CS220313B2 - Způsob výroby nových derivátů naftyridinu - Google Patents

Způsob výroby nových derivátů naftyridinu Download PDF

Info

Publication number
CS220313B2
CS220313B2 CS239477A CS239477A CS220313B2 CS 220313 B2 CS220313 B2 CS 220313B2 CS 239477 A CS239477 A CS 239477A CS 239477 A CS239477 A CS 239477A CS 220313 B2 CS220313 B2 CS 220313B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
optionally
pharmaceutically acceptable
addition salts
Prior art date
Application number
CS239477A
Other languages
English (en)
Inventor
Koletar Gabor I Kle
Henry Najer
Jean-Pierre G Lefevre
Regis Duppont
Don P R L Giudicelli
Claude C H Morel
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7610773A external-priority patent/FR2358146A1/fr
Priority claimed from FR7639035A external-priority patent/FR2374905A2/fr
Priority claimed from FR7707248A external-priority patent/FR2383181A2/fr
Priority claimed from FR7707249A external-priority patent/FR2383182A2/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CS220313B2 publication Critical patent/CS220313B2/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů naftyridinu ve formě racemátů nebo optických isomerů, obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-oxopropylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu s výhodou fluorbenzylovou nebo chlorbenzylovou skupinu, acetylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce — (CH2)n—R‘, kde n je 1 nebo 2 a R‘ značí skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo kyanovou, a
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, u kterých buď
Ri znamená atom vodíku a Ř2 znamená methoxylovou skupinu v poloze 10, anebo
Ri a Rz znamenají atomy vodíku, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
Podstata výroby nových derivátů naftyridinu způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát tryptaminu obecného vzorce II
ve kterém
R2 má shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinou' glutarovou, mající v poloze alfa keíonovou skupinu, vzorce III
HOOC \
c=o
CH2 ]
CH2 /
HOOC (III) získaný meziprodukt se cyklizuje v prostředí kyseliny chlorovodíkové a ethanolu na sloučeninu obecného vzorce IV
ve kterém
Rz má shora uvedený význam, která se pak nechá reagovat buď s aldehydem obecného vzorce R9CHO, v němž Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropyl, fenyl nebo halogenfenyl, v kyselém prostředí, nebo s kyselinou obecného vzorce R9COOH, v němž Rg má shora uvedený význam, v přítomnosti borohydridu sodíku, nebo s halogenidem obecného vzorce RiX, v němž Ri má shora uvedený význam a X zna čí atom halogenu, v přítomnosti uhličitanu sodného, nebo se sloučeninou obecného vzorce CH2=CH—R‘ , v němž R‘ má shora uvedený význam, nebo s acylhalogenidem obecného vzorce
R10COX , v němž R10 značí skupinu methylovou, cyklopropylovou nebo fenylovou a X značí atom halogenu, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na adiční soli a/nebo optické isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou použitelné jako léčiva v medicíně humánní, tak i veterinární.
Všechny sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu mohou tvořit dva optické isomery, ( + ) a ( —), jelikož atom uhlíku v poloze 3a je asymetrický. V následujících příkladech se získávají racemáty uvedených sloučenin.
Uvedené dva isomery, cis a trans, mohou být rozděleny pomocí sloupcové chromatografie.
Při výrobě sloučenin postupem podle vynálezu se vychází z tryptaminu, anebo některého jeho derivátu, který se kondenzuje s kyselinou glutarovou s ketoskupinou v poloze alfa. Potom se provede cyklizace za tvorby indoloj 3,2,1-de J'[ 1,5 ] -naftyridinového jádra a na konec se popřípadě uskuteční různé reakce umožňující zavedení žádaných substituentů do tohoto jádra nebo přeměnu již existujících substituentů, nebo změnu stupně nasycení molekuly.
Dále uvedená reakční schémata znázorňují hlavní cesty získávání sloučenin obecného vzorce I.
CYKLIZACE
Schéma A — Ri = H
HOOC
CHjCH. +.
