SK1702002A3

SK1702002A3 - Substituted 1,5-dihydropyrrol-2-on derivatives, method for the preparation thereof, drugs containing said compounds and their use

Info

Publication number: SK1702002A3
Application number: SK170-2002A
Authority: SK
Inventors: Michael Przewosny; Hans-Dietrich Stachel; Hermann Poschenrieder
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2002-07-02
Also published as: HUP0201937A2; NZ516988A; PE20010402A1; ES2248104T3; JP2003506437A; CA2381033A1; ATE304530T1; NO20020574D0; PL353854A1; DE50011178D1; HK1046405A1; CN1378532A; AU6827900A; MXPA02001212A; EP1200402A1; CZ2002441A3; AU782435B2; AR028848A1; US20020161033A1; KR20020025214A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných derivátov 1,5-dihydropyrol-2-ónu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv.

Doterajší stav techniky

Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba účinnej terapie bolestivých stavov. Veľký dopyt po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov, pričom sa pod tým chápe úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie, je dokumentovaný vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednej dobe objavili v oblasti užívaných analgetík, ako i v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.

Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však pri aplikácii limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú okrem iného napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, návyk, závislosť, ako i vznik tolerancie. Môžu sa teda podávať dlhšiu dobu alebo vo vyšších dávkach iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení, ako sú napríklad špeciálne predpisy pre ordinovanie (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, najmä pri neuropatických alebo incidentiálnych bolestiach, menej účinné.

Opioidy rozvíjajú svoj analgetický účinok väzbou na membránové receptory, ktoré patria do skupiny tzv. G-proteín-viazaných receptorov. Okrem toho existujú ďalšie receptory a iónové kanály, ktoré sa podstatne zúčastňujú

31876/H na systéme vzniku bolesti a ďalšieho vedenia bolesti, ako je napríklad N-metylD-aspartát-(NMDA)-iónový kanál, cez ktorý prebieha podstatná časť komunikácie synapsov a ktorým sa riadi výmena iónov vápnika medzi nervovou bunkou a jej okolím.

Poznatky o fyziologickom význame iónový kanál selektívnych látok sa získali objavením patch-clamp-techniky, pomocou ktorej sa dá dokázať účinok NMDA-antagonistov na hospodárenie s vápnikom vo vnútri buniek.

Úlohou predloženého vynálezu je objavenie nových zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolestivých stavov alebo na anxiolýzu. Okrem toho by mali tieto účinné látky vykazovať pokiaľ možno málo vedľajších účinkov opioidných analgetík, ako je napríklad nevoľnosť, zvracanie, závislosť, dýchacie ťažkosti alebo obstipácia. Ďalšou úlohou je dať k dispozícii nové účinné látky na ošetrenie inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, hypoxie, anoxie, AIDS-demencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu alebo perinatálnej asfyxie.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu ďalej uvedeného všeobecného vzorca I pôsobia selektívne ako NMDA-antagonisty na glycínové väzbové miesta a sú vhodné na ošetrenie inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou

31876/H hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, hypoxie, anoxie, AIDS-demencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu alebo perinatálnej asfyxie a okrem toho majú výrazné analgetické a/alebo anxiolytické účinky.

Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty 1,5dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca I:

R5

v ktorom:

R¹ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, NR⁹R¹⁰, COOR⁸, CONR⁹R¹⁰, CSNR⁹R^w alebo COCOR⁸, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 áž 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹ alebo NR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez

31876/H alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm kyslíka, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0,

R⁷ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R⁸ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹ alebo NR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R⁹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

31876/H

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vo forme racemátov, enantiomérov, diasteréomérov alebo zodpovedajúcej bázy alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli, pričom sú vylúčené racemáty kyseliny 1-metyl-3-acetamino-5-etoxymetyléntetramovej, kyseliny 3-acetamino-5-etoxymetyléntetramovej, kyseliny a-acetylamino-T-benzyltiometyléntetramovej, acetamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-4-[(fenylmetyl)tio]-5-[[(fenylmetyl)tio]metylénj1 H-pyrol-3-ylu], acetamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-1-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)tio]-5[[(fenylmetyl)tio]metylén]-1H-pyrol-3-ylu], benzamidu N-[2,5-dihydro-2-oxo-1-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)tio]-5[[(fenylmetyl)tio]metylén]-1H-pyrol-3-ylu], acetamidu N-[2,5-dihydro-1-metyl-2-oxo-4-[(fénylmetyl)tio]-5-[[(fenylmetyl)tio]metylén]-1 H-pyrol-3-ylu], propánamidu N-[2,5-dihydro-1-metyl-2-oxo-4-[(fenylmetyl)tio]-5-[[(fenylmetyl)tio]metylén]-1 H-pyrol-3-ylu], ako i geometrické izoméry acetamidu N-[2,5-dihydro-1-metyl-2-oxo-4-[(fenylmetyl)tio]-5-[[(fenylmetyl)tiojmetylén]-1H-pyrol-3-ylu], (E)-, acetamidu N-[2,5-dihydro-1-metyl-2-oxo-4-[(fenylmetyl)tio]-5-[[(fenylmetyl)tio]metylén]-1H-pyrol-3-ylu], (Z)-, propánamidu N-[2,5-dihydro-1-metyl-2-oxo-4-[(fenylmetyl)tio]-5-[[(fenylmetyl)tio]metylén]-1H-pyrol-3-ylu], (E)- a

31876/H propánamidu N-[2,5-dihydro-1-metyl-2-oxo-4-[(fenylmetyl)tio]-5-[[(fenylmetyl)tio]metylén]-1 H-pyrol-3-ylu], (Z)-.

