JPH07304753A - 新規なベンゾスピロアルケン化合物、それらの製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 - Google Patents
新規なベンゾスピロアルケン化合物、それらの製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物Info
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- JPH07304753A JPH07304753A JP6198901A JP19890194A JPH07304753A JP H07304753 A JPH07304753 A JP H07304753A JP 6198901 A JP6198901 A JP 6198901A JP 19890194 A JP19890194 A JP 19890194A JP H07304753 A JPH07304753 A JP H07304753A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 部分的１−及び２−アドレナリン作動性作用
薬として有用な新規なベンゾスピロアルケン類を提供す
る。 【構成】 テトラロン、ベンジルアミン及びｐ−トルエ
ンスルホン酸を還流、反応させ、その生成物をジクロロ
メタンに溶解し、窒素下、沃化亜鉛の存在下において２
０℃でシアン化トリメチルシリルと反応させる。精製
後、油状生成物をテトラヒドロフランに溶解し、続いて
還元処理に付す。反応混合物を０℃に冷却した後加水分
解し、得られた生成物をメタノール中でギ酸アンモニウ
ム及び木炭担持パラジウムと共に還流、反応させ、そし
て精製する。その油状生成物をエタノール中で酢酸ホル
ムアミジンと窒素下で撹拌、反応させた後、溶媒を蒸発
させ、残分を塩酸に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。
生成物をエタノールに溶解し、次いでベンゼンスルホン
酸で処理する。溶媒の蒸発後、結晶化すると目的のスピ
ロ［（１，３−ジアザ−１−シクロペンテン）−５，
２’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］ベンゼンスルホネート）が得られる。
薬として有用な新規なベンゾスピロアルケン類を提供す
る。 【構成】 テトラロン、ベンジルアミン及びｐ−トルエ
ンスルホン酸を還流、反応させ、その生成物をジクロロ
メタンに溶解し、窒素下、沃化亜鉛の存在下において２
０℃でシアン化トリメチルシリルと反応させる。精製
後、油状生成物をテトラヒドロフランに溶解し、続いて
還元処理に付す。反応混合物を０℃に冷却した後加水分
解し、得られた生成物をメタノール中でギ酸アンモニウ
ム及び木炭担持パラジウムと共に還流、反応させ、そし
て精製する。その油状生成物をエタノール中で酢酸ホル
ムアミジンと窒素下で撹拌、反応させた後、溶媒を蒸発
させ、残分を塩酸に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。
生成物をエタノールに溶解し、次いでベンゼンスルホン
酸で処理する。溶媒の蒸発後、結晶化すると目的のスピ
ロ［（１，３−ジアザ−１−シクロペンテン）−５，
２’−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］ベンゼンスルホネート）が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾスピロアル
ケン類、それらの製造法及びそれらベンゾスピロアルケ
ン類を含有する製剤組成物、更には部分１−及び２−ア
ドレナリン作動性作用薬としてのそれらベンゾスピロア
ルケン類の使用に関する。
ケン類、それらの製造法及びそれらベンゾスピロアルケ
ン類を含有する製剤組成物、更には部分１−及び２−ア
ドレナリン作動性作用薬としてのそれらベンゾスピロア
ルケン類の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】アドレナリン作動性の神経系は幾つかの
レベルで、例えば動脈、静脈、心臓及び腎臓のレべル
で、また中枢及び末梢自律神経系において重要な役割を
果たす。アドレナリン作動性レセプタと相互作用するこ
とができる製品は、従って、Ｐ．チンマーマンス（Ｐ．
ＴＩＭＭＥＲＭＡＮＳ）等が“コンプレヘンシブ・メデ
ィカル・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”［第ＩＩＩ
巻、第１３４〜１８５頁−編者：Ｃ．ハンシュ（Ｃ．Ｈ
ＡＮＳＨ）、パーガモン社（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、オッ
クスフォード（ＯＸｆｏｒｄ）］に記載しているよう
に、血管収縮、血管拡張、心拍数の増減、並びに心筋の
収縮力の及び代謝活性の変動等、非常に多くの生理的反
応を誘発させることができる。過去において、これらの
生理的反応又は他の反応を改善するために色々なアドレ
ナリン作動性化合物が使用された。
レベルで、例えば動脈、静脈、心臓及び腎臓のレべル
で、また中枢及び末梢自律神経系において重要な役割を
果たす。アドレナリン作動性レセプタと相互作用するこ
とができる製品は、従って、Ｐ．チンマーマンス（Ｐ．
ＴＩＭＭＥＲＭＡＮＳ）等が“コンプレヘンシブ・メデ
ィカル・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”［第ＩＩＩ
巻、第１３４〜１８５頁−編者：Ｃ．ハンシュ（Ｃ．Ｈ
ＡＮＳＨ）、パーガモン社（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、オッ
クスフォード（ＯＸｆｏｒｄ）］に記載しているよう
に、血管収縮、血管拡張、心拍数の増減、並びに心筋の
収縮力の及び代謝活性の変動等、非常に多くの生理的反
応を誘発させることができる。過去において、これらの
生理的反応又は他の反応を改善するために色々なアドレ
ナリン作動性化合物が使用された。
【０００３】末梢神経系におけるアドレナリン作動性の
刺激は、血管の収縮が、例えば炎症や鼻、眼（ｏｐｔｉ
ｃ又はｏｐｈｔｈａｍｉｃ）の充血において起こるとき
に治療上有用である。拮抗薬の相互作用はアドレナリン
作動性ニューロンの活性と血流力学的平衡を調整するこ
とができるが、これは高血圧、心臓停止等の多数の心臓
血管適応症及び種々の血管痙縮状態において、また男性
の軽い精神性インポテンスの治療に対して有用である。
刺激は、血管の収縮が、例えば炎症や鼻、眼（ｏｐｔｉ
ｃ又はｏｐｈｔｈａｍｉｃ）の充血において起こるとき
に治療上有用である。拮抗薬の相互作用はアドレナリン
作動性ニューロンの活性と血流力学的平衡を調整するこ
とができるが、これは高血圧、心臓停止等の多数の心臓
血管適応症及び種々の血管痙縮状態において、また男性
の軽い精神性インポテンスの治療に対して有用である。
【０００４】中枢神経系において、アドレナリン作動性
の刺激は鎮静及び利尿の誘発に対して、また高血圧や嗜
癖性行動の治療において特に有用である。これに対し
て、アドレナリン作動性拮抗薬は鬱病等のある種特定の
精神医学的又は神経学的疾病において、更には心臓血管
の平衡維持に対して有用となり得る。
の刺激は鎮静及び利尿の誘発に対して、また高血圧や嗜
癖性行動の治療において特に有用である。これに対し
て、アドレナリン作動性拮抗薬は鬱病等のある種特定の
精神医学的又は神経学的疾病において、更には心臓血管
の平衡維持に対して有用となり得る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は部分的１−及
び２−アドレナリン作動性作用薬として有用な新規なベ
ンゾスピロアルケン類を提供することを目的とする。
び２−アドレナリン作動性作用薬として有用な新規なベ
ンゾスピロアルケン類を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明に記載される化合
物は、これら化合物が新規であると言うことはべつとし
て、１−及び２−アドレナリン作動性作用薬としての側
面も有し、それによって、これら化合物は特に静脈のコ
ンプライアンスを動脈のコンプライアンスに影響を及ぼ
すことなく減少させることができるようになる。この作
用は温度上昇により助長される。これらの非常に好まし
い性質は、本発明の化合物が静脈還流の欠乏、特に下肢
におけるその欠乏（静脈性疾病）と関連した、脚が重く
なる（ｈｅａｖｙ ｌｅｇｓ）症状の軽減において有用
であることを示している。更に、これら化合物は高血
圧、不安、精神病、糖尿病、インポテンス及び痛みの治
療における交感神経作用薬として、また鎮静薬、血管収
縮薬、うっ血除去薬及び眼の降圧剤として、そしてアヘ
ン剤禁断症状の緩和に対して有用となり得る。最後に、
本発明の化合物は頚動脈の流量低下を引き起こすことも
でき、これによってこれら化合物は片頭痛の治療にも有
用となる。この性質は、特に、Ｒ．サクセナ（Ｒ．ＳＡ
ＸＥＮＡ）等によって（ＴＩＰＳ、第１０巻、第２００
−２０４頁、１９８９年）、及びＭ．Ｏ．デン ボアー
（Ｍ．Ｏ．ｄｅｎ ＢＯＥＲ）等によって（Ｂｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０２、３２３−３３０、１９
９１）明らかにされた。本発明製品の治療価値はアドレ
ナリン作動性レセプタの亜形に対するそれらの選択性と
色々な組織及び器官におけるアドレナリン作動機能のそ
れらの選択的調整性に基づく。
物は、これら化合物が新規であると言うことはべつとし
て、１−及び２−アドレナリン作動性作用薬としての側
面も有し、それによって、これら化合物は特に静脈のコ
ンプライアンスを動脈のコンプライアンスに影響を及ぼ
すことなく減少させることができるようになる。この作
用は温度上昇により助長される。これらの非常に好まし
い性質は、本発明の化合物が静脈還流の欠乏、特に下肢
におけるその欠乏（静脈性疾病）と関連した、脚が重く
なる（ｈｅａｖｙ ｌｅｇｓ）症状の軽減において有用
であることを示している。更に、これら化合物は高血
圧、不安、精神病、糖尿病、インポテンス及び痛みの治
療における交感神経作用薬として、また鎮静薬、血管収
縮薬、うっ血除去薬及び眼の降圧剤として、そしてアヘ
ン剤禁断症状の緩和に対して有用となり得る。最後に、
本発明の化合物は頚動脈の流量低下を引き起こすことも
でき、これによってこれら化合物は片頭痛の治療にも有
用となる。この性質は、特に、Ｒ．サクセナ（Ｒ．ＳＡ
ＸＥＮＡ）等によって（ＴＩＰＳ、第１０巻、第２００
−２０４頁、１９８９年）、及びＭ．Ｏ．デン ボアー
（Ｍ．Ｏ．ｄｅｎ ＢＯＥＲ）等によって（Ｂｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０２、３２３−３３０、１９
９１）明らかにされた。本発明製品の治療価値はアドレ
ナリン作動性レセプタの亜形に対するそれらの選択性と
色々な組織及び器官におけるアドレナリン作動機能のそ
れらの選択的調整性に基づく。
【０００７】部分−アドレナリン作動性作用薬は文献に
既に記載されている。これは、特に、ＢＥ特許第６８
７，６５７号明細書に記載される化合物に当てはまる。
しかし、これら化合物の、静脈のコンプライアンスを動
脈のコンプライアンスに影響を及ぼすことなく減少させ
る能力は、本発明の化合物により得られる能力よりも著
しく低い。
既に記載されている。これは、特に、ＢＥ特許第６８
７，６５７号明細書に記載される化合物に当てはまる。
しかし、これら化合物の、静脈のコンプライアンスを動
脈のコンプライアンスに影響を及ぼすことなく減少させ
る能力は、本発明の化合物により得られる能力よりも著
しく低い。
【０００８】更に具体的に述べると、本発明は式（Ｉ）
【化１３】
【０００９】（式中、
【００１０】−Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ
Ｏ−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−ＣＨ２−を表し、
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ
Ｏ−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−ＣＨ２−を表し、
【００１１】−Ｙは酸素若しくは硫黄原子又は基−ＮＲ
６−を表し、
６−を表し、
【００１２】−Ｒ１は水素原子又は直鎖状若しくは分技
鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
【００１３】−Ｒ２は水素若しくはハロゲン原子、直鎖
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換
されていないか、又は１個若しくは２個以上のハロゲン
原子で置換されている）、ヒドロキシル基、直鎖状若し
くは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖状
若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表
し、
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換
されていないか、又は１個若しくは２個以上のハロゲン
原子で置換されている）、ヒドロキシル基、直鎖状若し
くは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖状
若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表
し、
【００１４】−Ｒ３は水素若しくはハロゲン原子、直鎖
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換
されていないか、又は１個若しくは２個以上のハロゲン
原子で置換されている）、ヒドロキシル基、直鎖状若し
くは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖状
若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表
し、
状若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換
