JPS617245A - アドレナリン性化合物 - Google Patents
アドレナリン性化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高血圧、うつ病、鼻充血、物質代謝障害（例え
ば肥満）および偏頭痛等の治療に有用な新規のアドレナ
リン性化合物に関する。
ば肥満）および偏頭痛等の治療に有用な新規のアドレナ
リン性化合物に関する。
アドレナリン性神経系統は心臓、血管、および平滑筋組
織の神経支配に主役を演する。アドレナリン性神経系統
内の受容体位置と相互作用しうる化合物は血管収縮、血
管拡張、心持度数の増減ｃ周期変動性）、収縮性（変力
性）および物質代謝活性を含む種々の生理学的反応を開
始できる。
織の神経支配に主役を演する。アドレナリン性神経系統
内の受容体位置と相互作用しうる化合物は血管収縮、血
管拡張、心持度数の増減ｃ周期変動性）、収縮性（変力
性）および物質代謝活性を含む種々の生理学的反応を開
始できる。
従来種々のアドレナリン性化合物はこれらの生理学的反
応に影響する採便われている。しかし多くのアドレナリ
ン性化合物はアドレナリン性受容体位置と望む相互作用
できる目立った選択性をもってはいない。即ちこれらの
アドレナリン性化合物はアドレナリン性神経系統の他の
可能な多分望ましくない反応から別の望ましい生理学的
反応をえるためにアドレナリン性神経系統内のちがった
受容体型に対する高度の特殊性を示さない。今や本明細
書に明らかにするとおり新種の化合物が主として中枢お
よび末梢のアドレナリン性神経単位膜上および神経の分
布している組織上に分布しているａ−アドレナリン性受
容体を選択的に刺戟する（アゴニスト）又は抑制する（
アンタゴニスト）能力を示すことが決定されている。
応に影響する採便われている。しかし多くのアドレナリ
ン性化合物はアドレナリン性受容体位置と望む相互作用
できる目立った選択性をもってはいない。即ちこれらの
アドレナリン性化合物はアドレナリン性神経系統の他の
可能な多分望ましくない反応から別の望ましい生理学的
反応をえるためにアドレナリン性神経系統内のちがった
受容体型に対する高度の特殊性を示さない。今や本明細
書に明らかにするとおり新種の化合物が主として中枢お
よび末梢のアドレナリン性神経単位膜上および神経の分
布している組織上に分布しているａ−アドレナリン性受
容体を選択的に刺戟する（アゴニスト）又は抑制する（
アンタゴニスト）能力を示すことが決定されている。
末梢神経系統のα−アドレナリン性受容体との抑制的相
互作用によって高血圧、充血性心臓故障、および血管け
いれん状態の様な多数の心臓血管指標治療に有効なアド
レナリン性神経単位の機能と血液動態平衡を調節できる
。末梢神経単位系のａ−アドレナリン性受容体との刺戟
的相互作用は鼻、耳又は眼の充血および炎症の様な血管
絞窄がおこる状態に治療的に有用である。
互作用によって高血圧、充血性心臓故障、および血管け
いれん状態の様な多数の心臓血管指標治療に有効なアド
レナリン性神経単位の機能と血液動態平衡を調節できる
。末梢神経単位系のａ−アドレナリン性受容体との刺戟
的相互作用は鼻、耳又は眼の充血および炎症の様な血管
絞窄がおこる状態に治療的に有用である。
中枢神経系統において刺戟的アドレナリン性受容体アゴ
ニストは鎮静、利尿にまたたんでき性質および高血圧治
療に有用である。中枢神経系統の０−アドレナリン性ア
ンタゴニストはある神経学的および精神病学的障害並び
に心臓血管平衡維持に有用である。
ニストは鎮静、利尿にまたたんでき性質および高血圧治
療に有用である。中枢神経系統の０−アドレナリン性ア
ンタゴニストはある神経学的および精神病学的障害並び
に心臓血管平衡維持に有用である。
本発明の化合物の治療的有用性はアドレナリン性受容体
のサブタイプに対する化合物の選択およびちがった組織
又は器官に対するアドレナリン性機能のそれらの選択的
調節から生じる。
のサブタイプに対する化合物の選択およびちがった組織
又は器官に対するアドレナリン性機能のそれらの選択的
調節から生じる。
本発明は式ＣＩ）：
Ｒ曾
１式中ｍはｏ、ｉ又は２を表わし； Ｒ１ｓ Ｒ２ｓ
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン又はＮＨ３０２Ｒより成る群から選ばれた
ものを表わし、但しＲは水素、低級アルキル又はアリー
ルアルキルより成る群から選ばれたものとす、但しＲｌ
ｓ Ｒ２、Ｒ３は同時に水素であることがなく、マたＲ
１ ％ Ｒ２％ Ｒ３の１つがハロゲンである場合他の
２つが共に水素であることがなく、またＲ１とＲ２又は
Ｒ２とＲ３は共にメチレンジオキシ橋を形成してをもつ
閉環を形成し、但ｌ〜式中ｎは１又は２とし、またｎが
１の場合点線を有する結合は単−又は２重結合を表わし
かつＲ６は水素、低級アルキル又はアリールアルキルよ
り成る群から選ばれたものを表わす）で示される化合物
およびその製薬上許容される塩を提供するものである。
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン又はＮＨ３０２Ｒより成る群から選ばれた
ものを表わし、但しＲは水素、低級アルキル又はアリー
ルアルキルより成る群から選ばれたものとす、但しＲｌ
ｓ Ｒ２、Ｒ３は同時に水素であることがなく、マたＲ
１ ％ Ｒ２％ Ｒ３の１つがハロゲンである場合他の
２つが共に水素であることがなく、またＲ１とＲ２又は
Ｒ２とＲ３は共にメチレンジオキシ橋を形成してをもつ
閉環を形成し、但ｌ〜式中ｎは１又は２とし、またｎが
１の場合点線を有する結合は単−又は２重結合を表わし
かつＲ６は水素、低級アルキル又はアリールアルキルよ
り成る群から選ばれたものを表わす）で示される化合物
およびその製薬上許容される塩を提供するものである。
水門、Ｙ（ｎ＠で用いる゛低級アルコキシ゛とは２重結
合をもっていてもいなくてもよいが直鎖又は分岐鎖中に
炭素原子１乃至６をもつアルコキシ基をいう、即ちメト
キシ、エトキシ、プロポキン、インプロポキシ、ブトキ
シ、アリルオキシ等をいう。
合をもっていてもいなくてもよいが直鎖又は分岐鎖中に
炭素原子１乃至６をもつアルコキシ基をいう、即ちメト
キシ、エトキシ、プロポキン、インプロポキシ、ブトキ
シ、アリルオキシ等をいう。
“低級アルキル１ゝとはメチル、エチル、伏−プロピル
、止子−プロビル、隻−ブチル、−一ブチルおよび（−
ブチルの様な１乃至６の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖
の飽和炭化水素基をいう。
、止子−プロビル、隻−ブチル、−一ブチルおよび（−
ブチルの様な１乃至６の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖
の飽和炭化水素基をいう。
“アリールアルキル“とは上に定義した様な低級アルキ
ルで置換されたアリール基をいう。
ルで置換されたアリール基をいう。
“製薬上許容される塩゛とは本発明の化合物の製薬上許
容される比較的無毒の無機又は有機の酸付加塩をいう。
容される比較的無毒の無機又は有機の酸付加塩をいう。
これらの塩は化合物の最終分離又は精製中その場で又は
遊離塩基と適当する有機又は無機酸との別反応によって
製造できる。代表的塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、蓚酸塩、ヴレリアン
酸塩、油酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ
リン酸塩、はう酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、りん酸塩、
トシル酸塩、くえん酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
こはく酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、等がある。塩生
成に使用できるアミン基の数によって本発明の塩がパー