Pod alkylovými zvyškami sa chápu tiež rozvetvené, nerozvetvené alebo cyklické nesubstituovaná alebo aspoň jednoducho, výhodne fluórom, chlórom, brómom, kyaŕioskupinou, nitroskupinou alebo skupinou CHO, SO₂Ci.6alkylovou, SO₂CF₃, OR⁸, NR⁹R¹°, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ a/alebo CSNR R substituované uhľovodíky, pričom zvyšky R až R majú významy uvedené pri vzorci I. Keď tieto alkylové zvyšky obsahujú viac ako jeden substituent, potom môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rôzne. Výhodné alkylové zvyšky sú metylová, etylová, propylová, izopropylová, n-butylová, sekbutylová, íerc-butylová, neopentylová, n-hexylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina.

Pod arylovým zvyškom sa chápu tiež nesubstituovaná alebo aspoň jednoducho hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou CHO, SO₂Ci.₆-alkylovou, SO₂CF₃, NR⁹R¹⁰, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou a/alebo fenylovou skupinou substituované fenylové zvyšky, pričom zvyšky R až R majú významy uvedené pri vzorci I. Keď obsahujú arylové zvyšky viac ako jeden substituent, tak môžu byť tieto rovnaké alebo rôzne. Arylový zvyšok môže tiež znamenať naftylový zvyšok. Fenylové zvyšky môžu byť tiež kondenzované s ďalšími kruhmi.

Pod heteroarylovým zvyškom sa chápu tiež päťčlenné alebo šesťčlenné nenasýtené, prípadne nakondenzovaným arylovým zvyškom opatrené heterocyklické zlúčeniny, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm, výhodne dusík a/alebo kyslík a/alebo síru. Výhodné heteroarylové zvyšky sú zvyšky furánu, tiofénu, pyrolu, pyridínu, pyrimidínu, chinolínu, izochinolínu, ftalazínu alebo chinazolínu.

Obzvlášť výhodné sú nasledujúce substituované deriváty 1,531876/H dihydropyrol-2-ónu:

5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

4- benzylamín-5-benzylidén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5- benzylidén-4-hydroxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5-benzylidén-3-nitrózo-4-fenylamino-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5-benzylidén-4-metylamino-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

4- amino-5-benzylidén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5- benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5-benzylidén-3-nitro-4-fenylamino-1,5-dihydropyrol-2-ón,

4- benzylamino-5-benzylidén-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5- benzylidéň-4-metylamino-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón a

4-amino-5-benzylidén-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov 1,5-dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca I, pri ktorom sa nechá reagovať tetramová kyselina všeobecného vzorca II:

H /

(II) v ktorom majú zvyšky R¹ až R³ významy uvedené pri vzorci I, pri nízkej teplote v roztoku, výhodne v ľadom chladenom roztoku ľadovej kyseliny octovej, s vodným roztokom dusitanu alkalického kovu, výhodne dusitanu sodného, na zlúčeniny všeobecného vzorca III:

31876/H

(III) v ktorom zvyšky R¹ až R³ majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a tieto sa čistia a izolujú, výhodne kryštalizáciou, najmä z etylalkoholu. Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca III sa vyskytujú všeobecne v zmesi so zodpovedajúcimi nitrózo-tautomérmi.

Syntéza východiskových zlúčenín, tetramových kyselín všeobecného vzorca II, sa môže vykonávať podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 až 394) a Stachela a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 až 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 až 1696), ako i podľa tu citovanej literatúry. Tieto citácie sa tu uvádzajú ako referencie a sú teda časťou tohto zverejnenia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom zvyšky R¹ až R³ majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I, sa môžu nechať zreagovať alkyláciou pomocou známych alkylačných činidiel, výhodne diazoalkánov, dialkylsulfátov alebo alkylhalogenidov, v roztoku, najmä výhodne pomocou diazoalkánov v éterickom roztoku alebo reakciou s chloridmi kyselín, bromidmi kyselín, estermi kyseliny chlóruhličitej, estermi kyseliny fluóruhličitej, izokyanátmi alebo izotiokyanátmi v nepolárnych rozpúšťadlách, výhodne v éteroch s otvoreným reťazcom alebo cyklických éteroch, uhľovodíkoch, halogén obsahujúcich uhľovodíkoch a/alebo v polárnych, aprotických rozpúšťadlách, výhodne v dimetylformamide a/alebo N-metylpyrolidóne a/alebo v polárnych, protických rozpúšťadlách, výhodne dimetyl-sulfoxide, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

31876/H

pričom zvyšky R¹ až R⁴ majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a zvyšky R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0, ktoré sa čistia a izolujú pomocou bežných metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých zvyšky R¹ až R⁴ majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a zvyšky R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0, sa môžu ešte ďalej derivatizovať tak, že sa nechajú reagovať s nukleofilmi, výhodne s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi, alifatickými, aromatickými alebo heteroaromatickými alkoholátmi alebo zodpovedajúcimi tiolátmi, fenolátmi a/alebo tiofenoláími v polárnych rozpúšťadlách, výhodne v metanole, etanole a/alebo izopropanole, na zlúčeniny všeobecného vzorca V:

pričom zvyšky R¹ až R⁴ a X majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a zvyšky R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =O, ktoré sa čistia a izolujú kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou z metanolu, etanolu a/alebo

31876/H izopropanolu.

