DK162629B - 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDF

Info

Publication number
DK162629B
DK162629B DK190284A DK190284A DK162629B DK 162629 B DK162629 B DK 162629B DK 190284 A DK190284 A DK 190284A DK 190284 A DK190284 A DK 190284A DK 162629 B DK162629 B DK 162629B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydrogen atoms
och
och3
compound
substituted
Prior art date
Application number
DK190284A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162629C (da
DK190284D0 (da
DK190284A (da
Inventor
James S Frazee
Carl Kaiser
Lawrence Ivan Kruse
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of DK190284D0 publication Critical patent/DK190284D0/da
Publication of DK190284A publication Critical patent/DK190284A/da
Publication of DK162629B publication Critical patent/DK162629B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162629C publication Critical patent/DK162629C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i
DK 162629 B
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk middel, der har dopamin-/5-hydroxylase-inhiberende virkning, hidtil ukendte 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler til anvendelse i det farmaceutiske middel, anvendelse af 2-substituerede 1-aralkylimi-5 dazoler til fremstilling af det farmaceutiske middel til inhi-bering af dopami n-/5-hydroxyl ase-akt i vi tet hos pattedyr samt fremgangsmåder til fremstilling af de hidtil ukendte 2-substi-tuerede 1-aralkylimidazoler.
10 Ad catecholamin-biosyntesevejen omdannes tyrosin i tre trin til norepinephrin (NE). Nel lemprodukterne er dihydroxyphenyl-alanin (DOPA) og dopamin (DA). Sidstnævnte hydroxyleres til norepinephrin ved hjælp af dopamin-Ø-hydroxylase (DBH) i nærværelse af oxygen og ascorbinsyre.
15
Inhibering af catecholamin-aktivitet har vist sig at reducere hypertension. Se f.eks. Matta et al-, Clin. Pharm. Ther. 14, 541 (1973) og Teresawa et al., Japan Circ. J. 35, 339 (1971). Weinshilboum, Mayo, Clin. Proc. 55, 39 (1980) anmelder forbin-20 delser, som inhiberer catacholamin-aktivitet ved at indvirke på adrenergiske receptorer. Alternativt kan catecholamin-bio-syntesevejen undertrykkes ved et hvilket som helst af de tre trin, hvilket resulterer i reducerede koncentrationer af NE. Udover at nedsætte hypertension er inhibitorer af NE-syntese 25 aktive som diuretika, natriuretika, cardiotoniske midler og vasodilatorer. Inhibering af DBH-aktivitet kan yderligere have den fordel at forøge koncentrationer af DA, hvilket som angivet af Ehrreich et al., "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing, 1976, side 409-432, har vist sig at have selektiv 30 vasodilatovirkning ved visse koncentrationer.
Hidaka et al., "Catecholamine and Stress", redigeret af Usdin et al., Pergamon Press, Oxford, 1976, side 159-165, og Osumi et al., Japan J. Pharmacol. 23, 204 (1973) har også vist, at 35 DBH-inhibitorer reducerer eller hindrer dannelsen af mavesår i rotter.
2
DK 162629 B
Selv om der er mange kendte inhibitorer af DBH, har ingen af disse midler fundet klinisk anvendelse på grund af ikke-speci-fikke, ofte toksiske egenskaber, som de besidder. Fusarsyre har f.eks. vist sig at være hepatotoksisk. Se f.eks. Teresawa 5 et al., Japan Cir. J. .35, 339 (1971) og heri anførte referencer. Picolinsyrestrukturen reagerer sandsynligvis med en række metalproteiner og enzymer på en ikke-specifik måde til dannelse af observerede bivirkninger.
10 Der er i GB patentskrift nr. 1.155.580 beskrevet forbindelser med formlen; ,Λ
R-N N
16 w
/ \3 Rz , R
hvori R2 og R3 kan være H, og R1 kan være substitueret phenyl.
20 Forbindelserne angives at have analgetiske, anti-inflammato-riske og anti-pyretiske egenskaber. Gebert et al., US patentskrift nr. 3.915.980 beskriver sådanne forbindelser, hvor R1 kan være phenyl eller phen(Ci-3)-alkyl, som mellemprodukter til imidazolyl-2-thioalkansyreestere.
25
Fra Beilstein, 4. udgave, bind 25, side 719 (1981) kendes forbindelsen l-phenyl-2-carboxylsyre-imidazol. Der er dog ikke angivet nogen farmaceutisk anvendelse af denne forbindelse.
30 Iverson, Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967) beskriver en forbindelse med formlen:
R
U w 3
DK 162629 B
hvori R kan være -C02H eller -CH2NHC6H5, men beskriver ingen farmaceutisk anvendelse for forbindelsen.
Opfindelsen bygger på den opdagelse, at DBH kan inhiberes med 5 en forbindelse med en imidazol-2-carboxylsyre- eller 2-amino-methylimidazoldel og en phenethylaminanalog del.
Opfindelsen angår således et farmaceutisk middel, der er ejendommeligt ved at det omfatter en 2-substitueret 1-aralkyl-imi-10 dazol med formlen
JL
I J w 1. V^\ x hvor Y er -H, -OH eller -0CH3, X er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi-20 tuenter valgt blandt -H, -OH eller -OCH3, R er -C02H eller -CH2NHRl,
Ri er -H, phenyl eller benzyl, og n er 1-4, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller hy-25 drat deraf, og en egnet bærer.
Blandt de forbindelser, der kan indgå i det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen er de ovenfor omtalte, af Iverson beskrevne forbindelser kendte. De øvrige forbindelser er hidtil 30 ukendte forbindelser. Den foreliggende opfindelse angår således også hidtil ukendte forbindelser til anvendelse i det farmaceutiske middel og med formlen: 35 4
DK 162629 B
R
r
W
y x
X
hvor Y er -H, -OH eller -OCH3, X er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi-10 tuenter valgt blandt -H, -OH eller -OCH3, R er ^C02H eller -CH2NHR1,
Ri' er -H, phenyl eller benzyl, og n er 1-4, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller hy-15 drat deraf, forudsat at når R er -C02H eller -CH2MHCgH5, Y er -H, og n er 1, er X ikke fire hydrogenatomer.
