JPS59199678A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 - Google Patents

ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質

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JPS59199678A
JPS59199678A JP59074801A JP7480184A JPS59199678A JP S59199678 A JPS59199678 A JP S59199678A JP 59074801 A JP59074801 A JP 59074801A JP 7480184 A JP7480184 A JP 7480184A JP S59199678 A JPS59199678 A JP S59199678A
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ジエイムズ・エス・フラジ−
カ−ル・カイザ−
ロウレンス・アイバン・クラス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はドーパミン−β−ヒドロキンラーセ抑制物質に
関する。
発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３つ
の過程でノルエピネフリン（ｊＮ　Ｅ　）に変換される
。中間体はジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）
　　とドーパミン（ＯＡ）である。後者は、ｍ　Ｚ　オ
よびアスコルビン酸の存在下でドーハミンーβ−ヒドロ
キシラーセ（ＤＢＨ）によってフルエピネフリンに水酸
化される。
カテコールアミン活・岐の抑制は、高血圧を低−ドさせ
ることが知られている〔例えは、マッグら（Ｍａｌａ　
ｅＬ　ａｌ、、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍ、　’ｌ’ｈ
ｃｒ、、　１４．５４１　　（１９７３））およびテラ
ザワら（Ｔｅｒａｓａｗａ　ｅｔ　ａｌ、。
Ｊａｐａｎ　Ｃ１ｒｃ、　Ｊ、、　３５．３３９　　（
１９７１））参照〕。
ウエインンルフーム（Ｗｅ　ｉ　ｎｓ　ｈ　ｉ　Ｉ　ｂ
ｏｕｍ　、へ１ａｙｏ　Ｃ１ｉｎ。
Ｐｒ０Ｃ，，５５，３９（１９８０））は、アドレナリ
ン様受容体を干渉してカテコールアミン活性を抑制する
化合物を報告している。また、カテコールアミン生合成
経路はその３つの過程のいずれか（こおい−Ｃ抑制する
ことかでき、これにより１＼１″、の濃度が減少する。
（１シ〕血汁の低下（こ加え、１＼Ｅ合成抑制物質は、
利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤と
しても作用する。］）７３１−１　　活性の抑制はＤＡ
の濃度を増加させる利点を付加することかでき、これは
、エルレイヒら（Ｅｂｒｒｅｉｃｈ　ｃｔ　ａｌ、。
”　Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｈｙｐｃｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒ
ｕｇｓ　、　”　ＳｐｅｃｔｒｕｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ、　１９７６　、Ｉ）Ｐ　４０９−４３２　）　！こ
よって報告されているよう（こ、ある濃度において選択
的な血管拡張活性を有することか判明している。
Ｄｉミロ−抑制物質は、また、ラットにおける胃貴痘の
形成を減少または防止することかヒダ力ら（１−１ｉｄ
ａｋａ　ｃｔ　ａｌ、、　”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎ
ｅ　ａｎｄ　５ｔｒｅｓｓ、　’ｅｃｌｉｔ、　ｂｙ　
Ｕｓｄｉｎ　ｅ＋　ａｌ　、　ｌ’ｅｒｍａｇｏｎ　Ｐ
ｒｅｓｓ、　０ｘｆｏｒｄ。
１９７６、ＰＰ、１５９〜１６５）およびオースミら（
Ｏｓｕｍｉ　　ｃｔ　ａｌ、、　Ｊａｐａｎ、　Ｊ、　
Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏｌ、、　２３　、９０４（１９７３
））ｆこよって証明されている。
多くの］）　Ｂ　ｒ＊抑制物質が知られているが、これ
らの薬剤は、いずれも、該薬剤の有する非特異性て、し
はしは、毒性である性質のために臨床的に適用された例
は見当らない。例えば、フサリン酸は、肝奉性であるこ
とか知られている（例えは、テラサワら（Ｔｃｒａｓａ
ｗａ　Ｃ１ａｌ、、　Ｊａｐａｎ、Ｃｉｒ、　Ｊ。
３５．３３９（１９７１）およびその引用文献参照）。
ピコリン酸構造か多くの金属タンパク質や酵素と非特異
的に相互作用し、Ｊ忍められる種々の副作用を生じるも
のと考えられる。
英国特許明細書第１１５５５８０号は、式：〔式中、ｋ
およびＲ３はＨおよび１（１は置換フェニルてあってよ
い〕 で示される化合物を開示している。該化合物は鎮痛、抗
炎症および解熱特性を有すると記載されている。ゲハー
ｌ゛ら（Ｇｃｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ　）による米国特許
