JPS59205366A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制物質に
関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３つ
の過程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間
体はジヒドロキシフェニルアラニ＞　（　ＤＯＰＡ）　
トドーパミン（　Ｄ　Ａ−　）である。後者ほ、酸素お
よびアスコルビン酸の存在下でドーパミレーβ−ヒドロ
キシラーゼ（　Ｄ　Ｂ　Ｉ（　）に」二つてノルエピネ
フリンに水酸化される、 カテコールアミン活性の抑制は、高血圧を低下させるこ
とが知られている〔例えば、マツタら（Δ（ａｔｔａ　
ｅｔ　ａ．１．、　Ｃ］．ｉｎ，　Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅ
ｒ．　１　４　、　５４１　（］　９７３　））および
テラサワら（　Ｔｅｒａｓａｗａ　ｅｔ　ａ．１．。

ＪａｐａｎＣｉｒｃ．　Ｊ．　３５，　　３３９　（　
１　９　７　１　）　）参照〕。ウエインシルフ゛−ム
（　Ｗｅｉｎｓｈｉｌ．ｂＯｕｍ，　Ｍａｙ。

Ｃｘｉｎ．　Ｐｒｏｃ．　５５．３９　（　１　９　８
　０　）　）ｌ’ｉ、アドレナリン様受容体を干渉して
カテコールアミン活性を抑制する化゛合物を報告してい
る。また、カテコールアミン生合成経路はその３つの過
程のいずれかにおいて抑制することができ、これにより
ＮＥ成抑制物質は、利尿剤、強心剤および血管拡張剤△ としても作用する。ＤＢＴ（活性の抑制ｔ４ＤＡの濃度
を増加させる利点を付加することができ、これは、エル
レイヒら（　Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ．、“Ｎｅ
ｗＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ，　
”　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ。

１９７６、ｐｐ４０９〜４３２）によって報告されてい
るように、るる濃度における選択的な血管拡張活性を有
することが判明している。

Ｄ　Ｂ　Ｔ（抑制物質は、また、ラットニおける胃潰瘍
の形１ｆｆｌ’に減少または防止することがヒダ力ら（
Ｈｉｄａ．ｋａ　ｅｔ　ａｌｌ”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍ
ｉｎｅ　ａｎｄ　Ｓｔｒｅｓｓ，”ｅｄｉｔ，　ｂｙ　
Ｕｓｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ，　Ｐｅｒｍａｇｏｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ，　Ｏｘｆｏｒｄ。

１９７６、ｐｐ．１５９〜１６５）およびオースミら（
　Ｏｅｕｍｉ　ｅｔ　ａｌ．、＋Ｔａｐａｎ，　Ｊ．Ｐ
ｂａｒｎｎａｃｏｌ．　２　３　。

９０４　（　１９７３））によって証明されている。

多くのＤ　Ｂ　Ｈ抑制物質が知られているが、これらの
薬剤は、いずれも、該薬剤の有する非特異性で、しばし
ば、毒性である性質のために臨床的に適用された例は見
当らない。例えば、フザリン酸に、肝毒性であることが
知られている（例えば、テラサワら（　Ｔｅｒａｓａｗ
ａ　ｅｔ　ａｌｌＪａｐａｎ，　Ｃｉｒ．　Ｊ。

３５、３３９　　（　１　９７１　）およびその引用文
献参照）。おそらく、ピコリン酸構造が多くの金属タン
パク質や酵素と非特異的に相互作用し、認められる種々
の副作用金主じるものと考えられる。

英国特許明細書第１１５５５８０号は、式：（］ 〔式中、ｌａ２およびＲ？はＨおよびＲ１は置換フェニ
ルでらってよい〕 で示される化合物を開示している。該化合物は鎮痛、抗
炎症および解熱特性を有すると記載されている。ゲバー
トら（　Ｇｅｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ　）による米国特許
３９１５９８０号は、該Ｒ１がフェニルまたはフェニル
（炭素数１〜３）アルキルとなれるような化合物をイミ
ダゾリルー２−チオアルカン酸エステルへの中間体とし
て開示している。

アイバーソシ（　Ｉｖｅｒｓｏｎ，　Ａｃｔａ　Ｏｈｅ
ｍ，　８ｃａｎｄ。

２］，　２７９　（　１　９６７　）は、式：〔式中、
■は一Ｃ０２Ｈまたは一〇Ｈ２？’［（０　６Ｈ５であ
ってよい〕 で示される化合物全報告しているが、該化合物の医薬用
途は記載されていない。

発明の概要 本発明は、メルカプトイミダゾール基およびフェネチル
アミン類似体基金有する化合物によりＤＢＨ活１１ミを
抑制できることの知見に基づく。さらに詳しくは、本発
明（ｌ、［、式： 〔式中、Ｘは−Ｈ１−０ｉ−Ｔ、ハロゲン、炭素数１〜
４のアルキル１．−ＣＮ、−Ｎｏ２、−８０２ＮＩ（２
、−ＣＯ□■Ｌ−ＣＯＮＩＪ２、　（’Ｊ（０、ＣＦｉ
　２０■、−ＣＦ３、−〇ＣＨ３、−８０２アルキル（
アルキルの炭素数１〜４）、−８０２フルオロアルキル
（アルキルの炭素数１〜４）、−ＣＯ２アルキル（アル
キルの炭素数１〜４）またはそれらのいずれかの組合せ
可能な４個寸での置換基：ＹＣは、−■、−ＯＨ、ハロ
ゲン、炭素数１〜４のアルキル、−ＯＮ、　Ｎｏ２、−
８０２Ｎｌ（２、−ＣＯ２Ｉ上、−ＣＯＮＴ（２、−Ｃ
，ｆＪＯ，−ＣＩ−Ｔ２０Ｈ１−ＣＦ３、−８０２７　
／ｌ／　キ／ｌ／（アルキルの炭素数１〜４）、−８０
２フルオロアルギル（アルキルの炭素数１〜４９捷たは
−ＣＯ２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）： ■は−Ｈ−１たは炭素数１〜４のアルキル、およびｎは
Ｏ〜／Ｉ：但し、ｎが０である場合、Ｙは一０ｆ（、お
よびｎが１〜３である場合、ＹおよびＸの少なくとも１
つは一■以外を意味する〕で示される化合物またほその
水化物捷だＨ２Ｎが炭素数１〜４のアルキルである場合
は、その化合物の医薬上許容される酸付加塩を提供する
。

本発明の好ましい化合物（ておいては、Ｙは一〇べＩ（
・ば−）Ｔ、ｒｌ（ｉ　ｌ捷だ（４３およびＸは−Ｉ（
１，ＯＴＴ捷たはハロゲン（とくに、３，５−ジクロロ
、３．５−ジフルオロ、３−１０口ｔ＊Ｉｄ３−フルオ
ロ）：捷たはＹは−Ｈ１１（は−Ｈ１工１は１またげ３
およびＸ［ハロゲン（とくに、３，５−ジクロロ、３゜
５−ジフルオロ、３−クロロまたは３−フルオロ）であ
る。本発明の最も好ましい化合物においてに、Ｙは一■
、Ｘは３．５−ジフルオロ、■は−Ｈおよびｎは１であ
る。

本発明は、また、有効量のかつ、非毒性量の式〔式中、
Ｘは、−■、−〇１■、ハロゲン、炭素数１〜４のアル
キル、−ＯＮ、−Ｎ０２、−８ｏ２Ｎ’ｌ（２、−ＣＯ
２往−ＣＯＮＦ（２、−ＣＩ力、−ＣＦｉ　２（］−Ｔ
、　　−ＣＦ　３、−ｏｃ馬、−８０□アルキル（アル
キルの炭素数１〜４）、−８０２フルオロアルキル（ア
ルキルの炭素数１〜４）、−０Ｏ２アルキル（アルキル
の炭素数１〜４）またはそれらのいずれかの組合せ可能
な４個までの置換基：Ｙは、−■、−ＯＨ、ハロゲン、
炭素数１〜４のアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−８０２
ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃα訂。

、　　、−ＣＨｏｌ−ＣＪ−Ｔ２Ｏ几　−ＣＦ３、−８
０２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−８０２フ
ルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）または−Ｃ
Ｏ２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）。

Ｒｔ６−　Ｈ寸たけ炭素数１〜４のアルキル：およびｎ
ば０〜４を意味する〕 で示される化合物また（１その水化物また［Ｒが炭素数
１〜４のアルキルの場合（・１、その医薬上許容される
酸付加塩を患者に投与することからなる哺乳類において
ＤＢＩ（活性を抑制する方法を提供する。