I én forefrukken udførelsesform af forbindelserne ifølge opfindelsen er R -C02H og n 1 eller 3. I en anden sådan fore-20 trukken udførelsesform er R -CH2NHRl, Y -H eller -OH, Ri -H eller benzyl og n 1.
Opfindelsen angår også anvendelse af en forbindelse med formlen: 25
R
30 ' X
hvor Y er -H, -OH eller -OCH3, X er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi-35 tuenter valgt blandt -H, -OH eller -OGH3, R er tC02H eller -CH2NHRl, •r! er -H, phenyl eller benzyl, og 5
DK 162629 B
n er 1-4, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller hydrat deraf til fremstilling af et farmaceutisk middel til in-hibering af DBH-aktivitet hos pattedyr.
5
Ved en foretrukken anvendelse ifølge opfindelsen er R -CO2H, og n 1 eller 3, eller R er -CH2NHRI, Y -H eller -OH, R -H eller benzyl og η 1.
10 Opfindelsen omfatter farmaceutiske midler indeholdende de omhandlede forbindelser og en farmaceutisk bærer. Farmaceutiske acceptable syreadditionssalte og hydrater er indbefattet i de ovennævnte formler.
15 Som udgangsmateriale til fremstilling af de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser, hvor R betyder -CH2NHRI, kan anvendes en forbindelse med formlen
CHO
20 |^Y=2lnVS
γ1Λ^ W
X
25 hvor γΐ er -tt eller -OCH3, og χΐ er en hvilken som helst kombination med indtil 4 substitu-enter valgt blandt -H eller -OCH3, r1 er -H, phenyl eller benzyl, og 30 n er 1-4.
Forbindelsen omdannes til 2-aminomethylimidazolen ifølge opfindelsen ved at gå frem i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge krav 10, der er ejendommelig ved det i krav 10's kende-35 tegnende del anførte.
Som udgangsmateriale til fremstilling af de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser, hvor R betyder -C00H, kan anvendes en 6
DK 162629 B
forbindelse med formlen: -^5¾¾.
s I \ / x1 hvori 10 γΐ er -H eller -OCH3,
Xl er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi-tuenter valgt blandt -H eller -OCH3, og n er 1-4.
15 Denne forbindelse omdannes til imidazol-2-carboxylsyren ifølge opfindelsen ved at gå frem i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge krav 11, der er ejendommelig ved det i krav ll's kendetegnende del anført. Som eksempel på det anvendte depro-toneringsmiddel kan nævnes butyllithium.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en svag metaTche-laterende funktionel gruppe. De indeholder også ert phenyldel ligesom phenethylaminanaloge inhibitorer, såsom benzyloxyamin, benzylhydrazin, tryptamin og serotonin.
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles af tilsvarende 2-mercapto-l-(4-methoxyaryl)imidazoler ved hjælp af fremgangsmåder som de i de efterfølgende eksempler belyste, lidgangsmercaptoimidazoler er kendte forbindelser (se f.eks. US 30 patentskrift nr. 3.915.980 og 6B patentskrift nr. 1.155.580) eller kan fremstilles af tilsvarende benzaldehyder, som er kendte forbindelser og er beskrevet i publicerede referencer eller er let tilgængelige ved hjælp af kendte teknikker, som belyst i det nedenfor anførte skema I, hvor X* og Y* er hen-35 holdsvis X og Y, bortset fra, at når Y er -OH, er Y1 -OCH3, og når X er OH, er X* -OCH3. n er illustreret som 1, selv om n kan være 1-4. Skema I belyser reduktiv aminering af benzalde- 7
DK 162629 B
hyderne (I) med en aminoacetaldehydacetal efterfulgt af reduktion ved hjælp af f.eks. katalytisk hydrogenering eller behandling med et reduktionsmiddel, såsom NaBH4, L1AIH4 eller AIH3 til frembringelse af substituerede benzylamin-mellempro-5 dukter (II). Ved reaktion med surt thiocyanat giver mellemprodukterne II mercaptoimidazoludgangsforbindelserne (III), som kan omdannes til forbindelserne ifølge opfindelsen ved hjælp af i teknikken kendte fremgangsmåder, således som det er beskrevet nedenfor og belyst i de efterfølgende eksempler.
10
Skema I
mi,cH,ca(0Qi,ca,),. |'^V/^}ra2æ(oca2cH3)2
15 * V Y V
S7/Si - NHCH,CH(CCH,CH,),
eller MaBH/ . AJ
20 1 ^χ1 II
SH
H+/KSCN_^ 25 H2° ethano1 \=/ γ1 X1 111
Forbindelserne, hvor n er 2, 3 eller 4, fremstilles fortrinsvis som beskrevet i det efterfølgende eksempel 3. Kobling af 30 substituerede phenylalkansyrer som syrechloriderne med amino-acetaldehydacetaler og efterfølgende reduktion giver sådanne substituerede phenylalkylaminmellemprodukter.
yl i skema I har samme betydning som Y, bortset fra, når Y er 35 -OH, er Y1 -OCH3. Afbeskyttelse af 4-alkoxygruppen med f.eks.
ΒΒΓ3 eller HBr eller nukleofil aromatisk substitution med fortyndet hydroxid giver phenolen (Y er -OH). X kan være en eller 8
DK 162629 B
flere substituenter ved 2-, 3-, 5- eller 6-sti11ingerne, under forudsætning af at kombinationen af substituenterne er mulig, dvs. ikke resulterer i signifikant manglende stabilitet på grund af sterisk hindring. Når X* er -0CH3, kan det afbeskyt-5 tes sbm beskrevet i forbindelse med Yl.
Raney®-nikkel-afsvovling af udgangsmercaptoimidazolerne (III) giver moder-aralkylimidazoler, der kan behandles med et organisk salt af et alkalimetal til dannelse af alkylarylsubstitu-10 erede 2-alkaliimidazol-mellemprodukter. Alkalisubstituenten kan erstattes, f.eks. ved afkøling med disubsti tuerede formamider til dannelse af 2-aldehyderne, som i eksempel 4, eller med CO2 til dannelse af 2-carboxylsyren, som i eksempel 8.