３９１５９８０号は、該Ｒ１かフェニルまたはフェニル
（炭素数１〜３）アルキルとなれるような化合物をイミ
ダゾリル−２−チオアルカン酸エステルへの中間体とし
て開示している。
アイバーソン（Ｉｖｃｒｓｏｎ、　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ
、　５ｃａｎｄ、。
２１．２７９　（１９６７））は、式：〔式中、ｋは−
Ｃ０２Ｈまたは−ＣＨ２Ｎ　ＨＣ６）−１５であってよ
い〕 で示される化合物を報告しているか、該化合物の医薬用
途は記載されていない。
発明の概要 本発明は、イミダゾール−２−カルボン酸または２−ア
ミンメナルイミダゾール基およびフェネチルアミン類似
体基を有する化合物によりＤ　Ｂ　Ｈ活性を抑制できる
との知見に基つく。さらに詳しくは、本発明は、式。
〔式中、Ｙは−Ｈ、−ＯＨ、−０ＣＩ−１３、ハロゲン
（例えは−Ｆ）　、−ＣＦ３または炭素数１〜４のアル
キル；Ｘは−Ｈ，−０Ｉ−１、−０ＣＨ３、ハロケン（
例えは、−Ｆ）　、−ＣＦ３、炭素数１〜４のアルキル
またはそれらのいずれかの組合せ可能な４個までの置換
基ｉ　Ｒは−Ｃ０２ｉ−１または−ＣＨ２ＮＨＲＩ　；
　Ｒ：ｌは−１１、フェニルまたはベンジル；およびｎ
はＯ−４，但し、技が−Ｃ０２］（または−ＣＨ２へＩ
（Ｃ６Ｈ５、Ｘか斗■である場合、Ｙは−Ｈ以外を意味
する〕で示される新規化合物またはその医薬上許容され
る酸付加塩または水化物を提供するものである。
本発明の化合物の好ましい具体例の１つにおいては、ｋ
は−ＣＯ２Ｈであって、ｎは１または３である。第２の
好ましい具体例においては、ｋは１　　。
−Ｃ’Ｈ２ＮＨＲ、Ｙは−Ｈまたは−ｏｉ−＋；ｔｔｉ
は−Ｈまたはヘンシル；およびｎは１である。
本発明は、また、有効計の式： 〔式中、Ｙ　バーＨ、−０ｒ−１、−ｏｃ■ｉ３、−Ｆ
、−ＣＦ３または炭素数１〜４のアルキル；Ｘは−■］
、−０１−１゜−ＯＣＩ（３、−Ｆ、−ＣＦ３、炭素数
１〜４のアルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能
な４個までの置換基；には−Ｃ０２■１または−ＣＨ２
１＼す旧ｔｌ、ｉｎバー１１、フェニルまたはベンジル
；およヒｎ　ｉ；ｔ、　。
〜４を意味する〕 て示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
または水化物を患者に投与することからなる１Ｉｒｊｉ
乳動物においてＤ　Ｂ　Ｉ（活性を抑制する方法を提供
する。
本発明の方法においては、好ましくは、■（が−Ｃ０２
Ｈでｎが１または３あるいはｋが一鉗２ＮＨＲＩ、Ｙか
−Ｈまたは−ｏｎ、Ｒ１か−Ｈまたはベンジルで、ｎか
１である。
本発明には、本発明の方法（こ有用な化合物および医薬
担体からなる医薬組成物か包含される。医薬上許容され
る酸付加塩および水化物も、ｒ＋ｉＪ記の式中に包含さ
れる。
本発明は、また、式： 〔式中、ｙｌバー１４、−０ＣＩ−１３、−Ｆ、−ＣＦ
３ｔ　タハ炭素数１〜４のアルキル、Ｘｉは−１（、−
０にｌ−１３、−１・、−ＣＦ３または炭素数１〜４の
アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な４個ま
での置換基。
Ｒ’バー　１４、フェニルまたはベンジル；およびｎは
０〜４を意味する〕 で示される化合物を提供する。この化合物は還元によっ
て本発明の２−アミノメナルイミクゾール（こ変換され
る。
本発明は、また、式： Ｃ式中、Ｙｌは−Ｈ１−〇ＣＨ３、Ｆ、−ＣＦ３または
炭素数１〜４のアルキル、ＸＩは−１−１、−０ＣＨ３
、−Ｆ、−ＣＦ３または炭素数１〜４のアルキルまたは
それらのいずれかの組合せ可能な４個までの置換基；ｎ
は０〜４；および八４はアルカリ金属の有機塩を意味す
る〕 で示される化合物を提供する。この化合物はＣＯ２によ
るクエンチングで本発明のイミダゾール−２−カルボン
醒に変換される。
本発明の化合物は、弱い金属キレート官能基を含有する
。該化合物は、また、ベンジルオキシアミン、ベンジル
ヒドラジン１．トリプタミンおよびセロトニンのような
フェネチルアミン類似体抑制物質か有するようなフェニ
ル基を含有している。
本発明の化合物は、対応する２−メルカプ）−後記の実
施例に示すような方法により製造できる。
出発物質のメルカプトイミダゾールは、公知であるか（
例えは、米国特許第３９１５９８０号および英国特許第
１１５５５８０号参照）、または対応する、公知の、刊
行物に記載されたまたは後記の反応式１（こ示すような
公知の技術により容易に得られるベンズアルデヒドから
製造できる。反応式■において、ＸおよＯ；’ｙｌは、
各々、ＸおよびＹｌ を意味する。但し、Ｙか一０ｆ（である場合、いは−０
ＣＨ３で、Ｘか−ＯＨである場合、Ｘｌは一〇（）＝１
３である。ｎは０〜４であるか、この式ではｎか１の場
合を示しである。反応式■は、ベンズアルデヒド〔工〕
のアミノアセトアルデヒドアセクールによる還元アミノ
化と、それに続く、例えは、接触水素添加またはＮａＢ
Ｉ−Ｉ　　ＬｉＡｌＨ４またはＡｌ１−＋３１ のような還元剤での処理による還元で置換ペンシルアミ
ン中間体ＣＩ）を得ることを示している。酸性チオシア
ネートとの反応番こより、式ＣＩＩ）の中間体から式Ｃ
