RU2120440C1 - Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения - Google Patents

Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2120440C1
RU2120440C1 RU94031215/04A RU94031215A RU2120440C1 RU 2120440 C1 RU2120440 C1 RU 2120440C1 RU 94031215/04 A RU94031215/04 A RU 94031215/04A RU 94031215 A RU94031215 A RU 94031215A RU 2120440 C1 RU2120440 C1 RU 2120440C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
dihydro
inden
imidazole
formula
Prior art date
Application number
RU94031215/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94031215A (ru
Inventor
Йоханнес Карь лайнен Арто (FI)
Йоханнес Карьялайнен Арто
Эйнари Виртанен Раймо (FI)
Эйнари Виртанен Раймо
Лена Карь лайнен Арь (FI)
Лена Карьялайнен Арья
Марь тта Элоранта Майре (FI)
Марьятта Элоранта Майре
Сакари Салонен Ярмо (FI)
Сакари Салонен Ярмо
Тапани Сипил Ханну (FI)
Тапани Сипиля Ханну
Сакари Хаапалинна Антти (FI)
Сакари Хаапалинна Антти
Original Assignee
Орион-Ихтюмя Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион-Ихтюмя Ой filed Critical Орион-Ихтюмя Ой
Publication of RU94031215A publication Critical patent/RU94031215A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2120440C1 publication Critical patent/RU2120440C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение предлагает новые соединения формулы I, где Y - -CH2- или -CO-; R1 - F, Cl или OH; R2 - H, F или Cl; R3 - H, CH3 или CH2CH3, за исключением 4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола и 4-(4-хлор-2,3-дигидро-1H-индан-2-ил)-1H-имидазола, и их нетоксичные кислотно-аддитивные соли и их смеси. Описаны способы получения этих соединений, а также новые фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из соединений или их соли. Соединения и их нетоксичные соли проявляют ценную фармакологическую активность и являются также высоко селективными и долгодействующими антагонистами α2-адренорецепторов. Пероральная активность является хорошей. Соединения особенно полезны в лечении расстройств познавательной способности. 8 с. и 19 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Figure 00000001
и

Description

Изобретение относится к новым 4(5)-замещенным производным имидазола и их нетоксичным солям, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их применению.
Производные имидазола данного изобретения имеют общую формулу
Figure 00000004

