HU211085B

HU211085B - Eljárás spiro(píperidin-4,1’[1 H]piridio[3,4-b]indol)-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU211085B
Application number: HU9201899A
Authority: HU
Inventors: Aniko Gere; Adam Sarkadi; Sandor Szabo; Eva Palosi; Csaba Szantay; Maria Bihari; Egon Karpati; Zsolt Szentirmai; Dr Kalman Eszter Thuroczyne; Istvan Schoen; Erzsebet Lapis; Laszlo Szporny; Gyoergy Domany; Katalin Csomor; Bela Kiss; Judit Laszy; Dr Szalai Gizella Bartane
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1992-06-08
Filing date: 1992-06-08
Publication date: 1995-10-30
Also published as: HU9201899D0; HUT64543A; AU3265593A

Abstract

Eljárás az (I) általános képletű új spiro(piperidin-4,l’- [lH]pirido[3,4-b]indol)-származékok - ahol Q jelentése -SCH3, -NHR' képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)2- fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy -N-(CH2)n-X-(CH2)2_1 képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CH2 csoport, n jelentése egészszám, melynek értéke 1 vagy 2 - és gyógyászatilag alkal /C=N-CN CH3S (III (II ) R1 —NHZ (IV) HU 211 085 B A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra) 1 HU 211 085 Β 2 mazható savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy a (II) képletű 2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,r- [ lH]pirido[3,4-b]indol)-t a (ΠΙ) képletű ciano-imino-ditioszénsav-dimetil-észtemel reagáltatjuk, majd kívánt esetben i) a kapott (I) képletű, Q helyén -SCH3 csoportot tartalmazó l-(N-ciano-S-metil-izo-tio-karbamoil)- 2',3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,l’-[lH]pirido[3,4-b]indol)-t valamely (IV) vagy (V) általános képletű aminnal - ahol R1, X és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, és/vagy ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jelentős antihypoxiás hatása van.

Description

A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 211 085 Β mazható savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy a (II) képletű 2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,r[ lH]pirido[3,4-b]indol)-t a (ΠΙ) képletű ciano-imino-ditioszénsav-dimetil-észtemel reagáltatjuk, majd kívánt esetben i) a kapott (I) képletű, Q helyén -SCH₃ csoportot tartalmazó l-(N-ciano-S-metil-izo-tio-karbamoil)2',3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,l’-[lH]pirido[3,4-b]indol)-t valamely (IV) vagy (V) általános képletű aminnal - ahol R¹, X és n jelentése a fenti reagáltatjuk, és/vagy ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek jelentős antihypoxiás hatása van.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új spiro(piperidin-4,l’-[lH]pirido[3,4-b]indol)-származékok - ahol Q jelentése -SCH₃, -NHR¹ képletű csoport, ahol R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)₂ - vagy -N-(CH₂)_n-X-(CH₂)₂-| képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CHi csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2 és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy a (II) képletű 2’,3’,4’-9'tetrahidro-spiro(piperidin-4,l ’-[ lH]pirido[3,4-b]indol)-t a (II) képletű cián-imino-ditio-szénsav-dimetilészterrel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) képletű, Q helyén -SCH₃ csoportot tartalmazó l-(N-cián- S-metil-izo-tio-karbamoil )-2 ’ ,3 ’ ,4’-9 ’ -tetrahidrospiro(piperidin-4,1 ’-[ 1 H]pirido[3,4-b]indol)-t valamely (IV) vagy (V) általános képletű aminnal - ahol R', X és n jelentése a fenti - reagáltatjuk,

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes farmakológiai hatással. így főként jelentős antihypoxiás hatással rendelkeznek, így a találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A kiindulási vegyületek közül a (II) képletű 2’,3’,4’9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,1 ’-[ l H] pirido[ 3,4-b] i ndol) vegyület ismert [F. E. C. S. Int. Conf. Chem. Biotechnol. Bioi. Act. Prod., (Proc.) 3rd, 1985 (Pub. 1987) 4, 145-147; Chemical Abstracts 110: 193 172d (1989)].

A (II) képletű ciano-imino-ditio-szénsav-dimetil-észter, valamint a (IV) és (V) általános képletű aminok szintén ismert, kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek.

Az irodalomból ismerünk az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg közelálló vegyületeket.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló, de az 1es helyen nem izo-tio-karbamoil- vagy amidino-csoportot tartalmazó vegyületeket ismertet a 6 501 051 (1965) számú hollandiai szabadalmi leírás (Ca: 64 PC 5098e) gyulladásgátló, diuretikus, anorexigén, és vírusölő hatással; a J. Hét. Chem. 22 (6), 1679-1688 (1985), (Ca: 106 13 828F) közlemény potenciális vérnyomáscsökkentő hatással; a korábban említett konferencia előadáskivonat és a Pol. J. Pharmacol. Pharm., 41 (5), 495-503 (1989) (CA: 114 94 964q) közlemény anxiolitikus hatással. Az (1) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatokkal bizonyítottuk.