特しで有効であることが判明した化合物、したがって本
発明の方法に好ましい化合物は、Ｙが一〇■■、■か一
■、ｎが１またけ３およびＸが−Ｈ１−〇■１捷たはハ
ロゲン（とくに５３，５−ジクロロ、３．５−ジフルオ
ロ、３−クロロまたけ３−フルオロ）であるか、Ｙが−
■、Ｒが一■、ｎが１捷たば３る。本発明の最も好寸し
い方法においては、Ｙけ一■、Ｘ　ｆｌ　３．．５−シ
フ／ｌ、オロ、Ｒｆｆ−Ｈおよびｎは１である。

前記の式には、Ｒが一■である化合物の互変異性体、す
なわち、該式中のイミダゾール部分が式で示される化合
物も包含する。

前記式には、また、該化合物の水化物および■（が炭素
数１〜４のアルキルである該化合物の医薬ト許容される
酸伺加塩も包含される。本発明は、寸だ、前記式の化合
物〔但し、ｎが０である場合、Ｙは一０ｆ−ＴＩ意味す
る〕および医薬担体からなる医薬組］戊物全提供する。

本発明（・１、捷た、式： 〔式中、￥１およびＸ１ハ、各々、ＹおよびＸと同じ（
但１〜、−ＯＨを除く）、Ａ−１，には炭素数１〜４の
アルキルおよびｎばＯ〜４全４金する〕 および式： 〔式中、ＸｌけＸと同じ（但し、−ＯＨを除く）および
￥１は−ＯＣ■３、Ａ１には炭素数１〜４のアルキルを
意味する〕 で示される本発明の化合物製造用の中間体を提供する。

本発明は、斗た、式（［０の化合物を酸１ｇ１Ｅチオン
アネートと接触、反応させることからなる本発明の化合
物の製法および式〔■Ａ〕の化合物を酸と接触、反応さ
せて該化合物を環化させることからなる本発明の化合物
の製法を提供する。両方の製法（でおいて　ｙｌおよび
／捷たはＸｌが−ＯＣ■３である場合、所望てより、￥
１および７寸たはＸＩを脱保護してＹおよび／−また［
Ｘが−ＯＨである化合物を製造する。

本発明の化合物は、弱いＤＢ）Ｔ抑制剤であることが知
られているＮ−メチル−２−メルカプトイミダゾールか
ら由来する弱い金属キレート官能基を含有する。本発明
の化合物は、また、ペンジルオキシアミシ、ベシジルヒ
ドラジシ、トリプタミンおよびセロトニンのようなフェ
ネチルアミシ類似体抑制物質が有するようなフェニル基
金含有している。

本発明の化合物、および本発明の方法および医薬組数物
に用いられる化合物は、公知のあるいは刊行物記載の捷
たは容易に入手できるベンズアルデヒドのような対応す
るベシクルまたはフェニル出発化合物から、後記の反応
式■に示すような公知の技術によって製造できる１反応
式１（（おいて、Ｘｌおよびｙｌは、各々、ＸおよびＹ
２意味する。但し、Ｙが−ｏｎである場合　ｙｌは一〇
〇丁Ｉ３であり、Ｘが−ＯＨである場合、ＸＩぼ一０Ｃ
Ｉ■３である。ｎは０〜４であるが、ｎが１の場合を示
しである。反応式■に示すように、後記の式〔Ｉ）のベ
ンズアルデヒドをアミノアセトアデヒドアセクールで還
元アミン化し、ついで、例えば、接触水素添加するか、
−またＱ↓水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ■Ｔ、　）
・水素化アルミニウムリチウム（Ｔ、１ＡｌＩ（４）ま
たは水素化アルミニウム（Ａ］、Ｈ３）のような還元剤
で処理して還元し、後記の式〔旧の置換ベシジルアミン
中間体を得る。酸性チオシアネートとの反応により、式
〔旧の中間体から後記の式〔■１〕のメルカプトイミダ
ゾール生成物を得る。メルカプトイミダゾール生成物は
、後記の実施例１および４に示すようニヘンズアルデヒ
ド以外からも製造できる。

反応弐丁 〔■〕 〔■〕 ｎが０である１−フェニル置換２−メルカプト基 一トヲアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させ、
ついで、強酸触媒により環化させて製造する。

ｎが２．３または４である該化合物は、好ましくは、後
記の実施例４．２３および２４に示すように製造される
。置換フェニルアルカン酸の酸ハロゲン化物（好ましく
は、塩化物）全アミノアセトアルデヒドアセタールとカ
ップリングさせ、ついで、還元して該置換フェニルアル
キルアミン中間体を得る。

反りも式■において、ＹＩｉｄＹと同じであるが、Ｙが
一〇Ｈである場合、Ｙｌは−ＯＣ■３であり、該４−ア
ルコキシ基金、例えば、−三臭化ホウ素（ＢＢｒｌ）ま
たは臭化水素（ｉ−Ｔｆ３ｒ　）で脱保護するか、また
は希水酸化物で親核的芳香族置換させてＹが一０■であ
るフェノール全製造する。Ｘに２．３．５捷たは６位に
おける１個またはそれ以上の置換基でよいが置換基の組
合せに可能々もの、すなわち、立体障害による著しい不
安定性ヲ生じないものとする。

Ｘｌが一０Ｃ１１３である場合には、ｙｌについて前記
したように該アルコキシ基を脱保護できる。

Ｒが炭素数１〜４のアルキルである化合物に、好捷しく
け、後記実施例６Ｖｃ示すように、例〉ユは、アルカノ
ール中にて、ＢＢｒ３で脱保護してメルカプト基をアル
キル化するアルキルブロマイドの形成を進行させること
により製造する。別法として、不活性溶媒、例えば、メ
タノール、テトラヒドロフランおよび水性ジメチルホル
ムアミド中、嫡出に置換されたメルカプトイミダゾール
の溶液捷たは懸濁、伎をアルキル化剤、例えば、ヨウ化
アルキル、臭化アルキルまたはアルキルトンレートと反
応させる。この別法（ではヨウ化メチルが好ましい。

■が炭素数１〜４のアルキルである化合物の医薬−ヒ許
容される酸付加塩は、強い、−または適度な強さの有機
または無機酸で公知の技術により形成される。例えば、
塩基を無機または有機酸と、エタノールのような水混和
性溶媒中で反応させ、溶媒の除去（てより塩を分離させ
るが、′！！たけエチルエーテルまたはクロロホルムの
ような酸と溶解できる水非混和性溶媒中で反応させ、直
接または溶媒の除去（・てより所望の塩を分離させる。

本発明に包含される塩の例としては、マレイン酸塩・フ
マル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタシスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩および硝酸塩が挙げられる。

本発明の化合物ｒ↓、ＤＢＨ活性の抑制に使用できるの
で、利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧剤お
よび血管拡張剤並びに抗潰瘍誘発剤および抗パーキソシ
症候群剤としての治療的有用性△ を有する。

本発明の方法および該組ｌａｄ物に有用な本発明の化σ
物および他の化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＶＣおけるＤ
ＢＨ抑制を、ＤＢＨの存在下におけるチラミンのオクト
パミンへの変換ニついての標準的方法でスクリーニング
する。オクトパミンの分析は過ヨウ素酸ナトリウムでｐ
−ヒドロキシベンズアルデヒドへ酸化した後、３３０ｎ
ｍにおける分光光度法に上り吸光度を測定して行なう。

結果をっぎの第１表に示す。抑制は、ＤＢＩｉ活性が半
減する化合物のモすることがわかった。

（３１） （３２） 前記の結果は５本発明の方法および組成物に有用な本発
明の化合物ぢよび他の化合物がＤＢＨ活性を抑制するこ
とを示している。

本発明の化合物の１ｎｖｉｖｏｌこおける活性をスクリ
ーニングするのにつぎの方法を用いた。雄性オカモトア
オキ累自然発生高面圧ラット（Ｓｒ−＋Ｒ）（２７０〜
３４０ｇ、１６〜２０週令）をテス目こ用いた。テスト
前日の午後から動物を絶食させ、翌朝、テスト化合物の
１回目の用量を生理食塩水２５　ｒｔｔｌ／ｋｇと共に
経口投与する。動物を代謝ケージ（各ケージ３匹づつ）
に入れ、尿を３時間集め、ついでナトリウム、カリウム
およびクレアニチンについて分析する。収縮期血圧およ
び・０拍数をティｔＬｙｈＶ法（ｔａｉｌ　−ｃｕｆｆ
　ｍｅｔｈｏｄ　）Ｈこより測定し、１回目の投与から
２４時間以内に、動物にテスト化合物の２回目の同一用
量を投与する。２回目の投与後２時間して、収縮期血圧
および心拍数を再び測定する。薬剤は、０．０２％アス
コルビン酸を含む０９％生理食塩水中の溶液または懸濁
液として腹腔内ζこ投与する。投与容附は５　ｔｎｌで
ある。