−Ｎ−塩でありうることはこの技術分野の知識ある者に
は明らかであろう。
遊離塩基と適当する有機又は無機酸との別反応によって
製造できる。代表的塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、蓚酸塩、ヴレリアン
酸塩、油酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ
リン酸塩、はう酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、りん酸塩、
トシル酸塩、くえん酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
こはく酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、等がある。塩生
成に使用できるアミン基の数によって本発明の塩がパー
−Ｎ−塩でありうることはこの技術分野の知識ある者に
は明らかであろう。
次の実施例によって本発明は更に諒解されるであろう。
実施例ル
ン）
５．６−シメトキシテトラロン２０ｆをベンゼン２０ｍ
１！とトリメチルシリルサイキナイド１６ｍ１中にとか
した。接触量の塩化アルミニウムを加え窒素のもとで７
０℃で３０分加熱した。揮発分を真空除去しメタノール
２０ｍ１を加えた。メタノール消液に塩化水素ガスを３
０分バブルさせて固体沈澱をえた。１時間攪拌した後混
合物を濾過し乾燥して生成物１９９２をえた。（収率９
６％）融点１３８−９℃。
１！とトリメチルシリルサイキナイド１６ｍ１中にとか
した。接触量の塩化アルミニウムを加え窒素のもとで７
０℃で３０分加熱した。揮発分を真空除去しメタノール
２０ｍ１を加えた。メタノール消液に塩化水素ガスを３
０分バブルさせて固体沈澱をえた。１時間攪拌した後混
合物を濾過し乾燥して生成物１９９２をえた。（収率９
６％）融点１３８−９℃。
実施例２
１−シアノ−５，６−シメトキシー（１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン） 実施例１からの生成物１０．５Ｆをほう水素化す） Ｉ
Ｊウム６２を含むエタノール２００ｍ／中で２．５時間
還流させた。
テトラヒドロナフタレン） 実施例１からの生成物１０．５Ｆをほう水素化す） Ｉ
Ｊウム６２を含むエタノール２００ｍ／中で２．５時間
還流させた。
反応混合物を室温に冷却し蒸発乾固した。水性塩酸５０
ｍ１を注意して加えた後ジクロロメタンで抽出した。有
機層を分離し乾燥蒸発して望む生成物８．４Ｆ（収率７
９％）をえた。融点５０−１℃。
ｍ１を注意して加えた後ジクロロメタンで抽出した。有
機層を分離し乾燥蒸発して望む生成物８．４Ｆ（収率７
９％）をえた。融点５０−１℃。
実施例３
１−シアノ−５，６−シメトキシー（１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン）１５２を１４０ｍ／のジエチ
ルエーテルにとかしエタノール７０ｍ１を加えた。液を
０℃に冷し塩酸を２時間バブルさせた。反応混合物を室
温にあたため栓を１つか如として室温で１夜保った。溶
媒を蒸発した後アセトニトリルを加え再び揮発分を蒸発
させた。油状残渣をアセトニトリル２５−にとりこれに
ジエチルエーテル２００ｍ１を加えて生成物を沈澱させ
た。これを濾過し風乾して生成物１４．５ＳＦをえた。
テトラヒドロナフタレン）１５２を１４０ｍ／のジエチ
ルエーテルにとかしエタノール７０ｍ１を加えた。液を
０℃に冷し塩酸を２時間バブルさせた。反応混合物を室
温にあたため栓を１つか如として室温で１夜保った。溶
媒を蒸発した後アセトニトリルを加え再び揮発分を蒸発
させた。油状残渣をアセトニトリル２５−にとりこれに
ジエチルエーテル２００ｍ１を加えて生成物を沈澱させ
た。これを濾過し風乾して生成物１４．５ＳＦをえた。
融点１３７−８℃（分解）実施例４
実施例３からの生成物２．０２をエタノール２５ｍ／に
とかし０℃に冷却しこの液にエチレンジアミン１．８
ｍｌを滴加し完了後０℃で１時間攪拌した。反応混合物
を１夜室潟にあたためた。溶媒を真空除去して油をえた
。水５０ｍ１を加えた後ジエチルエーテル７０ｍ１で抽
出しジクロロメタン１００ｍｅで抽出した。有機抽出液
を分離し併せ乾燥し蒸発して油をえたが放置すると固化
し１．７２をえた。これをエーテル５ｍｌにとかしエー
テル性塩酸１５ｍ／に加ええた塩を濾過し乾燥した。融
点２４５−７℃。
とかし０℃に冷却しこの液にエチレンジアミン１．８
ｍｌを滴加し完了後０℃で１時間攪拌した。反応混合物
を１夜室潟にあたためた。溶媒を真空除去して油をえた
。水５０ｍ１を加えた後ジエチルエーテル７０ｍ１で抽
出しジクロロメタン１００ｍｅで抽出した。有機抽出液
を分離し併せ乾燥し蒸発して油をえたが放置すると固化
し１．７２をえた。これをエーテル５ｍｌにとかしエー
テル性塩酸１５ｍ／に加ええた塩を濾過し乾燥した。融
点２４５−７℃。
実施例５
実施例４からの生成物１．７２をジクロロメタン５０ｍ
１にとかし窒素のもとて一７８℃に冷却した。この液に
ジクロロメタン１〇−中にボロントリブロマイド２．４
ｍｌの液を滴加し添加完了後反応混合物を室温におい
て２時間攪拌し７た。
１にとかし窒素のもとて一７８℃に冷却した。この液に
ジクロロメタン１〇−中にボロントリブロマイド２．４
ｍｌの液を滴加し添加完了後反応混合物を室温におい
て２時間攪拌し７た。
次いでこれを一７８℃に冷し過剰のボロントリブロマイ
ドをメタノール２５ｍ１の添加によって急冷した。メタ
ノール添加完了後混合物を室温にあたため１時間攪拌し
た。溶液を真空蒸発して固体をえた。融点２６８−７０
℃。
ドをメタノール２５ｍ１の添加によって急冷した。メタ
ノール添加完了後混合物を室温にあたため１時間攪拌し
た。溶液を真空蒸発して固体をえた。融点２６８−７０
℃。
実施例６
ナフチレン）
実施例１の方法を用いたが５．６−シメトキシー１−テ
トラロン全５．６−メテレンジオキシー１−テトラロン
に置換して望む生成物をえた。融点８２−８３℃。
トラロン全５．６−メテレンジオキシー１−テトラロン
に置換して望む生成物をえた。融点８２−８３℃。
実施例７
ラヒドロナフタレン）
実施例６の生成物を実施例２の方法を用いて還元して９
８％収率で生成物をえた。
８％収率で生成物をえた。
実施例８
実施例７からの生成物３．８１を無水エタノール３０ｍ
ｇとジエチルエーテル６０ｍ１中にとかし実施例３のと
おリイミノエーテルが生成され生成物が収率８７チでえ
られた。融点１８５−１８７℃。
ｇとジエチルエーテル６０ｍ１中にとかし実施例３のと
おリイミノエーテルが生成され生成物が収率８７チでえ
られた。融点１８５−１８７℃。
実施例９
５．６−メテレンジオキシー２’−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダシリンＨＣ／。
テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダシリンＨＣ／。
実施例８からの生成物と実施例４の方法を用いて望む生
成物を１水化物としてえた。融点２６４−６５℃。
成物を１水化物としてえた。融点２６４−６５℃。
実施例１０
１−シアノ−６，７−シメトキシー（１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン） １−シアノ−６，７−シメトキシー（３，４−ジヒドロ
ナフチレン）１７．７Ｆから出発し実施例２の方法を用
いて油状の望む化合物を収率９８チでえた。
テトラヒドロナフタレン） １−シアノ−６，７−シメトキシー（３，４−ジヒドロ
ナフチレン）１７．７Ｆから出発し実施例２の方法を用
いて油状の望む化合物を収率９８チでえた。
実施例１１
エチル６．７−シメトキシー（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフチレン）−１−カルボクスイミデート 実施例１０からの生成物１５１ｅ実施例３における様に