されていないか、又は１個若しくは２個以上のハロゲン
原子で置換されている）、ヒドロキシル基、直鎖状若し
くは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖状
若しくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表
し、
【００１５】−Ｒ４は水素原子（ただし、この場合Ｒ１
は水素原子を表す）、ハロゲン原子、直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換されていない
か、又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子で置換さ
れている）又はヒドロキシル基を表すか、或いは
は水素原子を表す）、ハロゲン原子、直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換されていない
か、又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子で置換さ
れている）又はヒドロキシル基を表すか、或いは
【００１６】−Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又
はＲ４とＸが炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成
し、ただし、Ｒ１とＲ２とがベンゼン環を形成する場
合、Ｘは−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−以外の基であ
り、
はＲ４とＸが炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成
し、ただし、Ｒ１とＲ２とがベンゼン環を形成する場
合、Ｘは−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−以外の基であ
り、
【００１７】−Ｒ５は水素原子又はアミノ基（置換され
ていないか、又は１個若しくは２個の直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）
を表し、そして
ていないか、又は１個若しくは２個の直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）
を表し、そして
【００１８】−Ｒ６はＲ１と同じ意味を有する。）
【００１９】で表される化合物、それらの異性体及びそ
れらの製剤上許容し得る酸との付加塩に関する。
れらの製剤上許容し得る酸との付加塩に関する。
【００２０】製剤上許容し得る酸の内では、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、マロン酸、こはく
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を挙げることができ
るが、これは限定を意味するものではない。
水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、マロン酸、こはく
酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を挙げることができ
るが、これは限定を意味するものではない。
【００２１】式（Ｉ）の化合物の可能な異性体の内で
は、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー及び互変
異性体を挙げることができる。
は、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー及び互変
異性体を挙げることができる。
【００２２】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法も
包含する。
包含する。
【００２３】Ｙが基−ＮＲ６を表す式（Ｉ）の化合物は
次の方法により得られる。即ち、式（ＩＩ）
次の方法により得られる。即ち、式（ＩＩ）
【化１４】
【００２４】（式中 Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。
【００２５】で表される化合物を出発物質として用い、
【００２６】この化合物をパラートルエンスルホン酸の
存在下でベンジルアミンと反応させて式（ＩＩＩ）
存在下でベンジルアミンと反応させて式（ＩＩＩ）
【化１５】
【００２７】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００２８】で表される化合物を生成させ、
【００２９】この化合物を不活性雰囲気下、沃化亜鉛の
存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させて式（Ｉ
Ｖ）
存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させて式（Ｉ
Ｖ）
【化１６】
【００３０】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００３１】で表される化合物を生成させ、
【００３２】この化合物を水素化リチウムアルミニウム
を使用し、次いで接触水素化することによって還元して
式（Ｖ）
を使用し、次いで接触水素化することによって還元して
式（Ｖ）
【化１７】
【００３３】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００３４】で表される化合物を生成させるか、又は
【００３５】前記式（ＩＩ）の化合物を塩化アンモニウ
ムの存在下、不活性媒体中でシアン化カリウムと反応さ
せるか、若しくは酸媒体中でシアン化ナトリウムと反応
させるか、又は別法として沃化亜鉛の存在下でシアン化
トリメチルシリルと、次いでアンモニアで飽和されたア
ルコール溶液と反応させて式（ＶＩ）
ムの存在下、不活性媒体中でシアン化カリウムと反応さ
せるか、若しくは酸媒体中でシアン化ナトリウムと反応
させるか、又は別法として沃化亜鉛の存在下でシアン化
トリメチルシリルと、次いでアンモニアで飽和されたア
ルコール溶液と反応させて式（ＶＩ）
【化１８】
【００３６】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。
【００３７】で表される化合物を生成させ、
【００３８】この化合物を水素化リチウムアルミニウム
を使用して還元して前記式（Ｖ）の化合物を生成させ、
を使用して還元して前記式（Ｖ）の化合物を生成させ、
【００３９】この式（Ｖ）の化合物をアルコール性媒体
若しくはアルキルホルメート中でホルムアミジンと反応
させるか、又はハロゲン化シアンと反応させて（続い
て、製造しようとする前記式（Ｉ）の化合物の性質に依
存して、ハロゲン化アルキルを使用するアルキル化反応
を行って）前記式（Ｉ）の化合物の特別の場合である式
（Ｉ／ａ）
若しくはアルキルホルメート中でホルムアミジンと反応
させるか、又はハロゲン化シアンと反応させて（続い
て、製造しようとする前記式（Ｉ）の化合物の性質に依
存して、ハロゲン化アルキルを使用するアルキル化反応
を行って）前記式（Ｉ）の化合物の特別の場合である式
（Ｉ／ａ）
【化１９】
【００４０】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５及びＲ６は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有す
る。）
５及びＲ６は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有す
る。）
【００４１】で表される化合物を生成させ、
【００４２】この式（Ｉ／ａ）の化合物を、適切な場合
は標準的な精製法により精製し、また所望ならば標準的
な精製法によるその異性体の分離に供し、そして場合に
よってはそれら化合物又は異性体をそれらの製剤上許容
し得る酸との付加塩に転化する。
は標準的な精製法により精製し、また所望ならば標準的
な精製法によるその異性体の分離に供し、そして場合に
よってはそれら化合物又は異性体をそれらの製剤上許容
し得る酸との付加塩に転化する。
【００４３】Ｙが酸素又は硫黄原子を表す式（Ｉ）で表
される化合物は次の方法により得られる。即ち、前記式
（ＶＩ）の化合物を出発物質として使用し、
される化合物は次の方法により得られる。即ち、前記式
（ＶＩ）の化合物を出発物質として使用し、
【００４４】この化合物を塩酸で飽和された無水の媒体
中でギ酸と反応させて式（ＶＩＩ）
中でギ酸と反応させて式（ＶＩＩ）
【化２０】
【００４５】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸ
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００４６】で表される化合物を生成させ、
【００４７】この化合物を濃塩酸媒体中で式（ＶＩＩ
Ｉ）
Ｉ）
【化２１】
【００４８】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸ
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００４９】で表される対応する酸に転化し、
【００５０】この化合物を不活性媒体中で水素化リチウ
ムアルミニウムにより還元して式（ＩＸａ）
ムアルミニウムにより還元して式（ＩＸａ）
【化２２】
【００５１】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸ
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００５２】で表される化合物を生成させ、
【００５３】この式（ＩＸａ）の化合物を、製造しよう
とする式（Ｉ）の化合物の性質に依存して、ｐ−トルエ
ンスルホン酸を使用して対応するトシレート（ｔｏｓｙ
ｌａｔｅ）に転化し、そのトシレートを次いでチオ尿素
又はチオ酢酸と反応させて、加水分解後に式（ＩＸｂ）
とする式（Ｉ）の化合物の性質に依存して、ｐ−トルエ
ンスルホン酸を使用して対応するトシレート（ｔｏｓｙ
ｌａｔｅ）に転化し、そのトシレートを次いでチオ尿素
又はチオ酢酸と反応させて、加水分解後に式（ＩＸｂ）
【化２３】
【００５４】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸ
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
は式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）
【００５５】で表される化合物を生成させ、
【００５６】前記式（ＩＸａ）又はこの式（ＩＸｂ）の
化合物をアルコール性媒体若しくはアルキルホルメート
中でホルムアミジンと反応させるか、又はハロゲン化シ
アンと反応させて（続いて、製造しようとする式（Ｉ）
の化合物の性質に依存して、ハロゲン化アルキルを使用
するアルキル化反応を行って）前記式（Ｉ）の化合物の
特別の場合である式（Ｉ／ｂ）
化合物をアルコール性媒体若しくはアルキルホルメート
中でホルムアミジンと反応させるか、又はハロゲン化シ
アンと反応させて（続いて、製造しようとする式（Ｉ）
の化合物の性質に依存して、ハロゲン化アルキルを使用
するアルキル化反応を行って）前記式（Ｉ）の化合物の
特別の場合である式（Ｉ／ｂ）
【化２４】
【００５７】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及
びＸは前記の意味と同じ意味を有し、そしてＹ’は酸素
又は硫黄原子を表す。）で表される化合物を生成させ、
びＸは前記の意味と同じ意味を有し、そしてＹ’は酸素
又は硫黄原子を表す。）で表される化合物を生成させ、
【００５８】この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、適切な場合
には標準的な精製法により精製し、また所望ならば標準
的な精製法によるそれらの異性体の分離に供し、そして
場合によってはそれら化合物又は異性体をそれらの製剤
上許容し得る酸との付加塩に転化する。
には標準的な精製法により精製し、また所望ならば標準
的な精製法によるそれらの異性体の分離に供し、そして
場合によってはそれら化合物又は異性体をそれらの製剤
上許容し得る酸との付加塩に転化する。
【００５９】製造しようとする式（Ｉ）の化合物が
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４にヒドロキシル基を有していると
き、これら化合物を得る優先的な方法は、初めにＲ２、
Ｒ３又はＲ４にアルコキシ基を有する式（Ｉ）の誘導体
を合成し、この誘導体をジクロロメタン媒体中で三臭化
ホウ素の作用により対応するヒドロキシル基に転化する
ことより成る。
Ｒ２、Ｒ３又はＲ４にヒドロキシル基を有していると
き、これら化合物を得る優先的な方法は、初めにＲ２、
Ｒ３又はＲ４にアルコキシ基を有する式（Ｉ）の誘導体
を合成し、この誘導体をジクロロメタン媒体中で三臭化
ホウ素の作用により対応するヒドロキシル基に転化する
ことより成る。
【００６０】本発明の主題は、また、活性成分として−
般式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物又はその
薬理学的に許容し得る酸との付加塩の少なくとも１種を
単独で、又は１種又は２種以上の無毒性、不活性な賦形
剤又はビヒクルとの組み合わせで含有する製剤組成物で
ある。
般式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物又はその
薬理学的に許容し得る酸との付加塩の少なくとも１種を
単独で、又は１種又は２種以上の無毒性、不活性な賦形
剤又はビヒクルとの組み合わせで含有する製剤組成物で
ある。
【００６１】本発明による製剤組成物の内では、経口、
非経口又は経鼻の各投与に適したもの、単純錠剤又は糖
衣錠、舌下錠、硬質ゼラチンカプセル、トローチ、坐
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル等々を特に挙げる
ことができる。
非経口又は経鼻の各投与に適したもの、単純錠剤又は糖
衣錠、舌下錠、硬質ゼラチンカプセル、トローチ、坐
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル等々を特に挙げる