'nhz c~o < CH
HC1/CZHSOH --->
u 1 COOH /CHZ
HOOC- CHZ
PODROBNĚ POSTUPY — VARIANTY
Schéma B
nebo chemická hydrogenace
Schéma C
Schéma E
Schéma F
O
S
Schéma J
Redukce se provádí s výhodou v nižším alkoholu pomocí alkalického borohydridu, při teplotě místnosti.
Vzniklé dva diastereoisomery se oddělí chromatograficky.
V předchozích schématech mají substituenty Ri, Rs, R‘ a n význam uvedený u obecného vzorce I, Rg znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropyl, fenyl nebo halogenfenyl a Rvi znamená methyl, cyklopropyl nebo fenyl a X značí atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu.
Následující příklady ilustrují uskutečnění vynálezu, aniž by ho omezovaly, a poskytnou detaily postupů uvedených ve schématech A až J.
Postup podle schématu A (první metoda cyklizacej byl uskutečněn v podstatě způsobem popsaným Táborským a Mclsacsem (j. Med. Chem. 1964, 7, 135) pro příbuzné sloučeniny. Proto zde nebude připomínán.
IČ a NMR spektra, jakož i analýzy potvrzují struktury sloučenin.
Příklad 1 l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6H-indolo[ 3,2,1-de í([ 1,5 l-naftyridin-6-on a jeho methansulfonát (postup Bj [Ri = CHs, Ra = H]
Do baňky obsahu 50 ml se za míchání přidá 2,26 g (0,010 molu) l,2,3,3a,4,5-heahydro-6H-indolo[ 3,2,1-de) [ 1,51 -naftyridin-6-onu (získaného podle schématu A) 3 g (0,059 molu) 98% kyseliny mravenčí a 2,5 g (0,024 molu) 30% formaldehydu.
Získaný roztok se zahřeje k varu a pak ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do 250 ml vody, a to se promyje dvakrát 100 ml benzenu. Vodná fáze se pak alkalizuje uhličitanem sodným, přičemž produkt vykrystaluje.
Produkt se překrystaluje z minimálního množství diisopropyletheru a získá se tak 1,2 g l,2,3,3a,4,5-hexahydro-5-methyl-6Hindolo[3,2,l-del [l,5)-naftyridin-6-onu o t. t. 95 °C. Výtěžek je 50% a struktura byla potvrzena pomocí IČ a NMR spekter.
Při přípravě methansulfonátu se suspenduje 5 g (0,0208 molu) předchozí sloučeniny v 50 ml methanolu a k tomu se přidá 2,110 g kyseliny methaosulfonové (tj. 10% přebytek). Získaný roztok se míchá 15 minut a k němu se přidává po kapkách 500 ml bezvodého diethyletherň, což způsobí bohatou krystalizaci. Po jednohodinovém míchání se odsají krystaly methansulfonátu a rekrystalují z minimálního množství isopropanolu. Získá se tak 6,3 g methansulfonátu 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6H-indolof 3,2,1-de 1 11,5 l-naftyridin-6-onu o t. t. 188 3C. Výtěžek je 85 %.
Příklad 2 l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-cyklopropylmethyl· -6H-indolo[ 3,2,1-de] [ Í.5]-naftyridin-6-on (postup C j
Do trojhrdlé baňky obsahu jednoho litru, opatřené míchadlem, se vnese roztok 33,8 ml (0,430 molu) kyseliny cyklopropankarboxylové v 500 ml benzenu a k tomu se přidá v malých dávkách 5 g (0,130 molu) natriumborohydridu tak, aby teplota nepřekročila 25 CC. Toto přidávání trvá kolem 4 hodin. Pak se směs nechá stát při teplotě místnosti přes noc.
Příští den se k roztoku přidá najednou
5,5 g (0,0243 molu) l,2.3,3a,4,5-lie’abydro-6H-indolo [ 3,2,1-de) [ 1,51 -naftyridin-6 onu a směs se zahřívá k varu 5 hodin.