反応させて望む生成物１８．Ｅｌ（収率９２％）をえた
。融点１７９−８２℃。
ヒドロナフチレン）−１−カルボクスイミデート 実施例１０からの生成物１５１ｅ実施例３における様に
反応させて望む生成物１８．Ｅｌ（収率９２％）をえた
。融点１７９−８２℃。
実施例１２
６．７−シメトキシー２’−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフチル）イミダシリンＨＣ１ 実施例１１からの生成物２．５りをメタノール３０ｍｅ
にとかし実施例４におけるとおりエチレンジアミンＬ２
ｍｌと反応させて望む生成物をえた。融点２５３−４℃
。
ヒドロナフチル）イミダシリンＨＣ１ 実施例１１からの生成物２．５りをメタノール３０ｍｅ
にとかし実施例４におけるとおりエチレンジアミンＬ２
ｍｌと反応させて望む生成物をえた。融点２５３−４℃
。
実施例１３
６．７−シヒドロキシー２’−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）イミダシリンＨＢｒ 実施例１２からの生成物１．２２を実施例５におけると
おりポロントリブロマイド１．５−と反応させて生成物
をえた。
ラヒドロ−１−ナフチル）イミダシリンＨＢｒ 実施例１２からの生成物１．２２を実施例５におけると
おりポロントリブロマイド１．５−と反応させて生成物
をえた。
融点２６０−６１℃。
実施例１４
トリメチルシリルサイヤナイド２８．２Ｆとアルミニウ
ムトリクロライドの接触量を５−メトキシ−１−テトラ
ロン２５１のトルエン浴液に加え反応混合物を２時間加
熱した。溶液を蒸発乾固した。ピリジン１．００ ｍｌ
を加えた後りんオキシクロライド４０ｍｅを滴加した。
ムトリクロライドの接触量を５−メトキシ−１−テトラ
ロン２５１のトルエン浴液に加え反応混合物を２時間加
熱した。溶液を蒸発乾固した。ピリジン１．００ ｍｌ
を加えた後りんオキシクロライド４０ｍｅを滴加した。
添加が終った後１２０℃で２時間加熱した。反応混合物
を冷し塩酸水溶液を含む氷上に注入した。混合物をエー
テル１００ｍ１で抽出し有機層を分離し乾燥し濾過し蒸
発して油状の望む生成物をえたが放置すると固化した。
を冷し塩酸水溶液を含む氷上に注入した。混合物をエー
テル１００ｍ１で抽出し有機層を分離し乾燥し濾過し蒸
発して油状の望む生成物をえたが放置すると固化した。
実施例１５
１−シアノ−５−メトキシ−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン） 実施例１４からの生成物１１．１’をナトリウムポロハ
イドライド３．Ｏｖを含むエタノール２５０ｍＡ’中で
２．５時間還流した。反応混合物を室温に冷し蒸発乾固
した。注意して塩酸水溶液５０−を加えた後ジクロロメ
タンで抽出した。
ヒドロナフタレン） 実施例１４からの生成物１１．１’をナトリウムポロハ
イドライド３．Ｏｖを含むエタノール２５０ｍＡ’中で
２．５時間還流した。反応混合物を室温に冷し蒸発乾固
した。注意して塩酸水溶液５０−を加えた後ジクロロメ
タンで抽出した。
有機層を分離し乾燥蒸発して生成物９．２２をえた。
実施例１６
実施例１５からの生成物４９２をエタノール５０ｒｎｌ
とエーテル５０ｍ１にとかした。液を０℃に冷し塩酸ガ
スを２時間バブルさせた。反応混合物を室温にあたため
かたく栓をして室温で一夜放置した。溶媒を蒸発しアセ
トニトリルを加えた後再び揮発分を蒸発させた。油状残
渣をアセトニトリル２５ｍＩ！にとりジエチルエーテル
２００−を加えて生成物を沈澱させた。生成物を濾過し
風乾して望む生成物をえた。
とエーテル５０ｍ１にとかした。液を０℃に冷し塩酸ガ
スを２時間バブルさせた。反応混合物を室温にあたため
かたく栓をして室温で一夜放置した。溶媒を蒸発しアセ
トニトリルを加えた後再び揮発分を蒸発させた。油状残
渣をアセトニトリル２５ｍＩ！にとりジエチルエーテル
２００−を加えて生成物を沈澱させた。生成物を濾過し
風乾して望む生成物をえた。
実施例１７
実施例１６からの生成物５．９２をエタノール５０ｍＺ
にとかし０℃に冷却した。この液にエチレンジアミン５
．４ ｍｅを滴加し終った処で０℃で１時間と室温で１
夜攪拌した。溶媒を蒸発乾固し残渣をエーテルにとった
。次いでエーテル性塩酸を加え塩酸塩を濾過し乾燥した
。融点１９８−９９℃。
にとかし０℃に冷却した。この液にエチレンジアミン５
．４ ｍｅを滴加し終った処で０℃で１時間と室温で１
夜攪拌した。溶媒を蒸発乾固し残渣をエーテルにとった
。次いでエーテル性塩酸を加え塩酸塩を濾過し乾燥した
。融点１９８−９９℃。
実施例１８
５−ヒドロキシ−２’−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−す実施例１７からの生成物１．６１を塩化メチ
レン２５ｍ／にとかし蒙累のもと一７８℃に冷却した。
ロ−１−す実施例１７からの生成物１．６１を塩化メチ
レン２５ｍ／にとかし蒙累のもと一７８℃に冷却した。
この液に塩化メチレン５ｍ／中にボロントリブロマイド
２．７ ｍｌを流加し、終了後反応混合物を室温で２時
間攪拌した１１次いで一７８℃に冷却しメタノール２５
ｍ１を流加して急冷した１、溶液を蒸発乾固し残渣をエ
タノール−エーテル混合物から晶出させて生成物をえた
。融点２２９−３０Ｃ９ 実施例１９ フラスコ中の１−シアノ−６−メドキシー（１，２，３
，４，−テトラヒドロナフタレン）５．２５７とエチレ
ンジアミンのモノパラトルエンスルホネート２０．９ｒ
を♀素のもとて約４分間２５０℃に加熱した。反応混合
物を室温に冷し固体物質をえた。これを６Ｎ塩酸約２５
０ｍ／にとがしジエチルエーテル３×１５０ｍ１で抽出
し水層を分離して水酸化ナトリウムでアルカリ性とし塩
化メチレン３×１００ｍ１Ｖで抽出した。有機層を併せ
乾燥し濾過し蒸発乾燥して油残渣をえた。これをエタノ
ール２５＋＋＋／にとかしエーテル性塩酸を加え蒸発し
てガラス状物質をえた。これをアセトニトリルとすりつ
ぶして固体をえた。融点１８２−１８４℃。
２．７ ｍｌを流加し、終了後反応混合物を室温で２時
間攪拌した１１次いで一７８℃に冷却しメタノール２５
ｍ１を流加して急冷した１、溶液を蒸発乾固し残渣をエ
タノール−エーテル混合物から晶出させて生成物をえた
。融点２２９−３０Ｃ９ 実施例１９ フラスコ中の１−シアノ−６−メドキシー（１，２，３
，４，−テトラヒドロナフタレン）５．２５７とエチレ
ンジアミンのモノパラトルエンスルホネート２０．９ｒ
を♀素のもとて約４分間２５０℃に加熱した。反応混合
物を室温に冷し固体物質をえた。これを６Ｎ塩酸約２５
０ｍ／にとがしジエチルエーテル３×１５０ｍ１で抽出
し水層を分離して水酸化ナトリウムでアルカリ性とし塩
化メチレン３×１００ｍ１Ｖで抽出した。有機層を併せ
乾燥し濾過し蒸発乾燥して油残渣をえた。これをエタノ
ール２５＋＋＋／にとかしエーテル性塩酸を加え蒸発し
てガラス状物質をえた。これをアセトニトリルとすりつ
ぶして固体をえた。融点１８２−１８４℃。
実施例２０
実施例１９からの生成物１．２２を塩化メチレン２０ｍ
１に懸濁させ一７８℃に冷した。これに塩化メチレン５
ｍｌ中にボロン） ＩＪブロマイド２．５ ｍｌの液を
流加した。次いで反応混合物を室温にあたため２時間攪
拌した。反応混合物を一７８℃に冷却しメタノール２５
ｍ１を流加して急冷した後蒸発乾固した。えた固体をエ
タノール−アセトニトリル混合物から晶出させて望む生
成物をえた。融点２５４−２５５実施例２１ エチル−７−メドキシー（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン）−１−カルポクスイミデート６２を５０
ｍ１のエタノールにとかし反応混合物を０℃に冷した後
エチレンジアミン５．４ ｍｅを流加した。液を室温で
１夜攪拌した後蒸発乾固しワックスをえた。これを水に
懸濁しジエチルエーテルで抽出１〜だ。抽出液を塩溶液
で洗い分離し乾燥した。蒸発１−てえたガラス状物質に
メタノール性塩酸を加えた。液を蒸発乾固１〜ジエチル