15 De tilsvarende substituerede aminomethylforbindelser (R er -CH2NHR1, hvori R1 er -H, phenyl eller benzyl) kan fremstilles af 2-aldehyderne ved reduktion af 2-aldoxim-mellemprodukterne eller o-alkylethere af 2-aldoximerne, som belyst i eksempel 4, eller ved reduktiv aminering med primære eller sekundære ami-20 ner, som belyst i eksempel 6.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen dannes med stærke eller moderat stærke organiske eller uorganiske syrer ved hjælp af i teknikken 25 kendte metoder. Basen omsættes f.eks. med en uorganisk eller organisk syre i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom ethanol, med isolering af saltet ved fjernelse af opløsningsmidlet eller i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, når syren er opløselig deri, såsom ethylether eller chloroform, 30 idet det beskrevne salt skilles direkte fra eller isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet. Eksempler på saltene, som falder indenfor den foreliggende opfindelses omfang, er maleat-, fumarat-, lactat-, oxalat-, methansulfonat-, ethansulfonat-, benzensulfonat-, tartrat-, citrat-, hydrochlorid-, hydrobro-35 mid-, sulfat-, phosphat- og nitratsalte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har, på grund af at de kan anvendes til at inhibere DBH-aktivitet, terapeutisk værdi som 9
DK 162629 B
diuretika, natriuretika, cardiotoniske midler, anti-hyperten-sive midler og vasodilatormidler såvel som anti-ulcerogene midler og midler, der modvirker Parkinson-syge. Forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelserne, hvor R er -CO2H eller 5 -CH2NHC5H5, Y er -Η, X er -H, og n er 1, blev undersøgt for in vitro DBH-inhibering ved hjælp af en standardmetode til bestemmelse af omdannelsen af tyramin til octopamin i nærværelse af DBH. Octopamin blev efter natriumperoxidation til p-hydro-xybenzaldehyd undersøgt ved måling af spektofotometrisk absor-10 bans ved 330 nm. Resultaterne er angivet i den efterfølgende tabel I. Inhiberingen er angivet som den molære koncentration af forbindelsen, ved hvilken DBH-aktivi teten var halveret (IC50)· Smeltepunkter (smp.) er angivet i *C. Fusarsyre viste sig ved denne undersøgelse af have en ICsg-værdi på 8 x 10-7.
15
Tabel I
Forbindelse Smp. —50 R Y X n o n —5 CH2NH2*2HBr OH Hl 252-254 3,5 x 10 C02H*HC1 H Hl 129(dek) 1,1 x 10 5 C02H*HC1 OH Hl 142(dek) 9,0 x 10 5 CO-H·1/2 Ho0 OH H 3 136(dek) 7,0 x 10“5 25 2 2 C02H-HC1 OCH3 Η 1 132(dek) 7,5 x ΙΟ-5 CH-NHCcHc·2HBr OH Η 1 198-200 > 10 4
L DD
C02H-HC1 OCH3 H 3 130(dek) 9,5 x 10”5 30 CH2NH2-2HC1 H Hl 185-187 2,4 x 10 4 CH2NHCgH5-2HCl H Hl 206 1,0 x 10 4
Den efterfølgende fremgangsmåde blev anvendt til in vivo at bestemme aktiviteten af forbindelser, der kan anvendes til at 35 inhibere DBH-aktivi teten i pattedyr, indbefattet visse eksempler på forbindelserne ifølge opfindelsen. Forbindelserne, hvori R er -CO2H eller -CH2NHC5H5, X er -Η, Y er -H, og n er 10
DK 162629 B
1, er ikke forbindelser ifølge opfindelsen, men kan anvendes ifølge opfindelsen.
Spontant hypertensive Okamoto-Aoki-hanrotter, der var 16-20 5 uger gamle, blev anvendt til afprøvningen. Eftermiddagen før afprøvningen fastede dyrene, og den følgende morgen blev den dosis af forbindelsen, der skulle afprøves, indgivet pr. os sammen med 25 ml/kg normalt saltvand. Dyrene blev derpå anbragt i metabolismebure, tre pr. bur, og urinen blev opsamlet 10 i tre timer og derpå analyseret for natrium, kalium og creati-nin. Indirekte systolisk blodtryk og hjertehastigheden blev målt via en hale-manchetmetode, og dyrene fik en identisk anden dosis af forbindelsen, der skulle undersøges. To timer efter den anden dosis blev det systoliske blodtryk og hjerteha-15 stigheden målt igen. Lægemidlerne blev administreret som en opløsning eller suspension i normalt saltvand med 0,02% ascor-binsyre.
Der blev anvendt tre rotter, der vejede 270-320 g. Hver fik to 20 intraperitoneale injektioner i løbet af en 24 timers periode af en dosisvolumen på 5 ml og dosiskoncentrationen på 50 mg/kg eller 25 mg/kg i 0,9% NaCl efter en 24 timers forbehandlingsdosis. Gennemsnitsresultaterne var som angivet i den efterfølgende tabel II. Gennemsnitsresultater med kontroldyr, tre pr.
25 forsøg, er angivet i parenteser under resultaterne for testdyrene.
30 35 11
DK 162629 B
W
•H ___ «000 o o o ° o o CD Ό co co coo ^ tjl · —' w ^
•H ·— CN
4J .