ことができる。
【００６２】用量は患者の年令と体重、訴えられる病状
の性質とひどさ及び投与ルートに従って変わる。
の性質とひどさ及び投与ルートに従って変わる。
【００６３】投与ルートは経口、経鼻、経直腸又は非経
口であることができる。−般的に言えば、単位用量は２
４時間当たり１〜３回で投与される処置１回につき１〜
１０００ｍｇの範囲である。
口であることができる。−般的に言えば、単位用量は２
４時間当たり１〜３回で投与される処置１回につき１〜
１０００ｍｇの範囲である。
【００６４】次に示す実施例は本発明を例証するもので
ある。使用される出発物質は公知の製品であるか、又は
公知の方法に従って製造される。
ある。使用される出発物質は公知の製品であるか、又は
公知の方法に従って製造される。
【００６５】実施例１：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフタレン）］ベンゼンスルホネー
ト
−シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフタレン）］ベンゼンスルホネー
ト
【００６６】工程Ａ：２−ベンジルアミノ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン −テトラロン（−ｔｅｔｒａｌｏｎｅ）１７１ミリモ
ル、ベンジルアミン１８１ミリモル及びｐ−トルエンス
ルホン酸１００ｍｇを含有する混合物を、水／トルエン
混合物の共沸蒸留を行いながら還流させる。蒸留２時間
後、その媒体を冷却し、そして濾過する。その溶媒の蒸
発後に、標題予想生成物が油状で得られる。
ヒドロナフタレン −テトラロン（−ｔｅｔｒａｌｏｎｅ）１７１ミリモ
ル、ベンジルアミン１８１ミリモル及びｐ−トルエンス
ルホン酸１００ｍｇを含有する混合物を、水／トルエン
混合物の共沸蒸留を行いながら還流させる。蒸留２時間
後、その媒体を冷却し、そして濾過する。その溶媒の蒸
発後に、標題予想生成物が油状で得られる。
【００６７】工程Ｂ：２−ベンジルアミノ−２−シアノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン シアン化トリメチルシリル１７０ミリモルと沃化亜鉛８
７ミリモルを、ジクロロメタン６００ｍＬ中に前工程で
得られた化合物１７０ミリモルを含有する、窒素下に保
持された溶液に順次加える。この混合物を２０℃で一晩
撹拌し、次いで水洗する。
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン シアン化トリメチルシリル１７０ミリモルと沃化亜鉛８
７ミリモルを、ジクロロメタン６００ｍＬ中に前工程で
得られた化合物１７０ミリモルを含有する、窒素下に保
持された溶液に順次加える。この混合物を２０℃で一晩
撹拌し、次いで水洗する。
【００６８】その有機相を乾燥し、蒸発させた後、標題
予想生成物が油状で得られる。
予想生成物が油状で得られる。
【００６９】工程Ｃ：２−ベンジルアミノ−２−アミノ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 無水のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中に前工程で得ら
れた化合物１５２ミリモルを含有する溶液を、無水のテ
トラヒドロフラン７００ｍＬ中に水素化リチウムアルミ
ニウム２９０ミリモルを含有する懸濁液に温度を３０℃
以下に保持しながら滴下する。２時間撹拌した後、その
混合物を０℃に冷却し、そして水１１ｍＬ、２Ｎ水酸化
ナトリウム１１ｍＬ及び水２５ｍＬを順次添加すること
によって加水分解する。その懸濁液を濾過し、その濾液
を蒸発させる。その残分を酢酸エチル４００ｍＬに溶解
する。この有機相を水洗し、そして１Ｎ塩酸で抽出す
る。それらの酸性水性相を合わせ、３５％水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチルで抽出する。
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 無水のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中に前工程で得ら
れた化合物１５２ミリモルを含有する溶液を、無水のテ
トラヒドロフラン７００ｍＬ中に水素化リチウムアルミ
ニウム２９０ミリモルを含有する懸濁液に温度を３０℃
以下に保持しながら滴下する。２時間撹拌した後、その
混合物を０℃に冷却し、そして水１１ｍＬ、２Ｎ水酸化
ナトリウム１１ｍＬ及び水２５ｍＬを順次添加すること
によって加水分解する。その懸濁液を濾過し、その濾液
を蒸発させる。その残分を酢酸エチル４００ｍＬに溶解
する。この有機相を水洗し、そして１Ｎ塩酸で抽出す
る。それらの酸性水性相を合わせ、３５％水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチルで抽出する。
【００７０】その有機相を乾燥し、蒸発させると、標題
予想生成物が得られる。
予想生成物が得られる。
【００７１】工程Ｄ：２−アミノ−２−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 前工程で得られた化合物３０ミリモル、ギ酸アンモニウ
ム１２５ミリモル、木炭担持パラジウム（１０％）６ｇ
及びメタノール２５０ｍＬを含有する懸濁液を、撹拌し
ながら２０分間還流させる。冷却し、濾過して触媒を除
去し、そして溶媒を蒸発させた後、溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア溶液（９０：１０：
１）を使用するシリカカラムによるクロマトグラフィー
で精製すると、標題予想生成物が油状で得られる。
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 前工程で得られた化合物３０ミリモル、ギ酸アンモニウ
ム１２５ミリモル、木炭担持パラジウム（１０％）６ｇ
及びメタノール２５０ｍＬを含有する懸濁液を、撹拌し
ながら２０分間還流させる。冷却し、濾過して触媒を除
去し、そして溶媒を蒸発させた後、溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア溶液（９０：１０：
１）を使用するシリカカラムによるクロマトグラフィー
で精製すると、標題予想生成物が油状で得られる。
【００７２】工程Ｅ：スピロ［（１，３−ジアザ−１−
シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフタレン）］ベンゼンスルホネー
ト エタノール６０ｍＬ中に前工程で得られた化合物２０ミ
リモルと酢酸ホルムアミジン２０ミリモルを含有する混
合物を窒素下、２０℃で１２時間撹拌する。その溶媒を
蒸発させて除き、その残分を１Ｎ塩酸５０ｍＬに吸収さ
せる。
シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフタレン）］ベンゼンスルホネー
ト エタノール６０ｍＬ中に前工程で得られた化合物２０ミ
リモルと酢酸ホルムアミジン２０ミリモルを含有する混
合物を窒素下、２０℃で１２時間撹拌する。その溶媒を
蒸発させて除き、その残分を１Ｎ塩酸５０ｍＬに吸収さ
せる。
【００７３】その酸相を酢酸エチルで洗浄し、次いで３
５％水酸化ナトリウムでアルカリ性化する。この混合物
を酢酸エチルで抽出する。合わせたそれら有機相を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、そして蒸発させると、固体
残分が得られる。この残分をエタノール５０ｍＬに溶解
し、次いでエタノール２０ｍＬに溶解した１当量のベン
ゼンスルホン酸で処理する。
５％水酸化ナトリウムでアルカリ性化する。この混合物
を酢酸エチルで抽出する。合わせたそれら有機相を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、そして蒸発させると、固体
残分が得られる。この残分をエタノール５０ｍＬに溶解
し、次いでエタノール２０ｍＬに溶解した１当量のベン
ゼンスルホン酸で処理する。
【００７４】溶媒を蒸発させ、そしてエタノール／エー
テル混合物中で結晶化させた後に、標題予想生成物が得
られる。融点：１２４℃。
テル混合物中で結晶化させた後に、標題予想生成物が得
られる。融点：１２４℃。
【００７５】
【００７６】実施例２〜１２の生成物は実施例１に記載
した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
【００７７】実施例２：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５，２’−（７’−トリフルオロ
メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
−シクロペンテン）−５，２’−（７’−トリフルオロ
メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
【００７８】融点：１６８−１７０℃
【００７９】
【００８０】実施例３：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５、２’−（６’−ヒドロキシ−
７’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］フマレート
−シクロペンテン）−５、２’−（６’−ヒドロキシ−
７’−メトキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフタレン）］フマレート
【００８１】融点：２１９−２２２℃
【００８２】
【００８３】実施例４：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５、２’−（５’，７’−ジメチ
ル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
−シクロペンテン）−５、２’−（５’，７’−ジメチ
ル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【００８４】融点：２０８−２１２℃
【００８５】
【００８６】実施例５：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５、２’−（６’−イソプロピル
オキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
−シクロペンテン）−５、２’−（６’−イソプロピル
オキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
【００８７】融点：１７２−１７７℃。
【００８８】
【００８９】実施例６：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５，２’−（５’，７’−ジメト
キシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
−シクロペンテン）−５，２’−（５’，７’−ジメト
キシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【００９０】融点：１５０−１５４℃。
【００９１】
【００９２】実施例７：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５，２’−（５’，６’−ジメト
キシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
−シクロペンテン）−５，２’−（５’，６’−ジメト
キシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【００９３】融点：１７６−１７８℃。
【００９４】
【００９５】実施例８：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５、２’−（６’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
−シクロペンテン）−５、２’−（６’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【００９６】融点：１７０−１７４℃。
【００９７】
【００９８】実施例９：スピロ［（１，３−ジアザ−１
−シクロペンテン）−５，２’−（５’−メトキシ−
７’−メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
ナフタレン）］フマレート
−シクロペンテン）−５，２’−（５’−メトキシ−
７’−メチル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
ナフタレン）］フマレート
【００９９】融点：１７８−１８１℃。
【０１００】
【０１０１】実施例１０：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’−トリフルオ
ロメチルインダン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’−トリフルオ
ロメチルインダン）］フマレート
【０１０２】融点：１７５−１７７℃。
【０１０３】
【０１０４】実施例１１：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’−メトキシイ
ンダン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’−メトキシイ
ンダン）］フマレート
【０１０５】融点：２２７−２３０℃。
【０１０６】
【０１０７】実施例１２：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，３’−（７’−メトキシク
ロマン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，３’−（７’−メトキシク
ロマン）］フマレート
【０１０８】融点：１８６−１９０℃。
【０１０９】
【０１１０】実施例１３：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］Ｄ（−）
−タータレート、異性体 実施例１の化合物をＬ−ジベンゾイル酒石酸で、メタノ