エーテルと数滴のアセトニトリルを加えた。淡黄色固体
を濾過し乾燥した。融点１６２−６３℃。
１に懸濁させ一７８℃に冷した。これに塩化メチレン５
ｍｌ中にボロン） ＩＪブロマイド２．５ ｍｌの液を
流加した。次いで反応混合物を室温にあたため２時間攪
拌した。反応混合物を一７８℃に冷却しメタノール２５
ｍ１を流加して急冷した後蒸発乾固した。えた固体をエ
タノール−アセトニトリル混合物から晶出させて望む生
成物をえた。融点２５４−２５５実施例２１ エチル−７−メドキシー（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン）−１−カルポクスイミデート６２を５０
ｍ１のエタノールにとかし反応混合物を０℃に冷した後
エチレンジアミン５．４ ｍｅを流加した。液を室温で
１夜攪拌した後蒸発乾固しワックスをえた。これを水に
懸濁しジエチルエーテルで抽出１〜だ。抽出液を塩溶液
で洗い分離し乾燥した。蒸発１−てえたガラス状物質に
メタノール性塩酸を加えた。液を蒸発乾固１〜ジエチル
エーテルと数滴のアセトニトリルを加えた。淡黄色固体
を濾過し乾燥した。融点１６２−６３℃。
実施例２２
フチル）イミダシリンＨＢｒ
実施例２１からの生成物０．６８ｒを塩化メチレン２０
ｍ１に懸濁させ一１０℃に冷しだ。これに塩化メチレン
５ｍ／！中のボロントリブロマイド１．４ｍｅの液を流
加した。次いで反応混合物を室温にあたため２時間攪拌
した。反応混合物を一７８℃に冷しメタノールで急冷し
た。溶媒を蒸発してえた固体をエーテル中にスラリとし
い過しだ。融点２５５−６℃。
ｍ１に懸濁させ一１０℃に冷しだ。これに塩化メチレン
５ｍ／！中のボロントリブロマイド１．４ｍｅの液を流
加した。次いで反応混合物を室温にあたため２時間攪拌
した。反応混合物を一７８℃に冷しメタノールで急冷し
た。溶媒を蒸発してえた固体をエーテル中にスラリとし
い過しだ。融点２５５−６℃。
実施例２３
１−シアノ−５−メトキシインダンをエタノール３〇−
とジエチルエーテル３０ｍｅにとかし乾燥塩酸ガスを２
５分間バブルさせた後栓付フラスコ中で室温で１夜放置
した。
とジエチルエーテル３０ｍｅにとかし乾燥塩酸ガスを２
５分間バブルさせた後栓付フラスコ中で室温で１夜放置
した。
溶媒を除去した後エチレンジアミン３２とエタノール５
０ｍ１を加え反応混合物を３０分加熱し蒸発乾固した。
０ｍ１を加え反応混合物を３０分加熱し蒸発乾固した。
残渣をエタノール１０ｍ７！にとりエーテル性塩酸を加
えた。溶液を蒸発乾固しガラス状生成物をえた。
えた。溶液を蒸発乾固しガラス状生成物をえた。
実施例２４
Ｂｒ
実施例２３からの生成物１．５２を塩化メチレン２０ｍ
ｅにとかしたに一７８℃に冷しこれに塩化メチレン５ｍ
ｅ中のＢＢｒ３ の液を滴加した。反応混合物を２時
間室温にあたため次いで一７８℃に冷しまたメタノール
性塩酸２０ｍ１で急冷した。溶媒を蒸発してえた固体を
メタノールから晶出させて生成物をえた１、融点２８３
−８４℃。
ｅにとかしたに一７８℃に冷しこれに塩化メチレン５ｍ
ｅ中のＢＢｒ３ の液を滴加した。反応混合物を２時
間室温にあたため次いで一７８℃に冷しまたメタノール
性塩酸２０ｍ１で急冷した。溶媒を蒸発してえた固体を
メタノールから晶出させて生成物をえた１、融点２８３
−８４℃。
実施例２５
ミデート
１−シアノ−４，５−ジメトキシ−（２，３−ジヒドロ
インダン）４．５Ｆ、エタノール５０ｍ１．およびジエ
チルエーテル５０ｍ１を混合し一７８℃に冷却した後乾
燥塩酸ガスを３０分バブルさせた。次いで反応混合物を
室温に２２時間放置し溶媒を除去し固体をえた。
インダン）４．５Ｆ、エタノール５０ｍ１．およびジエ
チルエーテル５０ｍ１を混合し一７８℃に冷却した後乾
燥塩酸ガスを３０分バブルさせた。次いで反応混合物を
室温に２２時間放置し溶媒を除去し固体をえた。
実施例２６
ンＨＣ１
実施例２５からの生成物４．３２をエタノール５０ｍ１
とエチレンジアミン８−５ ｍｌにとかし混合物を室温
で１夜攪拌し３０分加熱した。溶媒を蒸発してえた油を
放置すると固化した。これをアセトニトリルから晶出さ
せて白色固体をえた。これをエタノール１０ｍ１にとか
しエーテル性塩酸を加えた。えた塩酸塩をアセトニトリ
ルから再晶出させて生成物をえた。融点２２６−２７℃
。
とエチレンジアミン８−５ ｍｌにとかし混合物を室温
で１夜攪拌し３０分加熱した。溶媒を蒸発してえた油を
放置すると固化した。これをアセトニトリルから晶出さ
せて白色固体をえた。これをエタノール１０ｍ１にとか
しエーテル性塩酸を加えた。えた塩酸塩をアセトニトリ
ルから再晶出させて生成物をえた。融点２２６−２７℃
。
実施例２７
４．５−ジヒドロキシ−２’−（１−インダニル）イミ
ダシリンＨＢｒ 実施例２６からの生成物０．６２を塩化メチレン２０ｍ
１にとかし一７８℃に冷却した。これに塩化メチレンＳ
ｍｌ中にボロントリブロマイド２ｍｌの液を滴加した。
ダシリンＨＢｒ 実施例２６からの生成物０．６２を塩化メチレン２０ｍ
１にとかし一７８℃に冷却した。これに塩化メチレンＳ
ｍｌ中にボロントリブロマイド２ｍｌの液を滴加した。
反応混合物を室温１夜おきメタノール２５ｍ１で急冷し
た。蒸発して灰色固体をえてエーテルで洗い白色固体を
えた。融点２３９−２４０℃。
た。蒸発して灰色固体をえてエーテルで洗い白色固体を
えた。融点２３９−２４０℃。
実施例２８
エチル−５，６−シメトキシー（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフチレン）−１−カルポクスイミデートのエ
タノール（２０ｍｌ）溶液に１．３−ジアミノプロパン
１．２５ｍ／を加え混合物を１時間還流させた。液を蒸
発乾固し水酸化カリウム水然液５０＋＋＋／を加え塩化
メチレン２００ｍ／で抽出した。
ラヒドロナフチレン）−１−カルポクスイミデートのエ
タノール（２０ｍｌ）溶液に１．３−ジアミノプロパン
１．２５ｍ／を加え混合物を１時間還流させた。液を蒸
発乾固し水酸化カリウム水然液５０＋＋＋／を加え塩化
メチレン２００ｍ／で抽出した。
有機層を分離し乾燥し濾過した後メタノール性塩酸を加
えた。溶液を蒸発乾固し塩化メチレンを加えた。ジエチ
ルエーテルを加えて溶液から生成物が晶出し初めだ。融
点２０８−９℃。
えた。溶液を蒸発乾固し塩化メチレンを加えた。ジエチ
ルエーテルを加えて溶液から生成物が晶出し初めだ。融
点２０８−９℃。
実施例２９
実施例２８からの生成物１．０２を塩化メチレン３０ｍ
ｅにとかし一７８℃に冷却した。これに塩化メチレン５
ｍｌ中にボロントリブロマイド１．２艷の液を滴加した
。次いで混合物を室温にあたため１時間攪拌した。反応
混合物を一７８℃に冷しメタノール２０ｄで急冷した。
ｅにとかし一７８℃に冷却した。これに塩化メチレン５
ｍｌ中にボロントリブロマイド１．２艷の液を滴加した
。次いで混合物を室温にあたため１時間攪拌した。反応
混合物を一７８℃に冷しメタノール２０ｄで急冷した。
蒸発してえた固体をメタノール−エーテル混合物から晶
出させて生成物をえた。融点２２１−３℃。
出させて生成物をえた。融点２２１−３℃。
実施例３０
エチル−５，６−シメトキシー（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフチル）−１−カルポクスイミデート３２
をエタノール３０ｍ１にとかした後アミノアセトアルデ
ヒドジエチルアセタル１．８ｍｌを加え溶液を１６時間
還流させた。溶媒を蒸発し４Ｎ塩酸５０ｍ／を加え６０
℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷し４５％水酸化
カリウム液を加え固体を沈澱させた。固体を濾過水洗し
乾燥した。塩化メチレンにとかしエーテル性塩酸を用い
て生成物をえた。融点１６８−６９℃。
ラヒドロ−ナフチル）−１−カルポクスイミデート３２
をエタノール３０ｍ１にとかした後アミノアセトアルデ
ヒドジエチルアセタル１．８ｍｌを加え溶液を１６時間
還流させた。溶媒を蒸発し４Ｎ塩酸５０ｍ／を加え６０
℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷し４５％水酸化
カリウム液を加え固体を沈澱させた。固体を濾過水洗し
乾燥した。塩化メチレンにとかしエーテル性塩酸を用い
て生成物をえた。融点１６８−６９℃。
実権例３１
実施例３０からの生成物１．０：ｌを塩化メチレン３０
ｍ１にとかし一７８℃に冷しこれに塩化メチレン５ｍｇ
中のボロン） ＩＪブロマイド１．３ｍｌの液を流加し
た。反応混合物を室温に戻させた。３０分後注澱が生じ
た。反応混合物を一７８℃に冷しメタノール３０ｍ／で
急冷した。はじめの溶液から固体が沈澱し濾過して生成
物をえた。融点７２−６℃。
ｍ１にとかし一７８℃に冷しこれに塩化メチレン５ｍｇ
中のボロン） ＩＪブロマイド１．３ｍｌの液を流加し
た。反応混合物を室温に戻させた。３０分後注澱が生じ
た。反応混合物を一７８℃に冷しメタノール３０ｍ／で
急冷した。はじめの溶液から固体が沈澱し濾過して生成
物をえた。融点７２−６℃。
実施例３２
エタノール３０ｍ１中のエチル−５，６−シメトキシー
（１゜２．３．４−テトラヒドロナフチル）−１−カル
ポクスイミデート１．（ｌを水酸化アンモニウム１０ｍ
／と共に１夜還流させた。溶媒を真空除去し固体を塩酸
塩に変えて望む生成物をえた。
（１゜２．３．４−テトラヒドロナフチル）−１−カル
ポクスイミデート１．（ｌを水酸化アンモニウム１０ｍ
／と共に１夜還流させた。溶媒を真空除去し固体を塩酸
塩に変えて望む生成物をえた。
実施例３３
５．６−シヒドロキシー（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフチル）実施例３２からの生成物０．６５ｆを塩化
メチレン３０ｍ／にとかしこれに塩化メチレン５ｍｅ中
にボロントリブロマイド１．１ｍ７！の液を流加した。
ロナフチル）実施例３２からの生成物０．６５ｆを塩化
メチレン３０ｍ／にとかしこれに塩化メチレン５ｍｅ中
にボロントリブロマイド１．１ｍ７！の液を流加した。
実施例５の方法を反復して望む生成物をえた。融点２７
０−７２℃。
０−７２℃。
実施例３４
４．５−メチレンジオキシ−２’−（１−インダニル）
イミダシリン・ＨＣを 実施例４の方法を用いエタノール１５ｍ１とエチレンジ
アミン１ｍｅ中の４，５−メチレンジオキシインダニル
−１−カルポクスイミデート２１２より望む生成物をえ
た。融点２２１−２３℃。
イミダシリン・ＨＣを 実施例４の方法を用いエタノール１５ｍ１とエチレンジ
アミン１ｍｅ中の４，５−メチレンジオキシインダニル
−１−カルポクスイミデート２１２より望む生成物をえ
た。融点２２１−２３℃。
実施例３５
５−メトキシ−６−ヒドロキシ−２’−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダシリンＨＣｌ
１−シアノ−５−メトキシ−６−ヒドロキシ−（１，２
，３゜４−テトラヒドロナフタレン）０．９Ｆをメタノ
ール１０＋＋＋７！、ジエチルエーテル３０ｍ１および
塩化メチレン３０ｍ１中にとかし氷−イツブロバノール
浴中で冷した。液に３０分間乾燥塩化水素ガスをバブル
させかたく栓をして室温に１夜放置した。
４−テトラヒドロ−１−ナフチル）イミダシリンＨＣｌ
１−シアノ−５−メトキシ−６−ヒドロキシ−（１，２
，３゜４−テトラヒドロナフタレン）０．９Ｆをメタノ
ール１０＋＋＋７！、ジエチルエーテル３０ｍ１および
塩化メチレン３０ｍ１中にとかし氷−イツブロバノール
浴中で冷した。液に３０分間乾燥塩化水素ガスをバブル
させかたく栓をして室温に１夜放置した。
溶媒を除去しえた固体をメタノール２０ｍ１にとり更に
エチレンジアミン０．７５屑ｌを加えた。溶液を３時間
還流させた後蒸発乾固した。残渣をエタノール５−にと
かしエーテル性塩酸を加ええた塩酸塩を濾過した。これ
をエタノールとジエチルエーテル混合物から晶出させて
生成物をえた。
エチレンジアミン０．７５屑ｌを加えた。溶液を３時間
還流させた後蒸発乾固した。残渣をエタノール５−にと
かしエーテル性塩酸を加ええた塩酸塩を濾過した。これ
をエタノールとジエチルエーテル混合物から晶出させて
生成物をえた。
融点１６５−６６℃。
実施例３６
ヒドロ−１−ナフチル）イミダシリンＨＣｌ１−シアノ
−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−（１゜２．３．
４−テトラヒドロナフタレン）１．５ｆとエチレンジア
ミン０．９７ ｍｌを用いて実施例３５の方法により望
む生成物をえた。融点２５８−５９℃。
−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−（１゜２．３．
４−テトラヒドロナフタレン）１．５ｆとエチレンジア
ミン０．９７ ｍｌを用いて実施例３５の方法により望
む生成物をえた。融点２５８−５９℃。
実施例３７
ローヒドロキシ−７−メトキシ−２’−（１，２，３，
４−テトラ１−シアノ−６−ベンジルオキシ−７−メト
キシ−（１゜２、３．４−テトラヒドロナフチレン）２
．４Ｆとエチレンジアミン１．０６ｍ１を用いて実施例
３５の方法により望む生成物をえた。融点２９５−９６
℃。
４−テトラ１−シアノ−６−ベンジルオキシ−７−メト
キシ−（１゜２、３．４−テトラヒドロナフチレン）２
．４Ｆとエチレンジアミン１．０６ｍ１を用いて実施例
３５の方法により望む生成物をえた。融点２９５−９６
℃。
実施例３８
６−メドキシー７−ヒドロキシー２′−（１，２，３，
４−テトラ１−シアノ−６−メドキシー７−ヒドロキシ
ー（１，２，３゜４−テトラヒドロナフチレン）２．４
Ｆとエチレンジアミン２ｒｎ！、を用いて実施例３５の
方法により首題化合物をえた。
４−テトラ１−シアノ−６−メドキシー７−ヒドロキシ
ー（１，２，３゜４−テトラヒドロナフチレン）２．４
Ｆとエチレンジアミン２ｒｎ！、を用いて実施例３５の
方法により首題化合物をえた。
融点２４３−４４℃。
実施例３９
５−ブロモ−６−メドキシー２’−（１，２，３，４−
テトラヒト１−シアノ−５−ブロモ−６−メドキシー（
１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン）］、５ｒと
エチレンジアミン０．９７ｔｎｌを用いて実施例３５の
方法により望む生成物をえた。融点２７３−７４℃。
テトラヒト１−シアノ−５−ブロモ−６−メドキシー（
１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン）］、５ｒと
エチレンジアミン０．９７ｔｎｌを用いて実施例３５の
方法により望む生成物をえた。融点２７３−７４℃。
実施例４０
５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２’−（１，２，３，４
−テトラヒドロ例３９からの生成物０．６５Ｆを用い実
施例５の方法により望む化合物をえた。融点２５３−５
４℃。
−テトラヒドロ例３９からの生成物０．６５Ｆを用い実
施例５の方法により望む化合物をえた。融点２５３−５
４℃。
実施例４１
メチル−３，４−ジメトキシ−ベンゾシクロブタン−１
−カルポクスイミデート メタノール１０ｍ１．ジエチルエーテル５０ｍ１および
１−シアノ−３，４−ジメトキシ−ベンゾシクロブタン
５１を含む塩化メチレン５０ｍ１の０℃溶液に塩化水素
ガスをバブルさせた。１５分後にフラスコを栓して１夜
冷凍した。溶媒を蒸発し残渣をＣＨ２Ｃｌ２（約１００
ｍ７りとすりつぶして白色固体をえた。融点２０７−８
℃。
−カルポクスイミデート メタノール１０ｍ１．ジエチルエーテル５０ｍ１および
１−シアノ−３，４−ジメトキシ−ベンゾシクロブタン
５１を含む塩化メチレン５０ｍ１の０℃溶液に塩化水素
ガスをバブルさせた。１５分後にフラスコを栓して１夜
冷凍した。溶媒を蒸発し残渣をＣＨ２Ｃｌ２（約１００
ｍ７りとすりつぶして白色固体をえた。融点２０７−８
℃。
実施例４２
３．４−ジメトキシ−２’−（１−ベンゾシクロブタン