tn c ιβ·Η tn •C g -h _ ^ ^ -Ρ^οοο o o o ° o o
MnJ’S-a'oo n* ^ o® N » (D rH sr Ί* ^ «i1 ^ 3 ^ ^ •n cn · *-* ^ w w £B ^ r-i x tn
Sh -ft . ___ +j O cn cn in o cocn Ό Ό oo oo r~- r- ~ inco O ,—I .—I r—I i—I rH 3 rHl-l H · '*-·'' *w"
X! CN
M tP
t n a in 'H i ‘H ^ r-H £ CO f-yj O'—O'-icn iH-^r o Γ; >—4 ^ .p rO 00 l~- 1—I I— Γ-· CO r-
tn t—I i—I CN rH <—I rH rH
>, · w ^ m i“t h H Ό — Τ' o o
+ r-)r-o o cn m r) incN
X o CN CN t" in ·-< r-c^-t . \ X Οϊ rH CN CO 00 ^ ' - *· ^ + p “* ' - „ mCdOCNCO rH CN '—· * 2Ή — ^ Λ nj cΛ u CD tu
E-i 6+J
3 -P ^ ^ _ OMro^i in co co ^ co Ν’
>\ — rH — ~ W
C rH
H g H —
O
φ [-ID CN CP CO ® (N CO
4J CN rH in Γ— rH ^ ^ rH
+J - ^ * - *· - >1 + <* O N- CO ™ S ^ ® ,-h X r- vo i-hco m o co o *-» CN |H rH rH — pr- ~ 4-> CD M -P Φ +)
rH O
CD P
Ns cd σ1 ^ p w -- — ^ ι-H 3. VD 00 ^ co ^isi 'ff cn
-H'—* ro cn in in Γ" ™ CNCN
-k - *» «· - * **· cn + r- co cn i—i σ> ~ coco Ό cd rH co r~ oo σ>°° cnoo OZCNiH CN CO rH1-1 CN r—I ^
s_r O-» —' tP WCn tP
M ^ ·* ^ U \ \ n \ \ m gi j? cn S’ S' m£ ^g as u e
φ rH CN CJ H
tn a*o a o CN in Hin i—i amin - in cn "cn^ cd tn a a a . a ., Ό ·Η --CN VO II CN ιι a 11 „ s 11 ctnaau o acN ffi cn •ho oæu rHtnaæu^tnoæpcotno!i!a:>Htn jo Γζ5 II ·Η ·Η u ·Η ο ·Η u ιι ιι ιι ιι tn ιι ιι ιι ιι tn ιι ιι π ιι ω il li n il w
Otp rH o o o o feo >ixaac'a»xacra>ix'«d,o>Hxacxi 12
DK 162629 B
Analyse af de ovenfor i tabellen anførte resultater viser, at forbindelserne inhiberer DBH-aktiviteten som vist ved hjælp af IC5o_dataene og/eller ved deres in vivo natriuretiske, diure-tiske og anti-hypertensive og/eller cardiotoniske aktivitet.
5 Forbindelsen, hvori R.er -CO2H, X og Y er -H, og n er 3, udviste f.eks. signifikant in vivo aktivitet som natriuretisk, di-uretisk, anti-hypertensivt og cardiotonisk middel. Forbindelsen, hvori R er -CO2H, Y er -OH, X er -H, og n er 3, udviste signifikant diuretisk aktivitet. Forbindelsen, hvori R er 10 -CH2NH2# Y er - OH, X er -H, og n er 1, udviste signifikant anti-hypertensiv aktivitet. Forbindelsen, hvori R er ^CH2NHC6H5, Y er -OH, X er -H, og n er 1, udviste signifikant cardiotonisk aktivitet. Det er kendt, at forbindelser med diuretisk aktivitet er velegnede som anti-hypertensive midler.
15
Forbindelserne kan inkorporeres i sædvanlige doseringsenhedsformer, såsom kapsler, tabletter eller injicerbare præparater. Farmaceutiske bærere, der kan anvendes, kan være faste eller flydende. Faste bærere omfatter blandt andet lactose, terra 20 alba, sucrose, talkum, gelatine, agar, pectin, akacie, magne-siumstearat og stearinsyre. Flydende bærere omfatter blandt andet sirup, jordnøddeolie, olivenolie og vand. Bæreren eller fortyndingsmidlet kan ligeledes indeholde et hvilket som helst tidsforhalende materiale, såsom glycerylmonostearat eller gly-25 ceryldistearat alene eller sammen med en voks. Mængden af fast bærer vil variere meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g/dosisenhed. Hvis der anvendes en flydende bærer, vil præparatet have form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril injicerbar væske, såsom en ampul, eller 30 en vandig eller ikke-vandig flydende suspension.
De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, der er sædvanlige for farmaceuter, herunder blanding, granulering og sammenpresning, når det er nødvendigt, 35 til tabletformer eller blandinger, påfyldning og opløsning af bestanddelene, når det er hensigtsmæssigt, til dannelse af de ønskede orale eller parenterale slutprodukter.
13
DK 162629 B
Doser af de foreliggende forbindelser i en farmaceutisk doseringsenhed vil være en effektiv mængde, dvs. en ikke-toksisk mængde, valgt fra intervallet 0,1-1.000 mg/kg aktiv forbindelse, fortrinsvis 10-100 mg/kg. Den valgte dosis administreres 5 til en patient, som har behov for behandling fra 1-5 gange dagligt, oralt, rektalt, ved injektion eller ved infusion. Parenteral administration, som anvender en lav dosis, foretrækkes. Oral administration ved en højere dosis kan imidlertid også anvendes, når det er sikkert og hensigtsmæssigt for pati-10 enten.
De følgende- eksempler belyser fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen (eksemplerne 5-13) eller mellemprodukter derfor (eksempel 1-4). Udgangsforbindelserne i eksemplerne 1-3 15 er almindeligt tilgængelige eller fremstilles ved hjælp af kendte metoder. Alle temperaturer og smeltepunkter er angivet i grader Celcius.
Eksempel 1 20 25
En blanding af 13,6 g (0,1 mol) anisaldehyd, 13,3 g (0,1 mol) aminoacetaldehyddiethylacetal og 1 ml CH3OH blev opvarmet til 95*C i 10 min. En rest blev opløst i 150 ml ethanol og hydrogeneret over 10% Pd på carbon ved 0,34 MPa, indtil H2-optagel-30 sen var fuldstændig. Katalysatoren blev filtreret og filtratet behandlet med 10,4 g (0,107 mol) KSCN, 40 ml 3N HC1 og 40 ml H^jO. Blandingen blev tilbagesvalet, idet opløsningsmidlet fik Tov til at afdampe, indtil reaktionsblandingens volumen var 100 ml. Efter 45 min. forløb blev blandingen afkølet, og et 35 fast stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret. Om-krystallisation fra ethanol gav (l-(4-methoxybenzy1)-2-mercap-toimidazol, 15,0 g (68%), smp. 140-142eC.