該ｉｎ　ｖｉｖｏスクリーニングの結果の平均をつぎの
第２表に示す。テストした化合物は、全てＩ（か−Ｔ−
１で、Ｙが−ＯＴ−１である。特に断らない限り、用■
濃度は５０　ｍＱ／ｋｇである。対照動物による結果の
平均を処理動物の結果の下のカッコ内（こ示す。

（３５） （３６） 第２表から、テスト化合物が著しい利尿および／または
強心活性を有することが明らかである。

Ｘが３．５−ジクロロである化合物は、著しいナトリウ
ム利尿活性ならひに利尿、抗高血圧および強心活性を示
す。利尿活性を有する化合物は、抗高血圧剤として有用
であることが欠口られている。

前記と実質的に同じ方法でさら（こ行った実験において
、Ｘが３．５−Ｆ２．Ｙが−１−ｉ、ｒｔが−Ｉ」およ
びｎが１である化り物（５０ＶｒＱｉｋｇ）　ハ、尿排
泄についてとくに著しい作用を有し、尿容計を対照より
も約４倍増加させた。一般に、該化合物の投与により心
拍数は低下した。

ダブラダおよびツールヶ）ｖ　（Ｄａ　Ｐｒａｄａ　ａ
ｎｄＺ’ｉ；ｒｃｂｅｒ、　Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｊ、＋　
１９　＋　１１６１　（１９７６））の方法により、本
発明の種々の化合物ならびに種々の公知のＤ　Ｂ　Ｈ抑
制剤の末梢ドーパミンおよびノルエピネフリン濃度に対
する作用をテストした。

自然発生高血圧ラット（こ２回投与し、２回目の投、与
は１回目の投与後約２時間して行ない、２回目の投与後
約２時間して該ラットを屠殺した。平均した結果を組織
］−ｙ当りのＤＡの）ｒ９　で示し、以Ｆの第３表およ
び第３Ａ表に示す。第３表において、■（は−１−１、
Ｙは一０ｒ−ＩＢよひｎは１である。

第３八表ｊｃおいて、Ｒ（ま−１−１、Ｙ（ま−１１お
よびｎは１である。

（３９） 第３表 （ＩＩＰ＜０．００１　　＋２ＩＰ＜０．０５　　＋３
ＩＰ＜０．０１（４０） 第３Ａ表 ｔｌ）　Ｐ＞０．００１ 前記結果は、本発明の化合物の有効用を投手すると、哺
乳類においてＤ　Ｂ　）−１活性が抑制されることを示
している。Ｘが−１−１、■が−０１−ＩＲが−Ｈおよ
びｎが３である本発明の化合物も１匹のラットでテスト
した。その結果、Ｉ）［−１活性の著しい抑制を示さな
かったが、行なった実験は１回たけであり、本発明の他
の化合物かかかる活性を示す、ものであり、また、該化
合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　におい合物は、哺乳類にお
いてＤ　Ｂ　Ｈ活性を抑制するのに有用であると考えら
れる。Ｙが−１１で、Ｘがハロゲン、トくに、ジフルオ
Ｄおよびジクロロである化合物は、＄３Ａ表に示すよう
に高いｉｎ　ｖｉｖ。

活性を示す。Ｘが３．５−ジフルオロ、Ｙが−Ｈ１ｋが
−Ｈおよびｎが１である化合物（ＩＣ５ｏ−１，２Ｘ１
０”）は、ｉｎ　ｖｉｖｏ　ＩコｇけるＤ　Ａ　／　Ｎ
　Ｆ。

比について特ｌこ著しい効果を示す。本発明の化合物の
１日当りの用量５０〜／ｋｇ（腹腔内）による自然発／
１ミ高血圧ラット（こおける血圧に対する作用について
のテストにおいて、Ｘが３，５−ジクロロ。

Ｙが一■１、ｋが一ト１およびｎが１である化合物は、
累積的な作用を示す。すなイっち、４日間のテスト期間
の毎日、血圧は下りつつけた。

本発明の化合物は、カプセル、錠剤または注射剤のよう
な都合よい投与中位形に処方することができる。用いる
ことができる医薬担体は、固体または液体でよい。同体
担体には、とりわけ、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、
ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マ
グネシウムオヨびステアリン酸が包含される。液体担体
ｌこは、とりわけ、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油
および水が包含される。同様ζこ、担体あるいは希釈剤
には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン
酸グリセリルの単独またはワックスとの併用のようない
ずれもの遅延物質が包含される。固体担体の量は広範に
変化させることができるが、好ましくは、投与単位当り
約！２５〜〜約１ｇとする。液体担体を用いる場合、組
成物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプ
セル、アンプル入りのような滅菌注射液または水性また
は非水（４３） 性液体幅濁液の形にできる。

医薬組成物は、所望の経［コまたは非経［コ最終製品番
こ適した成分の混合、顆粒化、要すれば、錠剤の場合、
打錠、あるいは、混合、充填および溶解を包含する通常
の製剤化技術に従って製造される。

医薬投与中位（こぢける本発明の化合物の用１旨は、０
．１〜１０００■／ｋｇ、好ましくは、１０〜１０００
■／に９の範囲から選ばれる該活性化合物の有効、かつ
、非毒性用である。選択した用量を治療が必要な患者ｌ
こ、１日当り１〜５回、経口的、経１頁腸的、あるいは
注射または注入により投与する。非径口投与番こは、低
い用量を用いることが好ましい。

しかし、経１」投与番こは、患者（こ安全で、都合よい
場合に高い用量も採用できる。硫黄含有化合物（こは方
性が伴なうので、最も低い有効量での使用が推奨される
。

つぎジこ実施例を挙げて本発明の化合物またはその中間
体の製法を説明する。出発化合物は市販のものか、また
は公知の技術（こよって調製される。

前記の第１．２および３表に挙げた化合物は、こ（４４
） れらの実施例の方法と実質的に同じ方法で製造される。

クロロホルム１０（ｌｒ？中のＰ−メトキシフェニルレ
インチオシア不−）１０＆（０，０６モル）の溶液をア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセクール６．３　ｆ／
　（０，０６モル）で処理する。溶媒を蒸発させ、残渣
をエタノールから再結晶させてＮ　−（ｐ−メトキシフ
エニｔｖ）−Ｎ−（β、β−ジメトキシエチ／Ｉ／）チ
オウレア９．２７を得る（５７％）。濃硫酸５ｎｔＳよ
び水２（Ｊｙｒｉ中の該チオウレア懸濁液を３時間還流
する。混合物を冷却し、固体を瀘過し、水で洗浄し、乾
燥する。エタノールから再結晶させて、１−（４−メト
キシフェニル）−２−メルカプトイミダゾ−／ｌ’４．
９ｆを得る（７０％）。

融点２１５〜２１７゛″Ｃｏ該化合物を、例えば、後記
の実施例５および６に示すように脱保護してＹが一〇Ｈ
であるフェノールを製ａする。

実施例：２ Ｈ アニスアルデヒドＩ３．６Ｍ０．１モル）、アミノアセ
トアルデヒドジエチルアセタール１３．３＆（０１モル
）およびメタノール１　ｍｌの混合物を９５”Ｃで１０
分間加熱する。残渣をエタノ−／ｌ／１５０ｍ１に溶解
し、炭素上１０％パラジウムを用い、５゜ｐｓｉ　（０
，３４ＭＰりにて水素の吸収が完了するまで水素添加す
る。触媒を濁過し、ｒ液をチオシアンａ力！Ｊ　ラム（
ＫＳＣＮ）１０．４　ｙ（０，１０７モ／ｌ／）、３Ｎ
塩酸４０ｒｎｌｉ６よび水４０ｍ１で処理する。混合物
を還流し、該混合物の容量が１００ケ？ｉこなるまで溶
媒を蒸発させる。４５分後、混合物を冷却し、固体を濾
過し、水で洗浄し、乾燥する。エタノールから再結晶さ
せて１−（４−メトキシベンジル）−２−メルカプトイ
ミダゾ−／Ｌ’１５．Ｏｇを得る（６８％）、ａ点１４
０〜１４２”Ｃ。

