유 필터 매트[와트만(Whatman) GF/B, 시판원: 독일 무니히에 소재하는 아디 하젤(Adi Hassel)]를 통해 여과시켜 수집한다. β 계수기[팩커드 TRI-CARB 액체 섬광 분석기 2000CA, 시판원: 미국 코넥티컷주 06450 메리덴에 소재하는 팩커드 인스트루먼트(Packard Instrument)] 속에서 신틸레이터(scintillator)[레디 프로테인(Ready Protein), 시판원: 독일 크레펠트에 소재하는 벡크만 코울터 게엠베하(Beckmann Coulter GmbH)]를 가한 후, 유리 섬유 필터에 보유된 방사능을 측정한다.
본 발명에 따르는 화합물의 NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에 대한 친화성을 비선형 회귀에 의한 물질 작용 법칙에 따라서 IC50(이의 특이 결합으로부터방사성 리간드를 50% 대체하는 농도)으로서 계산하고, 전환 후 Ki 값으로서 나타낸다[참조: 청-프루소프 등식(Cheng-Prussof equation); Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., vol. 22, pp. 3099-3108].
b) 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서의 NMDA/글리신 유도된 이온 전류
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물에 의한 NMDA 수용체 채널에서의 기능 변화 측정 조사를 남아프리카에서 포획된 두꺼비 제노푸스 래비스(Xenopus laevis)의 난모세포에 대해 수행한다. 이를 위해서, 마우스 뇌로부터의 RNA를 주입한 후, 신경원 NMDA 수용체 채널을 난모세포에 형성시키고, NMDA와 글리신의 동시 적용에 의해 야기된 이온 전류를 측정한다.
단계 V 및 VI의 제노푸스 난모세포[참조: Dumont, J.N., J. Morphol., vol. 136, pp. 153-180 (1972)]에 성숙한 마우스의 뇌 조직으로부터의 RNA 전부를 마이크로 주입(100 내지 130ng/세포)하고, 배지(조성: NaCl 88.0mmol/l, KCl 1.0mmol/l, CaCl21.5mmol/l, MgSO40.8mmol/l, NaHCO32.4mmol/l, HEPES 5mmol/l, 페니실린 100IU/ml, 스트렙토마이신 100㎍/ml, pH 7.4) 속에서 20℃에서 10일 이하 동안 유지시킨다. 막통과 이온 전류를 통상적인 2-전극 전압 클램프 기술을 통해 보유 전위 -70mV에서 기록한다[참조: Bloms-Funke P. et al., (1996) Neurosci. Lett. 205, pp. 115-118 (1996)]. OTC 계면 및 셀웍스(Cellworks) 소프트웨어[시판원: 독일에 소재하는 엔피아이(npi)]를 사용하여 데이타를 기록하고 시험 장치를조절한다. 본 발명에 따르는 화합물을 공칭 Mg2+부재 매질(조성: NaCl 89.0mmol/l, KCl 1.0mmol/l, CaCl21.8mmol/l, NaHCO32.4mmol/l, HEPES 5mmol/l, pH 7.4)에 가하고, 농도 클램프(시판원: 독일에 소재하는 엔피아이)를 사용하여 체계적으로 적용한다. NMDA 수용체 채널의 글리신 B 결합 부위를 통해 매개된 물질 효과를 시험하기 위해서, 본 발명에 따르는 특정 화합물을 함유하는 글리신 투여량/효과 곡선과 본 발명에 따르는 특정 화합물을 함유하지 않는 글리신 투여량/효과 곡선를 플로팅한다. 이를 위해서, 고정 농도 100μmol/l의 NMDA를 증가하는 농도(0 내지 100μmol/l)의 글리신과 함께 점증적으로 동시 적용한다. 그 다음, 고정 농도의 본 발명에 따르는 화합물을 사용하여 동일한 방법으로 실험을 반복한다. 전류 폭을 NMDA(100μmol/l)와 글리신(10μmol/l)의 동시 적용에 대한 대조군 반응의 전류 폭으로 표준화한다. 데이타를 이고르-프로(Igor-Pro) 소프트웨어[버젼 3.1, 시판원: 미국에 소재하는 웨이브메트릭스(WaveMetrics)]로 분석한다. 모든 결과를 두마리 이상의 두꺼비로부터의 상이한 난모세포에 대한 3회 이상의 실험값의 평균으로서 나타낸다. 쌍이 아닌 측정 파라미터에 대한 유의성을 만-휘트니(Mann-Whitney) U 시험으로 측정하고, 쌍으로 된 측정 파라미터를 윌콕슨(Wilcoxon) 시험[Sysstat, 미국에 소재하는 에스피에스에스 인코포레이티드(SPSS Inc.)]으로 측정한다. EC50값을 다음 수학식에 따라서 계산한다.