14
DK 162629 B
Eksempel 2
?H
VV^A» s XJ w H3co
En opløsning af 10,75 g (0,05 mol) 3-brom-4-methoxybenzaldehyd og 6,65 g (0,05 mol) aminoacetaldehyddiethylacetal i 25 ml 10 ethanol blev tiIbagesvalet i 30 min. Opløsningsmidlet blev af-dampet, og resten blev opløst i CH2CI2. GH2CI2~oplØsningen af Schiff-basen blev vasket med mættet vandig NaCl, tørret (K2CO3) og· filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Resten af Schiff-basen blev opløst i 100 ml methanol, afkølet 15 til 5°C og- behandlet med 5,0 g NaBH4· Reaktionsblandingens temperatur fik lov til at stige til 22°C, og efter 4 timers forløb blev opløsningsmidlet afdampet. Resten blev optaget i diethylether, vasket med H2O, tørret (mgS04) og filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet. En opløsning af resten i CHCI3 20 gav efter behandling med etherisk HC1 ved henstand krystaller af N-(3-brom-4-methoxybenzylJaminoacetaldehyddiethylacetalhy-drochlorid, 10,75 g (58%), smp. 112-120°C.
En opløsning af 10,74 g (0,029 mol) N-(3-brom-4-methoxyben-25 zyl)-aminoacetaldehyddiethylacetalhydrochlorid og 3,37 g (0,35 mol) KSCN i 50 ml H2O, 50 ml ethanol og 5 ml 3N HC1 blev til-bagesvalet i 4,5 time. 100 ml H2O blev tilsat, og blandingen blev afkølet. Et fast stof blev filtreret fra, vasket med vand og tørret. Omkrystallisation fra ethanol gav 1-(3-brom-4-meth-30 oxybenzyl)-2-mercaptoimidazol, 6,3 g (72%), smp. 188eC.
35
DK 162629 B
Eksempel 3 is
SH
j/V<a,2)^N/JSJ
5 CH30 'KfT \=/
En opløsning af 12,5 g (0,07 mol) p-methoxyphenylpropionsyre i 100 ml CH2CI2 og en dråbe pyridin blev behandlet med 9,8 g 10 (0,077 mol) oxalylchlorid. Efter 2,5 times forløb blev opløs ningsmidlerne afdampet omhyggeligt til opnåelse af syrechlori-det som en olie. En opløsning af syrechloridet i 100 ml CH2C12 blev langsomt tilsat til en kold (0*C) opløsning af 14,7 g (0,14 mol) aminoacetaldehyddimethylacetal i 300 ml CH2CI2 med 15 en sådan hastighed, at temperaturen holdt sig under 20*C.
Efter en times forløb blev reaktionsblandingen heldt i vand, og CH2Cl2"la9et blev skilt fra og vasket med vandig Na2C(>3, 0,5 N HC1 og vand. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet var Ν-(β, j3-dimethoxyethyl )-p-methoxyphenyl prop ionam id 20 tilbage som et fast stof, 10,3 g (55%). En opløsning af dette amid 1 300 ml diethylether blev langsomt sat til en opslæmning af 4,0 g LiAlH4 i 400 ml diethylether og 350 ml tetrahydrofu-ran (THF). Efter 3,5 time ved 22eC blev LiAlH4-overskud forsigtigt destrueret, og reaktionsblandingen blev filtreret og 25 filtratet inddampet. Resten blev opløst i 100 ml 0,15 N HC1, vasket med diethylether, alkaliseret med NaHC03 og ekstraheret med diethylether. Ekstrakterne blev tørret (ttgS04), og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af N-[3-(4-methoxyphenyl )propyl]-aminoacetaldehyddimethylacetal, 4,6 g (52%), som 30 en ustabil olie.
En opløsning af 3,62 g (0,014 mol) N-[3-(4-methoxyphenyl)-pro-pyl]dimethylacetal og 1,4 g (0,0144 mol) KSCN i 20 ml ethanol, -5 ml H2O og 2 ml koncentreret HCl blev tiIbagesvalet i 5 ti-35 mer. 50 ml vand blev tilsat, blandingen blev afkølet, og et fast stof blev filtreret fra, vasket med vand og tørret. Om-krystallisation fra ethanol gav l-[3-(4-methoxyphenylJpropyl]- 2-mercaptoimidazol, 2,4 g (69%), smp. 108-109°C.
Eskempel 4 16
DK 162629 B
(JHO
5 · Ay \—/
En blanding af 15,0 g (0,068 mol) l-(4-methoxybenzyl)-2-mer-captoimidazol og 80 g Raney®-nikkel i 800 ml ethanol blev til-10 bagesvalet i 4 timer. Nikkelet blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. Resten blev opløst i 100 ml IN HC1, og denne opløsning blev vasket med diethylether. Det vandige lag blev alkaliseret med NaHC(>3 og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev tørret (K2CO3) og filtreret, og opløsnings-15 midlet blev afdampet til opnåelse af l-(4-methoxybenzyl)-imi-dazol som en olie, 8,7 g (68%). En opløsning af denne olie i acetone blev behandlet med hexamsyre og diethylether, og he-xamatsaltet blev krystalliseret, snip. 157-159°C.
20 En opløsning af 4,9 g (0,026 mol) 1-(4-methoxybenzyl)imidazol i en blanding- af 150 ml diethylether og 30 ml tetrahydrofuran (THF) under en argonatmosfære blev afkølet til -60eC og behandlet med 18 ml af en 1,7 M opløsning af n-butyl 1 ithium i hexan. Efter 1,5 times forløb blev der tilsat 2,25 g (0,031 25 mol) dimethylformamid (DMF), og reaktionsblandingen blev opvarmet til 22*C. Efter 30 min. forløb blev reaktionsblandingen behandlet med 100 ml 1,5N HC1, og denne vandige blanding blev vasket med diethylether. Det sure lag blev alkaliseret med NaHC03 og-ekstraheret med diethylether. Ekstrakterne blev va-30 sket omhyggeligt med vand, tørret (K2CO3) og filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Resten var en lysegul ustabil olie, 1-(4-methoxybenzyl)-2-formylimidazol, 4,9 g (87%).