ール中での遂次再結晶化により分割する。鏡像異性体の
純度は、溶離剤としてＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４
／ｎ−プロパノール（６０／４０／１）混合物を用いる
１−ＡＧＰキラル・カラム（ｃｈｉｒａ１ ｃｏｌｕｍ
ｎ）によるクロマトグラフィーで確かめられる。この純
粋な塩を次いで１Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタン
との間に分配させる。その水性相をジクロロメタンで抽
出する。その有機相を乾燥し、蒸発させる。その固体残
分をエタノールに溶解し、Ｄ（−）−酒石酸１当量を加
え、その混合物を還流させる。冷却すると、標題予想生
成物が白色固体の形で得られる。 融点：１８５−１８６℃。
１−シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］Ｄ（−）
−タータレート、異性体 実施例１の化合物をＬ−ジベンゾイル酒石酸で、メタノ
ール中での遂次再結晶化により分割する。鏡像異性体の
純度は、溶離剤としてＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４
／ｎ−プロパノール（６０／４０／１）混合物を用いる
１−ＡＧＰキラル・カラム（ｃｈｉｒａ１ ｃｏｌｕｍ
ｎ）によるクロマトグラフィーで確かめられる。この純
粋な塩を次いで１Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタン
との間に分配させる。その水性相をジクロロメタンで抽
出する。その有機相を乾燥し、蒸発させる。その固体残
分をエタノールに溶解し、Ｄ（−）−酒石酸１当量を加
え、その混合物を還流させる。冷却すると、標題予想生
成物が白色固体の形で得られる。 融点：１８５−１８６℃。
【０１１１】
【０１１２】実施例１４：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］Ｌ（＋）−タ
ータレート、異性体 標題予想生成物は、実施例１の化合物とＬ（＋）−酒石
酸から実施例１３に記載した方法に従って得る。
１−シクロペンテン）−５，２’−（１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］Ｌ（＋）−タ
ータレート、異性体 標題予想生成物は、実施例１の化合物とＬ（＋）−酒石
酸から実施例１３に記載した方法に従って得る。
【０１１３】実施例１５：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）ー５，２’−（６’，７’−ジク
ロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
１−シクロペンテン）ー５，２’−（６’，７’−ジク
ロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【０１１４】工程Ａ：２−アミノ−２−シアノ−７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン シアン化カリウム１４１ミリモルと塩化アンモニウム１
４５ミリモルを、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−ナフタレノン１３８ミリモルをメタノール１
７０ｍＬと水８５ｍＬとの中に含有している、窒素下に
保持され、激しく撹拌されている溶液に順次加える。２
０℃で４８時間撹拌した後、この混合物を濃縮する。そ
の残分を酢酸エチルを用いて吸収させる。この有機相を
水洗し、次いで１Ｎ塩酸で抽出する。その酸相を３５％
水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチル
で抽出する。
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン シアン化カリウム１４１ミリモルと塩化アンモニウム１
４５ミリモルを、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−ナフタレノン１３８ミリモルをメタノール１
７０ｍＬと水８５ｍＬとの中に含有している、窒素下に
保持され、激しく撹拌されている溶液に順次加える。２
０℃で４８時間撹拌した後、この混合物を濃縮する。そ
の残分を酢酸エチルを用いて吸収させる。この有機相を
水洗し、次いで１Ｎ塩酸で抽出する。その酸相を３５％
水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチル
で抽出する。
【０１１５】その有機相を乾燥し、蒸発させると、標題
予想生成物が油状で得られる。
予想生成物が油状で得られる。
【０１１６】工程Ｂ：２−アミノ−２−アミノメチル−
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 前工程で得られた生成物７６ミリモルを無水のテトラヒ
ドロフラン１００ｍＬ中に含有する溶液を、水素化リチ
ウムアルミニウム１７５ミリモルを無水のテトラヒドロ
フラン２５０ｍＬ中に含有する懸濁液に２０℃以下の温
度で滴下する。撹拌１時間後、その混合物を０℃に冷却
し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム６．５ｍＬを、次いで
水１４ｍＬを添加することによって加水分解する。得ら
れた懸濁液を濾過し、その濾液を蒸発させる。その残分
を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水洗し、そして１Ｎ
塩酸で抽出する。
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 前工程で得られた生成物７６ミリモルを無水のテトラヒ
ドロフラン１００ｍＬ中に含有する溶液を、水素化リチ
ウムアルミニウム１７５ミリモルを無水のテトラヒドロ
フラン２５０ｍＬ中に含有する懸濁液に２０℃以下の温
度で滴下する。撹拌１時間後、その混合物を０℃に冷却
し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム６．５ｍＬを、次いで
水１４ｍＬを添加することによって加水分解する。得ら
れた懸濁液を濾過し、その濾液を蒸発させる。その残分
を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水洗し、そして１Ｎ
塩酸で抽出する。
【０１１７】次いで、その酸相を３５％水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性化し、そして酢酸エチルで抽出する。
ムでアルカリ性化し、そして酢酸エチルで抽出する。
【０１１８】乾燥し、蒸発させた後、標題予想生成物が
油状で得られる。
油状で得られる。
【０１１９】工程Ｃ：スピロ［（１，３−ジアザ−１−
シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジクロロ
−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート 前工程で得られた化合物２６ミリモルと酢酸ホルムアミ
ジン２９ミリモルをエタノール１００ｍＬ中に含有する
混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌する。
溶媒の蒸発後、その残分を１Ｎ塩酸を用いて吸収させ
る。その酸相を酢酸エチルで洗浄し、３５％水酸化ナト
リウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチルで抽出す
る。
シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジクロロ
−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート 前工程で得られた化合物２６ミリモルと酢酸ホルムアミ
ジン２９ミリモルをエタノール１００ｍＬ中に含有する
混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌する。
溶媒の蒸発後、その残分を１Ｎ塩酸を用いて吸収させ
る。その酸相を酢酸エチルで洗浄し、３５％水酸化ナト
リウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチルで抽出す
る。
【０１２０】合わせたそれら有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次いで蒸発させる。その固体残分を、
エタノール３０ｍＬに溶解させたフマル酸１当量で処理
されたエタノールを用いて吸収させる。
ム溶液で洗浄し、次いで蒸発させる。その固体残分を、
エタノール３０ｍＬに溶解させたフマル酸１当量で処理
されたエタノールを用いて吸収させる。
【０１２１】溶媒の蒸発後、その残分をエタノール中で
再結晶化すると、標題予想生成物が得られる。融点：１
３８−１４０℃。
再結晶化すると、標題予想生成物が得られる。融点：１
３８−１４０℃。
【０１２２】
【０１２３】実施例１６〜２８の化合物は実施例１５に
記載した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
記載した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
【０１２４】実施例１６：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【０１２５】融点：１８８−１９０℃。
【０１２６】
【０１２７】実施例１７：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，７’−ジク
ロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，７’−ジク
ロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【０１２８】融点：２０４−２０５℃。
【０１２９】
【０１３０】実施例１８：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジク
ロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジク
ロロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【０１３１】融点：２１４−２１６℃。
【０１３２】
【０１３３】実施例１９：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジメ
トキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
【０１３４】融点：１３８−１４０℃。
【０１３５】
【０１３６】実施例２０：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【０１３７】融点：２０１−２０３℃。
【０１３８】
【０１３９】実施例２１：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６，−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（６，−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【０１４０】融点：１７２−１７４℃。
【０１４１】
【０１４２】実施例２２：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’−クロロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【０１４３】融点：２０４−２０６℃。
【０１４４】
【０１４５】実施例２３：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−フルオロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−フルオロ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【０１４６】融点：１９６−２００℃。
【０１４７】
【０１４８】実施例２４：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２，−（７，−メチル−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
１−シクロペンテン）−５，２，−（７，−メチル−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【０１４９】融点：２１０−２１４℃。
【０１５０】
【０１５１】実施例２５：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，７’−ジフ
ルオロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，７’−ジフ
ルオロ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタ
レン）］フマレート
【０１５２】融点：１１８−１２４℃。
【０１５３】
【０１５４】実施例２６：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，３’−（クロマン）］フマ
レート
１−シクロペンテン）−５，３’−（クロマン）］フマ
レート
【０１５５】融点：１７５−１７６℃。
【０１５６】
【０１５７】実施例２７：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，３’−（チオ−クロマ
ン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，３’−（チオ−クロマ
ン）］フマレート
【０１５８】融点：１７６−１７８℃。
【０１５９】
【０１６０】実施例２８：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（インダン）］塩酸
塩
１−シクロペンテン）−５，２’−（インダン）］塩酸
塩
【０１６１】融点：２１０℃。
【０１６２】
【０１６３】実施例２９：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート水和物、異性体 標題予想生成物は実施例２１に記載した化合物を（Ｒ）
−（−）−１０−樟脳スルホン酸で分割することによっ
て得られた。これにより得られた純粋な鏡像異性体の塩
を中和し、次いでフマル酸を用いて再び塩に転化する。
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート水和物、異性体 標題予想生成物は実施例２１に記載した化合物を（Ｒ）
−（−）−１０−樟脳スルホン酸で分割することによっ
て得られた。これにより得られた純粋な鏡像異性体の塩
を中和し、次いでフマル酸を用いて再び塩に転化する。
【０１６４】鏡像異性体の純度は、溶離剤としてイソプ
ロパノール／ｎ−ヘプタン／ジエチルアミン（２５：７
５：０．０８）混合物を使用するダイアセル（ＤＩＡＣ
ＥＬ）−ＯＤカラムによる液体クロマトグラフィーで確
かめられた。融点：１０５−１０７℃。
ロパノール／ｎ−ヘプタン／ジエチルアミン（２５：７
５：０．０８）混合物を使用するダイアセル（ＤＩＡＣ
ＥＬ）−ＯＤカラムによる液体クロマトグラフィーで確
かめられた。融点：１０５−１０７℃。
【０１６５】
【０１６６】実施例３０：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート水和物、異性体 標題予想生成物は実施例２１の化合物を（Ｓ）−（＋）
−１０−樟脳スルホン酸で分割した後、実施例２９に記
載した方法に従って単離した。融点：１０５−１０７
℃。
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−メトキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート水和物、異性体 標題予想生成物は実施例２１の化合物を（Ｓ）−（＋）
−１０−樟脳スルホン酸で分割した後、実施例２９に記
載した方法に従って単離した。融点：１０５−１０７
℃。
【０１６７】
【０１６８】実施例３１：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（２’，３’−ジヒ
ドロフェナレン）］１／２フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（２’，３’−ジヒ
ドロフェナレン）］１／２フマレート
【０１６９】工程Ａ：２−アミノ−２−シアノ−２，３
−ジヒドロフェナレン 濃塩酸１ｍＬを、１，３−ジヒドロ−２−フェナレノン
１３．７ミリモルとシアン化ナトリウム４０ミリモルを
水６０ｍＬ及びエチルエーテル８０ｍＬの中に含有して
いる、激しく撹拌されている混合物に滴下する。２０℃
で１時間撹拌した後、沈降が起きたら、その有機相を分
離し、水洗し、乾燥し、そして蒸発させる。得られた残
分をアンモニア（３．５Ｍ）のメタノール性溶液２０ｍ
Ｌで、撹拌しながら、２０℃で５時間処理する。
−ジヒドロフェナレン 濃塩酸１ｍＬを、１，３−ジヒドロ−２−フェナレノン
１３．７ミリモルとシアン化ナトリウム４０ミリモルを
水６０ｍＬ及びエチルエーテル８０ｍＬの中に含有して
いる、激しく撹拌されている混合物に滴下する。２０℃
で１時間撹拌した後、沈降が起きたら、その有機相を分
離し、水洗し、乾燥し、そして蒸発させる。得られた残
分をアンモニア（３．５Ｍ）のメタノール性溶液２０ｍ
Ｌで、撹拌しながら、２０℃で５時間処理する。
【０１７０】溶媒の蒸発後、その残分をエチルエーテル
３０ｍＬを用いて吸収し、そして１Ｎ塩酸で抽出する。
合わせたそれら酸相を３５％水酸化ナトリウムでアルカ
リ性化し、次いでエーテルで抽出する。乾燥及び蒸発
後、標題予想生成物が油状で得られる。
３０ｍＬを用いて吸収し、そして１Ｎ塩酸で抽出する。
合わせたそれら酸相を３５％水酸化ナトリウムでアルカ
リ性化し、次いでエーテルで抽出する。乾燥及び蒸発
後、標題予想生成物が油状で得られる。
【０１７１】工程Ｂ：２−アミノ−２−アミノメチル−
２，３−ジヒドロフェナレン 実施例１５の工程Ｂに記載した方法に従って標題予想生
成物を得る。
２，３−ジヒドロフェナレン 実施例１５の工程Ｂに記載した方法に従って標題予想生
成物を得る。
【０１７２】工程Ｃ：スピロ［（１，３−ジアザ−１−
シクロペンテン）−５，２’−（２’，３’−ジヒドロ
フェナレン）］１／２フマレート 実施例１５の工程Ｃに記載した方法に従って標題予想生
成物を得る。融点：２４５−２５０℃。
シクロペンテン）−５，２’−（２’，３’−ジヒドロ
フェナレン）］１／２フマレート 実施例１５の工程Ｃに記載した方法に従って標題予想生
成物を得る。融点：２４５−２５０℃。
【０１７３】
【０１７４】実施例３２〜３４の化合物を実施例３１に
記載した方法に従って得た。
記載した方法に従って得た。
【０１７５】実施例３２：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，８’−ジメ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【０１７６】融点：１９２−１９４℃。
【０１７７】
【０１７８】実施例３３：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，３’−（５’，６’−ベン
ゾクロマン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，３’−（５’，６’−ベン
ゾクロマン）］フマレート
【０１７９】融点：２００−２０４℃。
【０１８０】
【０１８１】実施例３４：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，３’−（７’，８’−ベン
ゾクロマン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，３’−（７’，８’−ベン
ゾクロマン）］フマレート
【０１８２】融点：１８５−１９０℃。
【０１８３】
【０１８４】実施例３５：スピロ［（１−オキサ−２−
アミノ−３−アザ−２−シクロペンテン）−４，２’−
（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］塩酸塩
アミノ−３−アザ−２−シクロペンテン）−４，２’−
（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］塩酸塩
【０１８５】工程Ａ：２−アミノ−２−シアノ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 −テトラロン３４．２ミリモルとシアン化トリメチルシ
リル４０ミリモルとを室温で撹拌する。次に、沃化亜鉛
２５ｍｇを上記混合物に加える。３０分撹拌した後、ア
ンモニアの飽和メタノール性溶液５０ｍＬを加え、その
混合物を撹拌しながら室温で一晩放置する。
２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 −テトラロン３４．２ミリモルとシアン化トリメチルシ
リル４０ミリモルとを室温で撹拌する。次に、沃化亜鉛
２５ｍｇを上記混合物に加える。３０分撹拌した後、ア
ンモニアの飽和メタノール性溶液５０ｍＬを加え、その
混合物を撹拌しながら室温で一晩放置する。
【０１８６】溶媒の蒸発後、その残留油をエーテル５０
０ｍＬに溶解し、乾燥し、次いでエーテル性塩化水素５
ｍＬで処理する。生成した固体を濾別すると、標題予想
生成物が得られる。
０ｍＬに溶解し、乾燥し、次いでエーテル性塩化水素５
ｍＬで処理する。生成した固体を濾別すると、標題予想
生成物が得られる。
【０１８７】工程Ｂ：２−アミノ−２−アミノカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 前工程で得られた化合物２５．４ミリモルをギ酸８０ｍ
Ｌ中に含有する溶液を０℃に冷却し、それに無水の塩化
水素を飽和させる。
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 前工程で得られた化合物２５．４ミリモルをギ酸８０ｍ
Ｌ中に含有する溶液を０℃に冷却し、それに無水の塩化
水素を飽和させる。
【０１８８】気体の発生が止まったら、その溶媒を蒸発
させて除き、その残分をアセトン５０ｍＬを用いて吸収
させる。結晶化した白色固体を濾別すると、標題予想生
成物が得られる。
させて除き、その残分をアセトン５０ｍＬを用いて吸収
させる。結晶化した白色固体を濾別すると、標題予想生
成物が得られる。
【０１８９】工程Ｃ：２−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸 前工程で得られた化合物２１．８ミリモルを６Ｎ塩酸中
に含有する懸濁液を溶解が完了するまで還流させる。そ
の溶媒を蒸発させて除き、その残分をイソプロパノール
を用いて吸収し、再び濃縮する。得られた固体を水に溶
解し、そのｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを添加すること
によって７にする。生成した白色固体が標題予想生成物
で、これを濾別、乾燥する。
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸 前工程で得られた化合物２１．８ミリモルを６Ｎ塩酸中
に含有する懸濁液を溶解が完了するまで還流させる。そ
の溶媒を蒸発させて除き、その残分をイソプロパノール
を用いて吸収し、再び濃縮する。得られた固体を水に溶
解し、そのｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムを添加すること
によって７にする。生成した白色固体が標題予想生成物
で、これを濾別、乾燥する。
【０１９０】工程Ｄ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に水素化リチウムアル
ミニウム４０ミリモルを含有する懸濁液を、無水のテト
ラヒドロフラン５０ｍＬ中に前工程で得られた化合物２
０ミリモルを含有する溶液に窒素雰囲気下、室温で滴下
する。この混合物を１時間還流させる。
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に水素化リチウムアル
ミニウム４０ミリモルを含有する懸濁液を、無水のテト
ラヒドロフラン５０ｍＬ中に前工程で得られた化合物２
０ミリモルを含有する溶液に窒素雰囲気下、室温で滴下
する。この混合物を１時間還流させる。
【０１９１】０℃に冷却した後、水１．５ｍＬ、２．５
Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬ及び水３ｍＬを順次加え
る。この混合物を撹拌し、そして生成した白色固体を濾
別し、そしてテトラヒドロフランで洗浄する。それらの
濾液を合わせ、蒸発させると、標題予想生成物が油状で
得られる。
Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬ及び水３ｍＬを順次加え
る。この混合物を撹拌し、そして生成した白色固体を濾
別し、そしてテトラヒドロフランで洗浄する。それらの
濾液を合わせ、蒸発させると、標題予想生成物が油状で
得られる。
【０１９２】工程Ｅ：スピロ［（１−オキサ−２−アミ
ノ−３−アザ−２−シクロペンテン）−４：２’−
（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］塩酸塩 臭化シアン１２ミリモルをジクロロメタン５ｍＬ中に含
有する溶液を、前工程で得られた生成物１０．６ミリモ
ルをジクロロメタン２０ｍＬ中に含有する溶液に０℃で
速やかに加える。
ノ−３−アザ−２−シクロペンテン）−４：２’−
（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］塩酸塩 臭化シアン１２ミリモルをジクロロメタン５ｍＬ中に含
有する溶液を、前工程で得られた生成物１０．６ミリモ
ルをジクロロメタン２０ｍＬ中に含有する溶液に０℃で
速やかに加える。
【０１９３】この混合物を室温で一晩撹拌し、生成した
固体を濾別し、そしてジクロロメタンで洗浄する。合わ
せたそれら濾液を重炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させる。
固体を濾別し、そしてジクロロメタンで洗浄する。合わ
せたそれら濾液を重炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させる。
【０１９４】標題予想生成物は、その残分を溶離剤とし
てジクロロメタン、ジクロロメタン／エタノール（９
８：２）混合物、最後にジクロロメタン／エタノール／
アンモニア溶液（９５：４．５：０．５）混合物を使用
するシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製した
後に得られる。得られた油をエーテルに溶解し、そして
エーテル性塩化水素で処理する。次いで、沈殿を濾別
し、イソプロパノール／エーテル混合物中で再結晶化す
る。融点：２０６℃。
てジクロロメタン、ジクロロメタン／エタノール（９
８：２）混合物、最後にジクロロメタン／エタノール／
アンモニア溶液（９５：４．５：０．５）混合物を使用
するシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製した
後に得られる。得られた油をエーテルに溶解し、そして
エーテル性塩化水素で処理する。次いで、沈殿を濾別
し、イソプロパノール／エーテル混合物中で再結晶化す
る。融点：２０６℃。
【０１９５】
【０１９６】実施例３６：スピロ［（１，３−ジアザ−
２−アミノ−１−シクロペンテン）−５：２’−
（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］臭化水素酸塩 ジクロロメタン５ｍＬ中の臭化シアン６．３ミリモル
を、ジクロロメタン５０ｍＬ中に溶解された２−アミノ
−２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（実施例１の工程Ｄで得られた）５．７ミリモ
ルに０℃において加える。この溶液を室温で一晩撹拌す
る。生成した表題予想生成物を濾別し、イソプロパノー
ル中で再結晶化する。融点：２０９℃。