Po ochlazení se k reakční směsi přidá 500 ml vody a uhličitan sodný do alkalického pH. Benzenová fáze se oddělí od vodné, která se extrahuje dvakrát po 100 ml benzenu a extrakty se přidají k původnímu extraktu. Tento roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří do sucha. Zbytek je olej, který zkrystaluje po přidání diisopropyletheru. Produkt se překrystaluje dvakrát z minimálního množství stejného etheru a získá se tak 3,2 g 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-5-cyklopřopylmethyl-6H-indolo(3,2,l-del,[l,5]-naftyridin-6-onu o t. t. 126 °C.
Příklad 3 l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-(2-kyanoethyl)-6H-indolo [ 3,2,1-de ] [ 1,5 ] -naftyridin-6-on (postupy D a E) (Rl = — CHz—CH2—C=N, R2 = H)
1. Postup D
Do 250 ml baňky se vnese za míchání 5 g (22 mmolu) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]-naftyridin-6-onu rozpuštěného v 100 ml methylethylketonu, jakož i 4,7 gramu (44 mmolu) uhličitanu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hodinu. Pak se k suspenzi přidá 8 g (60 mmolů) bromopropionitrilu a 5 g (30 mmolů) 'jodidu draselného a pokračuje se ve varu po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí, minerální soli se odfiltrují, filtrát se odpaří do sucha a získá se tak zbytek, který po chromatografii na koloně silikagelu Merck 7734 pomocí směsi benzen ethanol 7 : 3 poskytne 4,3 g sloučeniny o t. t. kolem 155 °C.
Po dvou krystalizacích za horka a za studená se izoluje 2,7 g (výtěžek 44 °/oj 1,2,3, 3a,4,5-hexahydro-3-(2-kyanoethylj-6H-indolo[3,2,1-de] [1,5]-naftyridin-6-onu o t. t. 156 až 157 °C.
2. Postup E
Do 100 ml baňky opatřené míchadlem se pod dusíkem vnese 4,52 g (0,020 molu) 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[3,2,l-de(] [1,5]-naftyridin-6-onu suspendovaného v 30 ml absolutního ethanolu a 3 ml akrylonitrilu.
Pak se směs vaří 24 hodiny pod zpětným chladičem. Při ochlazování dochází ke krystalizaci. Krystaly se odsají a rekrystalují z minimálního množství bezvodého ethanolu. Získá se 3,4 g l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-(2-kyanoethyl) -6H-indolo [ 3,2,1-de j [ 1,5 ] -naftyridin 6 onu. Tato sloučenina má stejné vlastnosti jako sloučenina získaná postupem D.
Příklad 4 l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3benzyl-6H-indolo[3,2,l-dej[l,5]-naftyridin-6-on (postup F) (Rt = CsIHCO, Rz - II)
Do 250 ml baňky se dá roztok 4 g (0,017 molu) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo[ 3,2,1-de] [ l,5]-naftyridin-6-onu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 2 ml pyridinu a 4 ml benzoylchloridu a směs se míchá 16 hodin při 20 CC.
Hydrochlorid pyridinu utvořený během reakce se odsaje, filtrát se promývá vodou do neutrality promývacích vod. Pak se filtrát suší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří do sucha. Získané krystaly se rozpustí v petroletheru a rekrystalují z minimálního množství methanolu. Získá se 4,8 g (výtěžek 82 %) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-benzoyl-6H-indolo[3,2,1-de] [1,5 j-naftyridin-6-onu o t. t. 171 až 172 °C.
Příklad 5 l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3,6-dimethyl-6-hydroxy-6H-indolo [ 3,2,1 de j [ 1,5 j -naftyridin (postup G) (Ri = CHs, Rz = H)
Obvyklým způsobem se připraví methylmagnesiumjodid z 5 g hoblin hořčíku, 75 ml bezvodého diethyletheru a 11 ml (25 g nebo-li 0,420 molu) methyljodidu.