実施例３ ｒ−１ エタノール２５　ｍｌ中の３−ブロモ−４−メトキシベ
ンズアルデヒド１０．７５ｇ（０，０５モアＬ／　）お
よびアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール６．６
５１　（０，０５モ／Ｉ／）の溶液を３０分間還流する
。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解する。該
シッフ塩基のＣＨ２Ｃ；７２゜溶液を飽和食塩水で洗＃
Ｌ、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる
。残ったシッフ塩基をメタノール１００　ｍｌに溶解し
、５″Ｃに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム５．０ｇで
処理する。反応混合物を２２″Ｃに温め、４時間後、溶
媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルｌｚｉこ取り
、水で洗浄し、硫酸マグネジ１クムで乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させる。

ＣＨＣｌ３中の残渣の溶液をエタノール性１−Ｉ　ＣＩ
で処理し、放置して結晶のＮ−（３−ブロモ−４−メト
キシベンジル）アミノアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール塩酸塩１０．７５ｇを得る（５８％）。

融点１１２〜１２０”Ｃ０ 水５０＋ｙｔ、エタノ−ｔｖ５０ｙｎｌおよび３ＮＨＣ
ｄ５ｍｌ中のＮ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル
）アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール塩酸塩１
０．７４ｇ（０，０２９モル）およびＫＳＣＮ３．３７
９（０，３５モル）の溶液を４．５時間還流する。水１
００ゴを加え、混合物を冷却する。固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥する。エタノールから再結晶させて１−（
３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−２−メルカプト
イミダゾール６．３ｙを得る（７２外）。融点１８８”
Ｇ：。

実施例４ ９］ （４７） ＣＨ２Ｃ：　／！　２１００　ｍｌおよびピリジン１滴
中のｐ−″メトキシフェニルプロピオン酸１２．５１７
　（０，０７モ／Ｉ／）の溶液を塩化オキサリル９．８
１９（０，０７７モ／Ｉ／）で処理する。２．５時間後
、溶媒を完全に蒸発させて油状の酸塩化物を得る。ＣＩ
］２Ｃ１２１００ｙｌ中の酸塩化物の溶液をＣＨ２Ｇ　
０２３００　ｍｌ中のアミノアセトアルデヒドジメチル
アセターフＬ／　１４．７ｆ（０，１４モ／Ｉ／）の〆
９却（０”Ｃ）溶液に、温度が２０″Ｃ以Ｆにとどまる
ような速度でゆっくり加える。１時間後、反応混合物を
水中に注ぎ、０８２０１２層を分灘し、水性炭酸ナトリ
ウム（Ｎａ　２　Ｃｏ　３）、Ｑ、　５　Ｎｒ−ＩＣＩ
および水で洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発させて固体の
Ｎ−（β、β−ジメトキシエチ／Ｉ／）−Ｐ−メトキシ
フェニルプロピオンアミド１０．３２を得る（５５％）
。ジエチルエーテｔＬ／３００ｖｌ中の該アミドの溶液
をジエチルエーテルお、よびテトラヒドロフラン（１“
ＨＦ）３５０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム４．
、Ｏｙの懸濁液にゆっくり加える。２２”Ｃで３．５時
間後、過剰のＴ−ｉＡｌ）１４を注意しながら分解し、
反応混合物を濾過し、ρ（４８） ｒｅを蒸発する。’ＰＵａヲ０．１５　Ｎ　Ｉ−ＩＣ１
１００ｙｘｌ　ＩＣ溶解シ、ジエチルエーテルで洗浄し
、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル
で抽出する。抽出液をＭダＳ　Ｏ４で乾燥し、溶媒を蒸
発させて不安定な油状の”［３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピルコアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ー／Ｉ／４．６ｙを得る（５２％）。

エタノ−／Ｉ／２０　ｙｎｌ　％水５　Ｍｌおよびｇ　
Ｔ４ｃＩ　２　ｍｌ中のＮ−［３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピルコアミノアセトアルデヒドジメチルアセ
タール３．６２ダ（０，０１４モル）′ｊ３よびＫ　Ｓ
　ＣＮ１．、４　ｆ／　（０，０１４４モル）の溶液を
５時間還流する。水５０ｍ１を加え、混合物を冷却し、
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。エタノールから
再結晶させて１−［３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピル］＝２−メルカプトイミダゾール２．４ｇを得る（
６９％）。融点１０８〜１０９°Ｃ０ 実施例５ ＣＨ２ＣＩ！　２６０　ｍｌ中の１−、［３−（４−メ
トキシフェニル）プロピル〕−２−メルカプトイミダゾ
−／ｌ／１．７５　ｇ（０，００７モ／ｌ／）　ノ溶液
ヲＣｒ」２Ｃ１２１０Ｍｔ中の三臭化ホウ素７．０１７
（０，０２８モル）の溶液で処理して脱保護する。１．
５時間後、反応混合物をＯ″Ｃ（こ冷却し、メタノール
を注意しながら加える。激しい反応がおさまった後、溶
媒を蒸発させる。残渣をエタノールから再結晶させて１
−［３−（４＋ヒドロキシフエニ）Ｖ）プロピルロー２
−メルカプトイミダゾ−ｚＩ／１．．０２１ｉ’を得る
（６７％）。融点１８５”Ｃ。

実施例６ （５１） ｃｒ−＋２ｃａ２４０　ｍｌの１−［３−（４−メＩ・
キシフエニ）Ｖ）プロピ／Ｌ／］−２−メルカプトイミ
ダゾール１．２ｇ（０，００４６モ／１／）の溶液をＣ
１１２Ｃ１２１Ｏａｔ中のＢＢｒ３　３．５９　（０，
０１４モアｙ）の溶液で処理する。４時間後、メタノー
ルを注意しながら加え、混合物をさら（こ１８時間攪拌
し、溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解し、酢酸エチル
で洗浄し、Ｎ　ａ　ｒＪＣｏ　３で中和し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過し、溶
媒を蒸発させる。残渣をエタノール５ｍｌに溶解し、エ
ーテル性［Ｉ　Ｃｌ　　で処理する。結晶生成物を諷過
し、エタノールから再結晶させて１−［３−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロピ／Ｌ／］−２−チオメチルイミ
ダソール塩酸塩０．６１ｇを得る（４５％）。融点１４
０〜１４２”Ｃ。

実施例７ （５２） １０％水性水酸化ナトリウム２００ｍｔ中の１−〔３−
ニトロ−４−メトキシベンジルクー２−メルカブトイミ
ダソ゛−ル１．５９　ｆ／　（６，０モル）の溶液を２
時間還流し、冷却し、ｇＨｃｌ　　で酸性番こし、冷却
し、ｒ過する。結晶生成物を水で洗浄する。

エタノールから再結晶させて黄色柱状の該生成物１．２
５ｇを得る（８０％）。融点２２５〜２２７”Ｃ（分解
）。

実施例８ クロロ−４−メトキシベンジルクー２−メルカプトイミ
ダゾ−）ｖｌｙの混合物をアルゴン雰囲気下、１．２５
時間加熱還流し、ついで冷却する。生成物を沖過して集
める。製水性臭化水素酸および水で洗浄し、乾燥して淡
黄色結晶の該生成物０．６４ｇを得る（６０％）。融点
２３５“’Ｃ（分解）。

実施例９ ベンジ／ｌ／］−２−メルカプトイミダゾ−／ｌ／　２
．０　ｇおよびピリジン塩酸塩１５Ｆの混合物を、２１
０”Ｃで３０分間溶解し、冷却し、水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出液を炭素で処理し、硫
酸す）ＩＪウム上で乾燥しＣ縮して濁った油を得る。’
Ｉ’ＨＦ　　３πｌ、エーテル６ｍｌおよびヘキサン１
５ｍ７を添加して黄色の結晶を得る。酢酸エチ）ｖ／ヘ
キサンから再結晶させてクリーム色の該結晶０．７ｇを
得る（３７％）。融点２２０°Ｃ（分解）。

実施例１０ １−［３，５−ジクロロベンジル〕　−２−メルカプト
イミダゾール ３．５−ジクロロベンズアルデヒド１７．５　ｇ（０゜
１モル）およびアミノアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール１３．３　ｇ（０，１モル）の混合物を蒸気浴−Ｉ
−で加熱する。得られた溶液を室温で攪拌しなから水素
化ホウ素すトリウムをゆっくり添加し、混合物を室温で
一夜攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エ
チルと水の間（こ分配する。