２−アミノ−１−シクロペンテン）−５：２’−
（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］臭化水素酸塩 ジクロロメタン５ｍＬ中の臭化シアン６．３ミリモル
を、ジクロロメタン５０ｍＬ中に溶解された２−アミノ
−２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（実施例１の工程Ｄで得られた）５．７ミリモ
ルに０℃において加える。この溶液を室温で一晩撹拌す
る。生成した表題予想生成物を濾別し、イソプロパノー
ル中で再結晶化する。融点：２０９℃。
【０１９７】
【０１９８】実施例３７：スピロ［（１−オキサ−３−
アザ−２−シクロペンテン）−４，２’−（１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
アザ−２−シクロペンテン）−４，２’−（１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
【０１９９】工程Ａ：２−ホルムアミド−２−ヒドロキ
シメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 実施例３５の工程Ｄで得られた化合物５．６ミリモルを
ギ酸エチル５ｍＬ中に含有する溶液を室温で一晩放置す
る。次に、この溶液をジクロロメタン２５ｍＬで希釈
し、その固体を濾別し、その濾液を蒸発させる。その残
分を次いで溶離剤としてジクロロメタン／エタノール
（９５：５）混合物を用いるシリカカラムによるクロマ
トグラフィーで精製する。
シメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 実施例３５の工程Ｄで得られた化合物５．６ミリモルを
ギ酸エチル５ｍＬ中に含有する溶液を室温で一晩放置す
る。次に、この溶液をジクロロメタン２５ｍＬで希釈
し、その固体を濾別し、その濾液を蒸発させる。その残
分を次いで溶離剤としてジクロロメタン／エタノール
（９５：５）混合物を用いるシリカカラムによるクロマ
トグラフィーで精製する。
【０２００】工程Ｂ：スピロ［（１−オキサ７３−アザ
−２−シクロペンテン）−４，２’−（１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ ジエチルアミノ−三弗化硫黄７．５ミリモルをジクロロ
メタン３ｍＬ中に含有する溶液を、ジクロロメタン４０
ｍＬ中に前工程で得られた化合物３．５ミリモルを含有
する溶液に窒素雰囲気下、−１０℃で滴下する。
−２−シクロペンテン）−４，２’−（１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］ ジエチルアミノ−三弗化硫黄７．５ミリモルをジクロロ
メタン３ｍＬ中に含有する溶液を、ジクロロメタン４０
ｍＬ中に前工程で得られた化合物３．５ミリモルを含有
する溶液に窒素雰囲気下、−１０℃で滴下する。
【０２０１】−１０℃で２時間撹拌した後、２５％アン
モニア溶液２５ｍＬを上記混合物に加える。その有機相
を沈降が起こった後に分離し、濾過、乾燥し、そして蒸
発させる。その固体残分を、溶離剤としてジクロロメタ
ン／エタノール（９９：１）混合物を用いてシリカカラ
ムにより精製する。次いで、標題予想生成物を減圧下
（ｐ＝３０ｍｍＨｇ）、１２５℃において蒸留し、その
後にヘプタン中、−３０℃において再結晶化する。
モニア溶液２５ｍＬを上記混合物に加える。その有機相
を沈降が起こった後に分離し、濾過、乾燥し、そして蒸
発させる。その固体残分を、溶離剤としてジクロロメタ
ン／エタノール（９９：１）混合物を用いてシリカカラ
ムにより精製する。次いで、標題予想生成物を減圧下
（ｐ＝３０ｍｍＨｇ）、１２５℃において蒸留し、その
後にヘプタン中、−３０℃において再結晶化する。
【０２０２】
【０２０３】実施例３８〜４３の化合物は実施例１に記
載した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
載した方法に従い、対応する出発物質を用いて得た。
【０２０４】実施例３８：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−イソプロピ
ル−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］３／２フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−イソプロピ
ル−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］３／２フマレート
【０２０５】融点：１９２−１９４℃。
【０２０６】
【０２０７】実施例３９：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−ｔｅｒｔ−
ブチル−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
タレン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−ｔｅｒｔ−
ブチル−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
タレン）］フマレート
【０２０８】融点：１８８−１９０℃。
【０２０９】
【０２１０】実施例４０：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−エチル−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−エチル−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］
フマレート
【０２１１】融点：１４８−１５２℃。
【０２１２】
【０２１３】実施例４１：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジメ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’，７’−ジメ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【０２１４】融点：１８９−１９２℃。
【０２１５】
【０２１６】実施例４２：次式で表されるスピロ
［（１，３−ジアザ−１−シクロペンテン）−５，２’
− （１’，２’，３’，４’，６’，７’，８’−ヘ
プタヒドロシクロペンタ［ｇ］ナフタレン）］半フマレ
ート
［（１，３−ジアザ−１−シクロペンテン）−５，２’
− （１’，２’，３’，４’，６’，７’，８’−ヘ
プタヒドロシクロペンタ［ｇ］ナフタレン）］半フマレ
ート
【化２５】
【０２１７】融点：２０５−２０９℃。
【０２１８】
【０２１９】実施例４３：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，６’−ジメ
チルインダン）］フマレート
１−シクロペンテン）−５，２’−（５’，６’−ジメ
チルインダン）］フマレート
【０２２０】融点：２１４−２１６℃。
【０２２１】
【０２２２】実施例４４：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−イソプロピ
ルオキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
タレン）］フマレート、異性体 表題予想生成物は、実施例５の化合物をジ（パラ−トル
オイル）−Ｄ−酒石酸で、エタノール中での遂次再結晶
化により分割することによって得られる。鏡像異性体の
純度は、溶離剤としてイソプロパノール／ｎ−ヘプタン
／ジエチルアミン（１０：９０：０．１）混合物を用い
るダイアセル−ＯＪカラムによるキラル・クロマトグラ
フィーにより確かめる。その塩を次いで１Ｎ水酸化ナト
リウムとジクロロメタンとの間に分配させる。ジクロロ
メタンでの抽出後、それら有機相を乾燥し、蒸発させ
る。その残分を次いでフマル酸１当量と共にエタノール
に溶解し、その混合物を還流させる。そうすると、冷却
後に標題予想生成物が白色固体の形で得られる。融点：
１７５−１７７℃。
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−イソプロピ
ルオキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
タレン）］フマレート、異性体 表題予想生成物は、実施例５の化合物をジ（パラ−トル
オイル）−Ｄ−酒石酸で、エタノール中での遂次再結晶
化により分割することによって得られる。鏡像異性体の
純度は、溶離剤としてイソプロパノール／ｎ−ヘプタン
／ジエチルアミン（１０：９０：０．１）混合物を用い
るダイアセル−ＯＪカラムによるキラル・クロマトグラ
フィーにより確かめる。その塩を次いで１Ｎ水酸化ナト
リウムとジクロロメタンとの間に分配させる。ジクロロ
メタンでの抽出後、それら有機相を乾燥し、蒸発させ
る。その残分を次いでフマル酸１当量と共にエタノール
に溶解し、その混合物を還流させる。そうすると、冷却
後に標題予想生成物が白色固体の形で得られる。融点：
１７５−１７７℃。
【０２２３】
【０２２４】実施例４５：スピロ［（１，３−ジアザ−
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−イソプロピ
ルオキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
タレン）］フマレート、異性体 標題予想生成物を実施例４４に記載した方法に従い、分
割用にジ（パラ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸を使用して
得る。融点：１７５−１７７℃。
１−シクロペンテン）−５，２’−（６’−イソプロピ
ルオキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
タレン）］フマレート、異性体 標題予想生成物を実施例４４に記載した方法に従い、分
割用にジ（パラ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸を使用して
得る。融点：１７５−１７７℃。
【０２２５】
【０２２６】実施例４６：（Ｓ）−スピロ［（１，３−
ジアザ−１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
ジアザ−１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート
【０２２７】工程Ａ：２−［（Ｒ）−メチルベンジルア
ミノ］−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン （Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩酸塩（鏡像異
性体純度９９％以上）１３ミリモル、次いでシアン化ナ
トリウム１９ミリモルを、エタノール１３ｍＬ、メタノ
ール３．２ｍＬ及び水３ｍＬを含有する混合物中に７−
メチル−２−テトラロン２０ミリモルが含まれる、窒素
下に保持されている溶液に順次加える。この混合物を２
０℃で２０時間撹拌する。次いで、生成した沈澱を濾別
し、氷冷エタノールで洗浄し、そして乾燥すると、標題
予想生成物が得られる。
ミノ］−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン （Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩酸塩（鏡像異
性体純度９９％以上）１３ミリモル、次いでシアン化ナ
トリウム１９ミリモルを、エタノール１３ｍＬ、メタノ
ール３．２ｍＬ及び水３ｍＬを含有する混合物中に７−
メチル−２−テトラロン２０ミリモルが含まれる、窒素
下に保持されている溶液に順次加える。この混合物を２
０℃で２０時間撹拌する。次いで、生成した沈澱を濾別
し、氷冷エタノールで洗浄し、そして乾燥すると、標題
予想生成物が得られる。
【０２２８】工程Ｂ：２−［（Ｒ）−メチルベンジルア
ミノ］−２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン エーテル３０ｍＬ中に前工程で得られた化合物１５ミリ
モルを含有する溶液を、無水のエーテル６０ｍＬ中に水
素化リチウムアルミニウム３５ミリモルを含有する懸濁
液に温度を３０℃に保ちながら滴下する。撹拌２時間
後、その混合物を５℃に冷却し、そして水１．３ｍＬ、
２Ｎ水酸化ナトリウム１．５０ｍＬ及び水２．５ｍＬで
加水分解する。濾過後、その濾液を蒸発させる。その残
分を酢酸エチル５０ｍＬに溶解する。この相を水洗し、
次いで１Ｎ塩酸で抽出する。その酸性の水性相を３５％
水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチル
で抽出する。その有機相の乾燥、蒸発後に、標題予想生
成物が得られる。
ミノ］−２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン エーテル３０ｍＬ中に前工程で得られた化合物１５ミリ
モルを含有する溶液を、無水のエーテル６０ｍＬ中に水
素化リチウムアルミニウム３５ミリモルを含有する懸濁
液に温度を３０℃に保ちながら滴下する。撹拌２時間
後、その混合物を５℃に冷却し、そして水１．３ｍＬ、
２Ｎ水酸化ナトリウム１．５０ｍＬ及び水２．５ｍＬで
加水分解する。濾過後、その濾液を蒸発させる。その残
分を酢酸エチル５０ｍＬに溶解する。この相を水洗し、
次いで１Ｎ塩酸で抽出する。その酸性の水性相を３５％
水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、そして酢酸エチル
で抽出する。その有機相の乾燥、蒸発後に、標題予想生
成物が得られる。
【０２２９】工程Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−２−アミノ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン メタノール４０ｍＬと酢酸３．５ｍＬとの中に前工程で
得られた化合物１０ミリモルを含有する溶液を二水酸化
パラジウム５００ｍｇの存在下、大気圧において２０時
間水素化する。触媒を濾別した後、その濾液を蒸発さ
せ、その残分を酢酸エチル４０ｍＬに溶解する。この相
を水洗し、そして１Ｎ塩酸で抽出する。その酸相を３５
％水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、そしてジクロロ
メタンで抽出する。その有機相を乾燥、蒸発させると、
標題予想生成物が無色の油の形で得られる。
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン メタノール４０ｍＬと酢酸３．５ｍＬとの中に前工程で
得られた化合物１０ミリモルを含有する溶液を二水酸化
パラジウム５００ｍｇの存在下、大気圧において２０時
間水素化する。触媒を濾別した後、その濾液を蒸発さ
せ、その残分を酢酸エチル４０ｍＬに溶解する。この相
を水洗し、そして１Ｎ塩酸で抽出する。その酸相を３５
％水酸化ナトリウムでアルカリ性化し、そしてジクロロ
メタンで抽出する。その有機相を乾燥、蒸発させると、
標題予想生成物が無色の油の形で得られる。
【０２３０】工程Ｄ：（Ｓ）−スピロ［（１，３−ジア
ザ−１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メチル
−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート エタノール３０ｍＬ中に前工程で得られた化合物８ミリ
モルと酢酸ホルムアミジン８ミリモルを含有する混合物
を窒素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌する。その溶媒
を蒸発させて除き、そしてその残分を１Ｎ塩酸２０ｍＬ
を用いて吸収させる。この相を酢酸エチルで洗浄し、次
いで３５％水酸化ナトリウムでアルカリ性化する。酢酸
エチルで抽出した後、それらの有機相を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、次いで蒸発させる。その残分を次いで
エタノール１５ｍＬに溶解した後エタノール１０ｍＬ中
のフマル酸１当量で処理する。そうすると、溶媒の蒸発
とエタノール／エーテル混合物中での再結晶化後に、標
題予想生成物が得られる。鏡像異性体の純度を、溶離剤
としてイソプロパノール／ｎ−ヘプタン／ジエチルアミ
ン（６０：１０００：０．８）混合物を用いるダイアセ
ル−ＯＪカラムによるキラル・クロマトグラフィーによ
り確かめる。その絶対配置はＸ−線クリスタログラフィ
ーで確認された。融点：１６２−１６４℃。
ザ−１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メチル
−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート エタノール３０ｍＬ中に前工程で得られた化合物８ミリ
モルと酢酸ホルムアミジン８ミリモルを含有する混合物
を窒素雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌する。その溶媒
を蒸発させて除き、そしてその残分を１Ｎ塩酸２０ｍＬ
を用いて吸収させる。この相を酢酸エチルで洗浄し、次
いで３５％水酸化ナトリウムでアルカリ性化する。酢酸
エチルで抽出した後、それらの有機相を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、次いで蒸発させる。その残分を次いで
エタノール１５ｍＬに溶解した後エタノール１０ｍＬ中
のフマル酸１当量で処理する。そうすると、溶媒の蒸発
とエタノール／エーテル混合物中での再結晶化後に、標
題予想生成物が得られる。鏡像異性体の純度を、溶離剤
としてイソプロパノール／ｎ−ヘプタン／ジエチルアミ
ン（６０：１０００：０．８）混合物を用いるダイアセ
ル−ＯＪカラムによるキラル・クロマトグラフィーによ
り確かめる。その絶対配置はＸ−線クリスタログラフィ
ーで確認された。融点：１６２−１６４℃。
【０２３１】
【０２３２】実施例４７：（Ｒ）−スピロ［（１，３−
ジアザ−１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート 標題予想生成物を実施例４６に記載した方法に従い、工
程Ａで（Ｓ）−（−）−メチル−ベンジルアミンを使用
して得る。融点：１６２−１６４℃。
ジアザ−１−シクロペンテン）−５，２’−（７’−メ
チル−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレ
ン）］フマレート 標題予想生成物を実施例４６に記載した方法に従い、工
程Ａで（Ｓ）−（−）−メチル−ベンジルアミンを使用
して得る。融点：１６２−１６４℃。
【０２３３】
【０２３４】本発明化合物の薬理学的研究
【０２３５】実施例４８：イヌの大腿動脈と伏在静脈に
関するインビトロでの研究 使用した方法はフォーラー（ＦＯＷＬＥＲ）等が記載す
るもの（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．、２２９、７１２−７１８、１９８４）に基づく。
体重約１５〜２５ｋｇの雄又は雌のモングレル・イヌを
器官源として用いた。これらのイヌをペントバービタル
（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻酔する（静脈内、
３０ｍｇ／ｋｇ）。足を切開し、その血管を取り出す。
それらの血管を、室温において、クレブス−リンゲル液
（ＮａＣｌ．１１８ｍＭ、ＮａＨＣＯ３・２５ｍＭ、グ
ルコース１０ｍＭ、ＫＣｌ・４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２・
１．２５ｍＭ、ＭｇＳＯ４・１．１９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ
４・１．１４ｍＭ）に入れ、そしてそのクレブスーリン
ゲル液にカルボジェン（Ｏ２・９５％、ＣＯ２・５％）
の流れを通して泡立てる。次に、これらの血管からその
脂肪を注意深く取り除き、その後それらを幅２ｍｍの輪
に切り、それらを、クレブス−リンゲル液が入ってい
る、３７℃に温度調節され、カルボジェンの流れが通さ
れて絶え間なく泡立てられている槽の中に４ｇ（大腿動
脈）又は１ｇ（伏在静脈）の基線張力（ｂａｓｅｌｉｎ
ｅ ｔｅｎｓｉｏｎ）下で固定する。下部のフックは固
定点（ｆｉｘｅｄ ｐｏｉｎｔ）を構成するものであ
り、他方上部のフックはこれを同尺性力ゲージ（ｉｓｏ
ｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｃｅ ｇｕａｇｅ）に接続するも
のである。張力の変動量をデジタル化し、ディスクに記
憶し、そしてコンピューターシステムで処理する。固定
後、それら器官を９０分間静置して置くが、その場合３
０分毎に濯ぎ洗いを行う。基線張力を再調整した後、次
の収縮を調節するために単一用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏ
ｓｅ）のフェニレフリン（最大濃度より低い濃度）で収
縮を誘発する。洗浄し、基線張力に戻した後、蓄積用量
（ｃｕｍａｌａｔｉｖｅ ｄｏｓｅｓ）の作用薬を添加
することによって効果／濃度曲線をプロットする（各用
量間の間隔は半対数尺度に基づく）。この実験により、
次のやり方で５０％有効濃度（ＥＣ５０）の計算が可能
になる。即ち、まず張力値をＫＣｌ・１００ｍＭで生ぜ
しめられる最大効果に対する百分率に換算する。このＥ
Ｃ５０は、Ｌ．ミカエリス（Ｌ．ＭＩＣＨＡＥＬＩＳ）
及びＭ．Ｌ．メンテン（Ｍ．Ｌ．ＭＥＮＴＥＮ）の質量
作用の法則モデル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｚｅｉｔｓｃｈｒ
ｉｆｔ、４９、３３３−３６９、１９１３）に従って計
算される、シンプレックス（ＳＩＭＰＬＥＸ）法［Ｍ．
Ｓ．カセッチ（Ｍ．Ｓ．ＣＡＣＥＣＩ）のＢｙｔｅ、３
４０−３６２、１９８４］による非線形回帰法で求めら
れる。
関するインビトロでの研究 使用した方法はフォーラー（ＦＯＷＬＥＲ）等が記載す
るもの（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．、２２９、７１２−７１８、１９８４）に基づく。
体重約１５〜２５ｋｇの雄又は雌のモングレル・イヌを
器官源として用いた。これらのイヌをペントバービタル
（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）で麻酔する（静脈内、
３０ｍｇ／ｋｇ）。足を切開し、その血管を取り出す。
それらの血管を、室温において、クレブス−リンゲル液
（ＮａＣｌ．１１８ｍＭ、ＮａＨＣＯ３・２５ｍＭ、グ
ルコース１０ｍＭ、ＫＣｌ・４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２・
１．２５ｍＭ、ＭｇＳＯ４・１．１９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ
４・１．１４ｍＭ）に入れ、そしてそのクレブスーリン
ゲル液にカルボジェン（Ｏ２・９５％、ＣＯ２・５％）
の流れを通して泡立てる。次に、これらの血管からその
脂肪を注意深く取り除き、その後それらを幅２ｍｍの輪
に切り、それらを、クレブス−リンゲル液が入ってい
る、３７℃に温度調節され、カルボジェンの流れが通さ
れて絶え間なく泡立てられている槽の中に４ｇ（大腿動
脈）又は１ｇ（伏在静脈）の基線張力（ｂａｓｅｌｉｎ
ｅ ｔｅｎｓｉｏｎ）下で固定する。下部のフックは固
定点（ｆｉｘｅｄ ｐｏｉｎｔ）を構成するものであ
り、他方上部のフックはこれを同尺性力ゲージ（ｉｓｏ
ｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｃｅ ｇｕａｇｅ）に接続するも
のである。張力の変動量をデジタル化し、ディスクに記
憶し、そしてコンピューターシステムで処理する。固定
後、それら器官を９０分間静置して置くが、その場合３
０分毎に濯ぎ洗いを行う。基線張力を再調整した後、次
の収縮を調節するために単一用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏ
ｓｅ）のフェニレフリン（最大濃度より低い濃度）で収
縮を誘発する。洗浄し、基線張力に戻した後、蓄積用量
（ｃｕｍａｌａｔｉｖｅ ｄｏｓｅｓ）の作用薬を添加
することによって効果／濃度曲線をプロットする（各用
量間の間隔は半対数尺度に基づく）。この実験により、
次のやり方で５０％有効濃度（ＥＣ５０）の計算が可能
になる。即ち、まず張力値をＫＣｌ・１００ｍＭで生ぜ
しめられる最大効果に対する百分率に換算する。このＥ
Ｃ５０は、Ｌ．ミカエリス（Ｌ．ＭＩＣＨＡＥＬＩＳ）
及びＭ．Ｌ．メンテン（Ｍ．Ｌ．ＭＥＮＴＥＮ）の質量
作用の法則モデル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｚｅｉｔｓｃｈｒ
ｉｆｔ、４９、３３３−３６９、１９１３）に従って計
算される、シンプレックス（ＳＩＭＰＬＥＸ）法［Ｍ．
Ｓ．カセッチ（Ｍ．Ｓ．ＣＡＣＥＣＩ）のＢｙｔｅ、３
４０−３６２、１９８４］による非線形回帰法で求めら
れる。
【０２３６】
【数１】
【０２３７】ただし、Ｅ＝効果、Ｅｍａｘ＝最大効果、
Ｃ＝濃度、ＥＣ＝ＥＣ５０及びｎ＝ヒル数（ＨＩＬＬ’
ｓ ｎｕｍｂｅｒ）である。
Ｃ＝濃度、ＥＣ＝ＥＣ５０及びｎ＝ヒル数（ＨＩＬＬ’
ｓ ｎｕｍｂｅｒ）である。
【０２３８】本発明の生成物はイヌの動脈と静脈を収縮
させる。これら収縮の最大の大きさはＫＣｌで得られる
大きさよりは小さい。得られた結果を下記の表に示す。
させる。これら収縮の最大の大きさはＫＣｌで得られる
大きさよりは小さい。得られた結果を下記の表に示す。
【０２３９】
【表１】
【０２４０】実施例４９：延髄穿刺ラットに関するイン
ビボでの研究 雄のスプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（３００〜４００ｇ）をエーテルで麻酔す
る。気管にカニューレを挿入し、鋼杆で脊髄を破壊し、
そのラットを直ちに人工呼吸下に置く。迷走神経を切断
する。頚動脈を結さくする；その１つにカテーテルを入
れ、血圧を記録するのに使用する。３本の更なるカテー
テルを頚静脈とペニスの静脈に入れ、注射用とする。こ
れらラットの体温を３６℃に維持する。ラットに、ター
タトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）（１００ｇ／ｋ
ｇ）を注射する予備処理を施す。製品のアルファー１−
又はアルファー２−アドレナリン作動特性を測定したい
ときは、前記予備処理の１０分後にラットにプラゾシン
（１００ｇ／ｋｇ）又はヨヒンビン（１ｍｇ／ｋｇ）に
よる予備処理を施す。１０分後に、２０秒毎に製品の累
積用量を増して注射する。血圧の変動をスタッサムＰ２
３ＸＬ血圧セル（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬｐｒｅｓ
ｓｕｒｅ ｃｅｌｌ）を用いて調べ、記録する。血圧値
はｍｍＨｇで表す。この実験で、血圧を２０ｍｍＨｇ
（Ｃ２０）高める濃度を、前記のミカエリス−メンテン
の質量作用の法則モデルによる非線形回帰法で計算する
ことが可能になる。得られる最大効果を、次に、フェニ
レフリンで生じせしめられる最大効果に対する百分率に
換算する。製品のアルファー１−又はアルファー２−ア
ドレナリン作動性成分を、プラゾシン又はヨヒンビンの
存在下で得られるＣ２０値の、これら拮抗薬の非存在下
で得られる値に対する比によって査定する。延髄穿刺ラ
ットでは、本発明の製品はプラゾシン−及びヨヒンビン
−感受性の高血圧を生む。結果を以下の表にまとめて示
す。
ビボでの研究 雄のスプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（３００〜４００ｇ）をエーテルで麻酔す
る。気管にカニューレを挿入し、鋼杆で脊髄を破壊し、
そのラットを直ちに人工呼吸下に置く。迷走神経を切断
する。頚動脈を結さくする；その１つにカテーテルを入
れ、血圧を記録するのに使用する。３本の更なるカテー
テルを頚静脈とペニスの静脈に入れ、注射用とする。こ
れらラットの体温を３６℃に維持する。ラットに、ター
タトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）（１００ｇ／ｋ
ｇ）を注射する予備処理を施す。製品のアルファー１−
又はアルファー２−アドレナリン作動特性を測定したい