ＩＩＩ）の出発物質のメルカプトイミタゾール化合物が
得られる。式（Ｊｌｌ）の化合物は、以下の記載および
後記実施例に示すような公知の方法によって本発明の化
合物に変換できる。
反応式Ｉ 〔■〕 し■〕 ｎか０である１−フェニル置換２−メルカプトイミダゾ
ール出発化合物は、好ましくは、後記実施例１に示すよ
うに居当に置換されたフェニルイソψオシアネートをア
ミノアセトアルデヒドアセクールと反応させ、ついて、
強酸触媒により環化させて調製する。
ｎか２．３または４である化合物は、好ましくは、後記
実施例４に示すように調製する。置換フェニルアルカン
酸の酸塩化物をアミノアセトアルデヒドアセタールとカ
ップリンクし、ついて、還元によす該置換フェニルアル
キルアミン中間体を得る。
反応式Ｉｉこおいて、ＹｌはＹと同じであるか、Ｙが一
０Ｉ−１である場合には、Ｙは一〇Ｃｌ−１３を意味し
、該４−アルコキシ基を、例んは、１３　Ｂ　ｒ　３ま
たはＨＢｒで脱保護するか、または希水酸化吻て親核的
芳香置換させて該フェノール（Ｙか−０１１）を得る。
Ｘは２．３．５または６位における１またはそれ以上の
置換基であってよいか、該置換基の組合せは可能なもの
、すなわち、立体障害により名１ しく不安定（こならｊＳいものとする。Ｘか−ｏｃｔ−
＋８である場合には、ｙ　１　＋こついて前記したと同
様に脱保護てきる。
式〔ｉｌ、ｌ　〕の〕出発メルカプトイミタゾーをラネ
ーニッケルにより脱硫化して親代合物であるアラルキル
イミタソールを得、これをアルカリ金属の有機塩で処理
してアラルキル置換２−アルカリ全屈イミダゾール中間
体を得ることができる。該アルカリ金属置換基は、後記
実施例５のように二置換ポルムアミドでクエンチングし
てＭｅし、２−アルデヒドを得るか、または後記実施例
９のように００２でクエンチングして置換し、２−カル
ホン酸を得ることかできる。
対応する置換アミンメチル化合物〔１（は−ＣＩ−１２
Ｎ（Ｒ１（Ｒ］バーｉ−１、フェニルまたはベンジル）
〕は、〕該２−アルテヒド化合から、後記実施例６に示
すように２−アルドキシムまたは２−アルドキシムのＯ
−アルキルエステル中間体の還元（こよるか、または後
記実施例７に示すように第１級または第２級アミンによ
る還元アミノ化（こよって製造することができる。
本発明の化合物の医薬」−許容される酸付加塩は、強い
またはＪＷ度な強さの有機または１）Ｈｆ、　ｊ＝５４
酸にて公知の方法により形成される。例えは、該塩基を
無機または有機酸と、エタノールのような水混和性溶媒
中で反応させ、溶媒を除去して塩を単離させるか、末た
は、エナルエーテルまたはクロロホルムのような鎖酸を
溶解できる水非混和性溶媒中で反応させ、直接または溶
媒の除去により所望の塩を分離する。本発明（こ包含さ
れる該塩の例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳
酸塩、ンユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン１り塩、ペンセンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およＯ・
硝酸塩か挙けられる。
本発明の化合物は、該化合物をＩ）　Ｂ　Ｉ−１？市外
の抑制に使用できるので、利尿剤、ナトＩＪウム利尿イ
（ｊ、強心剤、抗誦血圧剤および血管拡張剤ｆＪらひに
抗潰瘍誘発剤および抗バーキソン症候群Ａｌｌとしての
／＼ 治療的有用性を骨する。本発明の方法および組成物に有
用な本発明の化合物および１ζか−ＣＯ２１−■または
−Ｃ１−１２ｔ＼ｔ１ｃ６＋気、Ｙか−Ｉ」、Ｘか−Ｉ
Ｉおよびｎか１の化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　（こお
けるＩ）　１３　＋、−Ｔ　（ｒｐ制活性を、Ｄ　Ｂ　
Ｈの存在下、チラミンのオクト／々ミンへの変換を分析
するための標準的な方法によって調べた。オクトパミン
は、過ヨウ素酸ナトリウムてＰ−ヒドロギンベンズアル
テヒドに酸化した後、３３０　ｎｍ　！こおける分光光
度法による吸光度の測定で分析した。結果を以下の第１
表番こ示ず。
１↓１］制は、Ｄ　Ｂ　Ｉ−１活性か半分にｆＳる該化
合物のモ）Ｌｔ濃度（■Ｃ３ｏ）で示す。融点は℃て示
す。このテストにより、フザリン酸が８×１０　のＩＣ
５０を有することかわかった。
本発明の化合物のある押の化合物を含め、咄乳用におけ
るｉ）　Ｂ　ＩＩ活性の抑制に使用できる化合物ノｉｎ
　ｖｉｖｏ　（こおける？占′１牛のテス１〜に、つぎ
（こ示す方法を用いた。ＩＱ）−ＣＯ２■−１または−
ＣＩ−１２ＮＩＩＣ６Ｈ５、Ｘか−１１、Ｙ′ｈ）−Ｈ
およびｎが１である化合物は、本発明の化合物自体では
ないか、しかし、本発明の医薬組成物および方法に用い
ることかてきる。
Δ（−性オカモトーアオキ系自然発生高血Ｈ−ラッ［・
（１６〜２０週令）をテストに用いた。テストＭ’１日
の午後から動物を絶食させ、翌朝、ナス１゛化合物の１
回目の用量を生理食塩水２５ｍ１／ｋｔｉと共に経口投
与した。ついで、動物を代謝ケーン（こ入れ（各ケージ
３匹つつ）、尿を３時間集めてナトリウム、カリウムお
よびクレアチニン（こついて分析した。ティルーカフ法
（ｔａｉｌ　−ｃｕｆｆ　ｍｅｔｈｏｄ　）　Ｈ（、よ
り収縮期血圧および心拍数を測定し、動物にテスト化合