Ďalšia derivatizácia zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú R⁵ a R⁶ vodíkový atóm a zvyšky R¹ až R⁴ a X majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom sú zvyšky R⁵ a R⁶ rovnaké alebo rôzne a znamenajú kyslíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu a zvyšky R¹ až R⁴ a X majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I, sa môže vykonávať rôznymi metódami, známymi odborníkom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0, sa môžu získať tiež oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca III, výhodne pomocou manganistanu draselného a kyseliny peroxytrifluóroctovej, pričom sa čistia a izolujú pomocou bežných spôsobov.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa dajú previesť pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, mravčia, octová, šťavelová, jantárová, vínna, mandľová, fumárová, mliečna, citrónová,.glutámová a/alebo asparágová známym spôsobom na zodpovedajúce fyziologicky prijateľné soli. Výhodne sa vykonáva tvorba soli v rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, diizopropyléter, alkylestery kyseliny octovej, acetón a/alebo 2-butanón. Na výrobu zodpovedajúcich hydrochloridov je okrem toho vhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.

Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sú toxikologický neškodné a predstavujú teda vhodné farmaceutické účinné látky.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda liečivá, ktoré obsahujú ako účinnú látku aspoň jeden substituovaný derivát 1,5-dihydropyrol2-ónu všeobecného vzorca I a/alebo zodpovedajúcu bázu a/alebo

31876/H zodpovedajúcu fyziologicky prijateľnú soľ, ako i prípadne ďalšie účinné a/alebo pomocné látky. Liečivo môže tiež obsahovať zmes z aspoň dvoch enantiomérov a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcich fyziologicky prijateľných solí zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, pričom enantioméry sa nevyskytujú v ekvimolárnom množstve.

Výhodne sa liečivá používajú na potlačenie bolestí alebo na ošetrenie inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, neurodegeneratívnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, stavov nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDSdemencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu, perinatálnej asfyxie, tinnitus aurium alebo na anxiolýzu.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca i a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na potlačenie bolestí a/alebo na ošetrenie inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, neurodegeneratívnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, stavov nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDS-demencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu, perinatálnej asfyxie, tinnitus aurium alebo na anxiolýzu.

Na prípravu zodpovedajúcich farmaceutických prípravkov sa môžu

31876/H okrem aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca I použiť pomocné látky, ako sú napríklad nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá, závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne,. intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, kvapiek, štiav a sirupov, ako i multipartikulárne prípravky, napríklad pelety alebo granuiáty, ktoré sa môžu prípadne tiež naplniť do kapsúl alebo zlisovať do tabliet. Na parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kože, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu tiež spomalene.

Množstvo účinnej látky, aplikovanej u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikujú 2 mg/kg až 500 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2-ónú všeobecného vzorca I.

Farmakologické skúšky

a) Skúška väzby na receptory

Skúšky na zistenie afinity substituovaných derivátov 1,5-dihydropyrol-2ónu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I pre glycínové väzbové miesta NMDA-receptorového kanálu sa vykonávali na homogenizátoch mozgových membrán (homogenizát z Cortex- a Hippocampus-Areal z mozgu samčích krýs, kmeň Wistar, Carles River, WIGA GmbH, Sulzbach, Nemecko) podľa Baróna, B. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 až 68 (1996).

31876/H

Kvôli tomu sa Cortex a Hippocampus vypreparovali z čerstvo odobratých krysích mozgov a homogenizovali v 5 mmol/l TRIS-acetátového pufra, 0,32 mol/l sacharózy pH 7,4 (10 ml/g čerstvej hmotnosti) pomocou Potterovho homogenizátora (firma Braun, Melsungen, Nemecko, 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu) za chladenia ľadom a potom sa odstred’ovali počas 10 minút pri 1 000 g a teplote 4 °C. Prvý supernatant sa spojí a sediment sa znova homogenizuje s 5 mmol/l TŔIS-acetátovéhopufra, 0,32 mol/l sacharózy pH 7,4 (5 ml/g čerstvej hmotnosti Cortexu a Hippocampu krysieho mozgu) sa homogenizuje pomocou Potterovho homogenizátora (10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu) za chladenia ľadom a potom sa odstreduje počas 10 minút pri 1 000 g a teplote 4 °C. Získaný supernatant sa spojí so supernatantom z prvého odstreďovania a odstreduje sa pri 17 000 g počas 20 minút pri teplote 4 °C. Supernatant po tomto odstredení sa vyleje a sediment membrán sa vyberie 5 mmol/l TRIS-acetátového pufra pH 8,0 (20 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a homogenizuje sa za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu.

Potom sa membránový homogenizát inkubuje počas 1 hodiny pri teplote 4 °C a odstreduje sa počas 30 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Supernatant sa vyleje a centrifugačné kyvety so sedimentom membrány sa uzatvoria parafínom a mrazia sa počas 24 hodín pri teplote -20 °C. Potom sa sediment membrán nechá roztopiť a vyberie sa pomocou 5 mmol/l TRIS-acetátového pufra, 0,1 % saponínu (hmotnosť/objem) pH 7,0 (10 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti), homogenizuje sa za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu a potom sa odstreduje počas 20 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Získaný supernatant sa vyleje, sediment sa vyberie malým objemom 5 mmol/l TRISacetátového pufra pH 7,0 (asi 2 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a znova sa homogenizuje za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu. Po stanovení obsahu proteínov sa membránový homogenizát upraví 5 mmol/l TRISacetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 10 mg proteínu/ml a po rovnakých dieloch sa nechá zmraziť až do vykonávania pokusov.