酢酸エチ）Ｖ層を水および食塩水で順次洗浄し、ついで
、無水硫酸すＩＩウム上で乾燥し、減圧Ｆで濃縮する。

得らり、た油を水１００　ｙｔｔｌ、濃塩酸２２ｍｆ、
エタノ−）ｖ４１　ｍｌおよびチオシアン酸カリウム１
．０．７１ｉ’　（０，１１モル）と共（こ２時間加熱
還流する。混合物を冷却し、水２５（１＋／で希釈し、
ｒ過しで組成の油を集め、乾燥する。酢酸から２回再結
晶させて淡黄色結晶の表記化合物７．３ｇを得る（３０
％）。融点２０９〜２１１″ｃ。

実施例 １−（２，６−ジクＤロベンジル３−２−メルカプトイ
ミダゾール ２．６−シクロロベンズアルデヒド１７．ＦＭ（０゜１
モル）とアミノアセトアルデヒドジエチルアセター／ｌ
／１３．３９　（０，１モ）ｖ）を、前記と同様に反応
させて白色針状の表記化り物５．４ｇを得る（２１％）
。融点２４２〜２４３°′Ｃ０（エタノール／エーテル
） 実施例１２ ■−［２−１０口ベンジル〕−２−メルカプトイミダゾ
ール ２−クロロベンズアルデヒド１４ｇ（ｏ、ｔモル）とア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセタール１３．３１（
０，１モル）を、前記と同様（こ反応させて白色結晶の
表記化合物１１．２ｇを得る（５０％）。融点２０６〜
２０７°ｃ、（アセトン／エタノール）。

実施例１３ １−［２・５−　ジクロロベンジルクー２−メルカプト
イミダゾール ２．５−ジクロロベンズアルデヒド１０．２５ｇ（０，
０５９モ／Ｉ／）とアミノアセトアルデヒドジエチルア
セター／し７．７９ｇ（ｏ、ｏ５ｃ＋モル）を前記（５
５） と同様に反応させて白色結晶の表記化合物５．２ｇを得
る（３４％）。融点２６５°Ｃ（分解）。

（プロピオン酸） 実施例１４ ■−［４−りＤｏベンジル〕−２−メルカプトイミダゾ
ール ４−クロロベンズアルデヒド１４Ｐ（０，１モル）とア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセタール１３．３１　
（０，１モル）を、前記と同様に反応させて白色結晶の
表記化合物８．３ｙを得る（３６％）。

融点１８７〜１８９°Ｃ，（アセトニトリル）。

実施例１５ カプトイミダゾール ２．３−ジクロロベンズアルデヒド８．７ｙ（０゜０５
モ／Ｖ）とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール
６．６５ｙ（０，０５モル）を、前Ｕ己と同様ｌこ反応
させて白色結晶の表記化合物３．０ｇを得る（２３％）
。融点１９５〜１９７”Ｃ，（エタノール） （５６） 実施例１６ ■−［４−フルオロベンジルロー２−メルカプトイミダ
ゾール ４−フルオロベンズアルデヒド１２．４　ｆ／（０１モ
）Ｖ）とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール１
３．３９　（０，１モル）を、前記と同様に反応させて
白色結晶の表記化合物１３．０ｇを得る（６２．５％）
。ｍＬ＋、’ｌ＜１６７〜１６９−００　（エタ／−／
ｌ／）実施例１７ カプトイミダゾール ３＋４’−ジクロロベンズアルデヒド１７．５１（０，
１モル）とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール
１’３．３１　（０，１モル）を、前記と同様に反応さ
せて白色結晶の表記化合物１　’０９を得る（３９％）
。融点１７８〜１８１°Ｃｏ　（エタノール）。

実施例１８ ブトイミダゾール ２．４−　ジクロロベンズアルデヒド１７．５ｙ’（０
．１モル）とアミノアセトアルデヒドジエチルアセクー
ル１３．３　ｆｊ　（０，１モル）を、前記と同様（こ
反応させて白色結晶の表記化合物８．５１を得る（３３
％）、融点１８５〜１８７”Ｃ：、（２−プロパツール
）。

実施例１９ １−［３−クロロベンジルコ−２−メルカプトイミダゾ
ール ３−クロロベンズアルデヒド１４ｇ（ｏ、１モル）とア
ミノアセトアルデヒドジエチルアセクール１３．３１　
（０，１モル）を、前記と同様に反応させて白色結晶の
表記化合物１４Ｆを得る（６２．５％）。

融点１２９〜１３１°Ｃ，（アセトニトリル）。

実施例２０ １−　［２，４，６−トリクロロベンジルロー２−メル
カプトイミダゾール ２．４．６−　トリクロロペンズアルデヒ）’２０．９
ｆ（０，１モ／ｌ／）とアミノアセトアルデヒドジエチ
ルアセターｗ１３．３１ｉ’　（０，１モ）ｖ）を、前
記と同様に反応させて白色結晶の表記化合物１２ｇを得
る（４６％）。融点２４０〜２４４°Ｃ０（エタノール
） 実施例２１ １−［３−フルオロベニ／ジル、１−２−メルカフトイ
ミダゾール ３−フルオロベンズアルデヒド２４．８９　（０，２モ
）Ｖ）とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール２
６．６　ｇ（０，２モル）を、前記と同様Ｏこ反応させ
て白色結晶の表記化合物２８ダを得る（６７％）。融点
１１２．５〜１１４”′Ｃ０（２−プロパノ−ル／水　
）。

実施例２２ １−［３，５−ジフルオロベンジルロー２−メルカプト
イミダゾール ３．５−ジフルオロベンズアルデヒド１４．７１（０，
１０４モル）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセク
ール１０．８ｇ（０，１０４モル）を、前記と同様１こ
反応させて白色結晶の表記化合物１０．Ｏｇを得る（４
３％）。融点１４０〜１４１°Ｃ（酢酸エチ／Ｉ／／ヘ
キサン）。

（５９〕 実施例２３ １−〔１（３，５−ジフルオロ桂皮酸／Ｉ／）プロピル
〕−２−メルカプトイミダゾール３．５−ジフルオロベ
ンズアルデヒド５゜５ｙ（０，０３９モ／Ｉ／）、マロ
ン酸６．０６ｇ（０，０５８モル）、ピリジン２．１　
ｍｌ　＝１６よびピペリジン０．１０５ｍ１を、蒸気浴
上で２時間、ついで、１５５″Ｇで１時間加熱する。反
応混合物を冷却３Ｎ水性塩酸中【こ注ぎ、沖過する。エ
タノールから再結晶させて淡黄色針状の３．５−ジフル
オロ桂皮酸４．７ｇを得る（６６％）。融点１９９〜２
０１°Ｃ０３，５−ジフルオロ桂皮酸４．６ｇ（０，０
２５モ／Ｉ／）をテトラヒドロフラン５Ｃ１＋？に溶解
し、これを酢酸エチル中のパラジウム／伏素０．７５１
の懸濁液に加える。混合物を５０ＰＳｉ（０，’３４　
ＭＰａ　）の水素雰囲気下で５時間振とうし、ついで、
洲過フェニル〕プロパン酸４．５１　’ｊ；−得ル（９
７％）。

融点５６°Ｃ０（メタノ−／Ｌ／）。

３−（３，５−ジフルオロフェニル〕フロパン（６０） 酸４．４９　（０，０２４モｗ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１滴および塩化チオニル１５　ｖｔｌの溶液
ヲ６０”Ｃで３時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減
圧下で留去する。減圧ド（約ｏ、２５ｍｍ（ａ３Ｐａ）
でクーデ／Ｌ／　Ｄ　−）ｖ　（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ　
）蒸留して油状の３−［３，５−ジフルオロフェニル］
プロピオニルクロライド４．１ｇを得る（８５％）。

塩化メチレン４０　＋ｎｌ中の３−　［３，５−ジフル
オロフェニル］プロピオニルクロライド４．９（０，０
１９６モル）の溶液を塩化メチレン１ｏｏゴ中のアミノ
アセトアルデヒドジメチルアセター／Ｖ　４．３９（０
，０４１２モル）のＯ″ＣＣ溶液、を副産が２０゛Ｃを
越えないような速度でゆっくり加える。反応混合物を１
時間攪拌する。ついで、該混合物を水中（こ注ぎ層を分
離させる。有機層を、５％水性炭酸ナトリウム、０．０
５％水性塩化水素Ｂよひ水で洗浄し、ついで、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して油状の３−［３，５−ジフ
ルオロフェニル〕プロパンアミドＮ−アセトアルデヒド
ジメチルアセター／Ｌ’５．４Ｍを得る（１０３％）。