物の２回目の同一用量を与えた。２回目の投与後２時間
して収縮期血圧および心拍数を再び測定する。００２％
アスコルビン酸を含む生理食塩水中の溶液または懸濁液
として薬４］を投与した。
体Ｗｓ　２７０〜３２０ｇの；３匹のラットを用（・）
ｊこ。
各切物は、２・１時し白部処理投与後、２４時ｉト１」
θ）　ＪＩＪ１１？５ｉ内くこ０．９９ｏ生浬食塩水中
、５ｍ４（７）投与’Ｊ　１ｉｌ−および５０１ノｒｇ
　／　ｌ（＜７または２５）ｎｇ　／　Ａ：（）の用［
ｊ」：製度の２１［月の腹腔内注射を受けた。結果の平
均をり、ドの第２表に示す。各実験につき３匹の対照リ
ノ物を川Ｇまた結果の平均を該テスト動物の結果の）−
σ）カツフ内に示す。
！（ 第２表の分析結果は、該化合物か、■Ｃ５０のデータお
よび／またはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるそれらのすトリウ
ム利尿、利尿および抗高血圧および／または強心活性（
こよって示されるように、Ｄ　Ｂ　Ｈ活性を抑制するこ
とを示している。例えは、■（か−Ｃ０２ト■、Ｘおよ
びＹか−１１およびｎか３である化合物は、ナトリウム
利尿剤、利尿剤、抗高血圧剤および強心剤として著しい
ｉｎ　ｖｉｖ□活性を示し、ｋか−ＣＯ２＋４、）′か
−ＱＨ，Ｘか一■１およびｎか３である化合物は、著し
い利尿活性を示し、１丸か−Ｃ８２Ｎ　Ｉ（。、Ｙか一
０Ｉ−１、Ｘが−１４およびｎか１である化合物４才、
著しい抗高血圧粘性を示し、ｋか−ＣＨ２ＩＮｌ−１Ｃ
６Ｈ５、Ｙが−ＯＨ，Ｘか一■］およびｎが１である化
合物は、著しい強心活性を示す。利尿活性を何する化合
物は、抗尚血圧剤として有用であることか知られている
。
該化合物は、カプセル、錠剤または注射剤のようす部会
よい投与単位形に処方することかできる。
用いることかできる医薬担体は固体または液体でよい。
固体担体には、とりわけ、乳糖、白陶土、ショ糖、クル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マク不ソウムおよびステアリン酸か包含される。液体
担体には、とりわけ、シロップ、ピーナツ油、オリーフ
浦および水が包詮される。同様に、担体あるいは布釈剤
には、モノステアリン酸クリセリルまたはジステアリン
酸クリセリルの単独またはワックスとの併用のようない
ずれもの遅延物質か包含される。固体担体の量は広範に
変化させることかできるか、好ましくは、投与単位当り
約２５　＋Ｉ＋９〜約１ｇである。液体担体を用いる場
合、該組成物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラ
チンカプセノペアンプルのような滅菌注射欣または水性
または非水性懸濁液の形とできる。
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
遇した成分の混合、顆粒化および、要すれば、錠剤（こ
ついては打錠ある０は混合、充填および溶解を含む通常
の製剤化技術に従って装造される。
医薬投与単位における本発明の化合物の量は、該活性化
合物の０］〜１０００１１１！７７ｋＱ、好ましくは１
０〜１００　ｒノｒｆ／　／ｋＱの範囲から選はれる有
効、かつ、非毒性量とすることかできる。この選択した
量を治療の必要な患者に１日当り、１〜５回、経口的、
直腸を経て、または注射あるいは注入により投与する。
非経口投与は低用量を用いることか好ましＧ゛。しかし
なから、経口投与は、患者に安全で、郁合よい場合には
、高用量で用いることもてきる。
つきに実施例を挙げて本発明の化合物（実施例６〜１４
）およびその中間体（実施例１〜５）の製法を説明する
。実施例１〜４の出発化合物は市販のものか、または公
知の技術によって調製される。
クロロホルム］、ＯＯｄ中のＰ−メト干ンフェニルイソ
チオシアネート１０ｑ（０，０６モル）の１容液をアミ
ノアセトアルデヒドジメチルアセクール６．３９　（０
，０６モル）で処理する。溶媒を蒸発させ、残渣をエタ
ノールから再結晶させてヘー（Ｐ−メトキシフェニル）
−Ｎ’−（β、β−ジメトキンエチル）チオウレア９．
２ｇを得る（５７％）。濃硫酸５　ｍｌおよび水２Ｑｍ
ｌの溶液中の該チオウレオの懸濁液を３時間還流する。
混合物を冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する
。エタノールから再結晶させて１−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メルカブトイミクソール４．９ｇを得る（
７０％）。融点２１５〜２１７℃。
該化合物を、例えば、後記実施例６に示すように脱保護
してＹか一〇Ｈであるフェノール化合物を製造する。
実施例２ ＳＩ（ アニスアルデヒド１３．６９　（０，１モル）、アミノ
アセトアルデヒドジエチルアセクール１３．３１ｉ’（
０１モル）およびメタノールｌ　ｍｅの混合物を９５℃
で１０分間加熱する。残渣をエタノール１．５０ｍｌに
溶解し、炭素」二１０％パラジウムを用い５゜ｐｓｉ　
（Ｑ、３４ＭＰａ）　ｊこて、水素の吸収が完了するま
で水素添加する。触媒を濾過し、ｐ液をチオシアン酸カ
リウムＩ　Ｏ，４ｇＣ０，１０７モル）、３へ塩酸４０
ｍ１および水４ＱｍＪで処理する。混合物を還流し、反
応混合物の容量が１００．ｕｌになるまで溶媒を蒸発さ