위의 수학식 1에서,
Y최소는 최소 시험값이고,
Y최대는 최대 시험값이고,
Y는 상대 전류 폭이고,
X는 시험 물질의 농도이고,
p는 기울기 인자이다.
글리신 용량/효과 곡선에서 오른쪽으로 이동하는 경우, 본 발명에 따르는 화합물의 pA2값은 쉴드(Schild) 회귀를 통해 그래프로 측정된다. 농도비는 각각의 용량/효과 곡선에 대해 독립적으로 측정된 EC50값을 통해 계산한다.
c) 마우스에 대한 포르말린 시험
본 발명에 따르는 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체의 항통각 작용 측정 조사를 숫컷 알비노 마우스[NMRI, 25 내지 35g, 공급원: 벨기에에 소재하는 이파 크레도(Iffa Credo)]에 대해 포르말린 시험으로 수행한다.
포르말린 시험에서, 제1(초기) 단계(포르말린 주입 후 0 내지 15분)와 제2(나중) 단계(포르말린 주입 후 15 내지 60분)를 구별한다[참조: D. Dubuisson etal., Pain 4, 161-174 (1977)]. 초기 단계는 포르말린 주입에 대한 직접 반응으로서 급성 통증에 대한 모델인 반면, 나중 단계는 계속적인(만성) 통증에 대한 모델이다[참조: T.J. Coderre et al., Pain, vol. 52, pp. 259-285 (1993)].
본 발명에 따르는 화합물을, 만성/염증성 통증에 대한 물질 작용 정보를 수득하기 위해서 포르말린 시험의 제2 단계에서 조사한다.
자유롭게 움직이는 시험 동물의 우측 뒷발등에 포르말린(20㎕, 1% 수용액)으로 1회 피하 주사함으로써 침해 반응을 유도하는데, 이는 동물 자체가 침해된 발을 상당히 핥고 물어 뜯는 것으로 증명된다.
포르말린 시험의 제2(나중) 단계 조사 기간 동안, 동물을 관찰하여 침해 거동을 계속적으로 기록한다. 동물이 조사 기간에 침해된 발을 핥고 물어 뜯는 시간(초)을 합하여 통증 특성을 수량화한다. 포르말린 시험에서 항통각 작용을 나타내는 물질을 주입한 후, 위에서 기재된 동물의 거동 방식은 감소되고, 심지어 제거되기도 했다.
동물에게 포르말린 투여 전에 시험 물질을 투여하는, 물질 시험에 상응하는 방식으로, 비히클, 즉 용매(예: 0.9% NaCl 용액)를 포르말린을 투여하기 전에 대조군 동물에게 주입한다. 물질을 투여한 후의 동물의 거동(물질 용량당 10마리 마우스)을 대조군(10마리 마우스)과 비교한다.
통증 특성의 수량화를 기본으로 하여, 포르말린 시험에서의 물질의 작용을 대조군과의 차이(%)로서 측정한다. 회귀 분석을 통해 ED50을 계산한다. 포르말린주입 전 투여 시간을 본 발명에 따르는 화합물의 투여 방식에 따라서 선택한다(복막내: 15분, 정맥내: 5분).
본 발명을 실시예를 참고로 다음에 설명하지만, 이들은 일반적인 발명 사상을 한정하지 않는다.
실시예
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다.
융점은 보정되지 않았다.