ジエチルエーテｔｖ１０（Ｊｍｌ中の３−　［３’、５
−ジフルオロフェニル］プロパンアミドＮ−アセトアル
デヒドジメチルアセタール５．３ｙ（０，０１９４モル
）の溶液を、ジエチルエーテｉｖ　２００　＋ｎｌ中の
水素化アルミニウムリチウム４．４ｉｉ’（ｏ、ｔｉ６
モル）の懸濁液にゆっくり加える。反応混合物を室温（
２０〜２５　’Ｃ）で１８時間攪拌する、水４．５、ｗ
ｔ、ツいで、水性水酸化ナトリウム７ｍ１ｆ６よＵ水１
１＋ｙ／を注意深く加える。混合物を沖過し、ｒ液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して無色消状の３−　［
３，５−ジフルオロフェニル］プロパンアミンＮ−アセ
トアルデヒドジメチルアセター／Ｌｙ４．４ｇを得る（
８８％）。

エタノール１２ｍ７！、水２０　ｎｌおよび濃塩酸４ｙ
ｌ中の３−　［３，５−ジフルオロフェニル］プロパン
アミンＮ−アセトアルデヒドジメチルアセタール４．３
９（０，０１６６モル）およびチオシアン酸カリウム１
．６＆（０，０１６６モル）の溶液を１時間還流し、つ
いて、冷却し、多盪の水を加える。生成物を沖過し、再
結晶させて白色針状の１−〔３−（ｉ、５−ジフルオロ
フエニ）ｖ）プロピル〕−２−メルカプトイミダゾール
２．２ｇを得る（５５％）。融点１３１〜１３２’Ｃ０
（−Ｌ＃／−）Ｖ）実施例 ３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル−２−メル
カプトイミダゾール ３．５−ジクロロベンズアルデヒド２６．９ｇ（０゜１
５４モ／Ｌ／）、マロン酸２４．１１０．２３２モル）
、ピリジン８π／ｇよびピペリジン０．４　ｍｌを前記
と同様に反応させて白色針状の３，５−ジクロロ桂皮酸
２２．９ｇを得る（６９％）。融点１６９〜１７０″Ｃ
，（エタノール）。

３．５−ジクロロ桂皮酸２２．９　ｆ／　（０，１０６
モル）とパラジウム／炭素３ｇを、前記と同様番こ反応
させて油状の３−［３，５−ジクロロフェニル〕プロパ
ン酸２３９を得る（９９％）。

テトラヒドロフラン中ＩＭボラン溶液２３３ｍ１を蒸留
テトラヒドロフラン２００ｘｌ中の３−（３゜５−ジク
ロロフェニル）プロパン酸２３９　（０，１０６モル）
の／９却（０°Ｃ）１容液ζこ滴下する。反応混合（６
３） 物を室温で２時間攪拌する。ついで、メタノールを加え
、溶液を濃縮して透明油状の１−［：３−（３，５−ジ
クロロフェニル）〕フロパノール２１．２１を得る（９
８％）。

乾燥塩化メチレン１５ｍ／中のジメチルスＩレホキシド
６．７５９　（０，０８３モ／１／）を乾燥塩化メチレ
ン１５．胃を中の塩化オキサリル６．２９（０，０４９
モ／Ｉ／）の溶液に一７８′″Ｇで滴下する。反応混合
物を２分間攪拌する。ついで、乾燥塩化メチレン２０Ｆ
＋／中の１−［３−（３，５−ジクｏｏフエ＝ｗ）］プ
Ωパノーｗ５９（０，０２４５モル）を、温度を一６０
°Ｃ以下（こ維持しながらゆっくり８日える。

−７０°Ｃで１５分間攪拌後、）　Ｖエチルアミン１６
ｆ（０，１６０モ／Ｌ／）を滴下する。反応混合物を一
６０゛Ｃでさらに５分間攪拌し、ついで室温に温め、水
で希釈する。有機層を分路させ、３Ｎ水性塩化水素で、
ついで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する
。溶液を濃縮して黄り油状の３−（３，５−ジクロロフ
ェニル）プロピオンアルデヒド５．０ｙを得る（１００
％〕。

（６４） アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２．１１（
０，０１９７モ）ｖ）を、攪拌しなからヘキサン１ｃ＋
＋＋ｙｌ中の３−（３，５−’；り臼臼フェニル）プロ
ピオンアルデヒド４Ｍ（０，０２５モル）の溶液に加え
る。室温で１時間攪拌後、エタノール２５　ｒｎｔ中の
水素化ホウ素ナトリウム７．３９（０，’Ｌ９３モル〕
を加える。反応混合物を１８時間攪拌し、ついで、水で
希釈し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して黄色油状の３
−　（３，５−ジクロロフェニル）プロパンアミドＮ−
アセトアルデヒドジメチルアセタール６８ｇを得る（９
３％）。

エタノール２０ｙｎｔ、水３０１ｎｌおよび濃塩酸中の
３−　（３，５−ジクロロ桂皮酸／Ｌ／）フロパンアミ
ドＮ−アセトアルデヒドジメチルアセタールおよびチオ
シアン酸カリウム２．２ｆ／（０，０２２３モル）の溶
液を１時間還流する。反応混合物を冷却し、水で希釈す
る。３時間放置後、粗生成物か固形化し、これを沖過す
る。シリカ上でクロマトグラフィー１こ付し、塩化メチ
レン中の０．５〜１．ｏ％メタノールで溶出して白色結
晶の３−　（３’、５’　−’；クロロフェニル）プロ
ピル−２−メルカプトイミダゾール２．０ｇを得る（３
１％）。融点９８〜９９”Ｃ；０（エタノール）。