せる。４５分後、混合物を冷却し、固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥する。エタノールから再結晶させて１−（
４−メトキシベンジル）−２−メルカプトイミダゾール
１５、ｏｇを得る゛（６８％）。融点１４０〜１４２℃
。
実施例３ Ｈ エタノール２５ｍ１中の３−ブロモ−４−メトキシベン
ズアルデヒド１０．７ｇＭ（’０．０５モル）およびア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセクール６．６５ｇ（
０，０５モル）の溶液を３０分間還流する。溶媒を蒸発
させて、残渣を塩化メチレンに溶解する。該シッフ塩基
の塩化メチレン溶液を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し
、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残ったシ
ッフ塩基をメタノールｉｏｏｍｇに溶解し、５℃に冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム５．０ｇで処理する。反応
混合物を２２℃ｔこ温め、４時間後、溶媒を蒸発させる
。
残渣をジエチルエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ　　　　　。
せる。クロロホルム甲の残渣の溶液をエーテル性塩化水
素で処理し、放置して結晶のｒｑ　−（３−７０モー４
−メト干ジベンジル）アミ／アセトアルデヒドジエナル
アセクール塩酸塩１０．７５ｇを得る（５８％）。融点
１１２〜１２０℃。
水５０ｍ１、エタノール５０ｍ／！および３Ｎ塩酸５ｍ
ｌ中のＩＮ　−（３−フロモー４−メトキンベンジル）
アミノアセトアルテヒドジエチルアセクール塩酸塩１０
．７４ｇ（０，０２９モル）およびチオシアン酸カリウ
ム３．３７ｇ（０，３５モル）の溶液を４．５時間還流
する。水１００ｍ６を加え、混合物を冷却する。固体を
濾過し、水で洗浄し、乾燥する。エタノールから再結晶
させて１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−２
−メルカプトイミダソール６．３ｇを得る（７２％）。
融点１８８℃。
実施例４ 塩化メチレン１００ｍＪ中のＰ−メトキシフェニルプロ
ピオン酸１２．５ｇ（０，０７モル）およびピリジン１
／１１ｉの溶液を塩化オキサリル９．８　ｇ（０，０７
７モル）で処理する。２５時間後、溶媒を完全（こ蒸発
させて曲状の酸塩化物を得る。塩化メチレン１００ｍ／
の酸塩化物の溶液を塩化メチレン３００ｍ１！中のアミ
ノアセトアルデヒドシメナルアセタール１４．７ｇ（０
，１４モル）の冷却（００Ｃ）溶液に、温度が２０６ｃ
Ｊ２を下で保持されるような速度でゆっくり加える。１
時間後、反応混合物を水に注き、塩化メチレン層を分離
し、水性炭酸ナトリウム、Ｑ、　５　Ｎ塩酸および水で
洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発させて固体の１＼−（β
、β−ジメトキンエチル）−Ｐ−メトキシフェニルプロ
ピオンアミド１０．３ｇを得る（５５％）。ジエチルエ
ーテル３００ｍｆｆ中の該アミドの溶液をジエチルエー
テル４０（Ｊｕｌおよびテトラヒドロフラン（Ｔｌ（Ｉ
’）　３５０　ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム４
．０９のスラリーにゆっくり加える。２２℃で３．５時
間後、過剰の水素化アルミニウムリチウムを注意しなか
ら分解し、反応混合物を濾過し、Ｐ液を蒸発する。残渣
を０．１５Ｎ塩酸１００ｍ１に溶解し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、炭酸水素ナトリウムで塩基性（こし、ジエ
チルエーテルで抽出する。抽出液をｆ流酸マクネカラム
で乾燥し、溶媒を蒸発させＣ不安定な曲状のｒ’１−Ｃ
３−Ｃ４−メトキシフェニル）フロビル〕アミノアセト
アルデヒドンメチルアセタール４６ｇを得る（５２％）
。
エタノール２０ｍ１、水５ｍｔおよび暖塩酸２罰中のｒ
−Ｃ３−（４−メトキンフェニル）プロピル１ツメチル
アセクール３６２ｇ（００１４モルジおよびチオノアン
酸カリウム１．４ｇ（０，０１４４モル）の溶ｄノを５
時間還流する。水５０ｍ１を加え、混合物を冷却し、固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。エタノールから再
結晶させて１−ｔ３−（４−メト千ソフェニル）フロビ
ル）−２−メルカプトイミダゾール２．４ｇを得る（６
９％）。融点、１０８−１０９℃。
実施例５ エタノール８００ｒｎｌ中の１−（４−メトキシベンジ
ル）−２−メルカプトイミダゾール１５０ｇ（０，０６
８モル）およびラネーニッケル８０９の混合物を４時間
還流する。ラネーニッケルをｐ去し、Ｐ故を蒸発する。
残渣をＩＮ′塩酸塩酸１００屹ｅｓ　解し、この溶液を
ジエチルエーテルで洗浄する。
水層を炭酸水素ナト’ＩＩウムて塩基性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出面を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させて曲状の１−（４−メトキシベンジル
