JP2506261B2 - 新規なアルケンカルボン酸化合物、その製法及び医薬組成物 - Google Patents

新規なアルケンカルボン酸化合物、その製法及び医薬組成物

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JP2506261B2 JP5113226A JP11322693A JP2506261B2 JP 2506261 B2 JP2506261 B2 JP 2506261B2 JP 5113226 A JP5113226 A JP 5113226A JP 11322693 A JP11322693 A JP 11322693A JP 2506261 B2 JP2506261 B2 JP 2506261B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なアルケンカルボ
ン酸化合物、これらの製法及びこれらを含有する医薬組
成物に関する。
【０００２】更に特に、本発明に記載された化合物は、
トロンボキサン（thromboxane ）Ａ2 （ＴＨＡ2 ）レセ
プター拮抗剤として、及びトロンボキサンＡ2 合成の酵
素：トロンボキサンＡ2 シンターゼ活性の阻害剤とし
て、抗トロンボキサンＡ2 特性を有する。
【０００３】トロンボキサンＡ2 は、血小板により産生
されるアラキドン酸の代謝物であり、これは血管の著し
い収縮を引き起こし、かつ血小板凝集を誘起する。トロ
ンボキサンＡ2 は、狭心症又は大脳血管障害のような疾
病で増加し、そして血栓障害に至るすべてのプロセスで
非常に重要な役割を果たす。
【０００４】それ故にトロンボキサンＡ2 レセプター拮
抗剤又はトロンボキサンＡ2 シンターゼ阻害剤の何れか
としてトロンボキサンＡ2 の凝集促進及び血管収縮を阻
害できる物質を合成することは特に有益であった。
【０００５】
【従来の技術】抗血栓特性を有するアルケンカルボン酸
化合物は、文献に記載されている。特に、これは欧州特
許第405,391 号に記載される化合物に適用される。本発
明に記載される化合物は、これらが新規であることとは
別に、従来技術に記載された他の化合物のそれより著し
くより強い薬学的特性を有する。
【０００６】したがって、これらは、血管障害のような
血栓疾患の治療又は阻止にトロンボキサンＡ2 拮抗剤及
びトロンボキサンＡ2 シンターゼ阻害剤として有用であ
る。これらのトロンボキサンＡ2 拮抗剤は、また胃壁を
保護する特性を有する（M.L.Ogletree et al, .Pharm,
and Exp. Therap., 263(1). 374-380)。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それらが結合す
る炭素原子と一緒になって、（Ｃ4 −Ｃ7 ）シクロアル
キル環（これは、非置換又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル基で置換されている）、ベンゾ（Ｃ4
−Ｃ7 ）シクロアルキル環又は４−ピペリジル環（これ
は、非置換であるか、又はピペリジン環の窒素原子がフ
ェニルスルホニル基（これは、場合により一つ又は二つ
以上のハロゲン原子又はアルキル基で置換されていても
よい）で置換されている）を形成し、Ｒ3 は、−フェニ
ルスルホニル基（これは、非置換であるか、又はフェニ
ル環が、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基で置換されている）、又は−ナフチル
スルホニル基を表し、Ｒ4 は、基： −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ又は−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ（ここで、ｐは０、
１、２又は３である）を表し、ｎ及びｍは、同一又は異
なってもよく、０、１又は２を表す）で示される化合
物、その異性体類、鏡像体類、ジアステレオ異性体類若
しくはエピマー類、又は薬学的に許容しうる酸若しくは
塩基との付加塩に関する。
【００１０】薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸
及びショウノウ酸等を挙げることができる。
【００１１】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、第三ブチルアミン、ジエ
チルアミン、エチレンジアミン等を挙げることができ
る。
【００１２】式（Ｉ）の化合物が、基Ｒ4 として−ＣＨ
＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ（ここで、ｐは０、
１、２又は３である）を有する時には、本発明の好適な
化合物は、基Ｒ4 の二重結合がシス配置であるものであ
る。
【００１３】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、１／式（II）：
【００１４】
【化３】
【００１５】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）と同義
である）で示されるニトリルを、テトラヒドロフラン
中、リチウムジイソプロピルアミドの存在下に、式（II
I ）：
【００１６】
【化４】
【００１７】（式中、ｘは、所望の式（Ｉ）の化合物に
より、ｎ、ｎ−１又はｍを表す）の臭素化合物と反応さ
せて、式（IV）：
【００１８】
【化５】
【００１９】（式中、ｘは、前記と同義である）の化合
物を得、これを、エーテル中で、リチウムアルミニウム
ヒドリド４当量を用いて還元し、式（Ｖ）：
【００２０】
【化６】
【００２１】（式中、ｍは、式（Ｉ）と同義である）で
示される化合物を得、これを、後述する式（VII ）のＲ
3 の性質により、トルエン中、トリエチルアミンの存在
下に、式（VI）：
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そし
てＲ′3 は、置換若しくは非置換のフェニルスルホニル
基又はアシル基を表す）のハロゲン化化合物と反応させ
るか；又は後述する式（VII ）のＲ3 が、アルキルアミ
ノカルボニルである場合には、式：Ｒ″−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
（VI′）（式中、Ｒ″は、アルキル基を表す）のイソシ
アナートと反応させるか；又は式：Ｒ″3 ＣＨＯ（V
I″）（式中、Ｒ″3 は、アルキル基である）のアルデ
ヒドと反応させ、イミンを形成させ、次いで相当するア
ミンへ還元し、式（VII ）：
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示される化合物へ変換し、これを、ギ酸
の存在下に、式（VIIIａ）：
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示されるアルデヒドへ変換するか；又は
ｍが、１又は２を表す場合には、パラトルエンスルホン
酸の存在下でトルエン還流下に、式(VIII ｂ）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍは、前記
と同義である）で示される化合物へ環化し、式（VIII
ａ）又は（VIIIｂ）の化合物を、テトラヒドロフラン中
でｔ−ブトキシドの存在下で、相当するホスホニウム塩
と反応させて調製した式（IX）：
【００３０】
【化１１】
【００３１】（式中、ｐは、式（Ｉ）と同義である）の
ホスホラスイリドと反応させ、式（Ｉ）の特定の場合で
ある式（Ｉ／ａ）：
【００３２】
【化１２】
【００３３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｐは、
前記と同義である）で示される化合物を得るか、或は式
（IV）の化合物を、トルエン中ジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド３当量を用いて、式（Ｘ）：
【００３４】
【化１３】
【００３５】（式中、ｎは、式（Ｉ）と同義である）で
示される相当するアルデヒドへ変換し、これを前記式
（IX）のホスホラスイリドと反応させ、次いでジアゾメ
タンで処理して、式（XI）：
【００３６】
【化１４】
【００３７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎは、前記と
同義である）で示される化合物を得、これをアセタール
の加水分解、形成されたアルデヒドのアルコールへの還
元及び相当するアミンを形成させた後に、所望のＲ3 の
性質により、式（VI）のハロゲン化化合物、又は式（V
I′）のイソシアナート、又は式（VI″）のアルデヒド
と反応させ、次いで得られたエステルをケン化して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００３８】
【化１５】
【００３９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎ及びｐは、
前記と同義である）で示される化合物を得るか、 ２／式（XII ）：
【００４０】
【化１６】
【００４１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ）と同義
である）で示されるエステルを、前述の式（III ）のブ
ロモ化合物と反応させて、 式（XIII）：
【００４２】
【化１７】
【００４３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示される化合物を得、ａ：相当するアジ
ド、次いで相当するイソシアナートを経由してか、又は
相当する酸、次いで相当するベンジルオキシカルボニル
アミンを経由して、式（XIV ）：
【００４４】
【化１８】
【００４５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示される相当するアミンへ変換し、式
（Ｖ）の化合物を式（VII ）の化合物への変換と同様に
反応させて、式（XV）：
【００４６】
【化１９】
【００４７】（式中、Ｒ1 Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と同
義である）で示される化合物を得、これを、ギ酸の存在
下に、式（XVI ａ）：
【００４８】
【化２０】
【００４９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示される化合物へ変換するか、又はｍが
２である場合には、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下
に、式（XVI ｂ）：
【００５０】
【化２１】
【００５１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、前記と同
義である）で示される化合物へ、トルエンの還流下に環
化し、式（XVI ａ）又は（XVI ｂ）の化合物を、前述し
た式（IX）のホスホラスイリドと反応させ、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００５２】
【化２２】
【００５３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ及びｐは、
式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を得るか、 ｂ：式（XIII）の化合物を、リチウムアルミニウムヒド
リドの過剰を用いて、式（XVII）：
【００５４】
【化２３】
【００５５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示される相当するアルコールへ変換し、
次いでメシラート中間体を形成した後、式（XVIII ）：
【００５６】
【化２４】
【００５７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示される相当するニトリルへ変換し、 これを、式（XIX ）：
【００５８】
【化２５】
【００５９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、式（Ｉ）と
同義である）で示される相当するアミンへ還元し、化合
物（Ｖ）を化合物（VII ）へ変換するために上述したそ
れらと同様の反応を実施して、式（XX）：
【００６０】
【化２６】
【００６１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍは、式
（Ｉ）と同義である）で示される化合物を得、ギ酸で脱
保護又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下（ｍが１又は
２を表すとき）でのトルエン還流下での環化後に、次い
で上述した式（IX）のホスホラスイリドと反応させ、式
（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【００６２】
【化２７】
【００６３】（式中、Ｒ3 、ｍ及びｐは、式（Ｉ）と同
義である）で示される化合物へ変換し、所望ならば、式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）又は（Ｉ／ｄ）の
化合物を触媒的水素化により還元し、式（Ｉ）の化合物
の場合の特定の場合である、式（Ｉ／ａ１）、（Ｉ／ｂ
１）、（Ｉ／ｃ１）又は（Ｉ／ｄ１）：
【００６４】
【化２８】
【００６５】（上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、式
（Ｉ）と同義である）で示される化合物を得、式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ａ１）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｂ１）、（Ｉ
／ｃ）、（Ｉ／ｃ１）、（Ｉ／ｄ）又は（Ｉ／ｄ１）で
示される化合物を、 −標準の精製技術により精製し、 −適当な場合には、標準の分離技術によりその異性体に
分離し、 −所望により、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
塩に変換する。
【００６６】更に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合、よ
り特に式（Ｉ′）：
【００６７】
【化２９】
【００６８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｐは、式
（Ｉ）と同義であり、ｎ′は１又は２であり、そして
ｍ′は１又は２である）で示される化合物は、出発物質
が式（XXI）：
【００６９】
【化３０】
【００７０】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ′）と同
義であり、そしてｘ′は、０又は１である）で示される
化合物であり、これをメタノール中でホウ水素化ナトリ
ウムの存在下に還元し、式（XXII）：
【００７１】
【化３１】
【００７２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｘ′は、前記と同
義である）で示される化合物を得、これを、トルエン中
ジイソブチルアルミニウムヒドリドの作用で、式（XXII
I）：
【００７３】
【化３２】
【００７４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｘ′は、前述と同
義である）で示される化合物を得、式（IX）：
【００７５】
【化３３】
【００７６】（式中、ｐは、式（Ｉ′）と同義である）
のホスホラスイリドと反応させ、次いでジアゾメタンを
作用させ、式（XXIV）：
【００７７】
【化３４】
【００７８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ′は、式
（Ｉ′）と同義である）で示される化合物を得、次いで
トルエン中トリエチルアミン存在下にメシルクロリドと
反応させて、式（XXV ）：
【００７９】
【化３５】
【００８０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ′は、式
（Ｉ′）と同義である）で示される化合物を得、これ
を、ジメチルホルムアミド中のナトリウムヒドリド懸濁
液と予め反応させた、ジメチルホルムアミド中のジ−第
三ブチルイミノジカーボネート溶液と反応させ、式（XX
VI）：
【００８１】
【化３６】
【００８２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ′は、式
（Ｉ′）と同義であり、そしてＢｏｃは、第三ブチルオ
キシカルボニルである）で示される化合物を得、これ
を、エーテル性塩化水素中での反応により、式（XXVII
）：
【００８３】
【化３７】
【００８４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ′は、式
（Ｉ′）と同義である）で示される相当するアミンを
得、これを、Ｒ3 の性質により、 −式（VI）：
【００８５】
【化３８】
【００８６】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そし
てＲ′3 は、置換若しくは非置換フェニルスルホニル基
又はアシル基を表す）で示されるハロゲン化化合物と反
応させるか、又は−式（VII ）のＲ3 がアルキルアミノ
カルボニル基である場合には、式：Ｒ″−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
（VI′）（式中、Ｒ″はアルキル基を表す）のイソシア
ナートと反応させるか、又は−式Ｒ3 ″ＣＨＯ（VI″）
（式中、Ｒ3 ″はアルキル基である）のアルデヒドと反
応させてイミンを得、次いで相当するアミンへ還元し、 式（XXVIII）：
【００８７】
【化３９】
【００８８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｐ及びｎ′
は、式（Ｉ′）と同義である）で示される化合物へ変換
し、これを、ケン化して式（Ｉ′）の化合物の特定の場
合である式（Ｉ／ｅ）：
【００８９】
【化４０】
【００９０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｐ及びｎ′
は、式（Ｉ′）と同義である）で示される化合物を得る
か、或は式（XXII）の化合物を、ジメチルスルホキシド
中のシアン化カリウムと反応させ、式（XXIX）：
【００９１】
【化４１】
【００９２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ′）と同
義である）で示される化合物を得、これを、アセトン中
トリエチルアミンの存在下にエチルクロロホーメートと
反応させて、式（XXX ）：
【００９３】
【化４２】
【００９４】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ′）と同
義である）示される化合物を得、これを、水性媒体中の
ナトリウムアジドと反応させ、次いでトルエン中で加熱
した後、第三ブタノールを反応させて、式（XXXI）：
【００９５】
【化４３】
【００９６】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ′）と同
義であり、そしてＢｏｃは、第三ブチルオキシカルボニ
ルである）示される化合物を得、これに、トルエン中の
ジイソプロピルアルミニウムヒドリド３当量を反応さ
せ、式（XXXII ）：
【００９７】
【化４４】
【００９８】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、式（Ｉ′）と同
義であり、そしてＢｏｃは、第三ブチルオキシカルボニ
ルである）で示される化合物を得、これを、式（IX）の
ホスホラスイリドと反応させて、式（XXXIII）：
【００９９】
【化４５】
【０１００】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｐは、式（Ｉ′）
と同義であり、そしてＢｏｃは、第三ブチルオキシカル
ボニルである）で示される化合物を得、このアミン官能
基は、エーテル性塩化水素で脱保護し、次いで、化合物
（XXVII ）を化合物（XXVIII）へ変換するための上述の
方法と同様に反応させて、式（Ｉ）の特定の場合である
式（Ｉ／ｆ）：
【０１０１】
【化４６】
【０１０２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｐ′は、式
（Ｉ′）と同義である）で示される化合物を得て、式
（Ｉ／ｅ）又は（Ｉ／ｆ）の化合物を、所望ならば、触
媒的水素化により、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る式（Ｉ／ｅ１）又は（Ｉ／ｆ１）：
【０１０３】
【化４７】
【０１０４】（上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｐ及びｎ
は、式（Ｉ′）と同義である）で示される化合物をそれ
ぞれ得、 −式（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｅ１）、（Ｉ／ｆ）又は（Ｉ／
ｆ１）の化合物を、 −標準の精製技術により精製し、 −適当な場合には、標準の分離技術によりその異性体に
分離し、 −所望により、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
塩に変換する。
【０１０５】式（Ｉ）の化合物は非常に有用な医薬であ
る。特に、これはＵ４６６１９（９，１１−ジデオキシ
−１１α、９α−エポキシメタノプロスタグランジンＦ
2 α）、ＴＸＡ2 レセプター作用剤により誘起される血
小板凝集を阻止でき、モルモット気管にＵ４６６１９に
より引起こされた収縮を阻止でき、そしてモルモットで
生体内Ｕ４６６１９誘起気管支収縮を阻止できる。更
に、この化合物はウサギの血液でＴＸＡ2 合成を阻止す
る。
【０１０６】本発明の主題は単一で又は一つ又は二つ以
上の不活性賦形剤又はビヒクルと組合わせて、少なくと
もひとつの式（Ｉ）の化合物を活性主成分として含有す
る医薬組成物である。
【０１０７】本発明による医薬組成物の中には、更に特
に、経口、非経口又は経鼻投与薬、通常の錠剤又は砂糖
被覆錠剤、舌下錠、硬質ゼラチンカプセル、トローチ、
坐薬、クリーム、軟膏、スキンゲル等に適しているもの
が挙げられる。
【０１０８】適当な服用量は患者の年令及び体重、状態
の性質及び重篤性そしてまた投与経路によって異なる。
投与径路は、経口、経鼻腔、直腸又は非経口であってよ
い。概して、単一服用量は、１日１から３回に分けて投
与され、治療に対しては、１０から２００mgの範囲であ
る。
【０１０９】下記の例は、本発明を例示するものであっ
て限定するものではない。
【０１１０】使用した出発物質は、公知の製品又は公知
の方法により製造された製品である。
【０１１１】例１：（５Ｚ）−１０−〔４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−５
−デセン酸ナトリウム塩
【０１１２】段階Ａ：４，４−ペンタメチレンバレロー
ルアセトン
【０１１３】テトラヒドロフラン３００mlに溶解した無
水１，１−シクロヘキサンジ酢酸（対応する二酸から調
製）３７２mmolを、ＴＨＦ７４mlに懸濁させた水素化ホ
ウ素ナトリウム３７２mmolに０℃で滴下した。室温に混
合物を戻した後に、１時間かきまぜた。この混合物を再
び０℃に冷却し、そして次に、これに６．９N エタノー
ル性塩化水素２１６mlを加えた。次にこの混合物を１時
間還流した。濾過及び濃縮後、予期される精製物を油の
形で得、これを真空下蒸留した。
【０１１４】 収率：６２％ 沸点：１６６−１７５℃／２０mmHg
【０１１５】段階Ｂ：４，４−ペンタメチレンバレロー
ルラクトール
【０１１６】段階Ａで得られた生成物６５．４mmolを、
−８０℃に冷却したトルエン２００ml中に不活性雰囲気
下で入れた後に、トルエン中の水素化ジイソブチルアル
ミニウムの１．５M 溶液８７．２mlを加えた。ラクトン
が消失した時に、前記の混合物に酢酸エチル５０mlを加
え、続いて水５０mlを加えた。この混合物を室温で１時
間かきまぜた。溶媒の濾過と濃縮の後に、予期される生
成物を黄色油の形で得た。
【０１１７】収率：９０％
【０１１８】段階Ｃ：メチル（５Ｚ）−１０−ヒドロキ
シ−８，８−ペンタメチレン−５−デセノエート
【０１１９】臭化５−トリフェニルホスホニオ吉草酸８
２．２mmolを、ＴＨＦ６０mlに不活性雰囲気下で入れた
後に、ＴＨＦ中のカリウム第三ブトキシドの１M 溶液１
６４．５mlを加えた。この混合物を室温で１時間かきま
ぜた。次にこれを０℃に冷却し、そしてＴＨＦ８０mlに
溶解した段階Ｂで得られた生成物４１．１mmolを滴下し
た。添加後に、ラクトールが完全に消失するまで、この
混合物を室温でかきまぜた。濃縮後に、水相をジクロロ
メタン１００mlで抽出し、そして次に濃塩酸でpH１の酸
性とした。次に溶液をジクロロメタンで抽出した。有機
相を合わせ、乾燥し、そして濃縮して残渣を得、これを
エーテルにとり、次に混合物を濾過した。濾液を濃縮し
て黄色油１０．６ｇを得、これをエーテル３００mlに溶
解した。次に−４０℃のジアゾメタンのエタール溶液を
黄色が残るまで０℃で加えた。この反応混合物を０℃で
１時間放置した。過剰のジアゾメタンを破壊する数滴の
酢酸を添加した後に、混合物を真空下濃縮した。溶離剤
としてトルエン／エタノール（９５：５）を使用して、
シリカカラムでクロマトグラフィーにより予期される生
成物を精製した。
【０１２０】 収率：６８％ プロトン核磁気共鳴（ピリジン−ｄ5 ／ＴＭＳ） シスエチレンプロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．６Hz
【０１２１】段階Ｄ：メチル（５Ｚ）−１０−メチルス
ルホニルオキシ−８，８−ペンタメチレン−５−デセノ
エート
【０１２２】段階Ｃで得られた化合物２８mmol及びトリ
エチルアミン３６．６mmolをエーテル１００mlに入れ
た。次にエーテル５０mlに溶解したメタンスルホニルク
ロリド３３．５mmolを室温で滴下した。次に溶媒の濃縮
後に、予期される生成物を黄色油の形で得た。
【０１２３】収率：８１％
【０１２４】段階Ｅ：メチル（５Ｚ）−１０−〔ビス
（第三ブトキシカルボニル）アミノ〕−８，８−ペンタ
メチレン−５−デセノエート
【０１２５】無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に
ジ−第三ブチルイミノジカルボナート３０mmolを含有す
る溶液５０mlを、無水ＤＭＦ３０ml中に水素化ナトリウ
ム３０mmolを含有する懸濁液に不活性雰囲気下でかつ室
温で加えた。この混合物をかきまぜながら５時間６０℃
に加熱した。無水ＤＭＦ１００mlに溶解した段階Ｄで得
られた化合物２２．５mmolを加え、そして４時間加熱し
た。この溶液を２N 塩酸５００mlで酸性とし、そして次
にジクロロメタンで抽出した。乾燥し、溶媒の濃縮後
に、予期される生成物を黄色油の形で得た。
【０１２６】収率：９８％
【０１２７】段階Ｆ：メチル（５Ｚ）−１０−アミノ−
８，８−ペンタメチレン−５−デセノエート塩酸塩
【０１２８】３．３N エーテル性塩化水素２００mlを、
エーテル３０ml中の段階Ｅで得られた生成物２２．２mm
olを含有する溶液に室温で滴下した。１５時間かきまぜ
た。溶媒を濃縮後に、残渣をエーテルにとった。濾過と
濃縮の後に、予期される生成物を黄色油の形で得た。
【０１２９】収率９６％
【０１３０】段階Ｇ：メチル（５Ｚ）−１０−〔（４−
クロロフェニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメ
チレン−５−デセノエート
【０１３１】エーテル３０mlに溶解した４−クロロフェ
ニルスルホニルクロリド４．５mmolを、エーテル５０ml
中にトリエチルアミン５．４mmol及び段階Ｆで得られた
化合物４．５mmolを含有する溶液に室温で滴下した。反
応が完了した時に、塩を濾別し、そして濾液を濃縮し
た。溶離剤としてジクロロメタン／アセトン（９５：
５）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残
渣を精製後、予期される生成物を得た。
【０１３２】 収率：５３％ 段階Ｈ：（５Ｚ）−１０−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−５−デセン
酸ナトリウム塩
【０１３３】段階Ｇで得られた生成物７７０mmolを、１
N 水酸化ナトリウム３mlの存在でメタノール３mlに溶解
した。この溶液を真空下濃縮し、そして残渣を水２０ml
で希釈した。水相をエーテルで抽出し、そして次に１N
塩酸溶液で酸性とした（pH１）。ジクロロメタンで抽出
後に、有機相を乾燥し、そして次に濃縮した。残渣をメ
タノール５mlで希釈した。次にN ／１０水酸化ナトリウ
ム７．７mlを加えた。この混合物を室温で１時間かきま
ぜ、そして次に濃縮した。予期される生成物がエーテル
で晶出した。
【０１３４】 収率：１００％ 融点：１４５−１４７℃ プロトン核磁気共鳴（ピリジン−ｄ5 ／ＴＭＳ） シスエチレンプロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．６Hz
【０１３５】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 56.05 6.50 3.11 7.88 7.13 実測値 55.77 6.83 3.31 8.15 6.79
【０１３６】例２から５は、対応する出発物質を使用し
て、例１に記載したものと同一の工程により得た。
【０１３７】例２：（４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−ペンタメチレン−４
−ノネン酸ナトリウム塩
【０１３８】 融点：１３５−１３８℃ プロトン核磁気共鳴（ピリジン−ｄ5 ／ＴＭＳ） シスエチレンプロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．３Hz
【０１３９】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 55.10 6.24 3.21 8.13 7.35 実測値 55.24 6.69 3.24 8.48 7.05
【０１４０】例３：（４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−４
−ノネン酸ナトリウム塩
【０１４１】融点：１８０℃
【０１４２】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 54.09 5.97 3.32 8.40 7.60 実測値 54.02 6.22 3.42 8.25 7.51
【０１４３】例４：（５Ｚ）−１０−〔（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−
５−デセン酸ナトリウム塩
【０１４４】融点：７９−８５℃
【０１４５】 元素分析： C% H% N% S% 計算値 61.52 7.51 3.26 7.46 実測値 61.33 7.79 3.35 7.39
【０１４６】例５：（５Ｚ）−１０−〔（４−ブロモフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−
５−デセン酸ナトリウム塩
【０１４７】融点：１３０−１３３℃
【０１４８】 元素分析： C% H% N% Br% S% 計算値 51.02 5.91 2.83 16.16 6.49 実測値 50.76 6.13 2.96 16.29 6.64
【０１４９】例６：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−４
−オクテン酸ナトリウム塩
【０１５０】段階Ａ：１−（２，２−ジメトキシエチ
ル）シクロペンタンカルボニトリル
【０１５１】ＴＨＦ５０ml中のシクロペンタンカルボニ
トリル０．１モルを、無水ＴＨＦ２５０ml中のリチウム
ジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン０．１モ
ルとヘキサン中の１．６M ブチルリチウム６３mlから調
製した）０．１モルの溶液にアルゴン雰囲気下７８℃で
かきまぜて、急速滴下方式で加えた。この温度でこの混
合物を５分間かきまぜ、その後に１−ブロモ−２，２−
ジメトキシエタン０．１１モルを加えた。この混合物を
室温に戻るに任せ、そして水１５０mlを使用して加水分
解した。媒質が沈降するのに任せ、そして水相を分離
し、かつエーテル１５０mlで２回抽出した。合わせた有
機相を１００mlの食塩水と１００mlの水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下蒸発さ
せ、そして残留油を蒸留した。
【０１５２】 沸点：８４℃（ｐ＝０．２mmHg） 収率：５４％ 段階Ｂ：１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロペン
タンメチルアミンエーテル１００ml中の段階Ａで得られ
た生成物５４mmolを、窒素雰囲気下で室温でエーテル２
００mlにかきまぜて懸濁させた水素化アルミニウムリチ
ウム１０９mmolに滴下した。すべてのニトリルが消失し
た時に、酢酸エチル１０mlを混合物に加え、続いて水１
０mlを加えた。この混合物を１時間かきまぜ、濾過し、
そしてＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を留去した。予期さ
れる生成物を８８％の収率で得た。
【０１５３】段階Ｃ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロ
ペンタンメチルアミン
【０１５４】出発物質として前記の段階Ｂで得られた生
成物を使用して、例１の段階Ｇに記載したのと同一の工
程により得た。
【０１５５】収率：９６％
【０１５６】段階Ｄ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−３−ヒドロキシ−２−アザスピロ〔４．
４〕ノナン
【０１５７】ＴＨＦ２８０ml及び水６０ml中の前記の段
階Ｃで得られた生成物３１．７mmol及びパラートルエン
スルホン酸２０．１mmolの溶液を８時間還流した。反応
溶液を室温に戻した後に、その容積を４／５に濃縮し
た。生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ２００mlで抽出し、そして有
機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液５０ml、塩水溶液５０
ml及び水５０mlで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾
燥した後に、溶媒を真空下留去した。
【０１５８】収率：６３％
【０１５９】段階Ｅ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−
４−オクテン酸
【０１６０】４−トリフェニルホスホニオブタン酸クロ
リド４０mmolを、ＴＨＦ６０mlに不活性雰囲気下に入れ
た後に、ＴＨＦ中のカリウム第三ブトキシド１M 溶液８
０mlを加えた。この混合物を室温で１時間かきまぜた。
次にこれを０℃に冷却し、ＴＨＦ４０mlに溶解した前記
の段階Ｄで得られた生成物２０mmolを滴下した。添加
後、ラクタムが完全に消失するまで混合物を室温でかき
まぜた。濃縮後に水相をＣＨ2 Ｃｌ2 １００mlで抽出
し、次に濃塩酸でpH１の酸性にした。有機相を合わせ、
乾燥し、そして濃縮した。溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／
メタノール／酢酸（９５：４：１）を使用してシリカカ
ラムクロマトグラフィーにより油状残渣を精製した。予
期される生成物が晶出した。
【０１６１】 収率：５２％ 融点：１００℃
【０１６２】段階Ｆ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−
４−オクテン酸ナトリウム塩
【０１６３】前記の段階Ｅで得られた生成物をメタノー
ル１０mlで希釈した。次にN 水酸化ナトリウム１０．４
mlを加えた。この混合物を室温で１時間かきまぜ、次に
濃縮した。予期される生成物がエーテルで晶出した。
【０１６４】 収率：１００％ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．５Hz
【０１６５】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 53.00 5.68 3.43 8.69 7.86 実測値 53.40 5.73 3.55 8.72 7.63
【０１６６】例７：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−ペンタメチレン−４
−オクテン酸ナトリウム塩
【０１６７】例６に記載したのと同一の工程により調製
した。
【０１６８】 融点：１９４℃ 収率：８０％ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．８Hz
【０１６９】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 54.09 5.97 3.32 8.40 7.60 実測値 54.68 6.18 3.56 8.67 7.44
【０１７０】例８：（５Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−５
−ノネン酸ナトリウム塩
【０１７１】例６に記載した工程により調製した。
【０１７２】 収率：６６％ 融点：１２４℃ プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．６Hz
【０１７３】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 54.09 5.97 3.32 8.40 7.60 実測値 53.78 6.05 3.61 8.55 7.46
【０１７４】例９：（４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−４
−ノネン酸ナトリウム塩
【０１７５】例６に記載した工程により調製した。
【０１７６】 収率：６３％ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．６Hz
【０１７７】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 54.09 5.97 3.32 8.40 7.60 実測値 54.27 6.41 3.46 8.39 7.10
【０１７８】例１０：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−
４−オクテン酸ナトリウム塩
【０１７９】段階Ａ：メチル１−（３，３−ジメトキシ
プロピル）シクロペンタンカルボキシレート
【０１８０】メチルシクロペンタンカルボキシレート及
び３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール
から出発して、例６の段階Ａと同一の工程により調製し
た。収率７２％。
【０１８１】段階Ｂ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンタンカルボン酸
【０１８２】前記の段階Ａで調製した生成物９４mmolを
メタノール１００mlで希釈した。３５％水酸化ナトリウ
ム２５mlを加えた後に、この溶液を２時間加熱還流し
た：この溶液を室温へ戻した後、次にＣＨ2 Ｃｌ2 ２０
０mlで抽出した。水相をN ＨＣｌでpH５の酸性とし、そ
してＣＨ2 Ｃｌ2 １００mlを使用して３回抽出した。合
わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空下に濃縮した。
【０１８３】収率：８８％
【０１８４】段階Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
１−（３，３−ジメトキシプロピル）シクロペンチルア
ミン
【０１８５】無水ベンゼン１００ml中に、前記の段階Ｂ
で調製した生成物２３．１mmol、ジフェニルホルホリル
アジド（ＤＰＰＡ）２５．４mmol及びトリエチルアミン
２７．７mmolを含有する溶液を３時間還流した。溶媒の
濃縮後に、溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトン（９
５：５）混合物を使用して残渣をシリカクロマトグラフ
ィーに付した。これによって油２１．９mmol（９５％）
を得、この油はＩＲで２２５６cm-1に吸収帯を有した。
この油を無水ＤＭＦ２５mlで希釈した。ベンジルアルコ
ール２１．９mmol及びＣｕＣｌ ２１．９mmolを加え
て、そして反応混合物を室温で４５分かきまぜた。次に
この溶液をエーテル１００mlで希釈し、水５０ml及び塩
水溶液２５mlで洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒の濃縮後に、溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ
2 ／アセトン（９５：５）を使用して、この生成物をシ
リカクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８６】収率：７３％
【０１８７】段階Ｄ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンチルアミン
【０１８８】メタノール５０mlに希釈した前記の段階Ｃ
で得られた生成物を、木炭上のパラジウム（含量１０
％）１００mgの存在で、水素雰囲気下に室温でかきまぜ
た。溶液を濾過し、そして溶媒を濃縮した。予期される
生成物は無色の油として得た。
【０１８９】収率：１００％
【０１９０】段階Ｅ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−１−（３，３−ジメトキシプロピル）シク
ロペンチルアミン
【０１９１】例１の段階Ｇに記載した工程により調製し
た。
【０１９２】収率：８３％
【０１９３】段階Ｆ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−２−ヒドロキシ−１−アザスピロ〔４．
４〕ノナン
【０１９４】例６の段階Ｄに記載した工程により調製し
た。
【０１９５】収率：７０％
【０１９６】段階Ｇ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−
４−オクテン酸
【０１９７】例６の段階Ｅに記載した工程により調製し
た。
【０１９８】収率：６８％
【０１９９】段階Ｈ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−
４−オクテン酸ナトリウム塩
【０２００】例６の段階Ｆに記載した工程により調製し
た。
【０２０１】 収率：１００％ 融点：９９．５℃
【０２０２】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 53.00 5.68 3.43 8.69 7.86 実測値 52.91 5.78 3.74 8.82 7.98
【０２０３】例１１：（５Ｚ）−９−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−９，９−テトラメチレン−
５−ノネン酸ナトリウム塩
【０２０４】対応する出発物質を使用して、例１０に記
載したものと同じ工程により得られた。
【０２０５】 融点：１６３℃ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Hz
【０２０６】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 54.09 5.97 3.32 8.40 7.60 実測値 53.59 5.95 3.60 8.65 7.36
【０２０７】例１２：（５Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−５−デセン酸ナトリウム塩
【０２０８】対応する出発物質を使用して、例１に記載
したものと同一の工程により調製した。
【０２０９】 融点：１１７℃ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Hz
【０２１０】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 55.10 6.24 3.21 8.13 7.35 実測値 55.67 6.70 3.22 7.86 7.55
【０２１１】例１３：（４Ｚ）−９−〔（１−ナフチ
ル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−４−
ノネン酸ナトリウム塩
【０２１２】対応する出発物質を使用して、例１に記載
した工程により調製した。
【０２１３】融点：１４１−１４２℃
【０２１４】 元素分析： C% H% N% S% 計算値 63.14 6.45 3.20 7.33 実測値 62.82 6.64 3.38 7.48
【０２１５】例１４：（４Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−４−デセン酸ナトリウム塩
【０２１６】段階Ａ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンタンメタノール
【０２１７】エーテル２００ml中の例１０の段階Ａで調
製した化合物０．２５モルの溶液を０℃でかきまぜ、エ
ーテル２００ml中の水素化アルミニウムリチウム０．２
５モルの懸濁液へ滴下した。この添加が完了した時に、
反応溶液を室温に戻るに任せ、そして次にこの温度で４
時間かきまぜ、その後に水２０mlを加えることによって
加水分解した。塩を濾別し、そしてエーテルで２回洗浄
し、そして濾液を乾燥し、かつ濃縮した。
【０２１８】収率：７７％
【０２１９】段階Ｂ：１−（メチルスルホニルオキシメ
チル）シクロペンタンプロピオンアルデヒドジメチルア
セタール
【０２２０】例１の段階Ｄに記載したのと同じ工程によ
り前記の化合物から調製した。
【０２２１】収率：９５％
【０２２２】段階Ｃ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンタンアセトニトリル
【０２２３】ＤＭＳＯ３００ml中に前記の段階で調製し
た生成物１５．４mmol及びシアン化カリウム１６．９mm
olを含有する溶液を、１５時間１００℃に加熱した。冷
却した溶液を氷冷水６００mlで加水分解し、そして酢酸
エチル１５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒の濃縮後に、溶離
剤としてトルエン／アセトン（９５：５）を使用して、
予期される生成物をシリカクロマトグラフィーにより精
製した。
【０２２４】収率：６０％
【０２２５】段階Ｄ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロプロパンエチルアミン
【０２２６】例６の段階Ｂに記載した工程により調製し
た。
【０２２７】収率：９０％
【０２２８】段階Ｅ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−１−（３，３−ジメトキシプロピル）シク
ロペンタンエチルアミン
【０２２９】例１の段階Ｇに記載した工程により調製し
た。
【０２３０】収率：８９％
【０２３１】段階Ｆ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−７−アザ−８−ヒドロキシスピロ〔４．
６〕ウンデカン
【０２３２】例６の段階Ｄと同一の工程により調製し
た。
【０２３３】収率：８０％
【０２３４】段階Ｇ：（４Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−４−デセン酸
【０２３５】例６の段階Ｅに記載した工程により調製し
た。
【０２３６】段階Ｈ：（４Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−４−デセン酸ナトリウム塩
【０２３７】例６の段階Ｆに記載した工程により調製し
た。
【０２３８】 収率：９１％ 融点：１０５℃ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．１Hz
【０２３９】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 55.10 6.24 3.21 8.13 7.35 実測値 55.40 6.51 3.29 7.81 7.18
【０２４０】例１５：（４Ｚ）−６−｛１−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミド−エチル〕−４−第
三ブチル−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキサン酸ナト
リウム塩
【０２４１】段階Ａ：（４−第三ブチルシクロヘキシリ
デン）シアノ酢酸エチルエステル
【０２４２】４−第三ブチルシクロヘキサノン０．１３
モル、エチルシアノアセテート０．１９５モル、酢酸６
ml、酢酸アンモニウム５ｇ及びベンゼン２００mlの混合
物をディーンスターク装置を有する丸底フラスコ中で４
時間還流した。室温へ反応混合物が復帰後に、これを真
空下で濃縮し、そして溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキ
サン（７０：３０）を使用して、シリカクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製した。
【０２４３】 収率：９０％ 融点：４３℃
【０２４４】段階Ｂ：９−第三ブチル−１，５−ジシア
ノ−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ−〔５．５〕ウ
ンデカン
【０２４５】エタノール２００ml中のシアノアセトアミ
ド０．１１６モルの溶液を、室温でかきまぜ、エタノー
ル２００ml中のナトリウムエトキシド０．１１６モルの
溶液に滴下した。この懸濁液を室温で１時間かきまぜ、
その後に前記の段階Ａで得られた化合物０．１１６モル
を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１２時間かき
まぜ、その後に水３００mlを使用して加水分解した。次
にこの溶液に必要量の３N 塩酸を除々に添加してpH１の
酸性とした。沈殿を濾別し、最小量のアルコールで洗浄
し、次にジイソプロピルエーテルで洗浄した。
【０２４６】 収率：９５％ 融点：２４８℃
【０２４７】段階Ｃ：４−第三ブチル−１，１−シクロ
ヘキサンジ酢酸
【０２４８】水３５０ml、濃塩酸３５０ml及び氷酢酸
１，０５０ml中の前記の段階Ｂで調製した化合物０．１
１モルの懸濁液を５日間還流した。この溶液を真空下で
濃縮し、残渣をエーテル／エタノール（５０：５０）混
合物５００mlにとり、濾別し、濾液を濃縮し、そして固
体残渣をペンタン１５０mlに採取した。
【０２４９】 収率：８５％ 融点：１７８℃
【０２５０】段階Ｄ：９−第三ブチル−３−オキサスピ
ロ〔５．５〕ウンデカン−２，４−ジオン
【０２５１】無水酢酸３００ml中の前記の段階Ｃで調製
した化合物０．０９モルの溶液を１２時間還流した。真
空下濃縮後に、晶出した残渣をペンタン２００mlに２回
採取した。
【０２５２】 収率：７６％ 融点：１１０−１１２℃
【０２５３】段階Ｅ：９−第三ブチル−２−オキソ−３
−オキサスピロ〔５．５〕ウンデカン、異性体の混合物
【０２５４】例１の段階Ａの工程により調製した；回収
された粗生油をペンタンで晶出させて濾過後、異性体１
を得た。
【０２５５】 収率：５２％ 融点：１３０℃
【０２５６】この濾液を濃縮して、異性体２を得た。
【０２５７】 収率：２８％ 融点：５４℃
【０２５８】段階Ｆ：９−第三ブチル−２−ヒドロキシ
−３−オキサスピロ〔５．５〕ウンデカン、異性体１
【０２５９】例１の段階Ｂで使用したのと同一の工程に
より、前記工程Ｅで調製した異性体１から調製した。
【０２６０】 収率：５９％ 融点：１４３℃
【０２６１】段階Ｇ：メチル（４Ｚ）−６−〔４−第三
ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−シクロヘ
キシル〕−４−ヘキサノエート、異性体１
【０２６２】例１の段階Ｃと同一の工程により調製し
た。
【０２６３】 収率：９０％ プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Hz
【０２６４】段階Ｈ：メチル（４Ｚ）−６−〔４−第三
ブチル−１−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−
１−シクロヘキシル〕−４−ヘキサノエート、異性体１
【０２６５】例１の段階Ｄと同一の工程により調製し
た。
【０２６６】収率：９４％
【０２６７】段階Ｉ：メチル（４Ｚ）−６−｛４−第三
ブチル−１−〔２−ビス（第三ブトキシカルボニル）ア
ミノエチル〕−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキサノエ
ート、異性体１
【０２６８】収率：６１％
【０２６９】段階Ｊ：メチル（４Ｚ）−６−〔４−第三
ブチル−１−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシ
ル〕−４−ヘキサノエート塩酸塩、異性体１
【０２７０】例１の段階Ｆと同一の工程により調製し
た。収率：１００％
【０２７１】段階Ｋ：メチル（４Ｚ）−６−｛４−第三
ブチル−１−〔２−（４−クロロフェニル）スルホンア
ミドエチル〕−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキサノエ
ート、異性体１
【０２７２】例１の段階Ｇと同一の工程により調製し
た。
【０２７３】収率：７８％
【０２７４】段階Ｌ：（４Ｚ）−６−｛４−第三ブチル
−１−〔２−（４−クロロフェニル）スルホンアミドエ
チル〕−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキセン酸ナトリ
ウム塩、異性体１
【０２７５】例１の段階Ｈと同一の工程により調製し
た。
【０２７６】 収率：５８％ 融点：１９１℃
【０２７７】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 58.58 7.17 2.85 7.21 6.52 実測値 58.15 7.27 3.04 7.26 6.89
【０２７８】例１６：（４Ｚ）−６−｛１−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−１−イン
ダニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩
【０２７９】対応する出発物質を使用して、例１５に記
載したのと同一の工程により調製した。
【０２８０】 収率：９８％ 融点：７５−８０℃ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Hz
【０２８１】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 58.78 5.36 2.98 7.54 6.82 実測値 58.67 5.68 2.90 7.50 6.54
【０２８２】例１７：（５Ｚ）−７−｛１−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−１−イン
ダニル｝−５−ヘプテン酸ナトリウム塩
【０２８３】対応する出発物質を使用して、例１５に記
載したのと同一の工程により調製した。
【０２８４】 収率：９１％ 融点：９５−１０５℃ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Hz
【０２８５】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 59.56 5.62 2.89 7.33 6.62 実測値 59.69 5.90 3.03 7.33 6.93
【０２８６】例１８：（４Ｚ）−６−｛２−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル｝−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩
【０２８７】段階Ａ：１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−スピロ−４′−（３′，５′−ジシアノ
−２′，６′−ジオキソピペリジン）アンモニウム塩
【０２８８】アンモニア性エタノール２５０ml中の２−
テトラロン０．１３モル及びエチルシアノアセテート
０．２６モルの混合物を０℃に４８時間保持した。この
固体を濾別し、最少量のエタノールを使用して洗浄し、
そして次にエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
【０２８９】収率：３１％
【０２９０】後の合成は例１５で用いたのと同一であ
る。
【０２９１】 収率：７２％ 融点：１６０−１６１℃ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Hz
【０２９２】 元素分析： C% H% N% Cl% S% 計算値 59.56 5.62 2.89 7.33 6.62 実測値 59.57 5.48 3.07 7.28 6.64
【０２９３】例１９：（４Ｚ）−６−｛２−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−２−イン
ダニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩
【０２９４】段階Ａ：シアノインダン−２−イリデン酢
酸エチルエステル
【０２９５】例１５の段階Ａで用いたのと同一の工程に
より、２−インダノン及びエチルシアノアセテートから
調製した。
【０２９６】 収率：６８％ 融点：１１６℃
【０２９７】段階Ｂ：２−カルボキシ−２−インダン酢
酸
【０２９８】水３１０ml中のシアン化カリウム０．２モ
ルの溶液を、エタノール３１０ml中の前記の段階Ａで調
製した化合物０．２５モルの懸濁液に加えた。反応混合
物が均一になると直ちにこれを１／２時間還流した。反
応混合物を濃縮し、氷酢酸２２０mlと濃塩酸４５０mlを
残渣に加えた。反応混合物を４８時間還流した。これを
濃縮し、得られた残渣を水１５０mlで希釈し、そして混
合物を酢酸エチル１００mlを使用して２回抽出した。合
わせた有機相を５N 水酸化ナトリウムで洗浄した。水相
を濃塩酸でpH１の酸性とし、そして沈殿を濾別した。
【０２９９】 収率：６７％ 融点：１６５℃
【０３００】段階ＣからＪは、例１５の段階ＤからＫと
同一である。
【０３０１】 収率：７０％ 融点：１００−１０５℃（分解） プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．１Hz
【０３０２】例２０：（５Ｚ）−７−｛〔２−（４−ク
ロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−２−インダニ
ル｝−５−ヘプテン酸ナトリウム塩
【０３０３】例２３に記載した工程により調製した。
【０３０４】 収率：７６％ 融点：８５−８９℃ プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．１Hz
【０３０５】例２１：６−｛４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミドエチル〕−１−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）−４−ピペリジル｝−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩
【０３０６】例１に記載した工程により調製した。
【０３０７】本発明の化合物の薬学的研究 例２２：ウサギにおける血小板凝集
【０３０８】ウサギ（２−３kg）をペントバルビタール
ナトリウム（３０mg/kg i.v.）で麻酔する。左頸動脈に
カニューレ挿入後に、血液をクエン酸ナトリウム（０．
１０９M ）の上に採取した（血液９容量当りクエン酸１
容量）。
【０３０９】血小板リッチの血しょう（ＰＲＰ）が２５
０Ｇの２０分間遠心分離（２０℃）により得られ、そし
て血小板過小血しょう（ＰＲＰ）が１，０００Ｇ（１０
分）で得られた。ＰＲＰ中の血小板（ＰＬ）の数を自己
由来のＰＲＰで希釈して３００〜３５０，０００PL/mm3
に調節する。このＰＲＰを試験時まで室温で貯蔵し、そ
して動物から採取後４時間以内に使用した。
【０３１０】アグレゴメーターを使用して、シリコーン
被覆ガラス管に３７℃で血小板凝集をさせた。このＰＲ
ＰとＰＬを１，０００rpm （分当り回転）でかきまぜ
た。トロンボキサン拮抗剤の活性を調べるために、ＰＲ
Ｐを３７℃で１分間インキュベートし、次に拮抗剤を３
分間で加え、その後に作用剤Ｕ４６６１９（１．２μ
M）を加えた。測定セル中の最終容量は２５０μl であ
った。凝集プロットの最大の大きさを取ることにより血
小板凝集の強度が確定し、そして光透過百分率として表
わした（％Ｔ）。拮抗剤の活性はＩＣ50、即ち、Ｕ４６
６１９により誘起される凝集応答の５０％阻止を誘起す
る物質の濃度として表わした。本試験では、例２及び６
の化合物のＩＣ50値は、２×１０-7M に等しかった。
【０３１１】例２３：犬における血小板凝集
【０３１２】ペントバルビタールナトリウム（３０mg/k
g i.v.）で、動物を麻酔後に、動脈血をクエン酸ナトリ
ウム（０．１０９M ）上に採取した（血液９容量当りク
エン酸塩１容量）。血小板リッチ血しょう（ＰＲＰ）が
２００Ｇで１０分間遠心分離（２０℃）後に得られた。
ＰＲＰ中の血小板の数は平均して３００，０００PL/mm3
であった。試験時までこのＰＲＰを室温で貯蔵し、かつ
動物から採取してから４時間以内に使用した。
【０３１３】犬の血小板はＵ４６６１９のみに弱く応答
した。それ自体凝集を誘起しないアドレナリンの添加
は、Ｕ４６６１９により大きな凝集応答を得ることがで
きた。このＰＲＰを３分間試験拮抗剤の存在で３７℃で
インキュベートした。凝集はアドレナリン（１０μM ）
の添加、そして３０秒後にＵ４６６１９（１．２μM ）
の添加を続けて得られた。拮抗剤の効果を測定し、そし
てＵ４６６１９＋アドレナリンに対する凝集応答の５０
％阻止を生ずるのに必要な拮抗剤の濃度としてＩＣ50を
決定した。
【０３１４】本試験では、化合物のＩＣ50値は下記の通
りである： 例１ １．４×１０-7M 例２ １．２×１０-7M 例３ ６×１０-8M 例４ ２×１０-7M 例５ １．４×１０-7M 例１２ １．５×１０-7M
【０３１５】例２４：人における血小板凝集
【０３１６】試験前少なくとも１４日間アスピリンを服
用していない被験者から静脈血を得た。この血液をクエ
ン酸ナトリウム（０．１０９M ）上に採取した（血液９
容量に対してクエン酸塩１容量）。血小板リッチの血し
ょう（ＰＲＰ）を２００Ｇで１０分間遠心分離（２０
℃）後に得た。血小板の数は平均で２５０，０００PL/m
m3であった。このＰＲＰを試験時まで室温で貯蔵し、採
取後２時間以内に使用した。例２２に記載した方法によ
り拮抗剤を試験する。
【０３１７】本試験では、化合物のＩＣ50値は下記の通
りである。 例２ ２ １０-7M 例３ ８ １０-8M 例６ ８ １０-8M 例７ ３ １０-7M 例８ ３ １０-7M 例９ ２ １０-7M 例１２ ５ １０-7M 例１４ ８ １０-7M
【０３１８】例２５：モルモット気管に関してｐＡ2 値
の測定
【０３１９】首背部への打撃と頸部伸長により、４００
−５００ｇの体重の雄アルビノモルモットを犠牲に供し