）−イミダシリンＨＣ／ｌ。
）−イミダシリンＨＣ／ｌ。
実施例４１からの生成物のエタノール（４０ｍ７り懸濁
液をエチレンジアミン２ｍｌと処理した。反応混合物を
室温で２．５時間攪拌した。溶媒を除去し油状残渣を水
と塩化メチレンの間に配布した。有機層を分離し乾燥［
、（硫酸マグネシウム）濾過し蒸発してアミンをえた。
液をエチレンジアミン２ｍｌと処理した。反応混合物を
室温で２．５時間攪拌した。溶媒を除去し油状残渣を水
と塩化メチレンの間に配布した。有機層を分離し乾燥［
、（硫酸マグネシウム）濾過し蒸発してアミンをえた。
これをインプロピルアルコール５０ｍ１にとり塩化水素
ガスを飽和させたインプロピルアルコール３ｄを加えた
。えた塩酸塩を濾過し風乾した。融点２１４−１５℃。
ガスを飽和させたインプロピルアルコール３ｄを加えた
。えた塩酸塩を濾過し風乾した。融点２１４−１５℃。
実施例４３
３．４−ジヒドロキシ−２’−（１−ベンゾシクロブタ
ン）一実施例５の方法と実施例４２からの生成物を用い
てえた生成物をエタノールから再晶出させた。融点２２
５℃（分解）。
ン）一実施例５の方法と実施例４２からの生成物を用い
てえた生成物をエタノールから再晶出させた。融点２２
５℃（分解）。
実施例４４
５．７−シメトキシー２’−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−１−シアノ−５，７−シメトキシー１．２
．３．４−テトラヒドロナフタレン２０２とエチレンジ
アミン１．５ｍ１Ｖを用いて実施例３５の方法により化
合物をえた。融点１７３−１７４℃１、 実施例４５ 実施例４４からの生成物を用いて実施例５の方法により
望む化合物をえた。融点２６３−６４℃。
ヒドロ−１−１−シアノ−５，７−シメトキシー１．２
．３．４−テトラヒドロナフタレン２０２とエチレンジ
アミン１．５ｍ１Ｖを用いて実施例３５の方法により化
合物をえた。融点１７３−１７４℃１、 実施例４５ 実施例４４からの生成物を用いて実施例５の方法により
望む化合物をえた。融点２６３−６４℃。
実施例４６
５、６．７−ドリメトキシー２’−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−シアノ−５，６，７−ドリメトキシ
ー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン２．７１と
エチレンジアミン１．０６ｍ７！を用いて実施例３５の
方法により化合物をえた。融点１８５−８６℃。
テトラヒドロ−１−シアノ−５，６，７−ドリメトキシ
ー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン２．７１と
エチレンジアミン１．０６ｍ７！を用いて実施例３５の
方法により化合物をえた。融点１８５−８６℃。
実施例４７
実施例４６からの生成物１．０２を用い実施例５の方法
により首題化合物をえた。融点２５２−５３℃。
により首題化合物をえた。融点２５２−５３℃。
実施例４８
５−アリルオキシ−２’−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−１−シアノ−５−アリルオキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン２．８２とエチレンジア
ミン２−４ｍ１を用いて実施例３５の方法により首題化
合物をえた。融点１８４−８５℃。
ドロ−１−１−シアノ−５−アリルオキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン２．８２とエチレンジア
ミン２−４ｍ１を用いて実施例３５の方法により首題化
合物をえた。融点１８４−８５℃。
刺戟した鬼火動脈ストリップの様な分離された組織に化
合物を試験することによりまたラジオ配位子結合研究に
より化合物の選択性が試験管内で証明できる。化合物の
治療活性は自然高血圧（ＳＨ）ねずみの様な種々の試験
動物の動脈血圧および（又は）心持度数に影響する化合
物能力によって生体内で証明できる。
合物を試験することによりまたラジオ配位子結合研究に
より化合物の選択性が試験管内で証明できる。化合物の
治療活性は自然高血圧（ＳＨ）ねずみの様な種々の試験
動物の動脈血圧および（又は）心持度数に影響する化合
物能力によって生体内で証明できる。
後者の試験においてＳｉ（雄ねずみの１群をあたためた
箱中の金網円筒中に拘束する様馴れさせ、少なくも２訓
練期を試験前に行なった。ねずみを血圧測定の約３０分
間３６℃の恒温箱であたためた。ねずみの尾のつけ根近
くにプログラムされた血圧計につけられたしめ付は方）
（ｃｕｆｆ ）をつけカフ内の圧力は毎秒１０ＨＨｙの
割合でＨｐＯから２５０＋ｕ’Ｊで自動的に増加させた
。カフの増加と低下の各サイクルの全時間は５０秒でサ
イクル間の間隔は１分である。フォトセルをカフの末梢
部におき各６搏による血流前進運動による鼓動を記録し
た。カフ内の圧力増加と共に鼓動はカフ圧力が動脈血圧
と同じ又はそれ以上となった点で完全になくなりまたそ
れは低下時はぼ同じ圧力で再びあられれる。各ねずみに
ついて低下に対する妨害のない５信号を記録した。？Ａ
節期間中Ｈｐ１８０ｓｎ又はそれ以上の血圧をもつねず
みを研究に使用した。試験化合物投与後種々の間隔で血
圧と心搏度数読みを■型グラスポリグラフに記録した。
箱中の金網円筒中に拘束する様馴れさせ、少なくも２訓
練期を試験前に行なった。ねずみを血圧測定の約３０分
間３６℃の恒温箱であたためた。ねずみの尾のつけ根近
くにプログラムされた血圧計につけられたしめ付は方）
（ｃｕｆｆ ）をつけカフ内の圧力は毎秒１０ＨＨｙの
割合でＨｐＯから２５０＋ｕ’Ｊで自動的に増加させた
。カフの増加と低下の各サイクルの全時間は５０秒でサ
イクル間の間隔は１分である。フォトセルをカフの末梢
部におき各６搏による血流前進運動による鼓動を記録し
た。カフ内の圧力増加と共に鼓動はカフ圧力が動脈血圧
と同じ又はそれ以上となった点で完全になくなりまたそ
れは低下時はぼ同じ圧力で再びあられれる。各ねずみに
ついて低下に対する妨害のない５信号を記録した。？Ａ
節期間中Ｈｐ１８０ｓｎ又はそれ以上の血圧をもつねず
みを研究に使用した。試験化合物投与後種々の間隔で血
圧と心搏度数読みを■型グラスポリグラフに記録した。
前記方法によって試験した場合本発明の好ましい化合物
はねずみ群の動脈血圧および（又は）心持度数を減少し
ている。
はねずみ群の動脈血圧および（又は）心持度数を減少し
ている。
本発明の化合物は瀉血動物に有効な製薬上許容される形
で経口、非経口又は注入できる服用形で又は口又は鼻ス
プレーとして投与できる。適当する非経口投与法には化
合物の筋肉内、静脈内、腹腔内又は皮下投与がある。
で経口、非経口又は注入できる服用形で又は口又は鼻ス
プレーとして投与できる。適当する非経口投与法には化
合物の筋肉内、静脈内、腹腔内又は皮下投与がある。
活性化合物の他に非経口注射用の本発明組成物は製薬上
許容される無菌水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳濁液
より成る。適当する非水性担体、稀釈剤、溶媒又は賦形
剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、植物油、例えはオリーブ油および注射用有機エステル
、例えばエチルオレエートがある。これらの組成物はま
た保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤の様な補助剤を
含んでいてもよい。とれらは例えば菌濾過器による濾過
又は組成物中への殺菌剤混合によって無菌にできる。こ
れらはまた使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒質にと
かすことができる無菌固体組成物の形に製造できる。
許容される無菌水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳濁液