Anyagaink vizsgálatához 220-230 g tömegű, hím ivarú spontán hipertenzív és 160-180 g tömegű, hím ivarú normotenzív patkányokat használtunk. Anyagainkat tweenes szuszpenzióban, orálisan, 10 ml/kg-os dózisban, a kísérletek előtt 1 órával adtuk be.

Hypobarikus hypoxia SHR patkányokon A patkányokat előkezelés után 1 órával kettesével db 1-es exszikkátorba helyeztük. Az exszikkátorban a nyomást 20 másodperc alatt 0,22 bar-ra csökkentet20 tűk, ettől az időtől kezdve az utolsó légző mozgásig regisztráltuk a túlélési időt.

Védettnek minősítettük azokat az állatokat, melyek a kontroll csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal tovább élt.

A védett állatok %-ából az 50%-os hatásos dózist (ED50) a hozzá tartozó 95%-os fiduciális limittel probit analízissel számítottuk ki.

Orientációs és lokomotoros aktivitás mérés

Patkányok orientációs aktivitását 50 mg/kg orális dózis adása után 1 órával regisztráltuk 15 és 45 percen keresztül ötcsalornás aktivitás mérővel. A készülék TV kamerával figyelt vizsgálótérből (50 x 50 x 30 cm fe35 kete fémbox), mikroprocesszorra épülő központi egységből (programozó, videodigitális átalakító, adatgyűjtő és feldolgozó) áll. Adatainkból kiszámítottuk az állatok aktív mozgásának átlagát ill. a kezelt csoportok átlagos aktivitásának %-os eltérését a kontroll csoport aktivitásától.

Eredményeinket az I. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat

Vegyidet	Példa	Hypobarikus hypoxia (ED50 mg/kg p. 0.)	Lokomotoros 15’	aktivitás 45'
			(8%)
0 107 980	4. példa	18,9	+26	+60
		(-)*
Vincamin		27,9	+23	-50
		(14,0-50.0)*
Piracetum		243,0	-70	-90
		(150,0-500,0)*
Flunarizin		>50	-80	-90

5Q ( )x 95%-os fiduciális limitek

HU 211 085 Β

Anyagaink antihypoxiás hatását hypoxiával szemben érzékeny spontán hipertóniás patkányokon mértük. Referenciaanyagként az oxigén kínálatot növelő és az agyi metabolizmust javító vincamint, patológiás állapotban az adaptációs képességet javító piracetamot, valamint a kalcium antagonista flunarizint használtuk.

Az I. táblázat adataiból láthatóan, az általunk előállított vegyületek közül egy különösen hatásos, a 0 107 980 kódszámú vegyület a referencia anyagokhoz viszonyítva kiemelkedően jó antihypoxiás hatása mellett növeli az állatok explorációs orientációs aktivitását és lokomotoros aktivitását. Ezért minőségileg is különbözik a referencia anyagoktól, mert ezek antihypoxiás hatásuk mellett pszihomotoros deprimációt hoznak létre, a találmány szerinti vegyület pedig jelentős antihypoxiás hatását úgy éri el, hogy az állatok motoros aktivitását fokozza.

Terápiás alkalmazhatóságának lehetőségei: iszkémiás/hypoxiás inzultusok hatására létrejövő kóros folyamatok gátlása ill. hypoxiás/öregkorral együttjáró szellemi és motoros hanyatlás korrigálása.

A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük részletesen.

Akiindulási (II) képletű 2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidín-4,1 ’-[ 1 H]pirido[3,4-b]indol)-t gyakorlatilag molekvivalens mennyiségű (III) képletű ciánimino-ditio-szénsav-dimetil-észterrel reagáltatjuk valamilyen protikus oldószerben, így valamilyen alkoholban vagy dipoláris aprotikus oldószerben, pl.: dimetil-formamidban, vagy ilyen oldószerek keverékében szobahőmérséklet és az oldószer vagy oldószerkeverék forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban. A reakció 5-20 óra alatt játszódik le. A termék hűtésre általában kiválik a reakcióelegyből, és szűréssel elkülöníthető. Az így kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső, Q helyén -SCH₃képletű csoportot tartalmazó l-(N-ciano-S-metil-izotio-karbamoil)-2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin4,1 ’-[ 1 H]pirido[3,4-b]indol)-t kívánt esetben legalább molekvivalens, de előnyösen feleslegben vett valamilyen (IV) vagy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk valamilyen protikus oldószerben, (víz, alkoholok) vagy magában a reagens aminban a szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban 2-8 órán át. A kapott megfelelő (I) általános képletű vegyület az esetek többségében kiválik a reakcióelegyből, és szűréssel kinyerhető, és kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítható.

Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd, vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj, stb. alkalmazhatjuk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászatii segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnológiai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

]. példa l-(N-Ciano-S-metil-izotiokarbamoil)-2 ',3’,4 '-9 ’tetrahidro-spiro(piperidin-4, }’-[!H ]pirido[ 3,4b Jindol) (I), Q = SCH_y (0 107 714)

12,0 g (0,05 mól) 2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,r-[lH]pirido[3,4-b]indol)-t (II) és 8,0 g (0,05 mól) cián-imino-ditio-szénsav-dimetil-észtert (III) 400 ml etilalkoholban és 100 ml dimetil-formamid elegyében forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 6 órán át. A hűtés után kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk.

Termelés: 10,0 g (59%)

Olvadáspont: 270-272 °C (n-butanol)

2. példa

-(N-Ciano-N’-metil-amidino)-2 ’,3 ’,4’-9'-tetrahidro-spiro(piperidin-4,l ’-[lH]pirido[3,4-b]indol) (1), Q = NHCHy (0 107 715)

3,4 g (0,01 mól) l-(N-ciano-S-metil-izotiokarbamoil)-2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,l’-[lH]pirido[3,4]b]indol)-t (I), Q = SCH₃ 30 ml 40%-os vizes metil-amin oldatban keverünk 50 ’C-on 4 órán át. Hűtés után a kivált csapadékot szűrjük, bö vízzel mossuk.

Termelés: 3,10(96%)

Olvadáspont: 255-256 ’C (i-propanol)

3. példa l-fN-Ciano-N'-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amidino}-2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,] ’[ 1 H]pirido[3,4-b]indol) (I), Q = <OCH₃)₂ (0107934)

5,1 g (0,015 mól) l-(N-ciano-S-metiI-izotiokarbamoil)-2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,r-[lH]pirido[3,4-b]indol)-t [(I), Q = SCH₃] és 3 ml (0,018 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint 50 ml nbutanolban forralunk 3 órán át. A hűtés után kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk.

Termelés: 3,79 g (53%)

Olvadáspont: >290 ’C (nitrometán)

HU 211 085 Β

4. példa l-(N-Ciano-N’N’-tetrametilén-amidino)-2',3’,4’9-tetrahidro-spiro(piperidin-4,]’-[]H]pirido[3,4bjindol) (1),

Q = N-(CH₂)4-\ (0 107 980)

4,0 g (0,012 mól) 1 -(N-ciano-S-metil-izotiokarbamoil)-2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,l’-[lH]pirido[3,4-b]indol)-t [(I), Q = SCH₃] 30 ml pirrolidinben forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt, 2 órán át. Hűtés után a csapadékot szűrjük, sok éterrekl mossuk.

Termelés: 3,3 g (76%)

Olvadáspont: 280-281 °C

A fenti eljárással, pirrolidin helyett piperidint illetve morfolint használva állítható elő az l-(N-cianoN'N'-pentametiIén-amidino)-2’,3',4’-9’-tetrahidrospiro(piperidin-4,l’-[lH]pirido[3,4-b]indol) [(I), Q = N-(CH₂)₅] (0 108 580)

Olvadáspont: >290 °C (dimetilformamid) illetve az l-[N-ciano-N’N’-(3-oxa-penatmetilén)amidino]-2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,l’-[ lH]pirido[3,4-b]indol) [(I).

Q = N-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂]_i ⁽° ¹ θ^{8 5?9)}

Olvadáspont: 290 °C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü új spiro(piperidin4.r-[lH]pirido[3,4-b]indol)-származékok - ahol Q jelentése -SCH₃, -NHR¹ képletü csoport, ahol R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)2-fenil-( 1—4 szénatomos alkilj-csoport; vagy -N-(CH₂)_n-X-(CH₂)₂

I_-_J képletü csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CH₂ csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2 - és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a (II) képletü 2’,3’,4’-9’-tetrahidro-spiro(piperidin-4,l’[ 1 H]pirído[3,4-b]indol)-t a (III) képletü ciano-iminoditio-szénsav-dimetil-észterrel reagáltatjuk, majd kívánt esetben

i) a kapott (I) képletü, Q helyén -SCH₃ csoportot tartalmazó 1 -(N-ciano-S-metil-zio-tio-karbamoil)2’ ,3’ ,4’-9’ -tetrahidro-spiro(piperidin-4,1 ’-[ 1H ]pirido[3,4-b]indol)-t valamely (IV) vagy (V) általános képletü aminnal - ahol R¹, X és n jelentése a fenti reagáltatjuk, és/vagy ii) a kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) képletü vegyületek reagáltatását protikus vagy dipoláris-aprotikus szerves oldószerben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Q helyén -SCH₃ csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket a feleslegben vett (IV) vagy (V) általános képletü aminnal protikus szerves oldószerben vagy az amin feleslegében szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol Q jelentése -SCH₃, -NHR¹ képletü csoport, ahol R¹ jelentése

1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)₂fenil-( 1 —4 szénatomos alkilj-csoport;

vagy -N-(CH₂)_n-X-(CH₂)₂I___J képletü csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CH₂ csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2 - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját és a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.