Kvôli testu väzby na receptory sa vzorka nechá roztopiť, zriedi sa 1 : 10 5 mmol/l TRIS-acetátovým pufrom, homogenizuje sa za 10 zdvihov pri 500

31876/H otáčkach za minútu za chladenia ľadom v Potterovom homogenizátore a odstred’uje sa počas 60 minút pri 55 000 g pri teplote 4 °C. Supernatant sa oddekantuje a membránový sediment sa nariedi pomocou ľadového 50 mmol/l TRIS-acetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 1 mg/ml a znova sa homogenizuje za 10 zdvihov pri 500 otáčkach za minútu a za miešania pomocou magnetického miešadla sa v ľadovom kúpeli udržiava v suspenzii. Z tohto membránového homogenizátu sa použije vždy 100 μΙ na 1 ml vsádzky v teste väzby na receptory (0,1 mg proteínu/ml v konečnej vsádzke).

Vo väzbovom teste sa ako pufor použije 50 mmol/l TRIS-acetátový pufor pH 7,0 a ako rádioaktívny ligand 1 nmol/l (³H)-MDL 105.519 (Barón, B. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 - 68 (1996)). Podiel nešpecifickej väzby sa stanovuje za prítomnosti 1 mmol/l glycínu.

V ďalších vsádzkach sa pridávajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v koncentračných radoch a zisťuje sa vytesňovanie rádioaktívneho ligandu z jeho špecifickej väzby na glycín-väzbové miesto NMDAreceptorového kanálu. Zodpovedajúce trojnásobné vsádzky sa inkubujú počas 120 minút pri teplote 4 °C a potom sa kvôli stanoveniu rádioaktívnych ligandov, viazaných na membránový homogenizát, získajú filtráciou cez filtračný materiál zo sklených vláken (typ Whatman GF/B, firma Adi Hassel, Mníchov, Nemecko). Rádioaktivita, získaná z filtra zo sklených vláken, sa meria po prídavku scintilátora (Ready Protein, firma Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Nemecko) v β-čítači (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, firma Packard Inštrument, Meriden, CT 06450, USA).

Afinita zlúčenín podľa predloženého vynálezu ku glycinovým väzbovým miestam NMDA-receptorového kanálu sa vypočíta ako IC₅₀ (koncentrácia s 50 % vytesnenia rádioaktívneho ligandu z jeho špecifickej väzby) podľa zákona o vzájomnom pôsobení hmoty pomocou nelineárnej regresie a po prepočte (podľa Cheng-Prussoffovej rovnice (Z. Cheng, W. H. Prussoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) sa uvádza ako hodnota Ki.

31876/H

b) NMDA/glycín-indukované iónové prúdy na RNK-injikovaných Xenopus oocytoch

Pokusy o stanovenie funkčných zmien NMDA-receptorového kanálu zlúčeninami podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vykonávajú na oocytoch juhoafrickej pazúrovitej žaby Xenopus laevis. Kvôli tomu sa v oocytoch vytvoria neuronálne NMDA-receptorové kanály po injekcii RNK z myších mozgov a merajú sa prúdy iónov, vyvolané koaplikáciou NMDA a glycínu.

Oocyty Xenopus v štádiu V a VI (Dumont, J. N., J. Morphol., Vol. 136, str. 153 - 180 (1972)) sa mikroinjikujú celkovou RNK z mozgového tkaniva mláďat myší (100 - 130 ng/bunka) a až 10 dní sa udržiavajú v kultivačnom médiu (zloženie: 88,0 mmol/l NaCl, 1,0 mmol/l KCI, 1,5 mmol/l CaCI₂, 0,8 mmol/l MgSO₄, 2,4 mmol/l NaHCO₃, 5 mmol/l HEPES, 100 lU/ml penicilín, 100 pg/ml streptomycín, pH 7,4) pri teplote 20 °C. Transmembránové iónové prúdy sa registrujú pomocou konvenčnej dvojelektródovej techniky napäťových svoriek pri potenciáli zotrvania -70 mV (Bloms - Funke, P. a kol. (1996), Neurosci. Lett., 205, str. 115 - 118 (1996)). Na zaznamenávanie dát a riadenie pokusnej aparatúry sa používa OTC-Inferface a Software Cellworks (firmy NPI, Nemecko). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pridajú do nominálneho média, bez Mg²⁺ (zloženie: 89,0 mmol/l NaCl, 1,0 mmol/l KCI, 1,8 mmol/l CaCI₂, 2,4 mmol/l NaHCO₃, 5 mmol/l HEPES, pH 7,4) a aplikuje sa systemicky pomocou koncentračnej svorky (firma NPI, Nemecko). Aby sa otestovali efekty substancie, ktoré sú sprostredkované cez glycín B-väzbové miesta NMDAreceptorového kanálu, zaznamená sa krivka účinku dávky glycínu s a bez zodpovedajúcej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Na to sa kumulatívne koaplikuje NMDA vo fixnej koncentrácii 100 pmol/l s glycínom s narastajúcou koncentráciou (0 až 100 pmol/l). Potom sa experiment opakuje rovnakým spôsobom s pevnou koncentráciou zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Prúdové amplitúdy sa normujú na amplitúdy odpoveďou kontroly na koaplikáciu NMDA (100 pmol/l) s glycínom (10 pmol/l). Analýza dát sa vykonáva pomocou Software Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics, USA). Všetky výsledky sa

31876/H udávajú ako stredná hodnota z aspoň troch experimentov na rôznych oocytoch aspoň dvoch žiab. Signifikancia pre nepárové merané veličiny sa zisťuje pomocou Mann-Whitney U-testu a pre párové merané veličiny pomocou Wilcoxon-testu (Sysstat, SPSS Inc., USA). Hodnoty EC₅₀ sa vypočítajú pomocou nasledujúceho vzorca:

Y ⁼ Y min + (Y max Y min) / (1 + (X/EC50) - P) v ktorom znamenajú:

Ymín minimálna hodnota testu

Ymax maximálna hodnota testu

Y relatívna amplitúda prúdu

X koncentrácia testovanej substancie

P slope-faktor.