실시예 1
5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로소-1,5-디하이드로-피롤-2-온
아질산나트륨(0.075g, 1.1mmol) 수용액을 빙초산 5ml 속의 5-벤질리덴-4-하이드록시-1,5-디하이드로-피롤-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 2mmol(0.432g)의 얼음 냉각된 현탁액에 교반하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 용액을 농축시키고, 오렌지색 결정인 5-벤질리덴-4-하이드록시-4-니트로소-1,5-디하이드로-피롤-2-온을 에탄올로부터 재결정화하여 65%의 수율로 수득한다. 물질은 205℃에서 분해된다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 14.66(s, 1H); 11.25(s, 0.66H); 11.18(s, 0.33H); 7.64-7.31(m, 5H); 6.42(s, 0.33H); 6.36(s, 0.66H).
실시예 2:
5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온
과량의 에테르성 디아조메탄 용액을 메탄올 속의 5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로소-1,5-디하이드로-피롤-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 현탁액에 가한다. 격렬한 질소 방출이 진정된 후, 반응 용액을 진공 중에서 농축시키고, 이렇게 수득된 잔류물을 메탄올로부터 재결정화한다. 적색 결정인 5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온(융점: 172℃)을 90% 수율로 수득한다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 11.16(s, 1H); 7.66-7.33(m, 5H); 6.42(s, 1H); 4.34(s, 3H).
실시예 3:
4-벤질아미노-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온
메탄올 속의 5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.11g(0.5mmol)의 용액을 환류하에 벤질아민 0.25ml(0.25mmol)와 함께 2분 동안 비등시킨다. 화합물 4-벤질아미노-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온을 메탄올로부터 재결정화한 후 적색-보라색 결정으로서 60% 수율로 수득한다. 화합물은 220℃에서 분해된다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 10.06(s, 1H); 8.09(s, 1H); 7.57-7.23(m, 10H); 6.09(s, 1H); 4.06(s, 2H).
실시예 4:
5-벤질리덴-3-니트로소-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온
메탄올 속의 5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 andStachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.11g(0.5mmol)의 용액을 환류하에 아닐린 0.25ml(0.25mmol)와 함께 2분 동안 비등시킨다. 화합물 5-벤질리덴-3-니트로소-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온을 메탄올로부터 재결정화한 후 30% 수율로 수득한다. 화합물은 230℃에서 분해된다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 10.04(s, 1H); 7.68-7.11(m, 10H); 6.10(s, 1H).
실시예 5:
5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온
메탄올 속의 5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.11g(0.5mmol)의 용액을 환류하에 메틸아민 용액 0.25ml(0.25mmol)와 함께 2분 동안 비등시킨다. 화합물 5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온을 메탄올로부터 재결정화한 후 50% 수율로 수득한다. 화합물은 220℃에서 분해된다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 7.57-7.21(m, 5H); 6.09(s, 1H); 3.30(s, 3H).
실시예 6:
4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온
메탄올 속의 5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.11g(0.5mmol)의 용액을 환류하에 암모니아 수용액 0.25ml(0.25mmol)와 함께 2분 동안 비등시킨다. 화합물 4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온을 메탄올로부터 재결정화한 후 45% 수율로 수득한다. 화합물은 260℃에서 분해된다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 10.06(s, 1H); 7.57-7.23(m, 5H); 6.08(s, 1H).
실시예 7:
5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온
진한 질산 0.5ml를 빙초산에 용해시킨 상응하는 테트람산[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 andStachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.18g(1mmol)의 현탁액에 가한다. 몇 분 후, 침전물이 침전되면 이를 여과하여 소량의 빙초산으로 세척한다. 황색 결정인 5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온을 60% 수율로 수득하고, 이는 250℃에서 분해된다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 11.89(s, 1H); 7.54-7.18(m, 5H); 6.14(s, 1H).
실시예 8:
5-벤질리덴-3-니트로-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온
에테르 속의 과량의 디아조메탄을 메탄올 20ml 속의 벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-3-피롤린-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.46g(2mmol)의 현탁액에 가한다. 질소 방출이 진정되면, 용매를 스트립핑하고, 잔류물을 메탄올에 용해시켜, 용액을 환류하에 과량의 아닐린과 함께 5분 동안 가열하고, 이 때 황색 결정이 침전되고, 이를 흡인 여과하여 메탄올로 세척한다. 5-벤질리덴-3-니트로-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온을 50% 수율로 수득하고, 이는 236℃에서 분해된다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 10.82(s, 1H); 10.08(s, 1H); 7.48-7.30(m, 10H); 6.29(s, 1H).