35 17
DK 162629 B
Eksempel 5 rSH2 . U \_/
HO
• 2HBr
En kraftig omrørt suspension af 2,5 g (0,012 mol) l-(4-metho-xybenzyl)-2-for»ylimidazol i 30 ml vand blev behandlet med 6 g 10 CHaC02tta*3H20 og 1,5 g NH20H*HC1. Efter 2 timers forløb var 1-(4-methoxybenzyl)-2-formylimidazoloximen størknet. Oximen blev filtreret, vasket med vand, tørret og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 1,9 g (68%), smp. 201-204°C.
15 En opløsning af oximen i 100 ml ethanol blev hydrogeneret over Raney®-nikkel ved 0,34 MPa i 3 timer. Katalysatoren blev filtreret fra, og filtratet blev behandlet med etherisk HC1, og opløsningsmidlet blev afdampet. Resten blev omkrystalliseret fra ethanol tre gange til opnåelse af l-(4-methoxybenzyl)-2-20 aminomethylimidazoldihydrochlorid, 0,53 g (22%). En suspension af dette salt i 50 ml CH2C12 blev vasket med vandig NaHC03. CH2Cl2~op1øsningen af den fri base blev tørret (K2CO-3) og filtreret. Filtratet blev behandlet med en opløsning af 1,0 g (0,004 mol) BBr3 i 2,5 ml CH2CI2. Efter 6 timers forløb blev 25 methanol forsigtigt tilsat, og hele mængden af opløsningsmidler blev afdampet. Resten blev krystalliseret fra en blanding af methanol og diethylether til opnåelse af 1-(4-hydroxyben-zyl)-2-aminomethylimidazoldihydrobromid, 0,17 g (27%), smp. 252-254*0.
30 35
DK 162629 B
Eksempel 6
IS
Γ- NHC6H5
.2HCI
HjCO —
En opløsning af 1,88 g (0,0087 mol) l-(4-methoxybenzyl)-2-for-mylimidazol og 0,81 g (0,0087 mol) anilin i 20 ml ethanol blev 10 tilbagesvalet i 1,5 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til 22eC og behandlet med 3,0 g NaBH/i. Efter 3 timers forløb blev opløsningsmidlet afdampet. Resten blev optaget i diethylether, vasket med vand, tørret og filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Resten blev omdannet til dets dihydrochloridsalt i 15 en blanding af CH2C12 og ethylacetat med etherisk HC1 til opnåelse af 1-(4-methoxybenzyl)-2-phenylaminomethylimidazoldi-hydrochlorid, 1,8 g (56%), smp. 146-157eC.
Eksempel 7 20 Γ" NHCfiHs
N
ho \=y 25
En suspension af 1,6 g (0,0044 mol) 1-(4-methoxybenzyl)-2-phe-nylaminomethylimidazoldihydrochlorid i 100 ml CH2CT2 blev omdannet til dets fri base ved vask med vandig NaHG(>3. CH2C12 blev tørret (K2CO3) og filtreret, og filtratet blev behandlet 30 med en opløsning af 3,3 g (0,013 mol) BBr3 i 9 m-l CH^Cl2· Efter 3 timers forløb blev methanol forsigtigt tilsat, og hele mængden af opløsningsmidlet blev afdampet. Resten blev omkry-stalliseret fra methanol og diethylether til opnåelse af 1-(4-hydroxybenzyl)-2-phenylaminomethylimidazoldihydrobromid, 0,73 35 g (39%), smp. 198-200eC.
19
DK 162629 B
Eksempel 8
c°2H
ι^γ'^ν,Α^, ' w “
En blanding af 5,0 g (0,02 mol) 1-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]- 2-mercaptoimidazol, 40 g Raney»-nikkel og 200 ml ethanol blev 10 tilbagesvalet i 4 timer. Ni blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet. En rest blev opløst i 25 ml IN HC1 og vasket med diethylether. Den vandige fase blev alkaliseret med vandig NaHC03 og ekstraheret med diethylether. Ekstrakterne blev tørret over K2co3 og filtreret, og opløsningsmidlet blev afdam-15 pet. 1-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]imidazol var tilbage som en olie, 2,5 g (58%). Denne olie blev opløst i 100 ml diethylether og afkølet til -60*C under en argonatmosfære. En 1,7M opløsning af n-butyllithium i hexan, 8,2 ml, blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i 1,5 time. Argonet blev erstattet med 20 knastørt C02» 99 reaktionsblandingen blev omrørt kraftigt, indtil CC>2“0Pta9elsen ophørte. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 22eC, og det hvide lithiumsalt blev filtreret fra. Filterkagen blev vasket med diethylether og opløst i 10 ml vand. HCl, IN, blev tilsat indtil pH-værdi 4, ved hvilken pH-25 værdi der udkrystalliseredes et produkt. Produktet blev filtreret fra, vasket med vand og tørret. Produktet blev omdannet til dets HCI-salt ved behandling af en ethanolisk opløsning af det ovenfor filtrerede materiale med etherisk HCl og diethylether. Det resulterende 1-[3-(4-methoxyphenyl)propyl]imida-30 zol-2-carboxylsyrehydrochlorid var 1,2 g (35%), smp. 130*C (dekomponering).
35 20
DK 162629 B
Eksempel 9
f2H
f^VCH2\ N -HC1 n^ZOt^^ \=/
Der blev anvendt i alt væsentligt den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 8, bortset fra at mercaptoimidazolud-10 gangsmaterialet var l-(4-methoxybenzylJmercaptoimidazol, og den fremstillede forbindelse var l-(4-methoxybenzy1)imidazol- 2-carboxylsyrehydrochlorid, smp. 115°C (dekomponering).