Pri posunutí vpravo krivky účinku dávky glycínu sa graficky zistí na základe štítovej regresie pA2-hodnota zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Koncentračné pomery sa kalkulujú na základe hodnoty EC₅o, ktorá sa nezávisle vypočíta pre každú krivku účinku dávkovania.

c) Formalínový test na myšiach

Pokusy o stanovenie antinociceptívneho účinku substituovaných derivátov 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa predloženého vynálezu sa vykonávajú pomocou formalínového testu na samcoch bielych myší (NMRI, 25 - 35 g, Iffa Credo, Belgicko).

Vo formalínovom teste sa rozlišuje prvá (skoršia) fáza (0- 15 minút po formalínovej injekcii) a druhá (neskoršia) fáza (15-60 minút po formalínovej injekcii) (D. Dubuisson a kol., Pain, Vol. 4, str. 161 - 174 (1977)). Skoršia fáza predstavuje priamu reakciu na formalínovú reakciu modelu pre akútnu bolesť, zatiaľ čo neskoršia fáza sa pokladá za model pre perzistujúcu (chronickú) bolesť (T. J. Coderre a kol., Pain, Vol. 52, str. 259 - 285 (1993)).

31876/H

Zlúčeniny podľa predloženého 'vynálezu sa skúšajú v druhej fáze formalínového testu, aby sa získali výpovede o účinkoch zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri chronicko/zápalovej bolesti.

Jednorazovou subkutánnou formalínovou injekciou (20 μΙ, 1 % vodný roztok) do chrbtovej strany pravej zadnej labky sa u voľne pohyblivých pokusných zvierat indukuje nociceptívna reakcia, ktorá sa prejavuje zreteľným oblizovaním a ohrýzaním zodpovedajúcej labky.

Pre časovú oblasť pokusu v druhej (neskoršej) fáze formalínového testu sa kontinuálne zisťuje nociceptívna reakcia pozorovaním zvierat. Kvantifikácia reakcie na bolesť sa vykonáva sumarizáciou sekúnd, v ktorých zvieratá v časovej oblasti pokusu oblizujú a ohryzávajú zodpovedajúcu labku. Po injekcii zlúčenín, ktoré sú vo formalínovom teste antinociceptívne účinné, sa opísané reakcie zvierat redukujú, eventuálne dokonca zrušia. V súlade s pokusmi, pri ktorých zvieratá dostali pred aplikáciou formalínu injekčné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, sa kontrolným zvieratám pred aplikáciou formalínu vstreklo vehikulum, to znamená rozpúšťadlo (napríklad 0,9 % roztok NaCl). Reakcia zvierat po podaní substancie (10 myší na dávku substancie) sa porovnáva s kontrolnou skupinou (10 myší).

Na základe kvantifikácie reakcie na bolesť sa zisťuje účinok substancie vo formalínovom teste ako zmena v porovnaní s kontrolou v percentách. Výpočty ED50 sa vykonávajú pomocou regresnej analýzy. V závislosti od druhu aplikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa volí čas aplikácie pred injekciou formalínu (intraperitoneálne: 15 min., intravenózne: 5 min.).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však nijako všeobecnú myšlienku vynálezu.

Výťažky vyrobených zlúčenín sa nijako neoptimalizujú.

31876/H

Všetky teploty topenia sú nekorigované.

Príklad 1

5-benzylidén-4-hydroxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón

Vodnýroztok dusitanu sodného (0,075 g, 1,1 mmol) sa za miešania pridá k ľadom chladenej suspenzii 2 mmol (0,432 g) 5-benzylidén-4-hydroxy-1,5dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zahustí a kryštalizáciou z etylalkoholu sa získajú oranžové kryštály 5-benzylidén-4-hydroxy-3-nitrózo1,5-dihydropyrol-2-ónu vo výťažku 65 %. Látka sa rozkladá pri teplote 205 °C.

Analýza tejto zlúčeniny pomocou ¹H-NMR-spektroskopie poskytuje nasledujúce signály:

¹H-NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 14,66 (s, 1H), 11,25 (s, 0.66H), 11,18 (s, 0.33H), 7,64 - 7,31 (m, 5H), 6,42 (s, 0.33H), 6,36 (s, 0.66H).

Príklad 2

5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón

Suspenzia 5-benzylidén-4-hydroxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v metylalkohole sa zmieša s nadbytkom éterického roztoku diazometánu. Po odznení silného vývoja dusíka sa reakčný roztok vo vákuu zahustí a takto získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu. Získajú sa takto červené kryštály 5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ónu.

T.t.: 172 °C.

31876/H

Výťažok; 90 %.

¹H-NMR (de-DMSO, δ ppm): 11,16 (s, 1H), 7,66 - 7,33 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 4,34 (s, 3H).

Príklad 3

4-benzylamino-5-benzyIidén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón

Roztok 0,11 g (0,5 mmol) 5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v metylalkohole sa varí počas 2 minút pod spätným chladičom s 0,25 ml (0,25 mmol) benzylamínu. Po kryštalizácii z metylalkoholu sa získa zlúčenina 4-benzylamino-5-benzyh'dén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón vo forme červenofialových kryštálov.

Výťažok: 60 %.

T.t.: 220 °C.