실시예 9:
4-벤질아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온
에테르 속의 과량의 디아조메탄을 메탄올 20ml 속의 벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-3-피롤린-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.46g(2mmol)의 현탁액에 가한다. 질소 방출이 진정되면, 용매를 스트립핑하고, 잔류물을 메탄올에 용해시켜, 용액을 환류하에 과량의 벤질아민과 함께 5분 동안 가열하고, 이 때 황색 결정이 침전되며, 이를 흡인 여과하여 메탄올로 세척한다. 4-벤질아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온(융점: 218℃)을 60% 수율로 수득한다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 7.43-7.32(m, 10H); 6.69(s, 1H); 5.11(s, 2H).
실시예 10:
5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온
에테르 속의 과량의 디아조메탄을 메탄올 20ml 속의 벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-3-피롤린-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.46g(2mmol)의 현탁액에 가한다. 질소 방출이 진정되면, 용매를 스트립핑하고, 잔류물을 메탄올에 용해시켜, 용액을 환류하에 과량의 메틸아민과 함께 5분 동안 가열하고, 이 때 황색 결정이 침전되며, 이를 흡인 여과하여 메탄올로 세척한다. 5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온(융점: 238℃)을 45% 수율로 수득한다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 8.85(s, 1H); 7.42-7.27(m, 5H); 6.32(s, 1H); 3.45(s, 3H).
실시예 11:
4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온
에테르 속의 과량의 디아조메탄을 메탄올 20ml 속의 벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-3-피롤린-2-온[문헌(참조: H. Poschenrieder et al., Arch. Pharm. Med.Chem. 1998, vol. 331, pp. 389-394 and Stachel et al., J. Heterocycl. Chem. 1980, vol. 17, pp. 1195-1199 and Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)의 방법으로 제조] 0.46g(2mmol)의 현탁액에 가한다. 질소 방출이 진정되면, 용매를 스트립핑하고, 잔류물을 메탄올에 용해시켜, 용액을 환류하에 과량의 암모니아와 함께 5분 동안 가열하고, 이 때 황색 결정이 침전되며, 이를 흡인 여과하여 메탄올로 세척한다. 4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온(융점: > 260℃)을 75% 수율로 수득한다.
당해 화합물을1H-NMR 분광학으로 분석하여 다음 시그날을 수득한다:
1H-NMR(d6-DMSO, δ(ppm)): 9.92(s, 1H); 9.49(s, 1H); 9.10(s, 1H); 7.66-7.34(m, 5H); 7.00(s, 1H).
약리학적 조사:
a) 수용체 결합 조사
본 발명에 따르는 실시예 3 내지 6 및 8 내지 11의 화합물의 NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에 대한 친화성을 측정하기 위한 조사를 위에서 기재한 바와 같이 수행한다.
NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에 대한 친화성을 비선형 회귀를 통해 물질 작용 법칙에 따라서 IC50(이의 특이 결합으로부터 방사성 리간드를 50% 대체하는 농도)으로서 계산하고 전환[청-프루소프 등식에 의해 전환(참조: Y. Cheng,W.H. Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., vol. 22, pp. 3099-3108)] 후 Ki 값으로서 다음 표 1에 나타낸다.
실시예 NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에서의 Ki(μmol/l)
3 68
4 72
5 60
6 70
8 9
9 5
10 3
11 6
b) 마우스에 대한 포르말린 시험
본 발명에 따르는 화합물의 항통각 작용을 측정하기 위한 조사를 위에서 기재한 바와 같이 수행한다.
마우스에 대한 포르말린 시험에서의 상응하는 결과를 다음 표 2에 요약한다.