た。喉を開き、気管を迅速に取出し、次に二つの軟骨リ
ングに切断する。生理的流体（mMでの組成：ＮａＣｌ
１１８；ＮａＨＣＯ3 ２５；グルコース１０；ＫＣｌ；
ＣａＣｌ2 １．２５；ＭｇＳＯ4 ；ＫＨ2 ＰＯ4 １．１
４）を含有する、３７℃に温度設定した測定セルの二つ
のフックの間にこのリングを装着した。この生理的溶液
に９５％Ｏ2 ／５％ＣＯ2 混合物を通して起泡させた。
下方フックは固着点を表わし、一方常法フックを等張力
ゲージに連結した。この組織を３．５ｇのベースライン
張力下に置く。使用直前に試験薬物を調製した。薬品を
水又はジメチルスルホキシドに溶解した。装着後に、調
製品を９０分間静止させておき、３０分毎にリンスを行
なった。ベースライン張力の再調整後に、一貫して続け
る収縮を作るために、単一用量の作用剤（Ｕ４６６１
９；１０-5M ）により引起こされる収縮を生じた。洗浄
とベースラインへの復帰の後に、累積用量のＵ４６６１
９（１０-9M から１０-5M ；用量間の間隔が片対数に基
づく）を加えることによって、最初の効果／濃度曲線を
確定した。
【０３２０】この最初の実験により、“対照”の５０％
有効濃度を計算することができる。
【０３２１】このＥＣ50は、下記の方式で定型的に計算
する：張力値を最初に最大効果に対する百分率に変換
し、そしてこれらの百分率は、次に縦軸にこの百分率、
そして横軸に対数（濃度）値でグラフ上にプロットされ
る。次に１０％と９０％の間にある点上で線形回帰を行
なう（これはシグモイド曲線の線状部分を表わす）。最
大効果の半分（５０％）に対応する濃度は、この線状プ
ロットのパラメータを使用して容易に計算できる。
【０３２２】洗浄とベースラインへの復帰後に、この器
官を拮抗剤（各器官に対して８の異なる濃度）と２０分
間接触させた。次に第二の効果／濃度曲線を拮抗剤の存
在で確定し、そして次に“処理された”ＥＣ50を計算す
る。ｐＡ2 （競争的拮抗作用）又はｐＤ2 （非競争的拮
抗作用）を計算できるすべての要素はこれにより得られ
る。ｐＡ2 （これは同一の効果を得るために２倍量の作
用剤が必要で、その存在で拮抗剤濃度の逆対数を表わ
す）はｌｏｇ（拮抗剤濃度）に対してｌｏｇ（（Ｌ／
１）−１）（ここでＬ＝拮抗剤の存在で効果、そして１
＝対照効果）の数値をグラフにプロットすることにより
決定される。
【０３２３】本実験で、本発明の化合物のｐＡ2 値は下
記の通りである： 例１ ：９．４ 例２ ：８．４ 例３ ：９．３ 例４ ：８．５ 例５ ：８．２ 例６ ：９．１４ 例７ ：９．４ 例８ ：９．６３ 例９ ：９．０８ 例１０：７．６５ 例１１：７．７０ 例１２：８．９８ 例１６：８．４０
【０３２４】例２６：モルモットでの気管圧に関するＩ
Ｃ50
【０３２５】１８時間水ダイエットを受けた雄のアルビ
ノモルモット（３５０−４００ｇ）をエチルカルバメー
トで麻酔した（１．２５g/kg i.p. ）。圧力セルにより
動脈血圧計を測定するために、頸動脈にカテーテルを装
入した。第二のカテーテルを頸動脈に装入して、薬物を
注入するために使用した。気管にカニューレを挿入し、
そしてレスピレーターによって補助呼吸をモルモットに
行なった。サーモスタット付き毛布を使用して動物の体
温を３７℃に保った。気管カニューレに押込んだ針を圧
力セルに連結して気管圧を記録することができる。
【０３２６】このモルモットをｄ−ツポクラリン（１mg
/kg i.v.）及びインドメタシン（１０mg/kg i.v.）で前
処理した。２μg/kg i.v. の用量で注入した時に、Ｕ４
６６１９は気管支収縮を引き起こし、これは気管圧の増
加を導き、かつ動脈血圧の増大を誘起する。注入が１０
分毎に行なわれる場合には、Ｕ４６６１９に対する応答
は繰返し可能、かつ再現可能である。
【０３２７】Ｕ４６６１９の注入５分前にトロンボキサ
ンレセプタ拮抗剤を注入した。Ｕ４６６１９により引き
起こされる気管圧の５０％増加を阻止する拮抗剤の量を
測定した（ＩＣ50）。
【０３２８】本実験では、本発明の化合物のＩＣ50値は
下記の通りである： 例１ ： ２７μg/kg 例２ ：１２０μg/kg 例３ ： １９μg/kg 例４ ：１０５μg/kg 例５ ： ６６μg/kg 例６ ： ２１μg/kg 例７ ： ２０μg/kg 例８ ： ７μg/kg 例９ ： １１μg/kg 例１２： ９μg/kg
【０３２９】例２７：医薬組成物
【０３３０】１０mg用量を含有する１，０００錠剤に対
する調製品処方： 例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシピロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トニー ヴェルブラン フランス国ヴェルヌイレ，リュ アリス ティド ブリアン 60 ビ

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1 及びＲ2 は、それらが結合する炭素原子と一緒にな
    って、（Ｃ4 −Ｃ7 ）シクロアルキル環（これは、非置
    換又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基で
    置換されている）、ベンゾ（Ｃ4 −Ｃ7 ）シクロアルキ
    ル環又は４−ピペリジル環（これは、非置換であるか、
    又はピペリジン環の窒素原子がフェニルスルホニル基
    （これは、場合により一つ又は二つ以上のハロゲン原子
    又はアルキル基で置換されていてもよい）で置換されて
    いる）を形成し、 Ｒ3 は、−フェニルスルホニル基（これは、非置換であ
    るか、又はフェニル環が、ハロゲン原子又は直鎖若しく
    は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基で置換されてい
    る）、又は −ナフチルスルホニル基を表し、 Ｒ4 は、基：−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ又
    は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ（ここ
    で、ｐは０、１、２又は３である）を表し、そしてｎ及
    びｍは、同一又は異なってもよく、０、１又は２を表
    す）で示される化合物、その異性体類、鏡像体類、ジア
    ステレオ異性体類若しくはエピマー類、又は薬学的に許
    容しうる酸若しくは塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 が、非置換又はフェニル環が置換さ
    れているフェニルスルホニル基である、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4 が、基−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）p
    −ＣＯ2 Ｈ（ここで、ｐは０、１、２又は３である）で
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 基Ｒ4 中の二重結合が、シス配置であ
    る、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ2 が、それらが結合する炭素
    原子と一緒になって、置換又は非置換（Ｃ4 −Ｃ7 ）シ
    クロアルキル環を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物。
  6. 【請求項６】 （４Ｚ）−８−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−４−
    オクテン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 （５Ｚ）−９−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−５−
    ノネン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 （４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−４−
    ノネン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 （５Ｚ）−１０−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−５−
    デセン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 単一でか、又は一つ若しくは二つ以上
    の薬学的に許容しうる、非毒性、不活性な賦形剤と組み
    合わせて、トロンボキサンＡ2 レセプター拮抗剤又はト
    ロンボキサンＡ2 シンターゼ阻害剤として有用な、請求
    項１〜９のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１種
    を含む医薬組成物。
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