где Y - -CH2- или -CO-;
R1 - F, Cl или OH;
R2 - H, F или Cl;
R3 - H, CH3 или CH2CH3,
и их фармацевтически приемлемые соли, исключая 4-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол и 4-(4-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Наиболее предпочтительными соединениями, соответствующими данному изобретению, являются соединения, в которых R1 представляет F, R2 - водород или F, особенно водород. Предпочтительными являются также соединения, в которых R3 - водород или CH2CH3 и Y - -CH2-. Конкретными примерами таких предпочтительных соединений являются упомянутые 4-(2-этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол и 4-(5-фтор- 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол. Эти соединения являются также ценными промежуточными продуктами для получения дизамещенных индан-имидазольных производных, соответствующих изобретению.
Соединения данного изобретения являются высоко селективными и длительно действующими антагонистами α2-адренорецепторов, они обладают также хорошей биологической ценностью при пероральном введении. Эти соединения особенно ценны в лечении расстройств познавательной способности.
Ценность антагонистов α2-адренорецепторов описана (EP NN 183492, 247764 и 372954). Известно использование некоторых инден-имидазольных производных, особенно атипамезола (atipamezole), для лечения возрастного ухудшения памяти и других расстройств познавательной способности (PCT N 91/18886). Указанные соединения являются очень сильными и селективными антагонистами α2-адренорецепторов, они обычно обладают очень коротким периодом действия. Это не вызывает проблем, когда эти соединения используются в клинических методиках лечения. Однако для получения достаточного соблюдения больным схемы лечения необходимы соединения с более длительным периодом действия и хорошей биологической ценностью при пероральном введении. Известны также индан-имидазольные производные, обладающие длительным периодом действия (EP N 372954). Однако они менее сильные антагонисты α2-адренорецепторов, чем соединения данного изобретения.
α-Адренорецепторы могут быть подразделены с фармацевтической точки зрения на два подкласса, α1- и α2-адренорецепторы (см., например, Starke & Dochery, J. Cardiovasc. Pharmacol, I, Suppl. 1, 514-523, 1981).
Известно, что в то время как α1-адренорецепторы распределены постсинаптически, α2-адренорецепторы располагаются как в предсинаптических нервных окончаниях, так и постсинаптически, например, в васкулярной гладкой мышце, тромбоцитах, панкреатических β-клетках, жировых клетках и в центральной нервной системе.
Предсинаптические α2-рецепторы модулируют выделение норадреналина посредством механизма отрицательной обратной связи. В самом деле, если предсинаптические α2-адренорецепторы стимулированы (физиологически - норадренолином), выделение норадреналина ингибировано. Блокада этих рецепторов α2-антагонистами, напротив, увеличивает выделение норадреналина. α2-Адренорецепторный антагонизм при предсинаптических адренорецепторах может быть использован во время болезней, которые связаны с недостатком поступления норадреналина к постсинаптическим адренорецепторам. Эти болезни включают, например, эндогенную депрессию, возрастное нарушение памяти и другие расстройства, связанные с нарушением познавательных способностей, особенно болезнь Альцгеймера.
Наиболее изученным фармакодинамическим действием, проводимым постсинаптическими α2-адренорецепторами, является сокращение васкулярной гладкой мышцы. Блокада периферийных постсинаптических α2-адренорецепторов в кровеносном сосуде может расширять сосуд и приводить к снижению кровяного давления. α2-Блокаторы могут, таким образом, использоваться в качестве антигипотензивных агентов.
Метаболизм глюкозы и липидов также регулируется посредством ингибиторного механизма, в который задействованы α2-адренорецепторы. α2-Антагонисты могут, таким образом, быть использованы в лечении диабета и ожирения.
Были испытаны следующие соединения данного изобретения:
1. 4-(2-Этил-5-фтор-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.
2. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-2-метил-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.
3. 4-(2-Этил-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.
4. 2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-1-он.
5. 6-Хлор-2-этил-2,3-дигидро-2-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-1-он.
6. 4-(4-Фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.
7. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол.
8. 2-Этил-2-(1Н-имидазол-4-ил)-5-инданол.
Фармакологическая активность соединений данного изобретения была определена следующим образом.
1. α2-Антагонизм in vitro.
α2-Антагонизм определялся посредством выделенного, электрически стимулированного препарата сосуда семявыводящего протока мыши (Marshall et. al., Br. J. Pharmac. 62, 147, 151, 1978). В этой модели α2-антагонист (детомидин - detomidine) блокирует электрически стимулированное мышечное сокращение и действие α2-антагониста наблюдают введением его перед веществом, обладающим сродством к рецептору, и определением величины его pA2. Известный α2-антагонист атипамезол использовался в качестве стандартного вещества.
Для получения также данных о селективности антагониста в отношении α1- и α2-рецепторов его способность ингибировать или стимулировать α1-рецепторы определялась при помощи выделенного эпидимального участка сосуда семявыводыщего протока крысы. В качестве стандартного вещества используют фенилэфрин, известный α1-агонист, и празоцин (prazocin), известный α1-антагонист. Для определения α1-антагонизма мышечное сокращение было наведено при помощи фенилэфрина, а величина pA2 излучаемого соединения была определена как описано выше. Агонистическое действие представляется в виде pD2 величины (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, которое вызывает 50%-ное от максимального сокращение). Примеры результатов приведены в табл. 1.
2. α2-Адренорецепторный антагонизм in vivo.
Известно, что у крысы α2-агонисты вызывают расширение зрачка (мидриаз), чье действие передается посредством постсинаптических α2/ -рецепторов в центральную нервную систему. Под анастезией крысе была внутривенно введена стандартная доза α2-агониста (детомидина). После этого увеличивающиеся дозы изучаемых антагонистов были введены внутривенно и наблюдался реверсивный мидриаз, вызванный детомидином. Величина ED50 для антагониста была определена, т. е. доза, вызывающая 50% реверсирование. Примеры результатов представлены в табл. 2.
Период α2-блокирующего действия соединений определен следующим образом: антагонисты вводят орально в эквипотенциальных дозах группам из 4 крыс за 1, 2, 4, 7 или 16 часов перед наркозом и введением с кумулятивным внутривенным дозированием детомидина. Вычислением процента антагонизма мидриатического действия 0,1 мг/кг детомидина для каждой предварительно обработанной группы определяют взаимосвязь действия и времени. Это, в свою очередь, позволяет определить время, необходимое для уменьшения действия антагонистов в половину. Результаты представлены в табл. 2.
Относительная биологическая ценность антагонистов при введении орально была оценена путем сравнения силы их α2-блокирующего действия после перорального и парентерального введения. Антагонисты вводятся в эквипотенциальных дозах (0,3-3 мг/кг) группам крыс за час до наркоза и введения детомидина, как описано выше, в отношении определения времени действия. Результаты представлены в табл. 2.
3. Влияние на память.
Влияние атипамезола, MPV-1743 A III (соединение 7) и MPV-1730 B III (соединение 4) на познавательную способность и память было изучено на крысах в линейном рукавном лабиринтном задании. Линейный рукавный лабиринт представляет собой модифицированный вариант радиального рукавного лабиринта, который обычно используется для изучения памяти крыс. Атипамезол гидрохлорид (0,3 мг/кг подкожно), MPV-1730 B III гидрохлорид (3 мг/кг перорально) и MPV-1743 A III гидрохлорид (0,3 мг/кг подкожно) были растворены в дистиллированной воде. Вода также использовалась для контроля. Все инъекции были сделаны в объеме 1 мл/кг.
Аппаратура: лабиринт представляет собой деревянную платформу в виде двух перекрестков - один после другого. Ствол (начальный рукав) длиной 90 см и шириной 12 см. Пять других рукавов (рукава ворот) были длиной 50 см и шириной 12 см. Четыре воротных рукава были расположены перпендикулярно к стволу и к пятому рукаву, который размещен напротив ствола. С каждой стороны ствола и рукавов были кромки высотой 2,0 см. В конце каждого воротного рукава расположена лунка глубиной 1 см с диаметром 3 см, которая служит чашкой для пищи. Исходная платформа (20х20 см) была отделена от ствола хилатной дверью. Дверь была высотой 12 см и шириной 7 см. Дверное сооружение было высотой 20 см и шириной 20 см. Лабиринт был поднят на 31 см выше пола и располагался в слабоосвщенной комнате для испытаний, в которой находились другие предметы, а также аппаратура для испытания. Лунки в конце воротных рукавов были снабжены приманками на трех пеллет призовой пищи (45 мг пеллеты Bio Serve. In.)
Методика: за два дня до испытания животные были помещены в изолятор с лишением пищи, что уменьшило их вес на величину до 90% от первоначального веса. В течение этих дней крыс приучали к рукам (три раза в день), к комнате для опыта и призовой пище. На второй день они приучались к лабиринту без приманок: от трех до пяти животных из одной клетки в одно и то же время на 10 минут. На третий день в воротные рукава были помещены приманки, и было проведено обучающее испытание с каждой крысой. Крыса получала лекарство или дистиллированную воду и спустя 60 минут после этого помещалась на стартовую платформу. Спустя десять секунд дверь открывалась, и крысе позволялось исследовать лабиринт до тех пор, пока все приманки не были обнаружены. Время, затраченное на нахождении всех приманок и возвращение в уже посещенные рукава, фиксировалось. Это время для каждой крысы позволяло находиться в лабиринте по меньшей мере в течение пяти минут. На следующий день начиналось испытание правильности запоминания и изучающей способности, которое продолжалось в течение четырех дней (дни испытания 1-4). Крысам было предоставлено восемь попыток, по две в день. Промежуток времени между попытками составлял 50 минут. Лекарства или дистиллированная вода вводилась за 30 минут до первой попытки в день. Другими словами, опытные попытки были идентичны обучающей попытке. Все наблюдения были сделаны вслепую, таким образом, что опытные растворы находились в кодированных колбах.
Статистический анализ: результаты были представлены как значение время/попытка/день (секунды) и среднее значение ошибка/попытка/день. Анализ отклонения для повторных измерений (ANOVA) был использован для сравнения действий лекарств и для испытания на изучающую способность и память.
Результаты: влияния атипамезола, MPV-1743 A III (= соединению N 7) и MPV-1730 B III (= соединению N 4) на изучающую способность и память представлены на фиг. 1, 2 и 3 соответственно. Все испытанные лекарства уменьшали количество ошибок, т.е. повторных вхождений в рукава, уже посещенные в течение этой попытки. Это показывает действие на работающую память. Все лекарства также уменьшали время, необходимое для решения задачи. Это рассматривается как действие на познавательную способность и на скорость принятия правильного решения. Количество ошибок и время уменьшалось также день за днем в контрольной группе, что является показателем изучающей способности в процессе испытания. Было установлено также, что действие лекарства не зависит от дня испытания. Эти результаты подтверждают, что атипамезол, MPV-1743 A III и MPV-1730 B III обладают действием, повышающим обучающую способность и память, на взрослых крыс.
Соединения данного изобретения взаимодействуют с органическими и неорганическими кислотами с образованием множества фармацевтически пригодных для использования кислотно-аддитивных солей, например хлоридов, бромидов, сульфатов, нитратов, фосфатов, сульфонатов, формиатов, тартратов, малеатов, нитратов, бензоатов, салицилатов, аскорбатов и т.п. Соли обладают таким же терапевтическим действием, как и основание.
Соединения и их нетоксические, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть введены орально, парентерально или внутривенно. В лечении расстройств познавательной способности предпочтительными соединениями являются соединения, вводимые орально при ежедневной дозе от 0,1 до 10 мг/кг, предпочтительно от 0,2 до 1 мг/кг.
Фармацевтические носители, обычно используемые с соединением изобретения, могут быть твердыми или жидкими и вообще выбираются с учетом предполагаемого способа введения. Подбор вспомогательных ингредиентов для композиции соответствует установленному порядку, известному специалистам в этой области. Подходящими растворителями являются гелеобразующие ингредиенты, диспергаторы, красители и т.д.
Острая токсичность (LD50) соединений данного изобретения для мыши не превышает 50 мг/кг (перорально). Например, LD50 для 4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (соединение 7) составляет 100 мг/кг (перорально).
Соединения формулы I получают в соответствии со следующими методами.
Соединение формулы II
Figure 00000005