¹H-NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 10,06 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57 - 7,23 (m, 10H), 6,09 (s, 1 H), 4,06 (s, 2H).

Príklad 4

5-benzylidén-3-nitrózo-4-fenylamino-1,5-dihydropyrol-2-ón

Roztok 0,11 g (0,5 mmol) 5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J.

31876/H

Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v metylalkohole sa varí pod spätným chladičom s 0,25 ml (0,25 mmol) anilínu. Po kryštalizácii z metylalkoholu sa získa zlúčenina 5benzylidén-3-nitrózo-4-fenylamino-1,5-dihydropyrol-2-ón.

Výťažok: 30 %.

Zlúčenina sa rozkladá pri 230 °C.

¹H-NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 10,04 (s, 1H), 7,68 - 7,11 (m, 10H), 6,10 (s, 1H).

Príklad 5

5-benzylidén-4-metylamino-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón

Roztok 0,11 g (0,5 mmol) 5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v metylalkohole sa varí pod spätným chladičom s 0,25 ml (0,25 mmol) roztoku metylamínu. Po kryštalizácii z metylalkoholu sa získa zlúčenina 5-benzylidén-4-metylamino-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón.

Výťažok: 50 %.

Zlúčenina sa rozkladá pri 220 °C.

¹H-NMR (dg-DMSO, δ ppm): 7,57 - 7,21 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 3,30 (s, 3H).

Príklad 6

4-amino-5-benzylidén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón

31876/H

Roztok 0,11 g (0,5 mmol) 5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v metylalkohole sa vari pod spätným chladičom s 0,25 ml (0,25 mmol) vodného roztoku amoniaku. Po kryštalizácii z metylalkohoíu sa získa zlúčenina 4-amino-5-benzylidén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón.

Výťažok: 45 %.

Zlúčenina sa rozkladá pri 260 °C.

¹H-NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 10,06 (s, 1H), 7,57-7,23 (m, 5H), 6,08 (s, 1H).

Príklad 7

5-benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón

K suspenzii 0,18 g (1 mmol) zodpovedajúcej kyseliny tetramovej (vyrobenej podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)), rozpustenej v ľadovej kyseline octovej, sa pridá 0,5 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej. Po niekoľkých minútach vypadne zrazenina a táto sa odfiltruje a premyje malým množstvom ľadovej kyseliny octovej. Získa sa takto 5benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 60 %.

Zlúčenina sa rozkladá pri 250 °C.

¹H-NMR (ds-DMSO, δ ppm): 11,89 (s, 1H), 7,54-7,18 (m, 5H), 6,14 (s, 1H).

31876/H

Príklad 8

5-benzylidén-3-nitro-4-fenylamino-1,5-dihydropyrol-2-ón

Suspenzia 0,46 g (2 mmol) benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-3-pyrolín-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195- 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 20 ml metylalkoholu sa zmieša s nadbytkom diazometánu v dietyléteri. Po odznení vývoja dusíka sa rozpúšťadlo odtiahne, získaný zvyšok sa rozpustí v metylalkohole a zahrieva sa s nadbytkom anilínu počas 5 minút pod spätným chladičom. Pritom sa vytvoria žlté kryštály, ktoré sa odsajú a premyjú sa metylalkoholom. Získa sa tak 5-benzylidén-3-nitro-4-fenylamino-1,5dihydropyrol-2-όη.

Výťažok: 50 %.

Zlúčenina sa rozkladá pri 236 °C.

¹H-NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 10,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 10H), 6,29 (s, 1H).

Príklad 9

4-benzylamino-5-benzylidén-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón

Suspenzia 0,46 g (2 mmol) benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-3-pyrolín-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 20 ml metylalkoholu sa zmieša s nadbytkom diazometánu v dietyléteri. Po odznení vývoja dusíka sa rozpúšťadlo odtiahne, získaný zvyšok sa rozpustí v metylalkohole a zahrieva sa s nadbytkom benzylamínu počas 5 minút pod

31876/H spätným chladičom. Pritom sa vytvoria žlté kryštály, ktoré sa odsajú a premyjú sa metylalkoholom. Získa sa tak 4-benzylamino-5-benzylidén-3-nitro-1,5dihydropyrol-2-όη.

Výťažok: 60 %.

T.t.: 218 °C.

¹H-NMR (de-DMSO, δ ppm): 7,43 - 7,32 (m, 10H), 6,69 (s, 1 H), 5,11 (s, 2H).

Príklad 10

5-benzylidén-4-metylamino-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón

Suspenzia 0,46 g (2 mmol) benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-3-pyrolín-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 20 ml metylalkoholu sa zmieša s nadbytkom diazometánu v dietyléteri. Po odznení vývoja dusíka sa rozpúšťadlo odtiahne, získaný zvyšok sa rozpustí v metylalkohole a zahrieva sa s nadbytkom roztoku metylamínu počas 5 minút pod spätným chladičom. Pritom sa vytvoria žlté kryštály, ktoré sa odsajú a premyjú sa metylalkoholom. Získa sa tak 5-benzylidén-4-metylamino-3-nitro1,5-dihydropyrol-2-ón.

T.t.: 238 °C. .

Výťažok: 45 %.

¹H-NMR (de-DMSO, δ ppm): 8,85 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 5H), 6,32 (s, 1H), 3,45 (s, 3H).