より成る。適当する非水性担体、稀釈剤、溶媒又は賦形
剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、植物油、例えはオリーブ油および注射用有機エステル
、例えばエチルオレエートがある。これらの組成物はま
た保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤の様な補助剤を
含んでいてもよい。とれらは例えば菌濾過器による濾過
又は組成物中への殺菌剤混合によって無菌にできる。こ
れらはまた使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒質にと
かすことができる無菌固体組成物の形に製造できる。
経口投与用固体服用形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末
および粒状がある。これらの固体服用形の活性化合物は
蔗糖、乳糖又は澱粉の様な少なくもｌ不活性稀釈剤と混
合できる。この服用形は普通実際にある様に不活性稀釈
剤以外の追加物質、例えばマグネシウムステアレートの
様な滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの
場合服用形態はまた緩衝剤を含んでもよい。錠剤とピル
は更に腸で分解される膜をつけることができる。
および粒状がある。これらの固体服用形の活性化合物は
蔗糖、乳糖又は澱粉の様な少なくもｌ不活性稀釈剤と混
合できる。この服用形は普通実際にある様に不活性稀釈
剤以外の追加物質、例えばマグネシウムステアレートの
様な滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの
場合服用形態はまた緩衝剤を含んでもよい。錠剤とピル
は更に腸で分解される膜をつけることができる。
経口投与用液体服用形態には水の様な不活性稀釈剤を含
む製薬上許容さ五る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシール剤がある。この不活性稀釈剤の他に湿
潤剤、乳化剤と懸濁剤および甘味剤、風味剤および香料
の様な補助剤を含んでもよい。
む製薬上許容さ五る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシール剤がある。この不活性稀釈剤の他に湿
潤剤、乳化剤と懸濁剤および甘味剤、風味剤および香料
の様な補助剤を含んでもよい。
本発明の組成物中の活性成分の実際の服用量は特定組成
物と投与方法に対し望む治療反応をえるに有効な活性成
分量をえる様に変更できる。したがって選ばれる服用量
は望む治療効果、投与法、望む治療期間および他の要素
による。
物と投与方法に対し望む治療反応をえるに有効な活性成
分量をえる様に変更できる。したがって選ばれる服用量
は望む治療効果、投与法、望む治療期間および他の要素
による。
一般に高血圧にかかつている哺乳動物彰者に対し１日当
り体重Ｋｇ当り約０．１乃至約２００■、好ましくは約
０５乃至約１５０１ｑ、最も好ましくは約１乃至約１２
５１ｎｑの薬量が経口投与される。必要ならば１日の薬
量を２−４回の様に多数回に分割投与できる。
り体重Ｋｇ当り約０．１乃至約２００■、好ましくは約
０５乃至約１５０１ｑ、最も好ましくは約１乃至約１２
５１ｎｑの薬量が経口投与される。必要ならば１日の薬
量を２−４回の様に多数回に分割投与できる。
前記述は本発明を単に例証するものであって本発明を発
表した化合物に限定するつもりはない。この分野の知識
ある者には明かであるとお多種々の変更法も特許請求範
囲で規定したとおり本発明の範囲と性質内のものと考え
ている。
表した化合物に限定するつもりはない。この分野の知識
ある者には明かであるとお多種々の変更法も特許請求範
囲で規定したとおり本発明の範囲と性質内のものと考え
ている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍは０、１又は２を表わし；Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
＿３は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン又はＮＨＳＯ＿２Ｒより成る群から選ばれ
たものを表わし、但しＲは水素、低級アルキル又はアリ
ールアルキルを表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同時
に水素であることはなく、またＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
の１がハロゲンである場合他の２が同時に水素であるこ
とはなく、またＲ＿１とＲ＿２又はＲ＿２とＲ＿３は共
にメチレンジオキシ橋を形成してもよく；かつＲ＿４と
Ｒ＿５は水素であるか又は共に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ閉環を形成する、但しｎは１又は２であり、点線
を有する結合はｎが１の場合単一又は２重結合を表わし
かつＲ＿６は水素、低級アルキル又はアリールアルキル
より成る群から選ばれたものを表わす）で示されること
を特徴とする化合物およびその製薬上許容される塩。 ２、ｍが１でありまたｎが１である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ３、ｍが２でありまたｎが１である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素、ヒドロキシ又
はメトキシより成る群から選ばれたものである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ５、Ｒ＿１とＲ＿２が共にメチレンジオキシ橋を形成す
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、Ｒ＿１とＲ＿２が各々ヒドロキシである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ７、Ｒ＿１とＲ＿２が各々ヒドロキシである特許請求の
範囲第３項に記載の化合物。 ８、Ｒ＿３とＲ＿６が各々水素である特許請求の範囲第
７項に記載の化合物。 ９、Ｒ＿１とＲ＿３が各々メトキシである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 １０、Ｒ＿２とＲ＿６が各々水素である特許請求の範囲
第９項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61777084A | 1984-06-06 | 1984-06-06 | |
| US617770 | 1984-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS617245A true JPS617245A (ja) | 1986-01-13 |
| JPH0635444B2 JPH0635444B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=24474996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60121620A Expired - Lifetime JPH0635444B2 (ja) | 1984-06-06 | 1985-06-06 | アドレナリン性化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0166937B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0635444B2 (ja) |
| CA (1) | CA1259995A (ja) |