Eksempel 10 15 c°2h T N\=/ · 1/2 H2° H0 20
En suspension af 1,1 g (0,0037 mol) l-[3-{4-methoxyphenyl)-propyl]imidazol-2-carboxylsyrehydrochlorid i 100 ml CH2CI2 -· blev ved 5*C behandlet med en opløsning af 2,8 g (0,011 mol) -BBr3 i 7-ml CH2CI2· Blandingens temperatur fik lov til at 25 stige til 22*C, og blandingen bive omrørt i 5 timer. Methanol blev forsigtigt tilsat, og efter ophør af en kraftig reaktion blev hele mængden af opløsningsmidler afdampet. En rest blev opløst i 10 ml vand, og pH-værdien justeret til 3,5 med vandig NaHC03· Produktet krystalliserede, blev filtreret fra, vasket 30 med vand og tørret. Omkrystallisation fra methanol gav l-[3-(4-hydroxyphenyl)propyl]imidazol-2-carboxylsyre, hemihydrat, 0,65 g (71%), smp. 136°C (dekomponering).
35 21
DK 162629 B
Eksempel 11
c°2H
5 AJ1 W -H2° HO v
Der blev anvendt i alt væsentligt den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 8, bortset fra, at mercaptoimidazolud-10 gangsforbindelsen var l~(4~methoxybenzyl)mercaptoimidazol, og den fremstillede forbindelse var 1-(4-methoxybenzyl)imidazo1- 2-carboxylsyre, hydrochlorid, smp. 115°C. Ved anvendelse i alt væsentligt af fremgangsmåden i eksempel 10 blev carboxylsyren omdannet til 1-(4-methoxybenzyl)imidazol-2-carboxylsyrehydro-15 chlorid, hydrat, smp. 135-142eC (dekomponering).
Eksempel 12 (j:H2NH2
20 I N N
\ / 2HC1
Der blev anvendt i alt væsentligt den samme fremgangsmåde som 25 i eksempel 4, bortset fra at mercaptoimidazol-udgangsmateria-let var l-benzyl-2-mercaptoimidazol, en i handelen værende forbindelse. Den. fremstillede forbindelse var l-benzyl-2-for-mylimidazol. I alt væsentligt ved anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 5 blev benzylimidazol omdannet til l-benzyl-2-30 aminomethylimidazoldihydrochlorid, smp. 185-187°C.
35

Claims (10)

1. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det om-20 fatter en 2-substitueret 1-aralkyl-imidazol med formlen 25 X hvor Y er -H, -OH eller -0CH3, 30. er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi-tuenter valgt blandt -H, -OH eller -OCH3, R er tC02H eller -CH2NHRl, R* er -H, phenyl eller benzyl, og n er 1-4, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller hydrat deraf, og en egnet bærer. 35 DK 162629 B
2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er fire hydrogenatomer, Y er -OCH3, R er -CO2H, og n er 1 eller 3, eller 5. er fire hydrogenatomer, Y er -OH, og n er 1 eller 3.
3. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er fire hydrogenatomer, Y er -OH, R er -CH2NHR1, n er 1, og 10 Ri er -H, X er fire hydrogenatomer, Y er -OCH3 eller -OH, R er -CH2NHR1, n er 1, og R1 er -CgHs, eller X er fire hydrogenatomer, Y er -H, R er -CH2NHR1, n er 1, og R1 er -H eller -CH^CgHs· 15 4. 2-substitueret 1-aralkyl-imidazol til anvendelse i det farmaceutiske middel ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen 20 f N Ti v W x 25 hvori Y er -H, -OH eller -OCH3, X er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi-tuenter valgt blandt -H, -OH eller -OCH3, 30. er ~C02H eller -CH2NHR1, R* er -H, phenyl eller benzyl, og n er 1-4, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller by-drat deraf, forudsat at når R er -CO2H eller -CHsNHCgHs, Y er 35 -H, og n er 1, er X ikke fire hydrogenatomer.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at X er fire hydrogenatomer, Y er -OCH3, R er -CO2H, og n er 1 DK 162629 B eller 3, eller X er fire hydrogenatomer, Y er -OH, og n er 1 eller 3.
6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 5 X er fire hydrogenatomer, Y er -OH, R er -CH2NHRI, n er 1, og Ri er -H, X er fire hydrogenatomer, Y er -OCH3 eller -OH, R er -CH2NHRI, n er 1, og R1 er -CgHs, eller X er fire hydrogenatomer, Y er -H, R er -CH2NHRI, n er 1, og 10 R1 er -H eller -ΟΗ^ΟβΗς.
7. Anvendelse af en 1,2-disubstitueret imidazol med formlen R j N X 20 hvor Y er -H, -OH eller -OCH3, X er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi-tuenter valgt blandt -H, -OH eller -OCH3, R er ^C02H eller -CH2NHR1, 25 "Ri er -H, phenyl eller benzyl, og n er 1-4, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller hydrat deraf til fremstilling af et farmaceutisk middel ifølge krav 1 til inhibering af DBH-aktivitet hos pattedyr. 30
8. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at X er fire hydrogenatomer, Y er -0CH3, R er -CO2R, og n er 1 eller 3, eller 35. er fire hydrogenatomer, Y er -OH, R er -CO2H, og n er 1 eller 3. DK 162629 B
9. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at X er fire hydrogenatomer, Y er -OH, R er -CH2NHR1» n er 1, og Ri er -H, 5. er fire hydrogenatomer, Y er -OCH3 eller -OH, R er -CH2NHRI, n er 1, og r! er -C5H5, eller X er fire hydrogenatomer, Y er -H, R er -CH2NHRI, n er 1, og Ri er -H eller -CH2C6H5. 10 10, Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 4, hvor R betyder -CH2NHRI, og Y, X, Ri og n har de i krav 4 angivne betydninger, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen
15 CHO N N γ1Λ^ w x1 20 hvor γΐ er -H eller -OCH3, og χΐ er en hvilken som helst kombination med indtil fire substituenter valgt blandt -H eller -OCH3, og n er 1-4, underkastes reduktiv aminering med en Rl-substi-25 tueret amin, hvor Ri har den i krav 4 angivne betydning, eller omsætning med hydroxylamin efterfulgt af reduktion, og når χΐ og/eller γΐ er -OCH3, eventuelt afbeskytter methoxygruppen til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 4, hvori X og/eller Y er -OH. 30
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 4, hvor R betyder -C00H og Y, X og n har de i krav 4 angivne betydninger, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 35 DK 162629 B H 5 ^ X1 hvori Y* er -tt eller -OCH3, X1 er en hvilken som helst kombination med indtil fire substi' 1° tuenter valgt blandt -H eller -0CH3, og n er 1-4, med et deprotoneringsmiddel efterfulgt af omsætning med C02· og, når X* og/e1ler Yl er -OCH3, eventuelt afbeskytter metho-xygruppen til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 4, 15 hvori X og/eller Y er -OH. 20 25 30 35