где R3 принимает значения, определенные выше,
нитруют сильным нитрующим агентом, способным образовывать ион нитрония +NO2, предпочтительно нитратмочевиной (H2NCONH2•HNO3) в присутствии серной кислоты, с получением главным образом соединения формулы III
Figure 00000006

а также небольшого количества соединения формулы IV, которые необязательно могут быть отделены
Figure 00000007

Нитрогруппу соединений III или IV далее восстанавливают до соответствующей аминогруппы, например, каталитическим гидрированием с использованием молекулярного водорода. Предпочтительными катализаторами являются, например, PtO2 или Pd/C. Аминозамещенные соединения, полученные таким образом, могут быть отделены друг от друга.
Аминоизамещенные соединения
Figure 00000008

и
Figure 00000009

превращаются в их соответствующие соли диазония с азотистой кислотой, которая образуется в присутствии амина (V или VI) при действии минеральной кислоты, предпочтительно фторборной кислоты (HBF4), на нитрит натрия при пониженной температуре, предпочтительно при температуре приблизительно 0oC. Полученный таким образом фторборат диазония может быть термически разложен с получением фторида (VII или VIII), трифторида бора и азота.
Figure 00000010

Figure 00000011

где X представляет собой F.
Соответствующие хлорзамещенные соединения могут быть получены взаимодействием амина (V или VI) с соляной кислотой и нитритом натрия при пониженной температуре с последующим взаимодействием диазониевой группы с хлоридом металла, предпочтительно хлоридом меди (I) в концентрированной соляной кислоте при повышенной температуре.
Многогалогенированное соединение формулы VII
Figure 00000012

где X представляет собой F или Cl,
может быть далее нитрировано путем взаимодействия, например, с нитратом мочевины в серной кислоте с получением соединения IX
Figure 00000013

где нитрогруппа далее может быть замещена галоидом через промежуточную аминогруппу, как описано выше, с получением соединения формулы I, где R1 и R2 оба являются галоидом.
Соединения формулы I, где Y является CO, R1 являются F или Cl в положении 6
Figure 00000014

(X = F или Cl) могут быть получены нитрированием исходного соединения формулы XI
Figure 00000015

например, нитратом мочевины в серной кислоте и замещением нитрогруппы аминогруппой с последующим замещением галоидом в соответствии с методом, описанным выше. Другой атом галоида может быть далее введен в 4 положение ароматического кольца соединения (X) нитрованием соединения, например нитрат мочевины в серной кислоте, гидрированием нитрогруппы до аминогруппы и, наконец, замещением аминогруппы галоидом согласно методу, описанному выше.
Соединение формулы XII
Figure 00000016

может быть получено взаимодействием соединения формулы (V), например, с нитритом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты при пониженной температуре. Соль диазония затем термически разлагается с получением соединения формулы XII.
Кроме того, соединения данного изобретения могут быть получены аналогично способам, описанным в EP-A-183492.
В примерах, приведенных ниже, там, где приведены сдвиги 1H и 13C спектров ядерного магнитного резонанса, ЯМР спектры получены на спектрометре марки Bruker AC 300 P при использовании в качестве внутреннего стандартного соединения тетраметилсилана, от которого данные химические сдвиги измерялись. Сокращения, с, д, т, к, м использовались для обозначения синглета, дуплета, триплета, квартета или мультиплета соответственно. В этой связи число атомов водорода также фиксировалось. Спектры соединений в виде основания были записаны в дейтерированном метаноле или дейтерированном хлороформе, в то время как спектры гидрохлоридов записывались в дейтерированном метаноле. Масспектры были записаны на масспектрометре марки Kratos MS 80 RF Antoconsole.
Пример 1. 4-(2-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(2-Этил-2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол, полученный согласно патенту США N 468933 (3,00 г, 0,0141 моля), добавляют к 15 мл концентрированной серной кислоты при температуре 0oC. Нитрат мочевины (1,74 г, 0,0141 моля) добавляют небольшими порциями при температуре 0oC. Затем раствор выливают в ледяную воду. Раствор подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. В результате получают 3,59 г (99%) 4-(2-этил-2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола. Хлористо-водородную соль данного продукта получают в сухом гидрохлориде в этилацетате.
МС: 257 (22, M+), 228 (100, M-CH2CH3), 182, (27, 228 - NO2).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MH, CD3OD): δ 0,82 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,97 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), 3,31 и 3,41 (4H, AB к, JAB=17 Гц, индановый цикл H2-1 и H2-3), 7,44 (1H, c, им-5), 7,46 (1H, д, H-7), 8,05 (1H, д, J=8 Гц, H-6), 8,10 (1H, c, H-4), 8,92 (1H, c, им-2).
4-(5-Амино-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Раствор 4-(2-этил-2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (10,25 г, 0,03988 моля) в этаноле (150 мл) гидрируют над PtO2 (1 г) под давлением 3 атм. Когда поглощение водорода прекращается, реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха с получением 4-(5-амино-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (8,2 г, 91%).
Продукт очищают тонкослойной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен метанол (9,6 : 0,5). Хлористо-водородную соль продукта получают реакцией с сухим хлористым водородом в сухом этилацетате; т. пл. 145 - 152oC.
MC: 227 (50, M+), 212 (15, M-CH3), 198 (100, N-CH2CH3).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 0,77 (3H, т. J=7 Гц, CH2CH3), 1,87 (2H, к, J= 7 Гц, CH2CH3), 2,96 и 3,11 (2H, AB к, JAB=15 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 2,98 и 3,13 (2H, AB к, JAB=16 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 6,48 (1H, дд, J=8 Гц, 4J=2 Гц, H-6), 6,54 (1H, уш. с, H-4), 6,73 (1H, с, им-5), 6,95 (1H, д, 3J= 8 Гц, H-7), 7,48 (1H, с, им-2).
Хлористо-водородная соль, 13C ЯМР (CD3OD): δ 9,82 (к), 33,35 (т), 44,15 (т), 44,53 (т), 48,92 (с), 117,34 (д), 120,47 (д), 122,64 (д), 127,12 (д), 130,63 (с), 135,67 (д), 140,69 (с), 143,71 (с), 144,97 (с).
4-(2-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Колбу, содержащую фторборную кислоту (48 мас.% раствор в воде, 25 мл) и 5,63 г (0,0248 моля) 4-(5-амино-2-этил-2,3-дигидро- 1H-инден-2-ил)-1H-имидазола, помещают в баню с ледяным рассолом и охлаждают до 0oC. Поддерживая температуру реакционной массы, равную 0oC, медленно приливают раствор 2,6 г (0,0377 моля) нитрита натрия в 5 л воды. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение часа при температуре 0oC, а затем в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь дважды выпаривают до сухого состояния с толуолом.
Термическое разложение проводят в колбе, снабженной электрокалильной сеткой. Когда выделение белого дыма трифторида бора прекращается, нагревание прекращают.
Технический продукт растворяют в метаноле, раствор фильтруют и выпаривают досуха.
Продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористо-водородную соль продукта получают в этилацетате; т. пл. 152 - 154oC.
MC: 230 (27, M+), 201 (100, M-CH2CH3), 133 (14), 100 (15).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,80 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,93 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), приблизительно 3,11 - 3,30 (4H, м, индановый цикл H2-1 и H2-3), 6,87 (1H, м, H-6), 6,96 (1H, дд, 3JHF= 9 Гц, 4JHH= 2 Гц, H-4), 7,18 (1H, дд, 3JHH= 8 Гц, 4JHH= 5 Гц, H-7), 7,37 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 8,87 (1H, д, J= 1 Гц, им-2).
Хлористо-водородная соль, 13C ЯМР (CD3OD): δ 9,87 (CH3) 33,45 (CH2CH3), 43,99 (C-1), 44,74 (4JCCCCF= 2 Гц, C-3), 49,14 (C-2), 112,14 (2JCCF= 23 Гц, C-4), 114,55 (2JCCF= 23 Гц, C-6), 117,28 (им-5), 126,78 (3JCCCF= 9 Гц, C-7), 135,60 (им-2), 137,93 (4JCCCCF= 3 Гц, C-7a), 141,15 (им-4), 144,72 (3JCCCF= 8 Гц, C-3a), 163,75 (JCF= 242 Гц, C-5).
Пример 2. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Методику примера 1 используют для синтеза 4-(5-фтор-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола и его промежуточных продуктов из 4-(2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H- имидазола (Karjalainen, A.J. et. al., США 4689339).
4-(2,3-Дигидро-2-метил-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
MC: 243 (50, M+), 228 (100, M-CH3), 182 (30).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3 + CD3OD): δ 1,49 (3H, с, CH3), 3,05 и 3,44 (4H, AB к, JAB= 16 Гц, H2-1 и H2-3), 6,79 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 7,36 (1H, д, J= 9 Гц, H-7), 7,56 (1H, д, J= 1 Гц, им-2), 8,04 (1H, д, J= 9 Гц, H-6), 8,06 (1H, с, H-4).
4-(5-Амино-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
МС: 213 (90, M+), 198 (100, M-CH3).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3 + CD3OD): δ 1,42 (3H, с, CH3), 2,87 и 3,21 (2H, AB к, JAB= 16 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 2,86 и 3,18 (2H, AB к, JAB= 15 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 6,51 (1H, дд, 3J= 8 Гц, 4J= 2 Гц, H-6), 6,55 (1H, д, J= 2 Гц, H-4), 6,74 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 6,98 (1H, д, 3J= 8 Гц, H-7), 7,52 (1H, J=1 Гц, им-2).
4-(5-Фтор-2,3-дигидро-2-метил-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Хлористо-водородная соль: т. пл. 188 - 190oC.
МС: 216 (50, M+), 201 (100, M-CH3), 133 (18).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 1,51 (3H, с, CH3), 3,03 - 3,12 и 3,26 - 3,36 (4H, H2-1 и H2-3), 6,87 - 6,99 (2H, м, H-4 и H-6), 7,20 (1H, м, H-7), 7,38 (1H, с, им-5), 8,85 (1H, J=1 Гц, им-2).
Пример 3. 2-Этил-2-(1H-имидазол-4-ил)-5-инданол.
В колбу загружают 0,76 г (0,00334 моля) 4-(5-амино-2-этил-2,3- лигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола, 2,7 мл воды и 0,76 мл концентрированной серной кислоты. Раствор охлаждают до 0oC и раствор 0,47 г (0,00681 моля) нитрита натрия в 1,52 мл воды добавляют таким образом, чтобы температура в процессе диазотирования поддерживалась в пределах 0 - 5oC. Перемешивание продолжают еще один раз при температуре 0 - 5oC.
В то время как диазотирование протекает, 2,28 мл концентрированной серной кислоты добавляют к 1,9 мл воды в колбе и раствор нагревают до кипения (160oC). Затем раствор диазотирования добавляют с такой скоростью, чтобы кислотная смесь продолжала кипеть. Кипение поддерживают в течение одного часа. В охлажденную смесь приливают воду. Значение pH доводят до величины 7 - 8 и осажденные примеси фильтруют. Водный раствор экстрагируют несколькими порциями этилацетата, объединенные органические слои промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Выход технического продукта составляет 0,6 г (79%).
Очистку осуществляют методом тонкослойной хроматографии (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористо-водородную соль получают в этилацетате; т. пл. 193 - 196oC.
MC: 228 (38, M+.), 213 (12, M-CH3), 199 (100, M-CH2CH3).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,79 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,91 (2H, к, J= 7 Гц, CH2CH3), 3,06 и 3,15 (2H, AB к, JAB= 15 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 3,09 и 3,18 (2H, AB к, JAB= 15 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 6,57 (1H, дд, 3J= 8 Гц, 4J= 2 Гц, H-6), 6,65 (1H, д, 4J= 2 Гц, H-4), 7,00 (1H, д, 3J= 8 Гц, H-7), 7,31 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 8,80 (1H, с, им-2).
Пример 4. 2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.
2-Этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-6-нитро-1H-инден-1-он.
Нитропроизводное 2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H- инден-1-она (патент США N 4689339) получают методом, описанным в примере 1. Выход составляет 100%, т. пл. хлористо-водородной соли продукта 226 - 228oC.
MC: 271 (33, M+.), 256 (12, M-CH3), 242 (100, M-CH2CH3), 196 (32, 242-NO2).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,87 (3H, т, J= 7 Гц, CH2CH3), 1,96 - 2,20 (2H, м, CH2CH3), 3,66 и 3,78 (2H, AB к, JAB= 19 Гц, индановый цикл H2-3), 7,65 (1H, д, J= 1 Гц, им-5), 7,91 (1H, д, 3J= 9 Гц, H-4), 8,5 (1H, д, 4J= 2 Гц, H-7), 8,58 (1H, дд, 3J= 9 Гц, 4J= 2 Гц, H-5), 8,98 (1H, д, J= 1 Гц, им-2).
6-Амино-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.
К 7,20 г (0,0265 моля) 2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-6-нитро-1H-инден-1-она, растворенного в 70 мл этанола, добавляют 0,7 г 10%-ного палладия на углероде и смесь встряхивают в атмосфере водорода при комнатной температуре. После того как реакция прошла, катализатор удаляют. Фильтрат упаривают с получением 6-амино-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-она (5,96 г, 93%). Продукт очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5.
МС: 241 (36%, M+.), 212 (100%, M-CH2CH3).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 0,81 (3H, т., J= 7 Гц, CH2CH3), 1,84-2,04 (2H, м, CH2CH3), 3,20 и 3,55 (2H, AB к, JAB= 17 Гц, индановый цикл H2-3), 6,92 (1H, с, им-5), приблизительно 6,9 (1H, м, H-5), 6,97 (1H, с, H-7), 7,25 (1H, д, 3J 10Гц, H-4), 7,51 (1H, с, им-2).
Основание, 31C ЯМР (CD3OD): δ 9,42 (к), 31,85 (т), 38,88 (т), 55,15 (с), 108,77 (д), 117,39 (д), 125,28 (д), 127,90 (д), 136,48 (д), 137,67 (с), 140,37 (с), 144,48 (с), 149,07 (с), 188,78 (с).
2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.
2-Этил-6-фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он получают способом, описанным в примере 1. Продукт очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент: смесь хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Выход после очистки составляет 75%. Хлористо-водородную соль продукта получают в этилацетате; т.пл. 167-168oC.
MC: 244 (27, M+.), 215 (100, M-CH2CH3), 187 (10), 149 (14), 133 (18), 107 (12), 85 (14), 71 (12), 69 (10), 57 (24).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,85 (3H, т, J= 7 Гц, CH2CH3), 1,93-2,20 (2H, м, CH2CH3), 3,48 и 3,60 (2H, AB к, JAB= 17 Гц, индановый цикл H2-3), 7,43 (1H, дд, 3JHF= 8 Гц, 4JHH= 3 Гц, H-7), 7,53 (1H, м, 4JHH= 3 Гц, H-5), 7,59 (1H, д, J=1 Гц, им-5), 7,68 (1H, дд, 3JHH 8 Гц, 4JHF= 5 Гц, H-4), 8,93 (1H, д, J=1 Гц, им-2).
Хлористо-водородная соль, 13C ЯМР (CD3OD): δ 9,32 (CH2CH3), 32,35 (CH2CH3), 37,91 (C-3), 54,18 (C-2), 110,89 (2JCCF= 22 Гц, C-7), 117,83 (им-5), 124,83 (2JCCF= 24 Гц, C-5), 129,97 (3JCCCF= 8 Гц, C-4), 135,38 (им-4), 136,24 (им-2), 137,30 (3JCCCF= 7 Гц, C-7a), 149,57 (4JCCCCF= 2 Гц, C-3a), 164,12 (JCF= 248 Гц, C-6), 193,93 (C=O).
Пример 5. 6-Фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он.
6-Фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он и его промежуточные продукты синтезируют из 2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-она (патент США N 4689339) в соответствии с методикой, приведенной в примере 4.
2,3-Дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-6-нитро-1H-инден-1-он.
MC: 257 (100, M+.), 242 (98, M-CH3), 228 (65).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3+CD3OD): δ 1,62 (3H, с, CH3), 3,32 и 3,94 (2H, AB к, JAB= 18 Гц, H2-3), 6,96 (1H, с, им-5), 7,52 (1H, с, им-2), 7,70 (1H, д, 9= Гц, H-5), 8,51 (1H, дд, 3J= 9 Гц, 2H, H-5), 8,60 (1H, д, J= 2 Гц, H-7).
6-Амино-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он.
MC: 227 (100, M+.), 212 (85, M-CH3), 198 (50).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 1,52 (3H, с), 3,07 и 3,52 (2H, AB, к, JAB= 17 Гц, H2-3), 6,93 (1H, с, им-5), 6,98 (1H, д, J= 2 Гц, H-7), 7,03 (1H, дд, 3J= 8 Гц, 4J= 2 Гц, H-5), 7,27 (1H, д, J= 9 Гц, H-4), 7,55 (1H, с, им-2).
6-Фтор-2,3-дигидро-2-(1H-имидазо-4-ил)-2-метил-1H-инден-1-он.
Хлористо-водородная соль: т.пл. 164-167oC.
MC: 230 (100, M+.), 215 (95, M-CH3), 201 (80), 187 (25), 174 (25), 133 (25).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 1,65 (3H, с, CH3), 3,38 и 3,65 (2H, AB к, JAB= 17 Гц, H2-3), 7,45-7,66 (3H, м, H-4, H-5, H-7), 7,54 (1H, с, им-5), 8,85 (1H, с, им-2).
Пример 6. 6-Хлор-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-он.
В колбу загружают 2,95 г (0,0122 моля) 6-амино-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)-1H-инден-1-она, 4,5 мл и 4,5 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор охлаждают до 0oC, и к нему медленно добавляют раствор 0,84 г (0,0122 моля) нитрита натрия в 3 мл воды таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5oC. После добавления смесь перемешивают еще в течение одного часа при температуре 0oC.
В другой колбе 1,46 г (0,0147 моля) хлорида меди (I) растворяют в смеси воды (6 мл) и концентрированной соляной кислоты (4,5 мл), и полученный раствор охлаждают на ледяной бане.
Замороженный раствор диазония добавляют при перемешивании к раствору хлорида меди (I), сохраняя температуру на уровне 0oC. После добавления перемешивание продолжают в течение тридцати минут при температуре 0oC. Затем температуре дают подняться до комнатной температуры. После этого смесь греют в течение полутора часов при температуре 70oC.
Затем смесь охлаждают, добавляют воду и раствор подщелачивают. Продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой и выпаривают. Технический продукт очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористоводную соль 6-хлор-2-этил-2,3-дигидро-2-(1H-имидазол-4-ил)- 1H-инден-1-она получают в этилцетате; т.пл. 198-201oC.
MC: 260 и 262 (22 и 8, M+.), 231 и 233 (100 и 34, M -CH2CH3).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,84 (3H, т, J= 7 Гц, CH2CH3), 1,93-2,19 (2H, м, CH2CH3), 3,48 и 3,60 (2H, AB к, JAB= 18 Гц, индановый цикл H2-3), 7,57 (1H, д, Гц, им-5), 7,64 (1H, искаженный д, J=8 Гц, H-4), 7,73 (14, с, H-7), 7,74 (1H, искаженный д, H-5), 8,90 (1H, с, им-2).
Пример 7. 4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(2,3-Дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Концентрированную серную кислоту охлаждают до -10oC, после чего добавляют при температуре -10oC смесь 4-(2,3-дигидро-1H- инден-2-ил)-1H-имидазола гидрохлорида (патент США N 4689339)(2,70 г, 0,0122 моля) и нитрат мочевины (1,50 г, 0,0122 моля) небольшими порциями. По завершению реакции смесь выливают в лед. Раствор подщелачивают и трижды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты соединяют, сушат и выпаривают досуха. Выход получают 1,28 г, 91%.
MC: 229 (100, M+.), 228 (55, M-H), 214 (19), 212 (26), 201 (12), 183 (16, M-NO2), 182 (61, 288-NO2), 168 (14), 153 (13), 154 (16), 129 (10), 128 (18), 127 (16), 115 (16), 91 (12), 77 (12), 68 (19).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3 + одна капля CD3OD): δ 3,18 (2H, дд, Jgem= 16 Гц, Jvis= 8 Гц, индановый цикл один H-1 и один H-3), 3,39 (2H, дд, Jgem= 16 Гц, Jvis= 8 Гц, индановый цикл еще один H-1 и еще один H-3), 3,80 (1H, квинтет, J=8 Гц, индановый цикл H-2), 6,80 (1H, с, им-5), 7,34 (1H, д, J= 8 Гц, H-7), 7,57 (1H, с, им-2), 8,05 (1H, д, J= 8 Гц, H-6), 8,06 (1H, с, H-4).
4-(5-Амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол
Восстановление 4-(2,3-дигидро-5-нитро-1H-инден-2-ил)-1H- имидазола до 4-(5-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола осуществляют способом, описанным в примере 4. Выход составляет 94%. Очистку продукта осуществляют методом тонкослойной хроматографии (элюент: смесь хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5).
MC: 199 (100, M+.), 198 (34, M-H), 184 (32), 171 (12), 157 (12), 149 (21), 131 (21), 130 (25), 99 (14), 98 (14), 77 (10), 69 (18).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 2,85-2,96 (2H, м, один H-1 и один H-3), 3,09-3,18 (2H, м, еще один H-1 и еще один H-3), 3,57 (1H, квинтет, J= 8 Гц, H-2), 6,54 (1H, дд, 3J 8 Гц, 4J= 2 Гц, H-6), 6,63 (1H, с, H-4), 6,78 (1H, с, им-5), 5,93 (1H, д, J= 8 Гц, H-7), 7,57 (1H, с, им-2).
4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(5-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол получают из 4-(5-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола способом, описанным в примере 1. Выход технического продукта составляет 99%. Продукт подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии (элюент: смесь хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5). Хлористо-водородную соль получают в этилацетате; т.пл. 189-191oC
MC: 202 (100, M+.), 201 (64, M-H), 187 (51), 174 (25), 160 (16), 147 (14), 146 (17), 133 (32), 132 (16), 100 (10).
Хлористо-водородная соль, 1H-ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 3,01-3,14 (2H, м, один H-1 и один H-3), 3,34-3,45 (2H, м, еще один H-1 и еще один H-3), 3,84 (1H, квинтент, J= 8 Гц, H-2), 6,90 (1H, м, H-6), 6,99 (1H, д, 3JHF= 9 Гц, H-4), 7,24 (1H, дд, 3JHH= 8 Гц, 4JHF= 5 Гц, H-7), 7,37 (1H, с, им-5), 8,83 (1H, с, им-2).
Хлористо-водородная соль, 13C ЯМР (CD3OD): δ 37,37 (C-2), 38,94 (C-1), 39,75 (4JCCCCF=2 Гц, C-3), 112,42 (2JCCF= 23 Гц, C-4), 114,65 (2JCCF= 23 Гц, C-6), 116,18 (им-5), 126,63 (3JCCCF= 9 Гц, C-7), 135,15 (им-2), 138,27 (4JCCCCF= 2 Гц, C-7a), 138,47 (им-4), 145, (3JCCCF= 8 Гц, C-3a), 163,80 (2JCF= 242 Гц, C-5).
Пример 8. 4-(4-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(4-Амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
При нитровании 4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ила)-1H-имидазола (пример 7) образуется также небольшое количество 4-(2,3-дигидро-4- нитро-1H-иден-2-ила)-1H-имидазола. После каталитического гидрирования 4-аминоизомер выделяют и очищают методом тонкослойной хроматографии.
MC: 199 (100, M+.), 198 (40, M-H), 184 (29), 183 (13), 171 (10), 149 (10), 131 (20), 130 (28), 69 (20).
4-(4-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол.
4-(4-Фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол получают в соответствии со способом фторирования, описанным в примере 1. Продукт очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5: 0,5). Хлористо-водородную соль продукта получают в этилацетате: т.пл. 180-183oC.
MC: 202 (100, M+.), 201 (72, M-H), 187 (38), 174 (24), 160 (12), 147 (12), 146 (16), 134 (15), 133 (27), 100 (11), 68 (12).
Хлористо-водородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 3,04-3,18 (2H, м, один H-1 и один H-3), 3,56-3,53 (2H, м, еще один H-1 и еще один H-3), 3,86 (1H, квинтет, J= 8 Гц, H-2), 6,91 (1H, т, 3JHH= 9 Гц, H-6), 7,09 (1H, д, 3JHH= 9 Гц, H-7), 7,18-7,25 (1H, м, H-5), 7,39 (1H, с, им-5), 8,83 (1H, с, им-2).
Пример 9. 4-(2-Этил-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(4-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-6-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(2-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол (4,56 г, 0,0198 моля) добавляют к 24 мл концентрированной серной кислоты при температуре -10oC. Нитрат мочевины (2,44 г, 0,1098 моля) добавляют к полученной смеси небольшими порциями при температуре -10oC. После завершения реакции раствор вливают в лед. Затем раствор подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат и выпаривают досуха.
MC: 275 (21, M+), 246 (100, M-CH2CH3), 200 (34, 246- NO2), 199 (11).
Основание, 1H ЯМP (300, MГц, CDCl3): δ 0,77 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,90 (2H, к, J= 7 Гц, CH2CH3), 3,08 и 3,32 (2H, AB к, JAB=16 Гц, H2-1 или H2-1 или H2-3), 3,11 и 3,38 (2H, AB к, JAB=17 Гц, H2-1 или H2-3), 6,76 (1H, с, им-5), 7,07 (1H, д, 3JHF=11 Гц, H-4), 7,62 (1H, с, им-2), 7,84 (1H, д, 4JHF=7 Гц, H-7).
4-(5-Амино-2-этил-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(2-Этил-5-фтор-2,3-дигидро-6-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрируют до 4-(5-амино--2-этил-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола способом, описанным в примере 4. Выход технического продукта составляет 85%. Очистку проводят методом тонкослойной хроматографии (элюент: хлористый метилен/метанол в соотношении 9,5:0,5).
MC: 245 (49, М+.), 230 (12, M-CH3), 216 (100, M-CH2CH3), 148 (20), 107 (18).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 0,73 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,83 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), 2,90 и 3,10 (2H, AB к, JAB=16 Гц, H2-1 или H2-3), 2,92 и 3,11 (2H, AB к, JAB= 15 Гц, H2-1 или E2 H2-3), 6,56 (1H, д, 4JHF=9 Гц, H-4), 6,71 (1H, с, им-5), 6,76 (1H, д, 3JHF=11 Гц, H-7), 7,48 (1H, с, им-2).
4-(2-Этил-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Фторирование 4-(5-амино-2-этил-6-фтор-2,3-дигидро-1H- инден-2-ил)-1H-имидазол проводят методом, описанным в примере 1.
MC: 248 (16, M+.), 219 (100, M+.).
Хлористо-водородная соль, . 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,80 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,93 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), 3,16 и 3,25 (4H, AB к, JAB=16 Гц, H2-1 и H2-3), 7,12 (2H, дд, 3JHF = 4JHF=9 Гц, H-4, и H-7), 7,39 (1H, д, J=1 Гц, им-5), 8,87 (1H, д, J=1 Гц, им-2).
Пример 10. 4-(5,6-дихлор-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
4-(5-Хлор-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол получают путем диазотирования 4-(5-амино-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола способом, описанным в примере 6. Методику примера 9 используют для синтеза нитро- и аминопроизводных 4-(5-хлор-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола. Хлорирование проводят способом, описанным в примере 6.
4-(5-хлор-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол
Хлористо-водородная соль: т.пл. 147-149oC.
МС: 246(248) 28 (9, M+.), 217/219 (100/33), 183 (11), 182 (16), 181 (19).
Хлористовородная соль, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,80 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,93 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), 3,16 и 3,25 (2H, AB к, JAB=16 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 3,18 и 3,28 (2H, AB к, JAB = 16 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 7,12-7,23 (3H, м, H-4, H-6, H-7), 7,38 (1H, д, J=1 Гц, им-5), 8,76 (1H, д, J=1 Гц, им-2).
4-(5-Хлор-2-этил-2,3-дигидро-6-нитро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
МС: 291/293 (22/7, M+.), 262/264 (100/33), 216/218 (28/9), 181 (10).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3 + CD3OD): δ 0,74 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,87 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), 3,08 и 3,29 (2H, AB к, J=16 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 3,09 и 3,32 (2H, AB к, J=17 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 6,72 (1H, c, им-5), 7,34 (1H, c, H-4), 7,56 (1H, c, им-2), 7,69 (1H, c, H-7).
4-(5-Амино-6-хлор-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
МС: 261/263 (60/24, M+.), 232/234 (100/35), 196 (53).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,71 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,81 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), 2,91 и 3,10 (4H, AB к, J=15 Гц, индановый цикл H2-1 и H2-3), 6,68 (1H, c, H-4), 6,76 (1H, д, J=1 Гц, им-5), 6,998 (1H, c, H-7), 7,61 (1H, J=1 Гц, им-2).
4-(5,6-дихлор-2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
МС: 280/282/284 (22/14/2, M+.), 251/253/255 (100/64/11).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,72 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,84 (к, 2H, J= 7 Гц; CH2CH3), 2,99 и 3,21 (4H, AB, к, J=16 Гц, индановый цикл H2-1 и H2-3), 6,80 (1H, c, им-5), 7,26 (2H, c, ArH), 7,61 (1H, c, им-2).
Пример 11. 4-(5-хлор-2-этил-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол.
Хлорирование 4-(5-амино-2-этил-6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (пример 9) проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 6.
МС: 264/266 (34/11, M+.) 235/237 (100/35).
Основание, 1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 0,72 (3H, т, J=7 Гц, CH2CH3), 1,85 (2H, к, J=7 Гц, CH2CH3), 3,00 и 3,20 (2H, AB к, J=16 Гц, индановый цикл H2-1 или H2-3), 3,02 и 3,22 (2H, AB к, J=16 Гц, индановые цикл H2-1 или H2-3), 6,80 (1H, c, им-5), 7,02 (1H, д, 3JHF=9 Гц, H-4), 7,22 (1H, д, 4JHF=7 Гц, H-7), 7,62 (1H, c, им-2).

Claims (27)

1. Замещенные имидазолы общей формулы I
Figure 00000017

где Y представляет собой -CH2- или -CO-;
R1 представляет собой F, Cl или OH;
R2 -H, F или Cl;
R3 -H, CH3 или CH2CH3,
за исключением 4-(5-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-2- ил)-1H-имидазола и 4-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 является фтором и R2 является водородом или фтором.
3. Соединение по п.2, где R2 является водородом.
4. Соединение по п.1, где R3 является водородом или CH2CH3.
5. Соединение по п.1, где Y является -CH2-.
6. Соединение по п.1, где соединением является 4-(2-этил- 5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1Н-имидазол- или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
7. Соединение по п.1, где соединением является 4-(5-фтор- 2,3-дигидро-2-метил-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
8. Соединение по п.1, где соединением является 4-(2-этил-5,6- дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
9. Соединение по п.1, где соединением является 2-этил-6-фтор- 2,3-дигидро-2-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-1-он или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
10. Соединение по п.1, где соединением является 6-хлор-2-этил- 2,3-дигидро-2-(1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-1-он или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
11. Соединение по п.1, где соединением является 4-(4-фтор-2,3- дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
12. Соединение по п.1, где соединением является 4-(5-фтор-2,3- дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
13. Соединение по п. 1, где соединением является 2-этил-2-(1Н- имидазол-4-ил)-5-инданол или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
14. Соединение по п.1, где соединением является 4-(5,6- дихлор-2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
15. Соединение по п.1, где соединением является 4-(5-хлор-2- этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол или его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль.
16. Способ получения соединения общей формулы I
Figure 00000018

где Y - -CH2-;
R1 - F или Cl;
R2 - H;
R3 - H, CH3 или CH2CH3,
отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000019

где R3 принимает значения, определенные выше
нитруют с получением соединений формулы III и IV
Figure 00000020

Figure 00000021

которые, в случае необходимости, разделяют и далее восстанавливают до соответствующих аминозамещенных соединений формулы V и VI
Figure 00000022

Figure 00000023

которые, в случае необходимости, разделяют и превращают в их соответствующие соли диазония, после чего диазониевые группы замещают соответствующим галоидом с получением соединений формулы VII и VIII
Figure 00000024

Figure 00000025

где X - F или Cl.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что в формулах VII и VIII X является фтором.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанные соли диазония получают взаимодействием амина формулы V и/или VI с минеральной кислотой и нитритом натрия при пониженной температуре.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что в формулах VII и VIII X является хлором.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанные соли диазония получают взаимодействием амина формулы V или VI с соляной кислотой и нитритом натрия при пониженной температуре.
21. Способ получения соединения общей формулы
Figure 00000026

где Y - -CH2-;
X1 - F или Cl;
X2 - F или Cl3;
R3 - H, CH3 или CH2CH3,
отличающийся тем, что соединение формулы VII
Figure 00000027

где X является F или Cl и R3 принимает значения, определенные выше,
нитруют с получением соединения формулы IX
Figure 00000028

где X и R3 имеют вышеуказанные значения,
и нитрогруппу далее восстанавливают до соответствующей аминогруппы с получением соединения общей формулы
Figure 00000029

где X, Y и R3 имеют вышеуказанные значения,
после чего аминогруппу превращают в соответствующую диазониевую группу, которую превращают в соответствующее галоидное соединение.
22. Способ получения соединения общей формулы X
Figure 00000030

где X представляет F или Cl;
R3 - H, CH3 или CH2CH3,
отличающийся тем, что соединение формулы XI
Figure 00000031

где R3 принимает значения, определенные выше, нитруют с получением соединения общей формулы
Figure 00000032

и нитрогруппу восстанавливают до соответствующей аминогруппы с получением соединения общей формулы
Figure 00000033

где R3 имеет вышеуказанные значения,
которую далее превращают в диазониевую группу и после этого превращают в соответствующий галоид.
23. Способ получения соединения общей формулы
Figure 00000034

где X1 - F или Cl;
X2 - F или Cl;
R3 - H, CH3 или CH2CH3,
отличающийся тем, что соединение формулы
Figure 00000035

где X1 и R3 принимают значения, определенные выше,
нитруют с получением соединения формулы
Figure 00000036

и нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы с получением соединения формулы
Figure 00000037

после чего аминогруппу превращают в соответствующую диазониевую группу, а диазониевую группу превращают в соответствующее галоидное соединение.
24. Способ получения соединения общей формулы XII
Figure 00000038

где R3 - H, CH3 или CH2CH3,
отличающийся тем, что соединение общей формулы V
Figure 00000039

где R3 принимает значения, определенные выше,
реагирует с нитритом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты при пониженной температуре и полученная таким образом соль диазония разлагается с получением соединения формулы XII.
25. Композиция для орального введения, повышающая познавательную способность, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют имидазол общей формулы I
Figure 00000040

где Y - -CH2- или -CO-;
R1 - F, Cl или OH;
R2 - H, F или Cl;
R3 - H,
или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
26. Замещенные имидазолы по п.1 общей формулы I
Figure 00000041

где Y - -CH2- или -CO;
R1 - F, Cl или OH;
R2 - H, F или Cl;
R3 - H,
или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства антагонистов-адренорецепторов.
27. Способ лечения расстройств познавательной способности, включающий введение субъекту лекарственного средства, отличающийся тем, что вводят эффективное количество замещенного имидазола общей формулы
Figure 00000042

где Y - -CH2- или -CO-
R1 - F, Cl или OH;
R2 - H, F или Cl;
R3 - H,
или его фармацевтически приемлемой соли.
RU94031215/04A 1991-12-20 1992-12-18 Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения RU2120440C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9127050.4 1991-12-20
GB919127050A GB9127050D0 (en) 1991-12-20 1991-12-20 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94031215A RU94031215A (ru) 1996-04-20
RU2120440C1 true RU2120440C1 (ru) 1998-10-20

Family

ID=10706581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94031215/04A RU2120440C1 (ru) 1991-12-20 1992-12-18 Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5498623A (ru)
EP (1) EP0618906B1 (ru)
JP (1) JP3276371B2 (ru)
AT (1) ATE165350T1 (ru)
AU (1) AU664584B2 (ru)
CA (1) CA2117305C (ru)
DE (1) DE69225240T2 (ru)
DK (1) DK0618906T3 (ru)
ES (1) ES2115046T3 (ru)
FI (1) FI104968B (ru)
GB (1) GB9127050D0 (ru)
HK (1) HK1008962A1 (ru)
HU (1) HU220043B (ru)
NO (1) NO304227B1 (ru)
PL (1) PL172532B1 (ru)
RU (1) RU2120440C1 (ru)
WO (1) WO1993013074A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312669D0 (en) * 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
FR2735776B1 (fr) * 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
FI20022007A0 (fi) * 2002-11-08 2002-11-08 Juvantia Pharma Ltd Oy Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
EP2456749B1 (en) 2009-07-24 2016-03-30 DSM Pharma Chemicals Regensburg GmbH Indane derivatives for use as intermediates
WO2011014613A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of fipamezole
EP2502917A1 (en) 2011-03-17 2012-09-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole
WO2017079734A1 (en) * 2015-11-05 2017-05-11 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Local and regional anesthesia and analgesia

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1282535A (en) * 1970-03-02 1972-07-19 Pfizer (2-IMIDAZOLIN-2-YLAMINO)SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENES
US3927023A (en) * 1974-05-24 1975-12-16 Warner Lambert Co Imidazolyl benzofurans
US3927018A (en) * 1974-12-23 1975-12-16 Sandoz Ag 3-(2-Methyl-1-imidazolyl)-3-phenyl-1-(3H)isobenzofuranones
IL66242A0 (en) * 1981-07-23 1982-11-30 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene,indan and 2-substituted-1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZW13782A1 (en) * 1981-07-28 1982-10-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
GB8409884D0 (en) * 1984-04-17 1984-05-31 Detexomat Machinery Ltd Transporting fabric pieces
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB9020128D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
SG77106A1 (en) * 1991-12-23 2000-12-19 Mobil Oil Corp Low oxygen transmissive film
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI942882A (fi) 1994-06-16
GB9127050D0 (en) 1992-02-19
JPH07506087A (ja) 1995-07-06
HU220043B (hu) 2001-10-28
HU9401823D0 (en) 1994-09-28
DE69225240D1 (de) 1998-05-28
FI104968B (fi) 2000-05-15
EP0618906A1 (en) 1994-10-12
AU3160593A (en) 1993-07-28
EP0618906B1 (en) 1998-04-22
RU94031215A (ru) 1996-04-20
JP3276371B2 (ja) 2002-04-22
FI942882A0 (fi) 1994-06-16
HUT67548A (en) 1995-04-28
HK1008962A1 (en) 1999-05-21
NO304227B1 (no) 1998-11-16
WO1993013074A1 (en) 1993-07-08
CA2117305A1 (en) 1993-07-08
PL172532B1 (en) 1997-10-31
CA2117305C (en) 2003-11-25
US5498623A (en) 1996-03-12
AU664584B2 (en) 1995-11-23
DE69225240T2 (de) 1998-08-27
NO942335D0 (no) 1994-06-17
DK0618906T3 (da) 1999-01-25
ATE165350T1 (de) 1998-05-15
NO942335L (no) 1994-06-20
ES2115046T3 (es) 1998-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2120440C1 (ru) Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
US4910214A (en) Optical isomer of an imidazole derivative medetomidine as an alpha-2-receptor agonist
DE69922024T2 (de) Pyrrolochinoline zur Behandlung von Fettleibigkeit
JPS617245A (ja) アドレナリン性化合物
US4818764A (en) Imidazoline derivative and method of treating depression therewith
AU592765B2 (en) New dopamine derivatives, process for their production, and their use as medicinal products
JP2868813B2 (ja) 置換イミダゾール、その製造法およびそれを有効成分とするα２−受容体拮抗医薬組成物
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
JP4223237B2 (ja) ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法
CZ332195A3 (en) (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof
EP3418270A1 (en) Novel biphenylsulfoximines as allosteric modulators of the dopamine d1 receptor
SI9300034A (sl) Substituirani derivati imidazola in njihova priprava in uporaea
JP2525244B2 (ja) （＋）１―〔（３，４，５―トリメトキシ）―ベンジルオキシメチル〕―１―フェニル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―ｎ―プロピルアミン
AU641712B2 (en) Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof
KR100408364B1 (ko) 3(2에이치)-피리다지논유도체및이들화합물을함유하는제약학적인조성물
HU211151A9 (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
HRP930139A2 (en) Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
AU719145B2 (en) New imidazoline compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20050707

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20051110