실시예 10mg/kg 투여시의 대조군에 대한 변화(%)
1 63.9
2 36.3
3 47.6

Claims (75)

  1. 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체, 이의 라세미체, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체, 상응하는 염기 또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 O, S 또는 NR7이고,
    라디칼 R1은 H, OR11, SR11, COR8, CSR8, NR9R10, COOR8, CONR9R10, CSNR9R10, COCOR8, C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    라디칼 R2및 R3은 동일하거나 상이하고 H, F, Cl, Br, CF3, OR11, SR11, NR9NR10, C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    라디칼 R4는 H, OH, OR11, SR11, COR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    라디칼 R5및 R6은 동일하거나 상이하고 H, O, OH, OR11, SR11, COR8, CSR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이거나,
    라디칼 R5와 R6은 함께 그룹 =O이고,
    라디칼 R7은 H, OR11, SR11, COR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    라디칼 R8은 H, OR11, SR11, NR9R10, C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    라디칼 R9는 C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    라디칼 R10은 C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    라디칼 R11은 C1-10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나, C1-6알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고,
    단, 다음 화합물들은 제외된다:
    1-메틸-3-아세트아미노-5-에톡시메틸렌테트람산의 라세미체,
    3-아세트아미노-5-에톡시메틸렌테트람산의 라세미체,
    α-아세틸아미노-γ-벤질티오메틸렌테트람산의 라세미체,
    N-[2,5-디하이드로-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 라세미체,
    N-[2,5-디하이드로-2-옥소-1-(페닐메틸)-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 라세미체,
    N-[2,5-디하이드로-2-옥소-1-(페닐메틸)-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 벤즈아미드의 라세미체,
    N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 라세미체,
    N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 프로판아미드의 라세미체,
    N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 (E)-기하이성체,
    N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 아세트아미드의 (Z)-기하이성체,
    N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 프로판아미드의 (E)-기하이성체 및
    N-[2,5-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-[(페닐메틸)티오]-5-[[(페닐메틸)티오]메틸렌]-1H-피롤-3-일]의 프로판아미드의 (Z)-기하이성체.
  2. 제1항에 있어서, 라디칼 R1이 C1-6알킬 라디칼이고 다른 라디칼 R2내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 라디칼 R1이 C1-3알킬렌 그룹을 통해서 결합된 아릴 라디칼이고 다른 라디칼 R2내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R2및/또는 R3이 C1-6알킬 라디칼이고 다른 라디칼 R4내지 R11및, 적합한 경우, 라디칼 R2또는 R3이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R2및/또는 R3이 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼이고 다른 라디칼 R4내지 R11및, 적합한 경우, 라디칼 R2또는 R3이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R4가 C1-6알킬 라디칼이고 다른 라디칼 R5내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R4가 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼이고 다른 라디칼 R5내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R5와 R6이 함께 그룹 =O이고 다른 라디칼 R7내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R5및/또는 R6이 C1-6알킬 라디칼이고 다른 라디칼 R7내지 R11및, 적합한 경우, R5또는 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R5및/또는 R6이 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼이고 다른 라디칼 R7내지 R11및, 적합한 경우, R5또는 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R7이 C1-6알킬 라디칼이고 다른 라디칼 R8내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R7이 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼이고 다른 라디칼 R8내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R8이 C1-6알킬 라디칼이고 다른 라디칼 R9내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R8이 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼이고 다른 라디칼 R9내지 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R9가 C1-6알킬 라디칼이고 다른 라디칼 R10및 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R9가 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼이고 다른 라디칼 R10및 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R10이 C1-6알킬 라디칼이고 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  18. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R10이 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼이고 R11이 제1항에서 정의한 바와 같은, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R11이 C1-6알킬 라디칼인, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R11이 C1-3알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 라디칼인, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  21. 제1항에 있어서,
    5-벤질리덴-4-메톡시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    4-벤질아민-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    5-벤질리덴-3-니트로소-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로소-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    5-벤질리덴-4-하이드록시-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    5-벤질리덴-3-니트로-4-페닐아미노-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    4-벤질아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온,
    5-벤질리덴-4-메틸아미노-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온 및
    4-아미노-5-벤질리덴-3-니트로-1,5-디하이드로피롤-2-온인, 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체.
  22. 화학식 II의 테트람산을 저온 용액 속에서, 바람직하게는 얼음 냉각된 산 용액 속에서, 특히 바람직하게는 얼음 냉각된 빙초산 용액 속에서 알칼리 금속 아질산염, 바람직하게는 아질산나트륨 수용액과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고, 당해 화합물을 바람직하게는 에탄올로부터 재결정화하여 정제하고 분리시킨 후, 알킬화제로 알킬화시키거나, 비극성 용매 및/또는 극성 비양성자성 용매 및/또는 극성 양성자성 용매 속에서 산 클로라이드, 산 브로마이드, 클로로카본산 에스테르, 플루오로카본산 에스테르, 이소시아네이트 및/또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 당해 화합물을 통상적인 방법으로 정제하고 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 II 내지 화학식 IV에서,
    라디칼 R1내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고
    라디칼 R5와 R6은 함께 그룹 =O이다.
  23. 라디칼 R1내지 R4가 제1항에서 정의한 바와 같고 라디칼 R5와 R6이 함께 그룹 =O인 제22항에 따르는 화학식 IV의 화합물을 극성 용매 속에서 친핵체와 반응시켜 화학식 V의 화합물로 전환시킨 후, 당해 화합물을 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올로부터 재결정화하여 정제하고 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체의 제조방법.
    화학식 V
    위의 화학식 V에서,
    라디칼 R1내지 R4및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    라디칼 R5와 R6은 함께 그룹 =O이다.
  24. 제23항에 따르는 화학식 V의 화합물을 R5및 R6이 각각 H이고 R1내지 R4및 X가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물로 환원시킨 후, 당해 화합물을 통상적인 방법으로 정제하고 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체의 제조방법.
  25. 제22항에 있어서, 디아조알칸, 디알킬 설페이트, 알킬 할라이드 또는 이들 화합물 중 둘의 혼합물, 바람직하게는 에테르성 용액 속의 디아조알칸이 알킬화제로서 사용되는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 개환 및/또는 사이클릭 에테르, 탄화수소 및/또는 할로겐 함유 탄화수소가 비극성 용매로서 사용되고, 디메틸포름아미드 및/또는 N-메틸피롤리돈이 극성 비양성자성 용매로서 사용되며, 디메틸설폭사이드가 극성 양성자성 용매로서 사용되는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 1급 아민, 2급 아민, 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 알콜레이트, 티올레이트, 페놀레이트 또는 티오페놀레이트가 친핵체로서 사용되는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올이 극성 용매로서 사용되는 방법.
  29. 제24항에 있어서, Zn/빙초산, 수소화리튬알루미늄, BH3, Na[BH3CN]/TiCl3, 나트륨 알콕사이드, 또는 전이금속 촉매 존재하의 수소가 환원용으로 사용되는 방법.
  30. 약제학적 활성 화합물로서의 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염과 임의로 추가의 활성 화합물 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  31. 제30항에 있어서, 통증, 염증성 및 알레르기성 반응, 우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 설사, 요실금, 심혈관 질환, 호흡 기도 질환, 기침, 정신 질환 및/또는 간질을 치료하거나 억제하기 위한 약제.
  32. 제30항에 있어서, 정신분열증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 뇌경색, 증가된 아미노산 양으로 인한 정신병, 졸중, 뇌수종, 저산소증, 무산소증, 에이즈성 치매, 뇌척수염, 뚜렛 증후군, 주산기 질식, 주관적 이명을 치료하거나 예방하고/거나 불안을 제거하기 위한 약제.
  33. 통증 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  34. 염증성 반응 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  35. 알레르기성 반응 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  36. 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  37. 약물 및/또는 알콜 남용 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  38. 위염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  39. 설사 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  40. 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  41. 심혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  42. 호흡 기도 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  43. 기침 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  44. 정신 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  45. 간질 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  46. 통증 억제용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  47. 염증성 반응 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  48. 알레르기성 반응 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  49. 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  50. 약물 및/또는 알콜 남용 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  51. 위염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  52. 설사 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  53. 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  54. 심혈관 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  55. 호흡 기도 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  56. 기침 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  57. 정신 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  58. 간질 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  59. 정신분열증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  60. 알츠하이머병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  61. 헌팅톤병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  62. 파킨슨병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  63. 대뇌 허혈 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  64. 뇌경색 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  65. 증가된 아미노산 양으로 인한 정신병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  66. 졸중 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  67. 뇌수종 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  68. 저산소증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  69. 무산소증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  70. 에이즈성 치매 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  71. 뇌척수염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  72. 뚜렛 증후군 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  73. 주산기 질식 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  74. 불안 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  75. 주관적 이명 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 치환된 1,5-디하이드로피롤-2-온 유도체 하나 이상 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
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