DK190284A 1983-04-12 1984-04-12 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf DK162629C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/484,123 US4532331A (en) 1983-04-12 1983-04-12 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
US48412383 1983-04-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK190284D0 DK190284D0 (da) 1984-04-12
DK190284A DK190284A (da) 1984-10-13
DK162629B true DK162629B (da) 1991-11-25
DK162629C DK162629C (da) 1992-04-13

Family

ID=23922842

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK190284A DK162629C (da) 1983-04-12 1984-04-12 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
DK099791A DK99791A (da) 1983-04-12 1991-05-24 Aralkylimidazol
DK099691A DK99691A (da) 1983-04-12 1991-05-24 Dopamin-beta-hydroxylase-inhibitorer og fremgangsmaade til deres fremstilling

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK099791A DK99791A (da) 1983-04-12 1991-05-24 Aralkylimidazol
DK099691A DK99691A (da) 1983-04-12 1991-05-24 Dopamin-beta-hydroxylase-inhibitorer og fremgangsmaade til deres fremstilling

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4532331A (da)
EP (1) EP0125783B1 (da)
JP (1) JPS59199678A (da)
AT (1) ATE39686T1 (da)
AU (1) AU575558B2 (da)
CA (1) CA1223598A (da)
DE (1) DE3475905D1 (da)
DK (3) DK162629C (da)
ES (2) ES8602686A1 (da)
GR (2) GR79885B (da)
IE (1) IE57234B1 (da)
PT (1) PT78389B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4992459A (en) * 1983-04-12 1991-02-12 Smithkline Beecham Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US4719223A (en) * 1985-10-31 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Imidazolethiol dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4743613A (en) * 1986-04-08 1988-05-10 Smithkline Beckman Corporation Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
JP2581556B2 (ja) * 1986-05-06 1997-02-12 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
NZ221427A (en) * 1986-08-18 1990-12-21 Smithkline Beckman Corp 2-mercaptoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4761415A (en) * 1986-08-28 1988-08-02 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4996221A (en) * 1987-01-13 1991-02-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Histamine derivatives as immune modulators
US4859779A (en) * 1987-03-24 1989-08-22 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4762850A (en) * 1987-03-24 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4839371A (en) * 1987-09-17 1989-06-13 Smithkline Beckman Corporation 3-aralkyl-2-mercaptoyridines as dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4882348A (en) * 1987-12-29 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4935438A (en) * 1987-12-29 1990-06-19 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4876266A (en) * 1987-12-31 1989-10-24 Smithkline Beckman Corporation 1-aralkyl-2-mercaptoimidazolines as DBH inhibitors
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
DK440989A (da) * 1988-09-12 1990-03-13 Smithkline Beecham Corp Dopamin-beta-hydroxylase inhibitorer
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
CA2032289A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
GB9010366D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Smith Kline French Lab Medicaments
WO1993014753A1 (en) * 1992-01-27 1993-08-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Histamine derivatives and methods for their use
WO2006107923A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL26729A (en) * 1965-10-21 1970-10-30 Geigy Ag J R 2-mercaptoimidazole derivatives and process for their preparation
BE793407A (fr) * 1971-12-28 1973-06-28 Hoechst Ag Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation
DE2259627A1 (de) * 1972-12-06 1974-06-12 Hoechst Ag Imidazolyl-(2)-thio-alkansaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
CA1028331A (en) * 1973-01-24 1978-03-21 Michio Nakanishi Imidazole compounds
JPS5069078A (en) * 1973-01-24 1975-06-09 Yoshitomi Pharmaceutical Shinkinaimidazoorujudotai no seizoho
FI803127A7 (fi) * 1979-10-03 1981-04-04 Glaxo Group Ltd Heterosyklisiä yhdisteitä.
GB2096987B (en) * 1981-04-22 1984-04-04 Farmos Oy Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GR79885B (da) 1984-10-31
GR79907B (da) 1984-10-31
DK99691D0 (da) 1991-05-24
DK99791D0 (da) 1991-05-24
ES8601909A1 (es) 1985-11-01
ES539565A0 (es) 1985-11-01
PT78389A (en) 1984-05-01
DK99791A (da) 1991-05-24
AU575558B2 (en) 1988-08-04
EP0125783B1 (en) 1989-01-04
DK99691A (da) 1991-05-24
DK162629C (da) 1992-04-13
US4532331A (en) 1985-07-30
DE3475905D1 (en) 1989-02-09
ATE39686T1 (de) 1989-01-15
EP0125783A1 (en) 1984-11-21
JPS59199678A (ja) 1984-11-12
IE840875L (en) 1984-10-12
PT78389B (en) 1986-09-15
DK190284D0 (da) 1984-04-12
IE57234B1 (en) 1992-06-17
ES531552A0 (es) 1985-12-01
ES8602686A1 (es) 1985-12-01
AU2672284A (en) 1984-10-18
CA1223598A (en) 1987-06-30
DK190284A (da) 1984-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
CZ398191A3 (en) Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
FR2735127A1 (fr) Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
JPS638935B2 (da)
HUT61727A (en) Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same
FR2573075A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH05509311A (ja) １，４―二置換ピペラジン
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP2005516898A (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
IE780110L (en) Amides.
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
US4131686A (en) Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
NO173010B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid
FI79709C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-pyridyloxi-2 eller 3-indolylalkylamino-2-propanolderivat.
JPS589090B2 (ja) 新規フエニルアミノアルカン類の製造方法
CH657848A5 (de) 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend.
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
CA1241003A (en) DOPAMINE-.beta.-HYDROXYLASE INHIBITORS
EP1622898A1 (en) Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US4772723A (en) Dopamine β-hydroxylase inhibitors
US4707488A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed