JPS6342627B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインドロキノリジン誘導体（遊離塩基
およびその塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩
を含む）、その製造方法およびその医薬への応用
に関する。 本発明に係るインドロキノリジン誘導体の遊離
塩基は以下の式（）で表わされる： 〔式中、Ｒは水素、C1―C4アルキル、（C1―C4
アルコキシ）カルボニルまたはアリールカルボニ
ル、特にベンゾイル、Ａは水素、Ｂは水素または
C1―C4アルキルを表わす。ただし、ＡとＢは一
緒になつて【式】―CO―、―CH2CH2― または―CH2CO―を表わしてもよく、ここでR1
は水素または（C1―C4アルコキシ）カルボニル
を表わす。〕 式（）の化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、義
酸、フマル酸、酢酸、コハク酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、グルタミン酸、リンゴ酸、および酸
性金属塩、例えばモノカリウム硫酸塩やジナトリ
ウム燐酸塩と酸付加塩を形成することができる。 １位および12b位の炭素原子に結合する水素原
子はシス配置であつてもトランス配置であつても
よく、またこれらの立体配座のそれぞれには２個
の光学対掌体（エナンチオマー）が含まれる。こ
のラセミ体および光学異性体は共に本発明に包含
される。 好ましい化合物群はトランス配座のものであ
り、そして式（）においてＲが水素であり、Ａ
およびＢがそれぞれ水素であるか、あるいは一緒
になつてカルボニル基を示すものが好ましい。式
（）の化合物は以下の如くして製造することが
できる： ａ 式（） で示される２，３，４，６，７，12―ヘキサヒ
ドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジンをニ
トロソ化して以下の式（）のニトロソ誘導体
とし、 ｂ 得られた化合物を強酸性媒質で処理して式
（）： 〔式中、Zは強酸のアニオンである〕 で示される不飽和ヒドロキシイミノ化合物を
得、 ｃ このヒドロキシイミノ化合物を、(イ)アルコー
ル溶液中、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、
得られた式（）： の化合物をエーテル溶液中、水素化リチウムア
ルミニウムまたはビス（２―メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムハイドライドで還
元してトランス配座の式（ａ） で示される化合物を得るか、あるいは(ロ)接触水
素添加してシス配座の上記式（ａ）で示され
る化合物を得、 ｄ 得られた化合物を、アシル化、アシル化と還
元、および／またはアルキル化などの既知の方
法で、式（）の化合物に変換する。 アルキル化反応については、例えばBrianらの
「アミノ基の化学」（Chemistry of the Amino
Group，by Brian C.ChallisおよびA.R.Butler，
Saul Patai Editor―Interscience Publishers，
1968）に記載されている。 式（）のある種の化合物は、既知のアルキル
化反応により、またはアシル化した後還元するこ
とにより得ることができる。 式（ａ）の化合物のモノアルキル化は、アミ
ドまたはカルバメートに変換し、次いで還元する
か（J.Org.Chem.1965 30 2483参照）、または
前もつての保護、アルキル化および脱保護を包含
する古典的な順序（J.Chem.Soc.，Series
C.1969，2223およびJ.Am.Chem.Soc.1956，78，
4778参照）に従つて行なうことができる。 この様にして得た２級アミンを直接アルキル化
するか、あるいはアミドまたはカルバメートに変
換した後還元することができる。 ＡとＢが結合している式（）の化合物は、式
（ａ）の化合物を、アシル化、アシル化／還元、
およびアルキル化などの一般的概念に入る閉環反
応にかけて製造することができる。 例えばＡとＢが【式】橋を形成している式 （）の化合物は、中性または酸性媒質中、式
（ａ）の化合物を適当に置換されたアルデヒド
と反応させることによつて得ることができる。 ＡとＢが―CO―橋を形成している式（）の
化合物は、式（ａ）の化合物をカルバメートに
変換し、次いで閉環することにより得ることがで
きる。 ＡとＢが―CH2CO―橋を形成している式（）
の化合物は、式（ａ）の化合物をα―ハロゲン
化酸ハライドと、特に相間移動触媒（catalytic
phase transfer）を用いて反応させることにより
得ることができる。 ＡとＢが―CH2CH2―橋を形成している式
（）の化合物は、式（ａ）の化合物を二官能
性反応体、例えばα―ジエステルまたはα―ジカ
ルボニル化合物と反応させることにより製造する
ことができる。この化合物はまた、相当するカル
ボニル化合物を還元することによつても得ること
ができる。 以下の実施例１〜３には中間体の製造法を、実
施例４〜25には式（）の化合物の製造法を示
す。 実施例１ １―ニトロソ―２，３，４，６，７，
12―ヘキサヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キ
ノリジン（式（）） 亜硝酸イソアミル150mlを、Schutらの方法
（R.N.Schut andT.J.Leipzig，J.Het.Chem.1966，
３ 101）に従つて製造した２，３，４，６，７，
12―ヘキサヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン220ｇをメタノール1.2に入れた懸濁液に
室温で添加する。この混合物を16時間放置し、生
成した黒ずんだ結晶を取し、洗浄した後乾燥す
る。この化合物は1/2分子のメタノールと共に結
晶化する。m.p.＝195℃ 実施例２ １―ヒドロキシイミノ―１，２，３，
４，６，７，12―ヘプタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジニウムクロリド（式
（）） １―ニトロソ―２，３，４，６，７，12―ヘキ
サヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン
（実施例１）210ｇをメタノール1.5に入れた懸
濁液を還流温度に保つておき、これに濃塩酸120
mlを添加する。この混合物を冷蔵庫に16時間放置
した後過する。2/3分子の水と共に結晶する橙
色の結晶が得られる。m.p.＝215℃ 実施例３ （±）１―ヒドロキシイミノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン（式
（）） １―ヒドロキシイミノ―１，２，３，４，６，
７，12―ヘプタヒドロインドロ〔２，３―ａ〕キ
ノリジニウムクロリド（実施例２）8.7ｇをメタ
ノール200mlに入れた溶液に、橙色の溶液が完全
に無色になるまで、室温で撹拌しながら少量の硼
水素化ナトリウムを加える。次いでこの混合物を
水に注ぎ、メチレンクロリドで抽出する。有機相
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せる。 得られたオキシム0.02モルをメタノールに溶解
し、フマル酸0.01モルのメタノール溶液を加え
る。この溶液を濃縮し、結晶化させる。m.p.（半
フマル酸塩）＝192℃ 実施例４ （±）１―アミノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン 室温で水素化リチウムアルミニウム14ｇをテト
ラヒドロフラン500mlに懸濁し、（±）１―ヒドロ
キシイミノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリ
ジン（実施例３）50ｇを１時間以内で少量づつ添
加する。この混合物を激しく撹拌し、硫酸ナトリ
ウムの飽和溶液を徐々に添加して過剰の水素化物
を分解する。次いでこの混合物を15分間加熱還流
する。得られた沈殿を取し、塩化メチレンで洗
浄する。液を水に注ぎ塩化メチレンで数回抽出
する。有機相を乾燥し、蒸発させ、塩化メチレン
に溶解してシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にかける。溶出剤には、０―５％と増加するメタ
ノールを含有する塩化メチレンを使用する。得ら
れた純粋なアミンをメタノールに溶解し、２倍モ
ルのフマル酸のメタノール溶液を加える。この混
合物を濃縮し、結晶化させる。得られた二フマル
酸塩の融点は178℃である。 実施例５ （±）１―ベンズアミド―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―イ
ンドロ〔２，３―ａ〕キノリジン トリエチルアミン1.15mlを加えた塩化メチレン
100mlに、（±）１―アミノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン（実施例４）２ｇを溶
解する。次いでベンゾイルクロリド0.95mlを加
え、５分間接触させておく。溶媒を留去し、得ら
れた残留物を塩化メチレンに溶解し、実施例４と
同様にしてシリカゲルクロマトグラフイーにかけ
る。得られたベンズアミドをメタノールに溶解
し、当モル量のフマル酸のメタノール溶液を加え
る。この混合物を濃縮し、フマル酸塩を結晶化さ
せる。m.p.＝245℃ 実施例６ （±）〔１，12〕―イミノメタノー１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロインドロ〔２，３―ａ〕
キノリジン（実施例４）2.5ｇをテトラヒドロフ
ラン40mlに入れた溶液に、酢酸１mlおよび30％ホ
ルムアルデヒド水溶液１mlを加える。この溶液を
１時間加熱還流する。冷後、この混合物をアルカ
リ性の水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。得ら
れた化合物をシリカゲルクロマトグラフイーにか
け、メタノールに溶解し、２モル当量の塩酸のメ
タノール溶液を加える。この混合物を濃縮すると
二塩酸塩が１モルの水と共に結晶化する。m.p.＝
250℃（分解） 実施例７ （±）14―エトキシカルボニル―
〔１，12〕―イミノメタノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン （±）〔１，12〕イミノメタノ―１，２，３，
４，６，７，12，12b―インドロ〔２，３―ａ〕
キノリジン（実施例６）3.6ｇを塩化メチレン100
mlに入れた溶液にクロロ義酸エチル３mlを室温下
で撹拌しながら加える。このジクロロメチレン相
をアルカリ性の水で洗浄し、乾燥後蒸発させる。
得られたウレタンのフマル酸塩を実施例５の方法
に従つて製造する。m.p.＝195〜196℃ 実施例８ （±）14―ベンゾイル―〔１，12〕―
イミノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，
12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕
キノリジン 実施例５と同様にしてベンゾイル化反応を行な
う。 実施例９ （±）14―オキソ―〔１，12〕―イミ
ノエタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―
ａ〕キノリジン（実施例４）10ｇを塩化メチレン
250mlに入れた溶液に、室温で激しく撹拌しなが
らα―ブロモ―アセチルブロミド４mlを滴加す
る。10分後に33％の水酸化ナトリウム水溶液100
mlおよびテトラブチルアンモニウムハイドロジエ
ンサルフエート0.2ｇを加え、この混合物を半時
間激しく撹拌する。この混合物を放置すると水相
に白い沈殿が生じる。これを取し、水洗し、乾
燥する。このフマル酸塩は実施例５と同様にして
得る。この結晶は１分子の水を含んでいる。m.p.
＝＞250℃ 実施例10 （±）〔１，12〕―イミノエタノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン （±）14―オキソ―〔１，12〕―イミノエタノ
―１，２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒ
ドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン（実施
例９）３ｇをテトラヒドロフラン250mlに懸濁す
る。過剰量の水素化ナトリウムを少量づつ加え
る。次いでこの混合物を３時間加熱還流した後冷
却する。激しく撹拌しながら硫酸ナトリウムの飽
和溶液80mlを加えて過剰の水素化ナトリウムを分
解する。この混合物を再度加熱還流し、冷後過
する。沈殿を塩化メチレンで洗浄する。この有機
相を常法に従つて処理し、実施例６と同様にして
二塩酸塩を得る。m.p.＝＞250℃ 実施例11 （±）１―アミノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン １―ヒドロキシイミノ―１，２，３，４，６，
７，12，―ヘプタヒドロ―インドロ―〔２，３―
ａ〕キノリジニウムクロリド（実施例２）30ｇを
酢酸300mlに溶解し、水素添加装置に入れ、５％
パラジウム／炭素６ｇの存在下、室温、200バー
ルの圧力で水素添加する。水素が吸収されなくな
つたらこの混合物を過する。触媒を酢酸／メタ
ノール（50/50）の混合物で数回洗浄する。液
をアルカリ性の氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。有機相を乾燥し、蒸発させ、生成物をアル
ミナクロマトグラフイーにかける。溶出液とし
て、０―５％と増加していくメタノールを含有す
る塩化メチレンを使用する。実施例４と同様にし
て二フマル酸塩を得る。m.p.＝115℃（分解） 実施例12 （±）〔１，12〕―イミノメタノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例６と同様にして閉環させる。 実施例13 （±）13―メトキシカルボニル〔１，
12〕―イミノメタノ―１，２，３，４，６，
７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，
３―ａ〕キノリジン （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―
ａ〕キノリジン（実施例11）６ｇをテトラヒドロ
フラン60mlおよび酢酸20mlに溶解する。ジメトキ
シ酢酸メチル33mlを素早く添加し、この混合物を
６時間還流する。次いでこれをアルカリ性の水に
注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、得られた化合
物を、実施例４と同様にして、シリカゲルクロマ
トグラフイーにかける。実施例３に従つて半フマ
ル酸塩を得る。m.p.＝187℃ 実施例14 （±）１―エトキシカルボニルアミノ
―１，２，３，４，６，７，12，12b―オクタ
ヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例７と同じ反応条件で製造した。 実施例15 （±）１―ベンズアミド―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―イ
ンドロ〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例５と同じ反応条件で製造した。 実施例16 （±）１―メチルアミノ―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―イ
ンドロ〔２，３―ａ〕キノリジン （±）１―エトキシカルボニルアミノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―
インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン（実施例14）
4.94ｇをテトラヒドロフラン100mlに溶解する。
過剰量の水素化リチウムアルミニウムを撹拌下に
少量づつ添加する。次いでこの懸濁液を２時間還
流し、冷後過剰量の水素化物を、硫酸ナトリウム
の飽和溶液を添加することによつて分解する。こ
の混合物を再び15分間還流し、過した後水に注
ぎ、塩化メチレンで数回抽出する。得られた化合
物をシリカゲルクロマトグラフイーにかけ、生成
物のメタノール溶液に２モル当量の硫酸を含むメ
タノール溶液を加えて二硫酸塩を結晶させる。
m.p.＝175℃（分解） 実施例 17〜21 既述した実施例と類似の反応条件で製造した。 実施例22 （±）13―オキソ―〔１，12〕―イミ
ノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン （±）１―エトキシカルボニルアミノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―
インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン４ｇをテトラ
ヒドロフラン50mlに溶解し、水素化ナトリウム
（50％の油中懸濁液）１ｇを徐々に加え、この混
合物を還流する。１時間以内に反応を終了し、硫
酸ナトリウムの飽和溶液で過剰の水素化物を除
く。この混合物を酸性の水に注ぎ、エチルエーテ
ルで抽出する。水相をアルカリ性にし、塩化メチ
レンで抽出する。有機相を洗浄して乾燥し、蒸発
させ、当モルの塩酸のメタノール溶液を加えて塩
酸塩を製造する。これは1/2モルの水と共に結晶
化する。m.p.＝241〜244℃ 実施例23 （±）Ｎ―メチル―〔１，12〕―イミ
ノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン 実施例16と類似の条件で製造した。 実施例24 （±）13―オキソ―〔１，12〕―イミ
ノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン ａ （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，
７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，
３―ａ〕キノリジン（実施例４）５ｇおよびト
リエチルアミン３mlを塩化メチレン100mlに溶
解する。この混合物を０℃に保ち、クロロ義酸
エチル２mlを滴加する。この混合物を撹拌下に
１時間冷却する。クロロ義酸エチル１mlを追加
し、更に１時間撹拌する。 ジクロロメタン相をアルカリ性の水で２回洗
浄した後乾燥し、蒸発させる。１―エトキシカ
ルボニルアミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―
ａ〕キノリジン５ｇを分離する。 ｂ この化合物をテトラヒドロフラン100mlに懸
濁する少量の水素化ナトリウム（油中、50％懸
濁液）を、薄層クロマトグラフイ―で新しい化
合物が現われるまで、還流温度でこの混合物に
添加する。反応が終了したら過剰の水素化物を
メタノールで分解し、混合物を酸性の水に注
ぎ、エチルエーテルで洗浄する。次いでこの混
合物をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出す
る。生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに
かける。硫酸塩は、当モル量の硫酸のメタノー
ル溶液を加えることにより製造する。これは1/
２分子の水と共に結晶化する。m.p.＝265〜268
℃ 実施例25 （±）Ｎ―メチル―13―オキソ―
〔１，12〕―イミノメタノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例24a）で得た化合物を実施例16の方法で
還元し、実施例７に従つてエトキシカルボニル化
し、実施例22に従つて閉環する。 本発明に係る代表的化合物の構造及び物性を以
下の表１に示す。表にはシスまたはトランス配座
を示した。 【表】 【表】 式（）の化合物およびその薬学的に許容し得
る酸付加塩を薬理実験にかけたところ、抗酸素欠
乏症活性および／または血管拡張作用を示した。 毒性 本発明化合物のスイス系マウスにおける50％致
死量（LD50）を図式法によつて求めた。経口投
与の場合のLD50は500〜1000mg／Kg以上であつ
た。 減圧による酸素欠乏症 減圧（185mmＨｇ）にすることによつて酸素を
追い出した雰囲気中にマウスを入れ、動物の生存
時間を観察する。この生存時間は、組織、特に脳
の酸素飽和を促進し得る試剤を与えることにより
延長される。被験化合物を実験開始30分前に、
種々の投与量で経口投与した。対照群に対する相
対的生存時間の延長％を計算した。 MannおよびWhitneyの方法で得られた結果を
統計的に分析した（対照動物群と比較した）。 ビンカミン200mg（有効であることが明らかに
されている量）を経口投与した場合と比較して、
式（）の本発明化合物の抗酸素欠乏症活性を評
価した。その結果、本発明化合物は投与量20〜
100mg／Kgでほぼ同等の生存時間を示した。しか
し大部分はビンカミン200mg／Kgの場合より長い
生存時間を示した。 末梢血管拡張作用 体重16〜28Kgの雑種犬（雄）をペントバルビタ
ール（30mg／Kg、静注）で麻酔し、実験中ペント
バルビタール（２〜５mg／Kg／時間）を連続的に
注入して麻酔を継続し、被験化合物を投与した。
動物には人工呼吸を行なつた。 末梢血管拡張作用は、大腿動脈の平均血流量の
変化を記録することにより測定した。化合物は水
に溶解し、マウスに静脈内投与した時のLD50値
の1/800、1/400、1/200、1/100、1/50、1/20、1/
１０に相当する量を伏在静脈に注入した。本発明化
合物は少投与量で血流を増加し、その効果は長期
間続いた。 抗酸素欠乏症活性および血管拡張作用を有する
本発明化合物は、覚醒障害の治療、特に脳におけ
る脈管障害および老人病にみられる脳硬化症に起
因する行動障害の治療に、また、頭蓋外傷性全身
障害によるてんかん性めまいの治療に、代謝性脳
疾患の治療に、うつ状態の治療に、そして末梢系
循環障害および手足の動脈病の治療に使用するこ
とができる。 従つて、本発明は式（）の化合物および／ま
たはその塩を活性成分として含有し、ヒト及び動
物に投与するのに適した種々の賦形剤を含むあら
ゆる医薬組成物を得供するものである。投与方法
は経口、非経口または直腸内投与であつてよい。 １日の投与量は５〜250mgとすることができる。
従つて１投与単位は通常の賦形剤と共に、例えば
活性成分を１〜50mg含有するものであつてよく、
錠剤、被覆錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、経口
用または注射用懸濁液または溶液、坐剤などの形
にすることができる。
およびその塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩
を含む）、その製造方法およびその医薬への応用
に関する。 本発明に係るインドロキノリジン誘導体の遊離
塩基は以下の式（）で表わされる： 〔式中、Ｒは水素、C1―C4アルキル、（C1―C4
アルコキシ）カルボニルまたはアリールカルボニ
ル、特にベンゾイル、Ａは水素、Ｂは水素または
C1―C4アルキルを表わす。ただし、ＡとＢは一
緒になつて【式】―CO―、―CH2CH2― または―CH2CO―を表わしてもよく、ここでR1
は水素または（C1―C4アルコキシ）カルボニル
を表わす。〕 式（）の化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、義
酸、フマル酸、酢酸、コハク酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、グルタミン酸、リンゴ酸、および酸
性金属塩、例えばモノカリウム硫酸塩やジナトリ
ウム燐酸塩と酸付加塩を形成することができる。 １位および12b位の炭素原子に結合する水素原
子はシス配置であつてもトランス配置であつても
よく、またこれらの立体配座のそれぞれには２個
の光学対掌体（エナンチオマー）が含まれる。こ
のラセミ体および光学異性体は共に本発明に包含
される。 好ましい化合物群はトランス配座のものであ
り、そして式（）においてＲが水素であり、Ａ
およびＢがそれぞれ水素であるか、あるいは一緒
になつてカルボニル基を示すものが好ましい。式
（）の化合物は以下の如くして製造することが
できる： ａ 式（） で示される２，３，４，６，７，12―ヘキサヒ
ドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジンをニ
トロソ化して以下の式（）のニトロソ誘導体
とし、 ｂ 得られた化合物を強酸性媒質で処理して式
（）： 〔式中、Zは強酸のアニオンである〕 で示される不飽和ヒドロキシイミノ化合物を
得、 ｃ このヒドロキシイミノ化合物を、(イ)アルコー
ル溶液中、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、
得られた式（）： の化合物をエーテル溶液中、水素化リチウムア
ルミニウムまたはビス（２―メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムハイドライドで還
元してトランス配座の式（ａ） で示される化合物を得るか、あるいは(ロ)接触水
素添加してシス配座の上記式（ａ）で示され
る化合物を得、 ｄ 得られた化合物を、アシル化、アシル化と還
元、および／またはアルキル化などの既知の方
法で、式（）の化合物に変換する。 アルキル化反応については、例えばBrianらの
「アミノ基の化学」（Chemistry of the Amino
Group，by Brian C.ChallisおよびA.R.Butler，
Saul Patai Editor―Interscience Publishers，
1968）に記載されている。 式（）のある種の化合物は、既知のアルキル
化反応により、またはアシル化した後還元するこ
とにより得ることができる。 式（ａ）の化合物のモノアルキル化は、アミ
ドまたはカルバメートに変換し、次いで還元する
か（J.Org.Chem.1965 30 2483参照）、または
前もつての保護、アルキル化および脱保護を包含
する古典的な順序（J.Chem.Soc.，Series
C.1969，2223およびJ.Am.Chem.Soc.1956，78，
4778参照）に従つて行なうことができる。 この様にして得た２級アミンを直接アルキル化
するか、あるいはアミドまたはカルバメートに変
換した後還元することができる。 ＡとＢが結合している式（）の化合物は、式
（ａ）の化合物を、アシル化、アシル化／還元、
およびアルキル化などの一般的概念に入る閉環反
応にかけて製造することができる。 例えばＡとＢが【式】橋を形成している式 （）の化合物は、中性または酸性媒質中、式
（ａ）の化合物を適当に置換されたアルデヒド
と反応させることによつて得ることができる。 ＡとＢが―CO―橋を形成している式（）の
化合物は、式（ａ）の化合物をカルバメートに
変換し、次いで閉環することにより得ることがで
きる。 ＡとＢが―CH2CO―橋を形成している式（）
の化合物は、式（ａ）の化合物をα―ハロゲン
化酸ハライドと、特に相間移動触媒（catalytic
phase transfer）を用いて反応させることにより
得ることができる。 ＡとＢが―CH2CH2―橋を形成している式
（）の化合物は、式（ａ）の化合物を二官能
性反応体、例えばα―ジエステルまたはα―ジカ
ルボニル化合物と反応させることにより製造する
ことができる。この化合物はまた、相当するカル
ボニル化合物を還元することによつても得ること
ができる。 以下の実施例１〜３には中間体の製造法を、実
施例４〜25には式（）の化合物の製造法を示
す。 実施例１ １―ニトロソ―２，３，４，６，７，
12―ヘキサヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キ
ノリジン（式（）） 亜硝酸イソアミル150mlを、Schutらの方法
（R.N.Schut andT.J.Leipzig，J.Het.Chem.1966，
３ 101）に従つて製造した２，３，４，６，７，
12―ヘキサヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン220ｇをメタノール1.2に入れた懸濁液に
室温で添加する。この混合物を16時間放置し、生
成した黒ずんだ結晶を取し、洗浄した後乾燥す
る。この化合物は1/2分子のメタノールと共に結
晶化する。m.p.＝195℃ 実施例２ １―ヒドロキシイミノ―１，２，３，
４，６，７，12―ヘプタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジニウムクロリド（式
（）） １―ニトロソ―２，３，４，６，７，12―ヘキ
サヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン
（実施例１）210ｇをメタノール1.5に入れた懸
濁液を還流温度に保つておき、これに濃塩酸120
mlを添加する。この混合物を冷蔵庫に16時間放置
した後過する。2/3分子の水と共に結晶する橙
色の結晶が得られる。m.p.＝215℃ 実施例３ （±）１―ヒドロキシイミノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン（式
（）） １―ヒドロキシイミノ―１，２，３，４，６，
７，12―ヘプタヒドロインドロ〔２，３―ａ〕キ
ノリジニウムクロリド（実施例２）8.7ｇをメタ
ノール200mlに入れた溶液に、橙色の溶液が完全
に無色になるまで、室温で撹拌しながら少量の硼
水素化ナトリウムを加える。次いでこの混合物を
水に注ぎ、メチレンクロリドで抽出する。有機相
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せる。 得られたオキシム0.02モルをメタノールに溶解
し、フマル酸0.01モルのメタノール溶液を加え
る。この溶液を濃縮し、結晶化させる。m.p.（半
フマル酸塩）＝192℃ 実施例４ （±）１―アミノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン 室温で水素化リチウムアルミニウム14ｇをテト
ラヒドロフラン500mlに懸濁し、（±）１―ヒドロ
キシイミノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリ
ジン（実施例３）50ｇを１時間以内で少量づつ添
加する。この混合物を激しく撹拌し、硫酸ナトリ
ウムの飽和溶液を徐々に添加して過剰の水素化物
を分解する。次いでこの混合物を15分間加熱還流
する。得られた沈殿を取し、塩化メチレンで洗
浄する。液を水に注ぎ塩化メチレンで数回抽出
する。有機相を乾燥し、蒸発させ、塩化メチレン
に溶解してシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にかける。溶出剤には、０―５％と増加するメタ
ノールを含有する塩化メチレンを使用する。得ら
れた純粋なアミンをメタノールに溶解し、２倍モ
ルのフマル酸のメタノール溶液を加える。この混
合物を濃縮し、結晶化させる。得られた二フマル
酸塩の融点は178℃である。 実施例５ （±）１―ベンズアミド―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―イ
ンドロ〔２，３―ａ〕キノリジン トリエチルアミン1.15mlを加えた塩化メチレン
100mlに、（±）１―アミノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン（実施例４）２ｇを溶
解する。次いでベンゾイルクロリド0.95mlを加
え、５分間接触させておく。溶媒を留去し、得ら
れた残留物を塩化メチレンに溶解し、実施例４と
同様にしてシリカゲルクロマトグラフイーにかけ
る。得られたベンズアミドをメタノールに溶解
し、当モル量のフマル酸のメタノール溶液を加え
る。この混合物を濃縮し、フマル酸塩を結晶化さ
せる。m.p.＝245℃ 実施例６ （±）〔１，12〕―イミノメタノー１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロインドロ〔２，３―ａ〕
キノリジン（実施例４）2.5ｇをテトラヒドロフ
ラン40mlに入れた溶液に、酢酸１mlおよび30％ホ
ルムアルデヒド水溶液１mlを加える。この溶液を
１時間加熱還流する。冷後、この混合物をアルカ
リ性の水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。得ら
れた化合物をシリカゲルクロマトグラフイーにか
け、メタノールに溶解し、２モル当量の塩酸のメ
タノール溶液を加える。この混合物を濃縮すると
二塩酸塩が１モルの水と共に結晶化する。m.p.＝
250℃（分解） 実施例７ （±）14―エトキシカルボニル―
〔１，12〕―イミノメタノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン （±）〔１，12〕イミノメタノ―１，２，３，
４，６，７，12，12b―インドロ〔２，３―ａ〕
キノリジン（実施例６）3.6ｇを塩化メチレン100
mlに入れた溶液にクロロ義酸エチル３mlを室温下
で撹拌しながら加える。このジクロロメチレン相
をアルカリ性の水で洗浄し、乾燥後蒸発させる。
得られたウレタンのフマル酸塩を実施例５の方法
に従つて製造する。m.p.＝195〜196℃ 実施例８ （±）14―ベンゾイル―〔１，12〕―
イミノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，
12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕
キノリジン 実施例５と同様にしてベンゾイル化反応を行な
う。 実施例９ （±）14―オキソ―〔１，12〕―イミ
ノエタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―
ａ〕キノリジン（実施例４）10ｇを塩化メチレン
250mlに入れた溶液に、室温で激しく撹拌しなが
らα―ブロモ―アセチルブロミド４mlを滴加す
る。10分後に33％の水酸化ナトリウム水溶液100
mlおよびテトラブチルアンモニウムハイドロジエ
ンサルフエート0.2ｇを加え、この混合物を半時
間激しく撹拌する。この混合物を放置すると水相
に白い沈殿が生じる。これを取し、水洗し、乾
燥する。このフマル酸塩は実施例５と同様にして
得る。この結晶は１分子の水を含んでいる。m.p.
＝＞250℃ 実施例10 （±）〔１，12〕―イミノエタノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン （±）14―オキソ―〔１，12〕―イミノエタノ
―１，２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒ
ドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン（実施
例９）３ｇをテトラヒドロフラン250mlに懸濁す
る。過剰量の水素化ナトリウムを少量づつ加え
る。次いでこの混合物を３時間加熱還流した後冷
却する。激しく撹拌しながら硫酸ナトリウムの飽
和溶液80mlを加えて過剰の水素化ナトリウムを分
解する。この混合物を再度加熱還流し、冷後過
する。沈殿を塩化メチレンで洗浄する。この有機
相を常法に従つて処理し、実施例６と同様にして
二塩酸塩を得る。m.p.＝＞250℃ 実施例11 （±）１―アミノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン １―ヒドロキシイミノ―１，２，３，４，６，
７，12，―ヘプタヒドロ―インドロ―〔２，３―
ａ〕キノリジニウムクロリド（実施例２）30ｇを
酢酸300mlに溶解し、水素添加装置に入れ、５％
パラジウム／炭素６ｇの存在下、室温、200バー
ルの圧力で水素添加する。水素が吸収されなくな
つたらこの混合物を過する。触媒を酢酸／メタ
ノール（50/50）の混合物で数回洗浄する。液
をアルカリ性の氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。有機相を乾燥し、蒸発させ、生成物をアル
ミナクロマトグラフイーにかける。溶出液とし
て、０―５％と増加していくメタノールを含有す
る塩化メチレンを使用する。実施例４と同様にし
て二フマル酸塩を得る。m.p.＝115℃（分解） 実施例12 （±）〔１，12〕―イミノメタノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ
―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例６と同様にして閉環させる。 実施例13 （±）13―メトキシカルボニル〔１，
12〕―イミノメタノ―１，２，３，４，６，
７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，
３―ａ〕キノリジン （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―
ａ〕キノリジン（実施例11）６ｇをテトラヒドロ
フラン60mlおよび酢酸20mlに溶解する。ジメトキ
シ酢酸メチル33mlを素早く添加し、この混合物を
６時間還流する。次いでこれをアルカリ性の水に
注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、得られた化合
物を、実施例４と同様にして、シリカゲルクロマ
トグラフイーにかける。実施例３に従つて半フマ
ル酸塩を得る。m.p.＝187℃ 実施例14 （±）１―エトキシカルボニルアミノ
―１，２，３，４，６，７，12，12b―オクタ
ヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例７と同じ反応条件で製造した。 実施例15 （±）１―ベンズアミド―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―イ
ンドロ〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例５と同じ反応条件で製造した。 実施例16 （±）１―メチルアミノ―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―イ
ンドロ〔２，３―ａ〕キノリジン （±）１―エトキシカルボニルアミノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―
インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン（実施例14）
4.94ｇをテトラヒドロフラン100mlに溶解する。
過剰量の水素化リチウムアルミニウムを撹拌下に
少量づつ添加する。次いでこの懸濁液を２時間還
流し、冷後過剰量の水素化物を、硫酸ナトリウム
の飽和溶液を添加することによつて分解する。こ
の混合物を再び15分間還流し、過した後水に注
ぎ、塩化メチレンで数回抽出する。得られた化合
物をシリカゲルクロマトグラフイーにかけ、生成
物のメタノール溶液に２モル当量の硫酸を含むメ
タノール溶液を加えて二硫酸塩を結晶させる。
m.p.＝175℃（分解） 実施例 17〜21 既述した実施例と類似の反応条件で製造した。 実施例22 （±）13―オキソ―〔１，12〕―イミ
ノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン （±）１―エトキシカルボニルアミノ―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―
インドロ〔２，３―ａ〕キノリジン４ｇをテトラ
ヒドロフラン50mlに溶解し、水素化ナトリウム
（50％の油中懸濁液）１ｇを徐々に加え、この混
合物を還流する。１時間以内に反応を終了し、硫
酸ナトリウムの飽和溶液で過剰の水素化物を除
く。この混合物を酸性の水に注ぎ、エチルエーテ
ルで抽出する。水相をアルカリ性にし、塩化メチ
レンで抽出する。有機相を洗浄して乾燥し、蒸発
させ、当モルの塩酸のメタノール溶液を加えて塩
酸塩を製造する。これは1/2モルの水と共に結晶
化する。m.p.＝241〜244℃ 実施例23 （±）Ｎ―メチル―〔１，12〕―イミ
ノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン 実施例16と類似の条件で製造した。 実施例24 （±）13―オキソ―〔１，12〕―イミ
ノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン ａ （±）１―アミノ―１，２，３，４，６，
７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，
３―ａ〕キノリジン（実施例４）５ｇおよびト
リエチルアミン３mlを塩化メチレン100mlに溶
解する。この混合物を０℃に保ち、クロロ義酸
エチル２mlを滴加する。この混合物を撹拌下に
１時間冷却する。クロロ義酸エチル１mlを追加
し、更に１時間撹拌する。 ジクロロメタン相をアルカリ性の水で２回洗
浄した後乾燥し、蒸発させる。１―エトキシカ
ルボニルアミノ―１，２，３，４，６，７，
12，12b―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―
ａ〕キノリジン５ｇを分離する。 ｂ この化合物をテトラヒドロフラン100mlに懸
濁する少量の水素化ナトリウム（油中、50％懸
濁液）を、薄層クロマトグラフイ―で新しい化
合物が現われるまで、還流温度でこの混合物に
添加する。反応が終了したら過剰の水素化物を
メタノールで分解し、混合物を酸性の水に注
ぎ、エチルエーテルで洗浄する。次いでこの混
合物をアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出す
る。生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに
かける。硫酸塩は、当モル量の硫酸のメタノー
ル溶液を加えることにより製造する。これは1/
２分子の水と共に結晶化する。m.p.＝265〜268
℃ 実施例25 （±）Ｎ―メチル―13―オキソ―
〔１，12〕―イミノメタノ―１，２，３，４，
６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン 実施例24a）で得た化合物を実施例16の方法で
還元し、実施例７に従つてエトキシカルボニル化
し、実施例22に従つて閉環する。 本発明に係る代表的化合物の構造及び物性を以
下の表１に示す。表にはシスまたはトランス配座
を示した。 【表】 【表】 式（）の化合物およびその薬学的に許容し得
る酸付加塩を薬理実験にかけたところ、抗酸素欠
乏症活性および／または血管拡張作用を示した。 毒性 本発明化合物のスイス系マウスにおける50％致
死量（LD50）を図式法によつて求めた。経口投
与の場合のLD50は500〜1000mg／Kg以上であつ
た。 減圧による酸素欠乏症 減圧（185mmＨｇ）にすることによつて酸素を
追い出した雰囲気中にマウスを入れ、動物の生存
時間を観察する。この生存時間は、組織、特に脳
の酸素飽和を促進し得る試剤を与えることにより
延長される。被験化合物を実験開始30分前に、
種々の投与量で経口投与した。対照群に対する相
対的生存時間の延長％を計算した。 MannおよびWhitneyの方法で得られた結果を
統計的に分析した（対照動物群と比較した）。 ビンカミン200mg（有効であることが明らかに
されている量）を経口投与した場合と比較して、
式（）の本発明化合物の抗酸素欠乏症活性を評
価した。その結果、本発明化合物は投与量20〜
100mg／Kgでほぼ同等の生存時間を示した。しか
し大部分はビンカミン200mg／Kgの場合より長い
生存時間を示した。 末梢血管拡張作用 体重16〜28Kgの雑種犬（雄）をペントバルビタ
ール（30mg／Kg、静注）で麻酔し、実験中ペント
バルビタール（２〜５mg／Kg／時間）を連続的に
注入して麻酔を継続し、被験化合物を投与した。
動物には人工呼吸を行なつた。 末梢血管拡張作用は、大腿動脈の平均血流量の
変化を記録することにより測定した。化合物は水
に溶解し、マウスに静脈内投与した時のLD50値
の1/800、1/400、1/200、1/100、1/50、1/20、1/
１０に相当する量を伏在静脈に注入した。本発明化
合物は少投与量で血流を増加し、その効果は長期
間続いた。 抗酸素欠乏症活性および血管拡張作用を有する
本発明化合物は、覚醒障害の治療、特に脳におけ
る脈管障害および老人病にみられる脳硬化症に起
因する行動障害の治療に、また、頭蓋外傷性全身
障害によるてんかん性めまいの治療に、代謝性脳
疾患の治療に、うつ状態の治療に、そして末梢系
循環障害および手足の動脈病の治療に使用するこ
とができる。 従つて、本発明は式（）の化合物および／ま
たはその塩を活性成分として含有し、ヒト及び動
物に投与するのに適した種々の賦形剤を含むあら
ゆる医薬組成物を得供するものである。投与方法
は経口、非経口または直腸内投与であつてよい。 １日の投与量は５〜250mgとすることができる。
従つて１投与単位は通常の賦形剤と共に、例えば
活性成分を１〜50mg含有するものであつてよく、
錠剤、被覆錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、経口
用または注射用懸濁液または溶液、坐剤などの形
にすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、Ｒは水素、-C1―C4アルキル、（C1―C4
アルコキシ）カルボニルまたはアリールカルボニ
ル、-Aは水素、Ｂは水素またはC1―C4アルキルを
表わす。ただしＡとＢは一緒になつて
【式】―CO―、CH2CH2―または― CH2CO―を表わしてもよく、ここでR1は水素ま
たは（C1―C4アルコキシ）カルボニルを表わ
す。］ で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の
化合物およびその塩。 ２ １位および12b位の水素原子がトランス配座
の第１項に記載の化合物。 ３ トランス（±）１―アミノ―１，２，３，
４，６，７，12，12b―オクタヒドロ―インドロ
［２，３―ａ］キノリジンの名称を有する第１項
に記載の化合物およびその塩。 ４ トランス（±）13―オキソ―［１，12］―イ
ミノメタノ―１，２，３，４，６，７，12，12b
―オクタヒドロ―インドロ［２，３―ａ］キノリ
ジンの名称を有する第１項に記載の化合物および
その塩。 ５ 式（）： ［式中、Ｒは水素、C1―C4アルキル、（C1―C4
アルコキシ）カルボニルまたはアリールカルボニ
ル、Ａは水素、Ｂは水素またはC1―C4アルキル
を表わす。ただしＡとＢは一緒になつて
【式】―CO―、―CH2CH2―または― CH2CO―を表わしてもよく、ここでR1は水素ま
たは（C1―C4アルコキシ）カルボニルを表わ
す。］ で示されるラセミ体若しくはエナンチオマーの形
の化合物またはその塩を必須成分として含有する
抗酸素欠乏症剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813844A FI813844L (fi) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | Nya terapeutiskt anvaendbara indolokinoliziner och ett foerfarande foer deras framstaellning |
| AU78159/81A AU7815981A (en) | 1981-12-01 | 1981-12-02 | Derivatives from indoloquinolizine |
| ZA818413A ZA818413B (en) | 1981-12-01 | 1981-12-03 | Indoloquinolizine derivatives |
| NO814191A NO814191L (no) | 1981-12-01 | 1981-12-09 | Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater |
| JP56199465A JPS58105988A (ja) | 1981-12-01 | 1981-12-09 | インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813844A FI813844L (fi) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | Nya terapeutiskt anvaendbara indolokinoliziner och ett foerfarande foer deras framstaellning |
| AU78159/81A AU7815981A (en) | 1981-12-01 | 1981-12-02 | Derivatives from indoloquinolizine |
| ZA818413A ZA818413B (en) | 1981-12-01 | 1981-12-03 | Indoloquinolizine derivatives |
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| JP56199465A JPS58105988A (ja) | 1981-12-01 | 1981-12-09 | インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58105988A JPS58105988A (ja) | 1983-06-24 |
| JPS6342627B2 true JPS6342627B2 (ja) | 1988-08-24 |
Family
ID=27507243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56199465A Granted JPS58105988A (ja) | 1981-12-01 | 1981-12-09 | インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2713643B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-06-07 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1981
- 1981-12-01 FI FI813844A patent/FI813844L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-02 AU AU78159/81A patent/AU7815981A/en not_active Abandoned
- 1981-12-03 ZA ZA818413A patent/ZA818413B/xx unknown
- 1981-12-09 NO NO814191A patent/NO814191L/no unknown
- 1981-12-09 JP JP56199465A patent/JPS58105988A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| AU7815981A (en) | 1983-06-09 |
| FI813844L (fi) | 1983-06-02 |
| ZA818413B (en) | 1982-12-29 |
| NO814191L (no) | 1983-06-10 |
| JPS58105988A (ja) | 1983-06-24 |
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