31876/H

Príklad 11

4-amino-5-benzylidén-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón

Suspenzia 0,46 g (2 mmol) benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-3-pyrolín-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenrieder a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 20 ml metylalkoholu sa zmieša s nadbytkom diazometánu v dietyléteri. Po odznení vývoja dusíka sa rozpúšťadlo odtiahne, získaný zvyšok sa rozpustí v metylalkohole a zahrieva sa s nadbytkom roztoku amoniaku počas 5 minút pod spätným chladičom. Pritom sa vytvoria žlté kryštály, ktoré sa odsajú a premyjú sa metylalkoholom. Získa sa tak 4-amino-5-benzylidén-3-nitro-1,5dihydropyrol-2-όη.

T.t.: >260 °C.

Výťažok: 75 %.

¹H-NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 9,92 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,66 - 7,34 (m, 5H), 7,00 (s, 1H).

Farmakologické skúšky

a) Skúšky pre receptorovú väzbu

Skúšky na stanovenie afinity zlúčenín podľa predloženého vynálezu podľa príkladov 3 až 6 a 8 až 11 ku glycínovému väzbovému miestu NMDAreceptorového kanálu sa vykonávajú vyššie opísaným spôsobom.

Afinita glycínového väzbového miesta NMDA-receptorového kanálu sa vypočíta ako IC50 (koncentrácia s 50 % vytesnenia rádioaktívnych ligandov z ich špecifickej väzby) podľa zákona o vzájomnom pôsobení hmoty pomocou nelineárnej regresie a je uvedená v nasledujúcej tabuľke 1 po prepočte (podľa Cheng-Prussoffovej rovnice (Y. Cheng, W. H. Prussoff, 1973, Biochem.

31876/H

Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) ako hodnota Ki.

Tabuľka 1

Príklad	Glycínové väzbové miesto NMDA-receptorového kanálu • Ki (pmol/l)
3	68
4	72
5	60
6	70
8	9
9	5
10	3
11	6

b) Formaiínový test na myšiach

Skúšky na zistenie antinociceptívneho účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa vykonávajú spôsobom opísaným vyššie.

Zodpovedajúce výsledky formalínového testu na myšiach sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2

Príklad	% zmeny proti kontrole pri 10 mg/kg
1	63,9
2	36,3
3	47,6

31876/H

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca I:

R5 v ktorom:

X znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR⁷,

R¹ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, NR⁹R¹⁰, COOR⁸, CONR⁹R¹⁰, CSNR⁹R¹⁰ alebo COCOR⁸, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹ alebo NR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm kyslíka,

31876/H hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo

R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0, i ¹ · ¹

R⁷ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR'³, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁸ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹ alebo NR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, f ’ vo forme racemátov, enantiomérov, diastereomérov alebo zodpovedajúcej bázy alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli, pričom je vylúčená zlúčenina

3-acetamido-5-(etoxymetylén)-4-hydroxy-1-metyl-3-pyrolín-2-ón-acetát, ako i racemáty kyseliny 1 -metyl-3-acetamino-5-etoxymetyléntetramovej,

31876/H kyseliny 3-acetamino-5-etoxymetyléntetramovej a kyseliny a-acetylamino-x-benzyltiometyléntetramovej.
2. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituenty R² až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci

I.
3. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol'2-ónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituenty R² až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
4. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R² a/alebo R³ znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituenty R⁴ až R¹¹ a prípadne R² alebo R³ majú významy uvedené pri vzorci I.
5. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R² a/alebo R³ znamenajú arylovú skupinu viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituenty R⁴ až R¹¹, a prípadne R² alebo R³ majú významy uvedené pri vzorci I.
6. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituenty R⁵ až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
7. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ znamená arylovú skupinu, c

viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituenty R až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
8. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ a R⁶ spoločne znamenajú

31876/H skupinu =0 a substituenty R⁷ až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
9. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ a/alebo R⁶ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituenty R⁷ až R¹¹ a prípadne R⁵ alebo R⁶ majú významy uvedené pri vzorci I.

!
10. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ a/alebo R⁶ znamená arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituenty R⁷ až R¹¹ a prípadne R⁵ alebo R⁶ majú významy uvedené pri vzorci
11. Substituované deriváty 1,5-díhydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁷ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituenty R⁸ až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
12. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁷ znamená arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituenty R⁸až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
13. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 12 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁸ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituenty R⁹ až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
14. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 12 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁸ znamená arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituenty R⁹až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
15. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 14 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituenty R¹⁰ až R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.

31876/H
16. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 14 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁹ znamená arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituenty R¹⁰a R¹¹ majú významy uvedené pri vzorci I.
17. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 16 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a substituent R¹¹ má významy uvedené pri vzorci
18. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 16 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹⁰ znamená arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a substituent R¹¹má významy uvedené pri vzorci I.
19. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 18 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
20. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa niektorého z nárokov 1 až 18 všeobecného vzorca I, v ktorom R¹¹ znamená arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
21. Substituované deriváty 1,5-dihydropyrol-2-ónu podľa nároku 1, ktorými sú

5-benzylidén-4-metoxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

4- benzylamín-5-benzylidén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5- benzylidén-4-hydroxy-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5-benzylÍdén-3-nitrózo-4-fenylamino-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5-benzylidén-4-metylamino-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

4- amino-5-benzylidén-3-nitrózo-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5- benzylidén-4-hydroxy-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5-benzylidén-3-nitro-4-fenylamino-1,5-dihydropyrol-2-ón,

31876/H

4- benzylamino-5-benzylidén-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón,

5- benzylidén-4-metylamino-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón a

4-amino-5-benzylidén-3-nitro-1,5-dihydropyrol-2-ón.
22. Spôsob výroby substituovaných derivátov 1,5-dihydropyroI-2-ónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetramová kyselina všeobecného vzorca II:

H /

v ktorom majú zvyšky R¹ až R³ významy uvedené pri vzorci I, pri nízkej teplote v roztoku, výhodne v ľadom chladenom kyslom roztoku, obzvlášť výhodne v ľadom chladenom kyslom roztoku ľadovej kyseliny octovej, s vodným roztokom dusitanu alkalického kovu, výhodne dusitanu sodného, na zlúčeniny všeobecného vzorca III:

(III) v ktorom zvyšky R¹ až R³ majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a tieto sa čistia a izolujú, výhodne kryštalizáciou, najmä z etylalkoholu a tieto sa nechajú zreagovať alkyláciou pomocou alkylačných činidiel alebo reakciou

31876/H s chloridmi kyselín, bromidmi kyselín, estermi kyseliny chlóruhličitej, estermi kyseliny fluóruhličitej, izokyanátmi a/alebo izotiokyanátmi v nepolárnych rozpúšťadlách a/alebo v polárnych, aprotických rozpúšťadlách a/alebo v polárnych, protických rozpúšťadlách, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

pričom zvyšky R¹ až R⁴ majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a zvyšky R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0 a tieto sa čistia a izolujú pomocou bežných metód.
23. Spôsob výroby substituovaných derivátov 1,5-dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV podľa nároku 22, v ktorých zvyšky R¹ až R⁴ majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a zvyšky R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0, nechajú reagovať s nukleofilmi v polárnych rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca V:

pričom zvyšky R¹ až R⁴ a X majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom

31876/H vzorci I a zvyšky R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0, a tieto sa čistia a izolujú kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou z metanolu, etanolu a/alebo izopropanolu.
24. Spôsob výroby substituovaných derivátov 1,5-dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca V podľa nároku 23 zredukujú na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ a R⁶ znamenajú vodíkový atóm a R¹ až R⁴ a X majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a tieto sa pomocou bežných metód čistia a izolujú.
25. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkylačné činidlo použijú diazoalkány, dialkylsulfáty, alkylhalogenídy alebo zmes dvoch týchto zlúčenín, výhodne diazoalkány v éterickom roztoku.
26. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako nepoláme rozpúšťadlá použijú étery s otvoreným reťazcom a/alebo cyklické étery, uhľovodíky a/alebo halogénované uhľovodíky, ako polárne aprotické rozpúšťadlo dimetylformamid a/alebo N-metylpyrolidón a/alebo ako polárne protické rozpúšťadlo dimetylsulfoxid.
27. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že sa ako nukleofily použijú primárne alebo sekundárne amíny alebo alifatické, aromatické alebo heteroaromatické alkoholáty alebo fenoláty.
28. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že sa ako polárne rozpúšťadlo použije metylalkohol, etylalkohol a/alebo izopropylalkohol.

.
29. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa na redukciu použije Zn/ľadová kyselina octová, lítiumalumíniumhydrid, bórhydrid, Na[BH3CN]/TiCb, alkoxidy sodíka alebo vodík za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodných kovov.
30. Liečivo, obsahujúce ako farmaceutickú účinnú látku aspoň jeden substituovaný derivát 1,5-dihydropyrol-2-ónu všeobecného vzorca la:

31876/H

R5 v ktorom:

X znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR⁷,

R¹ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, NR⁹R¹⁰, COOR⁸, CONR⁹R¹⁰, CSNR⁹R¹⁰ alebo COCOR⁸, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹ alebo NR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm kyslíka, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸, COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo

31876/H

R⁵ a R⁶ znamenajú spoločne skupinu =0,

R⁷ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹, COR⁸, CSR⁸, COOR⁸,

COCOR⁸, CONR⁹R¹⁰ alebo CSNR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁸ znamená vodíkový atóm, skupinu OR¹¹, SR¹¹ alebo NR⁹R¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, vo forme racemátov, enantiomérov, diastereomérov alebo zodpovedajúcej bázy alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli, ako i ďalšie účinné látky a/alebo pomocné látky.
31. Liečivo podľa nároku 30 na ošetrenie alebo liečenie bolestí, inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení alebo epilepsie.
32. Liečivo podľa nároku 30 na ošetrenie alebo profylaxiu schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou

31876/H hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, hypoxie, anoxie, AIDS-demencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu, perinatálnej asfyxie alebo na anxiolýzu.
33. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie bolestí.
34. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie inflamatórnych reakcií.
35. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie alergických reakcií.
36. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie depresií.
37. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie zneužívania drog a/alebo alkoholu.
38. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie gastritídy.
39. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na

31876/H ošetrenie hnačiek.
40. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie močovej inkontinencie.
41. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
42. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie ochorení dýchacích ciest.
43. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie kašľa.
44. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie duševných ochorení.
45. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie epilepsie.
46. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie schizofrénie.
47. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-231876/H ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Alzheimerovej choroby.
48. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Huntingtonovej choroby.
49. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Parkinsonovej choroby.
50. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie cerebrálnych ischémií.
51. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie cerebrálnych infarktov.
52. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín.
53. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na profylaxiu v prípadoch mŕtvice.
54. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na

31876/H ošetrenie mozgových edémov.
55. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1i ,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie hypoxie.
56. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie anoxie.
57. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie AIDS-demencie.
58. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie encefalomyelitídy.
59. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Tourette-syndrómu.
60. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie perinatálnej asfyxie.
61. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-2ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na anxiolytické ošetrenie.
62. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1,5-dihydropyrol-231876/H ónu všeobecného vzorca la podľa nároku 30 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie pri Tinnitus aurium.