| DE (1) | DE3583900D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005120027A (ja) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Mitsubishi Pharma Corp | ５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、及びその製造法 |
| JP2009524618A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｃｎｓ障害の処置における２−イミダゾールの使用 |
| JP2015512438A (ja) * | 2012-04-02 | 2015-04-27 | オリオン コーポレーション | 新規なアルファ２アドレナリン受容体アゴニスト |
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|---|---|---|---|---|
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US5504074A (en) | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
| US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
| US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
| US7973068B2 (en) | 1998-10-20 | 2011-07-05 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
| ES2239466T3 (es) * | 1998-10-20 | 2005-09-16 | Omeros Corporation | Solucion de irrigacion y metodo de inhibicion del dolor y de la inflamacion. |
| FR2787451B1 (fr) * | 1998-12-18 | 2001-01-26 | Adir | Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
| US7135581B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-14 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| AU2003208913A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-02 | Entremed, Inc. | Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol |
| WO2005089256A2 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| AU2007227256B2 (en) | 2006-03-20 | 2012-10-04 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
| AU2007312390B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminomethyl-4-imidazoles |
| JP5064511B2 (ja) | 2006-11-02 | 2012-10-31 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 痕跡アミン関連受容体調節剤としての置換２−イミダゾール |
| RU2456281C2 (ru) | 2006-11-16 | 2012-07-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение |
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| US20080146523A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| BRPI0806940A2 (pt) | 2007-02-02 | 2014-05-06 | Hoffmann La Roche | 2-amino-oxazolinas como ligantes taar1 para distúrbios do snc |
| MX2009008465A (es) | 2007-02-15 | 2009-08-20 | Hoffmann La Roche | Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1. |
| AU2008270445A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (TAARs) |
| MX2009013745A (es) | 2007-07-03 | 2010-01-26 | Hoffmann La Roche | 4-imidazolinas y su uso como antidepresivos. |
| CN101765587A (zh) | 2007-07-27 | 2010-06-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为taar配体的2-氮杂环丁烷甲胺类和2-吡咯烷甲胺类 |
| CA2695331A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands |
| US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| BR112018015389B1 (pt) | 2016-03-17 | 2023-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivado de 5-etil-4-metil-pirazol-3-carboxamida, seu processo de fabricação, preparação farmacêutica oral e uso |
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-
1985
- 1985-05-21 DE DE8585106209T patent/DE3583900D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-21 EP EP85106209A patent/EP0166937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-05 CA CA000483266A patent/CA1259995A/en not_active Expired
- 1985-06-06 JP JP60121620A patent/JPH0635444B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0166937A3 (en) | 1986-01-22 |
| EP0166937B1 (en) | 1991-08-28 |
| JPH0635444B2 (ja) | 1994-05-11 |
| DE3583900D1 (de) | 1991-10-02 |
| EP0166937A2 (en) | 1986-01-08 |
| CA1259995A (en) | 1989-09-26 |
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