特訂出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青山　葆はか２名 （６７） ９１０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、Ｘば、−Ｈ５−０ＴＪ、ハロゲン、炭素数１〜
   ４のアルキル、−ＯＮ　、−Ｎｏ□、−８０）２Ｎ）Ｊ
   ２、＝Ｃｏ２Ｉ（、−（ＸＮＴ２、如■）、−ロー１２
   川、−ＣＦ３、−α■３、−８０２アルキル（アルキル
   の炭素数１〜４　）　、　　−８ｏ２フルオロアルキル
   （アルキルの炭素数１〜４）またＨ−ＣＯ２アルキル（
   アルギルの炭素数１〜４）捷たはそれらのいずれかの組
   合せ可能な４個までの置換基：Ｙげ、−、［（、−ＣＩ
   （、ハロゲン、炭素数１〜４のアルギル、−Ｇｔ７、−
   Ｎｏ２、−８０２ＮＩ（２、−ＣＯ□Ｌ−■ＮＨ２、の −ＣＴ（０、−ＣＨ２０ＴＩ、−ＣＦ３、−８０２アル
   キル（アルキル炭△ 素数１〜４　）　、　　−８ｏ２フルオロアルキル（ア
   ルキルの炭素数１〜４）寸たＨ−（Ｙ）２アルキル（ア
   ルキルの炭素数１〜４）。 ＲＨ−Ｈ−４たは炭素数１〜４のアルキル：およびｎは
   ０〜４；但し、ｎが０である場合、Ｙば−ｆｆｌ、ｎが
   １〜３である場合、ＹおよびＸの少なくとも１つＵ−Ｈ
   以外を意味する〕 で示される化合物捷たけその水化物′−１だｆｉＲが炭
   素数１〜４のアルキルである場合、その化合物の医薬上
   許容される酸付加塩。 （２）Ｙが州である前記第（１）項の化合物。 （３）Ｒが−Ｈ，ｎが１またけ３およびＸが−■１、−
   ０Ｈ−ｉたはハロゲンである前記第（２）項の化合物。 （４）Ｘが一■、１■、３，５−ジクロロ、３．５−ジ
   フルオロ、３−クロロまたば３−フルオロでアル前記第
   （３）項の化合物。 （５）Ｘが３，５−ジフルオロであって、ｎが１である
   前記第（４）項の化合物。 （６）Ｙが−Ｈである前記第（１）項の化合物。 （７）　Ｒ，が−■、ｎが１捷たは３およびＸが−ＯＨ
   またはハロゲンである前記第（６）項の化合物、。 （８）Ｘが州、３，５−ジクロロ、３．５−ジフルオロ
   、３−クロロまたは３−フルオロである前記第（７）項
   の化合物。 （９）Ｘが３．５−ジフルオロであって、ｎが１である
   前記第（８）項の化合物。 αＯ）ＸカーＩ（、Ｙ　カー０Ｈ１Ｒが−Ｈおよびｎが
   ０〜４゜ Ｘが３−ＯＨ，３−０１，３−０Ｈ３，３−Ｂｒ、　３
   −Ｆ。 ３−ＮＯ２，３−ＣＦ３、３，５−ジクロロ、３，５−
   ジフルオロ、２．６−ジクロロまたに２．３．５．６．
   −テトラフルオロ、Ｙが一０■、几が一丁およびｎが１
   ；Ｘが−ｉ−ｒ、Ｙが一０Ｉ−Ｔ、■が−Ｃ■■３およ
   び□が３Ｘが−■、Ｙが−Ｆ、　Ｒが一■■およびｎが
   １；Ｘが３−Ｃ］、　Ｙが−ｃ１．　　Ｂ、が−■およ
   びｎが１；Ｘが２．６−ジクロロ、２−０１．２．５−
   ジクロロ、２．３−ジクロロ、３−０１．３，５−ジク
   ロロ、３−■？、３．５−ジフルオロ、Ｙが−Ｈ，Ｒが
   一丁およびｎが１： Ｘが−Ｈ，３−０１，２−Ｃ］、　２，６−ジクロロ、
   Ｙが−Ｃ］、Ｒ，が−Ｊ−Ｔおよびｎが１：Ｘが３．５
   −ジクロロまたは３，５−ジフルオロ、Ｙが−Ｈ１１ｔ
   が−Ｔ（およびｎが３；ｔ＊ｉｄＸが３−０Ｈ１２−Ｏ
   Ｈ，２−ＯＣＩ−Ｔ３または３−ＯＣＩ−Ｔ３、Ｙが−
   ）Ｉ、Ｔ（が−Ｔ（およびｎが１である前記第（１）項
   の化合物。 Ｃ１）有効量の、かつ、非毒性量の式：〔式中、Ｘは、
   −Ｈｌ−〇■、・・ロゲン、炭素数１〜４のアルキル、
   −ＯＮ、　−ＮＯ２、５Ｏ２ＮＩ（２、−〇０２Ｆ■、
   −ＣＯＮＴ（２、−ＣＩ−ＴＯｌ−Ｃ［■２０■、−Ｃ
   Ｆ３、−０ＣＨ３、−８０２アルキル（アルキルの炭素
   数１〜４）、８０２フルオロアルキル（アルキルの炭素
   数１〜４　）　、−ＣＯ２アルキル（アルキルの炭素数
   １〜４）またはそれらのいずれかの組合せ可能な４個寸
   での置換基：Ｙは、−■、−ＯＨ、ハロゲン、炭素数１
   〜４のアルキル、−ＯＮ、　　−ＮＯ２、−８Ｏ２ＮＨ
   ２、−Ｃｏ□■、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ５−ＣＨ２０
   Ｈ１−ＣＦ　３、−８０□アルキル〔アルキルの炭素数
   １〜４　）　、　−８０２フルオロアルキル（アルキル
   の炭素数１〜４）捷たけ−Ｃ（Ｊ２　　アルキル（アル
   キルの炭素数１〜４）：Ｂ・は−Ｉ−Ｔまたは炭素数１
   〜４のアルキル：およびｎは０〜４；但し、ｎが０であ
   る場合、Ｙに−ＯＨを意味する〕 で示される化合物捷たばその水化物またｌｄＲが炭素数
   １〜４のアルキルである場合はその医薬上許容される酸
   付加塩および担体からなることを特徴４：する哺乳類に
   おけるドーバミシーβ−ヒドロキシラーゼ活は抑制用医
   薬組成物。 α２Ｙが一〇ＦＴである前記第０１）項の医薬組成物。 σ３Ｒ・が−■、ｎが１またけ３およびＸが−Ｈ１−Ｏ
   Ｈｉたはハロゲンである前記第０２項の医薬組成物。 ａｉｘカーＴＴ、−０ＴＴ、３，５−ジクロロ、３，５
   −ジフルオロ、３−クロロまたは３−フルオロである前
   記第（１３項の医薬組成物。 （５）Ｘが３，５−ジフルオロでらって、ｎが１である
   前記第（１４）項の医薬組成物。 （ＩＱＹが一丁である前記第σ１）項の医薬組成物。 （Ｊ７１　Ｒ，が−■ｆ、ｎが１寸たは３およびＸが一
   ０Ｉ−１−１（たけハロゲンである前記第００項の医薬
   組成物。 Ｏ３）　Ｘ　カ０Ｔ−Ｉ、３，５−ジクロロ、３，５−
   ジフルオロ、３−クロロまたば３−フルオロである前記
   第（＋７）項の医薬組成物。 ｄ９１Ｘが３．５−ジフルオロであって、ｎが１である
   前記第α８項の医薬組成物。 （２０）Ｘが＝■、Ｙが一０■、Ｒ１が一丁およびｎが
   ０〜４： Ｘが３−０Ｈ１３−Ｃ１，３−ＣＩ（３，３−Ｂｒ、　
   ３−Ｆ、４；仙；３−Ｎｏ２．３．−ＣＦ３．３，５−
   ジクロロ、３，５−ジフルオロ、２，６−ジクロロまた
   は２．３．５．６−チトラフルオ。、Ｙが一〇■■、■
   が一丁およびｎが１；Ｘが一丁、Ｙが一〇ａ’　　Ｒが
   −ＣＨ３およびｎが３：Ｘが一丁、Ｙが−Ｆ、　Ｒが一
   丁およびｎが１；Ｘが３−Ｃ］、Ｙが−Ｃ］−１■が一
   丁［およびｎが１：Ｘが２，６−ジクロロ、２−Ｃ］、
   　２，５−ジクロロ、２．３−ジクロロ、３−０１、３
   ，５−ジクロロ、３−Ｆ捷た（Ｉ′：Ｒ３，５−ジフル
   オロ、Ｙが一■、■か一■およびｎが１； Ｘが−ＴＴ、３−Ｃ］、２−ＣＩ−４たは２，６−ジク
   ロロ、）′が−ｃ１．Ｂ、が−［１およびｎが１：Ｘが
   ３．５−ジクロロまたハ３，５−ジフルオロ、Ｙが−Ｆ
   ｆ、Ｈ，が−Ｉ（およびｎが３：またはＸ　カ３−ｏｒ
   ｒ、２−０Ｒ５２−ＯＣＨ３，３−ｏｃ［■３１　ｋ　
   ｎ−Ｉｆ、Ｙが−１１、Ｔｔが−１ｆおよびｎが１であ
   る前記第０１）項の医薬組成物。 （２１）有効ｌの式： 〔式中、Ｘは、−■−ｒ、−０ＴＴ、ハロゲン、炭素数
   １〜４のアルキル、−ＯＮ、　−Ｎｏ２・　−８Ｏ２Ｎ
   Ｈ２・−ＣＯ，Ｈ・−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１１’０、＝Ｃ
   ■■２０Ｉ■、−ＣＦ３、−０Ｃｆ−Ｔ３、−８０２ア
   ルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−８０２７／ｌ／
   オロアルキル（、アルキ火の炭素数１〜４）、−σ〕２
   アルキル（アルキルの炭素数１〜４）またはそれらのい
   ずれかの絹み合せ可能な４個寸での置換基Ｙは、−■、
   　ＯＦＩ、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−ＯＮ