ときは、前記予備処理の１０分後にラットにプラゾシン
（１００ｇ／ｋｇ）又はヨヒンビン（１ｍｇ／ｋｇ）に
よる予備処理を施す。１０分後に、２０秒毎に製品の累
積用量を増して注射する。血圧の変動をスタッサムＰ２
３ＸＬ血圧セル（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬｐｒｅｓ
ｓｕｒｅ ｃｅｌｌ）を用いて調べ、記録する。血圧値
はｍｍＨｇで表す。この実験で、血圧を２０ｍｍＨｇ
（Ｃ２０）高める濃度を、前記のミカエリス−メンテン
の質量作用の法則モデルによる非線形回帰法で計算する
ことが可能になる。得られる最大効果を、次に、フェニ
レフリンで生じせしめられる最大効果に対する百分率に
換算する。製品のアルファー１−又はアルファー２−ア
ドレナリン作動性成分を、プラゾシン又はヨヒンビンの
存在下で得られるＣ２０値の、これら拮抗薬の非存在下
で得られる値に対する比によって査定する。延髄穿刺ラ
ットでは、本発明の製品はプラゾシン−及びヨヒンビン
−感受性の高血圧を生む。結果を以下の表にまとめて示
す。
【０２４１】
【表２】
【０２４２】実施例５０：麻酔したイヌの頚動脈流につ
いてのインビボでの研究 イヌ（１２〜１８ｋｇ）をペントバービタルで麻酔する
（３０ｍｇ／ｋｇ・ｉ．ｖ．）。次に、６％ペントバー
ビタル０．８ｍＬ／時の潅流により麻酔状態を保持す
る。これらのイヌを補助呼吸下に置き、そしてそれらの
体温を３７℃に維持する［ハーバード（Ｈａｒｖａｒ
ｄ）式温度調節付きブランケット］。血圧と心拍数を大
腿動脈又は上腕動脈においてミラー（Ｍｉｌｌａｒ）プ
ローブをトランスデューサ及びゴールド式バイオタッチ
（Ｇｏｕｌｄ ｂｉｏｔａｃｈ）経由で用いることによ
って測定する。頚動脈の血流をゴールド式ＳＰ２２０２
電磁流量計で記録する。
いてのインビボでの研究 イヌ（１２〜１８ｋｇ）をペントバービタルで麻酔する
（３０ｍｇ／ｋｇ・ｉ．ｖ．）。次に、６％ペントバー
ビタル０．８ｍＬ／時の潅流により麻酔状態を保持す
る。これらのイヌを補助呼吸下に置き、そしてそれらの
体温を３７℃に維持する［ハーバード（Ｈａｒｖａｒ
ｄ）式温度調節付きブランケット］。血圧と心拍数を大
腿動脈又は上腕動脈においてミラー（Ｍｉｌｌａｒ）プ
ローブをトランスデューサ及びゴールド式バイオタッチ
（Ｇｏｕｌｄ ｂｉｏｔａｃｈ）経由で用いることによ
って測定する。頚動脈の血流をゴールド式ＳＰ２２０２
電磁流量計で記録する。
【０２４３】このモデルにおいて、抗片頭痛製品のサマ
トリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）は用量３００ｇ
／ｋｇ・ｉ．ｖ．で頚動脈流に４７．６％の低下を生む
（ｎ＝５）。本発明の実施例４６の化合物は用量５ｇ／
ｋｇ・ｉ．ｖ．で頚動脈流に６２．４％の低下を生む
（ｎ＝６）。
トリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）は用量３００ｇ
／ｋｇ・ｉ．ｖ．で頚動脈流に４７．６％の低下を生む
（ｎ＝５）。本発明の実施例４６の化合物は用量５ｇ／
ｋｇ・ｉ．ｖ．で頚動脈流に６２．４％の低下を生む
（ｎ＝６）。
【０２４４】実施例５１：製剤組成物 用量１０ｍｇを含有する錠剤１０００個についての製剤
処方：
処方：
【０２４５】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/10 498/10 Ａ 513/10 (72)発明者 トニィ ヴェルブラン フランス国ヴェルヌイユ，リュ アリスチ ド ブリアン 60ビ (72)発明者 ジャン − ジャック デスコンブ フランス国ニュイリー − プレザンス, リュ デ カウェット 41ビ
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 −Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ−ＣＨ２−
又は−ＳＯ２−ＣＨ２−を表し、 −Ｙは酸素若しくは硫黄原子又は基−ＮＲ６−を表し、 −Ｒ１は水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル基を表し、 −Ｒ２は水素若しくはハロゲン原子、直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換されていない
か、又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子で置換さ
れている）、ヒドロキシル基、直鎖状若しくは分枝鎖状
の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分枝
鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表し、 −Ｒ３は水素若しくはハロゲン原子、直鎖状若しくは分
枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（置換されていない
か、又は１個若しくは２個以上のハロゲン原子で置換さ
れている）、ヒドロキシル基、直鎖状若しくは分枝鎖状
の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は直鎖状若しくは分枝
鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表し、 −Ｒ４は水素原子（ただし、この場合Ｒ１は水素原子を
表す）、ハロゲン原子、直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル基（置換されていないか、又は１個
若しくは２個以上のハロゲン原子で置換されている）又
はヒドロキシル基を表すか、或いは −Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４又はＲ４とＸが
炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、ただし、
Ｒ１とＲ２とがベンゼン環を形成する場合、Ｘは−ＣＨ
２−又は−（ＣＨ２）２−以外の基であり、 −Ｒ５は水素原子又はアミノ基（置換されていないか、
又は１個若しくは２個の直鎖状若しくは分枝鎖状の（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）を表し、そし
て −Ｒ６はＲ１と同じ意味を有する。）で表される化合
物、その異性体及びその製剤上許容し得る酸との付加
塩。 - 【請求項２】 Ｘが−（ＣＨ２）２−を表す、請求項１
に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体及びその製剤上
許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項３】 Ｙが−ＮＨ−を表す、請求項１に記載の
式（Ｉ）の化合物、その異性体及びその製剤上許容し得
る酸との付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ１が水素原子を表す、請求項１に記
載の式（Ｉ）の化合物、その異性体及びその製剤上許容
し得る酸との付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ５が水素原子を表す、請求項１に記
載の式（Ｉ）の化合物、その異性体及びその製剤上許容
し得る酸との付加塩。 - 【請求項６】 スピロ［（１，３−ジアザ−１−シクロ
ペンテン）−５，２’−（１’，２’，３’，４’−テ
トラヒドロナフタレン）］である、請求項１に記載の式
（Ｉ）の化合物、その異性体及びその製剤上許容し得る
酸との付加塩。 - 【請求項７】 スピロ［（１，３−ジアザ−１−シクロ
ペンテン）−５，２’−（７’−メチル−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフタレン）］である、請求
項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体及びその製
剤上許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項８】 請求項１に記載される、Ｙが基−ＮＲ６
−を表す式（Ｉ）で表される化合物の製造法にして、式
（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を
出発物質として用い、 この化合物をパラートルエンスルホン酸の存在下でベン
ジルアミンと反応させて式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を
生成させ、 この化合物を不活性雰囲気下、沃化亜鉛の存在下でシア
ン化トリメチルシリルと反応させて式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を
生成させ、 この化合物を水素化リチウムアルミニウムを使用し、次
いで接触水素化することによって還元して式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を
生成させるか、又は前記式（ＩＩ）の化合物を塩化アン
モニウムの存在下、不活性媒体中でシアン化カリウムと
反応させるか、若しくは酸媒体中でシアン化ナトリウム
と反応させるか、又は別法として沃化亜鉛の存在下でシ
アン化トリメチルシリルと、次いでアンモニアで飽和さ
れたアルコール溶液と反応させて式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を
生成させ、 この化合物を水素化リチウムアルミニウムを使用して還
元して前記式（Ｖ）の化合物を生成させ、 この式（Ｖ）の化合物をアルコール性媒体若しくはアル
キルホルメート中でホルムアミジンと反応させるか、又
はハロゲン化シアンと反応させて（続いて、製造しよう
とする前記式（Ｉ）の化合物の性質に依存して、ハロゲ
ン化アルキルを使用するアルキル化反応を行って）前記
式（Ｉ）の化合物の特別の場合である式（Ｉ／ａ） 【化７】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は
式（Ｉ）における意味と同じ意味を有する。）で表され
る化合物を生成させ、 この式（Ｉ／ａ）の化合物を、適切な場合は標準的な精
製法により精製し、また所望ならば標準的な精製法によ
るその異性体の分離に供し、そして場合によってはそれ
ら化合物又は異性体をそれらの製剤上許容し得る酸との
付加塩に転化する工程を含んで成る前記方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載される、Ｙが酸素又は硫
黄原子を表す式（Ｉ）で表される化合物の製造法にし
て、請求項８に記載の式（ＶＩ）の化合物を塩酸で飽和
された無水の媒体中でギ酸と反応させて式（ＶＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４、及びＸは式（Ｉ）にお
ける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を生
成させ、 この化合物を濃塩酸媒体中で式（ＶＩＩＩ） 【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される対応する
酸に転化し、 この化合物を不活性媒体中で水素化リチウムアルミニウ
ムにより還元して式（ＩＸａ） 【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を
生成させ、 この式（ＩＸａ）の化合物を、製造しようとする式
（Ｉ）の化合物の性質に依存して、ロートルエンスルホ
ン酸を使用して対応するトシレートに転化し、そのトシ
レートを次いでチオ尿素又はチオ酢酸と反応させて、加
水分解後に式（ＩＸ） 【化１１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸは式（Ｉ）に
おける意味と同じ意味を有する。）で表される化合物を
生成させ、 前記式（ＩＸａ）又はこの式（ＩＸｂ）の化合物をアル
コール性媒体若しくはアルキルホルメート中でホルムア
ミジンと反応させるか、又はハロゲン化シアンと反応さ
せて（続いて、製造しようとする式（Ｉ）の化合物の性
質に依存して、ハロゲン化アルキルを使用するアルキル
化反応を行って）前記式（Ｉ）の化合物の特別の場合で
ある式（Ｉ／ｂ） 【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記の
意味と同じ意味を有し、そしてＹ’は酸素又は硫黄原子
を表す。）で表される化合物を生成させ、 この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、適切な場合には標準的な
精製法により精製し、また所望ならば標準的な精製法に
よるそれらの異性体の分離に供し、そして場合によって
はそれら化合物又は異性体をそれらの製剤上許容し得る
酸との付加塩に転化する工程を含んで成る前記方法。 - 【請求項１０】 活性成分として請求項１〜６のいずれ
か１項に記載される少なくとも１種の化合物を単独で、
又は１種又は２種以上の、製剤上許容し得る無毒性、不
活性な賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含有する製
剤組成物。 - 【請求項１１】 静脈性疾病及び片頭痛の治療において
部分的１−及び２−アドレナリン作動性作用薬として使
用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載される少
なくとも１種の活性成分を含有する、請求項９に記載の
製剤組成物。
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|---|---|---|---|
| FR9308861A FR2709306B1 (fr) | 1993-07-20 | 1993-07-20 | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9308861 | 1993-07-20 |
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|---|---|
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