）イミダゾール８７Ｉ／を伺る（６８％）。アセトン中
のこの油の溶液をヘキサミン酸およびジエチルエーテル
で処理し、ヘキサミン酸塩を結晶化させる。融点１５７
〜１５９°Ｃ。
アルコン雰囲気下、ジエチルエーテル１５０　ｍｌおよ
びテトラヒドロフラン（Ｔ’ト””）　３０　ｍｌの混
合物中の１−（４−メトキシヘンシル）イミダゾール４
．９＆（０，０２６モル）の溶液を一６０″Ｃ１こ冷却
し、ヘキサン中の１．、７　ＩＶＩｎ−フチルリチウム
溶液１８ｒｎｌで処理する。１５時間後、ジメナルホル
ムアミ１−゛（Ｄｈｑｌ’）　２．２５９　（０，０３
１モル）を加え、反応混合物を２２°Ｃに加温する。：
３０分後、反応混合物を１．５１＼塩酸１００ｒｎｅて
処理し、この水性混合物をジエチルエーテルで洗浄する
。酸性層を炭酸水素ナトリウムで塩基性（こし、ジエチ
ルエーテルで抽出する。抽出面を水で十分に洗浄し、炭
酸カリウムで乾燥し、Ｐ庖し、溶媒を蒸発させ曲 る。残渣は、不安定な淡黄慶ヒの１−（４−メトキノペ
ンシル）−２−ホルミルイミタソール４９ｇである（８
７％）。
実施例 、２　Ｈ’、１３　ｒ 水３Ｑｍ／中の１−（４−メトキシヘンシル）−２−ホ
ルミルイミクソール２．５ｉ／（０，０１２モル）の激
しく攪拌した溶液を酢酸ナトリウム三水化物６ｇおよび
ＩＮＨ２（ＪＨ−ＨＣＩ　　１．５９で処理する。
２　時ＩＬ４ｊ　後、１−（４−メトキノベンジル）−
２−ポルミルイミタゾールオキンムが固化する。該オキ
シムを濾過し、水で洗浄し、乾燥し、エタノールから再
結晶させる。該オキシム１９ｇを得る（６８％）。融点
２０１〜２０４℃。
エタノール１．００　ｍｌ中の該オキシムの溶液をラネ
ーニッケル」−１５０ＰＳ！　（０，３４Ａ１１’ａ）
にて３１）７１間水素添加する。Ｊ拙媒を濾過し、Ｐ液
をエーテル性ＨＣＩで処理し、溶媒を蒸発させる。残渣
をエタノールから３回再結晶させて１−（４−メトキシ
ベンジル）−２−アミノメチルイミダソールニ塩酸塩０
．５３．＆を得る（２２％）。塩化メチレン５０ｍ１中
のこの塩のｉｇ　；ｂｂ液を水性炭酸水素す）　ＩＪウ
ムで洗浄する。該遊離塩乱の塩化メチレン溶液を炭酸カ
リウムで乾燥し、Ｐ適する。戸数を塩化メチレン２．５
　ｍｌ中の三臭化ポウ素］、、　Ｏｇ（０，００４モル
）Ｏ）ｉ容敢て処理する。６時間後、メタノールを注意
しｆｓから加え、溶媒を全て蒸発させる。残渣ヲメタノ
〜ルおよびジエチルエーテルの混合液から再結晶させて
１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−アミンメチルイ
ミタゾールニ臭化水素酸塩０．１７’ｌを得る（２７％
）。融点２５２〜２５４℃。
実施例７ エク／−ル２０ｍｇ中の１−（４−メトキシペンシル）
−２−ホ、ルミルイミダソ−ル１８８！ｉ’（０、００
８７モル）およびアニリン０８１　ｇ（０，００８７モ
ル）の俗ｌ佼を１５時間還流する。反応混合物を２２“
Ｃに冷却し、水素化ポウ素ナトリウム３．０９で処理す
る。３時１Ｍ後、溶媒を蒸発させる。残渣をシエナルエ
ーテル番ことり、水で洗浄し、乾燥シ、θ−′過し、溶
媒を蒸発させる。塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合
液中で、エーテル性Ｍ　ＣＩにて該残渣をその二塩酸塩
に変換させて１−（４−メト千シベンンル）−２−フェ
ニルアミノメナルイミダゾ−ルニ塩酸塩１．８ｇを得る
（　５６　ｔｏ　）。融点１４６〜１５７℃。
実施例８ 塩化メチレン１０ｏｆｎｔ中の１−（４−メトキシヘン
シル）−２−フェニルアミノメナルイミダゾ−ルニ塩酸
Ｊ＝１６９　（ｏ、ｏｏ４４モル）の亡濁准を水性炭酸
水素すｌ−１）ラムて洗浄し−Ｃその、Ｉ！！ｆ１７１
１ｒ塩ノ、（に変換させる。該塩化メチレン腎血を炭１
′１リカリウムで乾燥し、？ノウ過し、ｐ液を塩化メチ
レン９ｍ（中の三臭化ホウ系３．３ｇ（０，０１３モル
）の溶液で処理する。３時間後、メタノールを注意しな
から加え、溶媒を全て蒸発させる。残渣をメタノールお
よびジエチルエーテルから再結晶させて］−（４−ヒド
ロキソへノンル）−２−フェニルアミンメナルニ莫化水
素殴塩０７３ｆ／を得る（　３９％）。
融点Ｊ−９８〜２０　ｏ　ｃ０ 実施例９ １−［）−（４−メト−１−７フエニール）プロピル）
−２−）ｔｖｆ）　　ブ　ｌ−　　４　　：　　ｌ”／
−／Ｌ＝５．０　　！７　　（　　０．ＩＪ　　２　　
　　　　　　　　　　　　　　　　＋。
モル）、う不一ニッケル４（ｌおよびエタノール２００
ｍｉの１ｍ台物を４時間還流する。該ニッケルを戸去し
、／１″液を蒸発する。残渣をＩ　Ｎ′ｌ−ｉｃｌ　２
　５ｍｌにＭ；眸し、ノエナルエーテルて洗浄する。水
層を水性炭酸水素すトリウムて塩基性にし、ジエチルエ
ーテルで抽出する。抽出欣を炭殴カリウム十て乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させると、油状の１−Ｃ３−（４−
−メトキシフェニル）プロピル〕イミクソール２５ｇが
残る（５８％）。この油をジエチルエーテル１００ｍｉ
ｌこｌ容乃乍し、アルシコン雰囲気ドて一６０℃に冷却
する。ヘキサ／中の１７八４ｎ−フナルリチウム溶７佼