   、−ＮＣ，）２、−８０２Ｎ）（２、−ＣＯ２Ｔ−Ｔ、
   Ｃ０ＮＨ２、−ＣＨｔ）、−ＣＨ２０Ｈ１ＣＦ１、−８
   ｏ□アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−８０２フ
   ルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）寸たｇ−ｃ
   ｏ２　アルキル（アルキルの炭素数１〜４）： Ｒ，ｔ６−　ｌＮ−４たは炭素数１〜４のアルキル：お
   よびｎは０〜４全意味する〕 で示される化合物またはその水化物ｔ″＃ｃｆｌＲが炭
   素数１〜４のアルキルである場合、その化合物の医薬上
   許容される酸付加塩を患者に投与することを特徴とする
   哺乳類（でおいてＩ）Ｂｉ（活性を抑制する方法。 （２２）Ｙが−ＯＨである前記第（２１）項の方法。 （２３）Ｔ（、が−Ｈ，ｎが１または３およびＸが一■
   、０Ｈ−４たはハロゲンである前記第（２２）項の方法
   。 （２４）Ｘが一■、−０Ｈ１３，５−ジクロロ、３．５
   −ジフルオロ、３−クロロ捷たは３−フルオロである前
   記第（３））項の方法。 （２５）Ｘが３，５−ジフルオロおよびｎが１である前
   記第（２／１）項の方法、 （支））Ｙが−■でろる前記第（２１）項の方法。 （２７）　Ｒ，が−■、ｎが１または３およびＸが一０
   ■またはハロゲンでらる前記第（２ｆ３＞項の方法。 （麓）Ｘが一０ｉ（，３，５−ジクロロ、３，５−ジフ
   ルオロ、３−クロロまたは３−フルオロである前記第（
   ２７）項の方法。 ■）Ｘが３，５−ジフルオロであって、ｎが１である前
   記第（２ｉ３）項の方法。 （３１））Ｘ　カー　ＨｌＹ　カーＯｎ、Ｒ，カー■オ
   ヨヒｎカ。 〜４゜ Ｘが３−ｏ■−ｒ、　　３−ｃｌ、３−Ｃ馬、３−Ｂ　
   ｒ、　　３−Ｆ、　３−ＮＤ２゜３−ＣＦ３．３，５−
   ジクロロ、３，５−ジフルオロ、２゜６−ジクロロ捷た
   Ｈ　２．３．５．６−テトラフルオロ、Ｙが一〇Ｔ（、
   Ｒ５が−■およびｎが１；Ｘ　カー　Ｔ−Ｔ　、　Ｙ　
   カーＯ１１、ｌ”４カーｃ■３オヨヒｎ　カ３　；Ｘが
   一■、Ｙが−Ｆ、Ｒが−■およびｎが１：Ｘが３−Ｃ１
   、Ｙが−Ｃ１、Ｒが−Ｉ（およびｎが１：Ｘが２，６−
   ジクロロ、２−０１．２，５−ジクロロ、２．３−ジク
   ロロ、３−０１．３，５−ジクロロ、２．４．６−ドリ
   クロロ、３−Ｆ捷だに３，５−ジフルオロ、Ｙが−■■
   、Ｒ５が一■およびｎが１゜ Ｘが−Ｈ１３−Ｃ］、２−０１．２，６−ジクロロ、Ｙ
   が−Ｃ１、且が−■およびｎが１： Ｘが３．５−ジクロロまたハ３．５−ジフルオロ、Ｙ　
   カー　ＴＴ、Ｒ１が−Ｈおよびｎが３：Ｘが３−０几　
   ２−α上２−ＯＣＨ３，３−ＯＣＨ３捷たけ一佳Ｙが−
   Ｈ，Ｒが＝■およびｎが１：またばＸが一■、Ｙが−■
   、Ｒが−ＨおよびｎがＯである前記第（２］）項の方法
   。 （３１成： 〔式中、￥１は、−Ｈｌ・・ロゲン、炭素数１〜４のア
   ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ，、、−８０２ＮＨ，２、−Ｃ
   Ｏ２Ｉ（。 −ＣＯＮＨ２、−０ｉ（０、−ＣＨ２０Ｉ上　−ＣＦ３
   、−０ＣＩ−Ｉ３、−８０２アルキル（アルキルの炭素
   数１〜４）、−８０２フルオロアルキル（アルキルの炭
   素数１〜４）またに−ＣＩＪ）２アルキル（アルキルの
   炭素数１〜４）：Ｘｌ（１、−Ｈ、ハロゲン、炭素数１
   〜４のアルキル、−ＣＮ、−Ｎ０２、−８０２Ｎ■２、
   −ＣＯ２Ｈ１−Ｃ０ＮＨ２、数１〜４）または−α）２
   アルキル（炭素数１〜４）△ 斗た←１それらのいずれかの組合せ可能な４個までの置
   換基： ｎ【は０〜４　；　Ａ］ｋｆｌ炭素数１〜４のアルキル
   ；但し、ｎがＯである場合、Ｙｌは一〇〇馬、およびｎ
   が１〜３である場合、ＹおよびＸの少なくとも１つけ、
   −■以外全意味する〕 で示される化合物。 （３２）　ｎが１〜４である前記第（３１）項の化合物
   。 （３３）式： 〔式中、Ｙ’ｉ　　ｑｃＨ３；　オヨヒＸ１ハ、−■、
   ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、−ＯＮ、−ＮＯ、
   、、−８０２ＮＩ（２、−ＣＯ２１（、−ＣＯＮＨ２、
   −ＣＩ（Ｑ、−ＣＨ２０■（、−ＣＦｌ、−０Ｃ１■３
   、−８０２アルキル（アルギルの炭素数１〜４）、−Ｓ
   Ｏ２フルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４）捷だ
   （，１−ＩＪＸ）２アルキル（アルキルの炭素数１〜４
   ）またはそれらのいずれかの組合せ可能な４個寸での置
   換基；Ａ１ｋＨ炭素数１〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物。 （讃）式： 〔式中、￥１は後記Ｙと同じ（但し、ＯＴ（を除く）、
   ＸＩ　ｎ後記Ｘと同じ（但し、部ヲ除く〕、ｎ　ｎ　Ｏ
   〜４、Ａｌｋｉｊ炭素数１〜４のアルキルを意味する〕
   で示される化合物を酸性チオシアネートと接触、反応さ
   せ、Ｙｌおよび／また。　ＸＩが−ＯＣＨ３である場合
   、所望により、該メトキシ基を脱保護してＹおよび／捷
   たはＸが一０■である後記式ＣＡ）の化合物全製造する
   ことを特徴上する式： 〔式中、Ｘは、−■Ｉ、−Ｏｎ　　）・ロゲシ、炭素数
   １〜４のアルキル、−ＯＮ、−Ｎｏ□、−８ｏ□Ｎ■２
   、−ＣＯ２Ｔ上（ＥＯＮＨ２、−０Ｈ（、）、−ＣＨ２
   ０１上　　−ＣＦ３、　−０ＣＨ３、−８０２アルキル
   （アルキルの炭素数１〜４）、−８０２フルオロアルキ
   ル（アルキルの炭素数１〜４）またはＣ（Ｊ２アルキル
   （アルキルの炭素数１〜４）またはそれらのいずれかの
   組合せ可能な４個寸での置換基： Ｙに、−■５．−０Ｉ（、）・ロゲシ、炭素数１〜４の
   アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−８０２ＮＴ（２、−Ｃ
   Ｏ２Ｉ−Ｔ。 −〇〇ＮＴ−■２、−ＣＩ−Ｔｏ、−ＯＨ２０Ｈ１−Ｃ
   Ｆ　３、−８０２アルキル（アルキルの炭素数１〜４）
   、−８０２フルオロアルキル（アルキルの炭素数１〜４
   ）寸たＬｔｄ　−ＣＯ２アルキル（アルキルの炭素数１
   〜４）； Ｔ（４ｊ：　−Ｈまたは炭素数１〜４のアルキル：およ
   びｎけＯ〜４：但し、ｎがＯである場合、Ｙば一０Ｈ１
   およびｎが１〜３である場合、ＹおよびＸの少なくとも
   １つ［−Ｈ以外を意味する〕で示される化合物捷たはそ
   の水化物また［Ｒが炭素数１〜４のアルキルである場合
   、その化合物の医薬上許容される酸付加塩の製法。 （３５）ｎが１〜４である前記第（３１１Ｉ）項の製法
   。 （３６）式： 〔式中、Ｙ’　［−ｏｃ馬およびＸｌは後記Ｘと同じ（
   但し、−０Ｈｆｆ：除く）、Ａｌｋは炭素数１〜４のア
   ルキル〕で示される化合物を酸と接触、反応させて該化
   合物を環化させ、メトキシ基を脱保護することを特徴さ
   する、式： 〔式中、Ｘば、−■、−〇几　ハロゲン、炭素数１〜４
   のアルキル、−ＯＮ、−Ｎ０２、−８０．、ＮＩ（□、
   −ＣＯ２Ｈ１Ｃ０ＮＦ（２、−ＣＩ（０，−ＣＨ２０Ｉ
   （、−ＣＦ３、−ＱＣ馬、−８ｏ□アルキル（アルキル
   の炭素数１〜４）、−８０２フルオロアルキル（アルキ
   ルの炭素数１〜４）または−ＣＯ２アルキル（アルキル
   の炭素数１〜４）またにそれらのいずれかの組合せ可能
   な４個までの置換基：および Ｒ７は−Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物またはその水化物捷たはＲが炭素数１
   〜４のアルキルである場合、その化合物の医薬上許容さ
   れる酸付加塩の製法。