８．　２　ｒａｅを刃口え、ず容イ伎を１、　５　＋＋
ｇ３間攪拌する。アルコンを乾燥Ｃ０２に完全に置き換
え、（−　０２の吸収か終るまで反応此合物を激しく撹
拌する。反応混合物を２２°Ｃ（こ加温し、白色のリチ
ウム塩を濾過する。フィルターケーキをジエチルエーテ
ルで洗浄し、水ＩＱｍｅに溶解虹る。
１べＰＩ　Ｃ　＋を刀目えてｐｉ−１　４．　ｉこし、
このｐＨて生成４勿か，部品化する。生成物を濾過し、
水で洗浄し、乾燥する。このＰ泗吻實のエタノール牲溶
イ佼をエーテル性ｌ−ｉｃ　＋およびジエチルエーテル
で処理して該生成物をその塩酸塩に変換させる。得られ
た１−〔３−（４−メト千ノフェニル）プロピル″１イ
ミタ゛ノールー２ーカルホン酸塩目ν塩は、１．２９で
ある（３５％）。融点１３０℃（分解）。
−入≦施全ンリ】　０ 出発物質のメルカブトイミタソールか１−（４−メトキ
シヘンシ）メルカブトイミタソールである以外、実施例
９と実質的（こ同し方法により、１−（４−メ［・キノ
ヘンンル）イミタソールー２ーカルボン龜塩鹸塩を装造
する。一点１　］　５’Ｃ　（分解）。
実力自伝１】 塩化メチレン］ｏｏｍｇ甲の１　−　Ｃ　３−　（　４
−メトキシフェニル）プロピル〕イミタゾールー２−カ
ルボン酸塩酸塩１．１　ｇ（０，００３７モル）の懸濁
液（５℃）を塩化メチレン７縦中の三臭化ホウ素２．８
ｇ（０，０１１モル）の溶液で処理する。混合物を２２
０（こ温め、５時間攪拌する。メタノールを慎重に加え
ると激しい反応が終了し、溶媒を全て蒸発させる。残渣
を水１０ｍ１’に溶解し、ｐＨを水性炭酸水素ナトリウ
ムで３５に調整する。結晶化した生成物を濾過し、水で
洗浄し、乾燥する。メタノールから再結晶させてｌ−４
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕イミタソー
ルー２−カルボン酸、ヘミ水化物０．６５９を得る（７
１％）。融点１３６℃（分解）。
実施例１２ 出発物質のメルカプトイミダゾールが１−（４−メトキ
シベンジル）メルカプトイミダゾールである以外、実施
例９と実質的に同じ方法により、１−（４−メトキシベ
ンジル）イミダゾール−２−カルホン酸、塩酸塩を製造
する。融点１１５℃。
実施例１１と実質的に同じ方法（こ従い、該カルボン酸
を１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール−２−カ
ルボン酸塩酸塩水化物に変換する。融点１３５〜１４２
℃（分解）。
実施例１３ 出発物質のメルカプトイミダゾールが市販の化合物であ
る１−ベンジル−２−メルカプトイミダゾールである以
外、実施例５と美質的（こ同じ方法により、１−ベンジ
ル−２−ホルミルイミダゾールを製造する。実施例６と
実質的に同じ方法に従い、該ペンジルイミタゾールを１
　ベンジル−２゛−アミノメチルイミダゾールニ塩酸塩
に変換する。
融点１８５〜１８７℃。
プざ力億例　ｌ　４ 出発物質のメルカプトイミダゾールが市販の化合物であ
る１−ベンジル−２−メルカプトイミダゾールである以
外、実施例５と実質的に同じ方法により、１−ベンジル
−２−ホルミルイミダゾールを製造する。実施例７と実
質的に同じ方法に従い、該ペンジルイミタソールを１−
ベンジル−２−ペンジルアミノメチルイミダゾールニ塩
酸塩に変換する。融点２０６℃。
特肝出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青山　葆ほか２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、Ｙは−１１、−ＯＨ，−０ＣＨ３、−Ｆ　、　
    −ＣＦ３または炭素数１〜４のアルキル；Ｘは一ト１、
    −０Ｈ１−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３　または炭素数１
    〜４のアルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な
    ４個までの置換基；には−ＧＯ２Ｉ（または−ＣＩ（２
    Ｎ　Ｉ（Ｒ’　；Ｒ１は−Ｈ、フェニルまたはベンジル
    ：およびｎは０〜４；但し、艮が−Ｃ０２Ｈまたは−Ｃ
    Ｈ２ＮＨＣ６Ｈ５、Ｘが−Ｈおよびｎが１である場合、
    Ｙは−Ｈ以外を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
    または水化物。 （２）Ｒか−ＣＯ２■］である前記第（１）項の化合物
    。 （３）　Ｒ−が−Ｃ１４２へＨＲ１である前記第（１）
    項の化合物。 （４）ｎが１または３である前記第（２）項の化合物。 （５１Ｘが−ＨＳＹが一０ＣＨ３およびｎか１または３
    、あるいは、Ｘが−Ｈ，Ｙが−０１（およびｎか１また
    は３である前記第（２）項の化合物。 （６）Ｙが−■］または−ＯＨ，Ｒ１か−１−１または
    ヘンシルおよびｎが１である前記第（３）項の化合物。 （７）Ｘか−１４、Ｙが一０Ｈ１ｎが１およびｔｔｌか
    −１（、Ｘが−１−ＩＳＹか一〇Ｃｌ−１３または一〇
    Ｈ、ｎか１およびｋがＣ６Ｈ５−またはＸが−１−１，
    Ｙが−ｆ瓢ｎか１および艮か−Ｉ」またバーＣ［■２Ｃ
    ６１−１５テアル前記第（３）項の化合物。 （８）有効量の、かつ、非毒性量の式：〔式中、Ｙは−
    Ｈ，−ＯＨ，−ｏａＩ−ｒ３、−Ｆｌ−ＣＩ”３または
    炭素数１〜４のアルキル、Ｘは−１１、−〇１１、−０
    ＣＨ３，−１・　’−ＣＦ　３または炭素数１〜４のア
    ルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な４個まで
    の置換基ｉ　１（は−Ｃ０２Ｉ−１または−ＣＩ■２へ
    ＨＲ１：１（１は一■−■、フェニルまたはベンジル：
    およＯ−ｎはＯ〜４を意味する」 で示される化合物ま・たはその医薬上許容される酸付加
    塩または水化物および担体からなることを特徴とするド
    ーパミン−β−ヒドロキンラーセ活性抑制用医薬組成物
    。 （９）　Ｒが−ＣＯ２Ｈである前記第（８）項の組成物
    。 Ｏ述が−ＣＨ２ＮＨＲＩである前記第（８）項の組成物
    。 （ｌｌ）　ｎか１または３である一前記第（９）項の組
    成物。 Ｑ２１Ｘか−ｌ〕、Ｙが一０ＣＨ３およびｎか１または
    ３、あるいはＸか−Ｈ，Ｙが−ＯＨおよびｎか１または
    ３である前記第（９）項の組成物。 （１；りＹが一ト１または−ｏｉ＋、ｋｌが−Ｈまたは
    ヘンシルおよびｎが１である前記＄００）項の組成物。 （１，４）　Ｘが−１１、Ｙが−ＯＩコ、ｎか１および
    ｋが−ＩＩ；Ｘが−Ｈ，Ｙが−ＯＣＨ３または一０Ｈ１
    ｎが１およびＲ１がＣ６Ｈ５，またはＸが−Ｈ，Ｙか−
    Ｉ−１、ｎか１およびに１か−Ｈまたは−ＣＩ−■２０
    ６ＩＩ５テある前記第ｔｌｏ）項の組成物。 曽式。 １ 〔式中、Ｙｌは−１１、−０ＣＩ−１３、−Ｆ、−ＣＦ
    ３　または炭素数１〜４のアルキル −ＣＦ　　または炭素数１〜４の７′ルキルまた（まそ
    Ａ″Ｌらのいずれかの組合せ可能γＳ４個までの置換基
    。 およびｎはＯ〜４を意味する〕 で示される化合物。 （１６）式： 〔式中、Ｙｌはー■４、−０ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３ま
    たは炭素数１〜４のアルキル、Ｘｉは一ｆ４、−０ＣＩ
    −（３、−Ｆ、−ＣＦ３または炭素数１〜４のアルキル
    またはそれらのいずれかの組合せ可能な４個までの置換
    基ｎはＯ〜４１よびＭは、アルカリ金属の有機塩を意味
    する〕 で示される化合物。 ０７１式： １式中、Ｙｌは−１１−１、−０（ｊ（３、、−Ｆ，　
    −ＣＦ３　　または炭素６１　〜４〕７ｚｂ４ーｚし；
    Ｘ１バーＨ、−　０　Ｃ　Ｉ−ｓ３、−１・、−ＣＦ３
    または炭素数１〜４のアルキルまたはそれらのいずれか
    の組合せ可能な４個までの置換基；およびｎは０〜４を
    意味する〕 丁 て示される化合物を還元し、Ｘおよび／または）′１か
    一ＯＣＨ３である場合、所望により該メトキン基を脱保
    護してＸおよび／またはＹか一ｏｉ−ｉ　である後記式
    〔Ａ〕の化合物を得ることを特徴とする式：Ｃｌ−１２
    へＨＲＩ 〔式中、Ｙは一Ｈ、−　Ｏ　Ｆ（、−０ＣＩ−（３、−
    Ｆ、−Ｃ；Ｆ３または炭素ｊ〜４のアルギル；Ｘは−１
    −Ｔ、−　０　１−１、−ＯＣＨ３、イ、−ＣＦ３また
    は炭素数１〜４のアルキルまたはそれらのいずれかの組
    合せ可能な４個までの置換基，Ｒは−１−１、フェニル
    またはベンジル：およびＤはＯ〜４，但し、艮かフェニ
    ル、Ｘが−１−１およＯ−ｎが１である場合、Ｙは一１
    １以外を意味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩または水化物の製
    法。 ０、８］式： 〔式中、Ｙｌは−１（、−０ＣＩ−１３、ｌ＝、−　Ｃ
    　Ｆ：（または炭素数１〜４のアルキル：Ｘは−１−１
    、−０ＣＨ３、−Ｆ　。 −Ｃ１；’３または炭素数１〜４のアルキルまたはそれ
    らのいずれかの組合せ可能な４個までの置換基５ｎ　ｉ
    ｔ、　０〜４．およびＭはアルノｙ　’）金＋７−４の
    有機塩を、倣味する−１ で示される化合物をＣＯ２でクエンチンクし、Ｘｌおよ
    び／またはＹが−ＯＣｌ−１３である場合、所望により
    該メトキシ基を脱保護してＸおよび／またはＹか−Ｏｉ
    −Ｉ　である後記式〔１３〕の化合物を得ることを特徴
    とする式： ） 〔式中、Ｙは−１４、−〇■］、−ｏｃｔ−１３、−Ｆ
    、　−ＣＦ３または炭素数１〜４のアルキル：Ｘは−１
    １、−〇Ｉ（、−ｏｃｘｑ３、　Ｆ、−ＣＦ３または炭
    素数１〜４のアルキルまたはそれらのいずれかの組合せ
    可能な４個までの置換基、およびｎは０〜４；但し、Ｘ
    が−Ｈおよびｎか１である場合、Ｙは−１−Ｉ　Ｑ外を
    意味する〕 て示される化合物またはその酸付加塩または水化物の製
    法。
JP59074801A 1983-04-12 1984-04-12 ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 Pending JPS59199678A (ja)

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