K získanému roztoku, ochlazenému na 0° Celsia, se přidá po kapkách a pod dusíkem roztok 5 g (0,028 molu) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6H-indolo [ 3,2,1-de ji[ 1,5 ]-naftyridin-6-onu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přidávání se provádí tak, aby se teplota nezvýšila nad 5 °C. Když je přidávání ukončeno, reakční směs se ještě míchá 1 hodinu 30 minut při 0 CC. Nadbytek magnesia se rozruší pomalým přidáváním ledové vody a směs se konečně vlije do 1000 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, přičemž dojde ke krystalizaci. Produkt se rekrystaluje z minimálního množství octanu ethylnatého a získá se tak 2,5 g (výtěžek 47 %) l,2,3,3a,4,5-heahydro-3,6-dimethyl-6-hydroxy-6H-indolo[ 3,2,1-dé] [l,5]-naftyridinu o t. t. 194 °C.
Příklad 6 l,2,3,3a-tetrahydro-3,6-dimethyl-4H-indolo[ 3,2,1-de ]t[ 1,5]-naftyridin (postup H) (Ri = CHs, Rz = H)
Do 250 ml baňky se přidají 4 g (0,0156 molu) l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3,6-dimethyl-6-hydroxy- 6H-indolo [ 3,2,1-de ] [ 1,5 j -nafty ridinu, 60 ml benzenu a 60 ml pyridinu a obsah se míchá do úplného rozpuštění. Pak se přidají 4 ml oxychloridu fosforu, baňka se uzavře chlorkalciovou rourkou a v míchání se pokračuje 2 hodiny při 25 °C. Získaná sraženina se nalije do 1500 ml vody. Organická fáze se dekantuje, vodná fáze se extrahuje dvakrát 200 ml benzenu, organické fáze se spojí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným, filtrují a konečně odpaří do sucha. Získá se zbytek ve formě pryskyřice, který se nejdříve podrobí působení petroletheru; pak se krystaluje z minimálního množství diisopropyletheru a získá tak 1,2 g (výtěžek 32 °/o) 1,2,3,3a tetrahydro-3,6 dimethyl-4H indoloj3,2,1-de] [1,5]-naftyridinu o t. t. 89 °C.
Sloučeniny připravené podle vynálezu byly podrobeny farmakologickému zkoumání.
1. Toxicita
Letální dávka 50 (LD 50} sloučenin byla stanovena na myších kmene CD 1 pomocí grafické metody.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce II pro určitý počet zástupců sloučenin.
2. Hypobarická anoxie
Myši kmene CD 1 byly udržovány v atmosféře ochuzené kyslíkem, což se uskutečnilo snížením tlaku na 25,33 kPa odpovídajícímu 5,25 % kyslíku.
Zaznamenával se čas přežívání zvířat. Tento čas se prodlouží po podání činidel schopných podpořit tkáňovou oxidaci, zejména tkáně mozkové. Zkoumané sloučeniny jsou podávány intraperitoneálně v několika dávkách, 10 minut před započetím pokusu. Procento prodloužení času přežití počítáno vzhledem k hodnotám získaným s kontrolními zvířaty. Střední aktivní dávka je ta, která prodlouží čas přežití o 100 %, se určí graficky.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce II pro určitý počet zástupců sloučenin.
3. Vliv na trvání „spánku“ indukovaného 4-hydroxymáselnanem sodným
Tento vliv byl stanoven působením sloučenin na trvání „spánku“ indukovaného 4-hydroxymáselnanem sodným (GHB) u krys.
Použitá zvířata jsou krysí samci kmene Charles Rlver o hmotnosti 200 ± 20 g. Zvířatům je podán alloforin v dávce 1 mg/kg intraperitoneální cestou a podrobena umělému dýchání pomocí masky přiložené na čenich (dýchací frekvence: 50/min; objem dechu: 14 ml). Před pokusem se provede ligatura esofagu, aby se zamezilo vniknutí vzduchu do žaludku.
Elektrody kortikální čelně-parietální a okcipitální dovolují záznam elektrokortikografické aktivity pomocí polygrafu Grass, model 79 P, rychlostí 6 mm/s. Zvíře se připraví k pokusu lokální anestézií (2% xylokain). Krysy se udržují po celou dobu pokusu při stálé teplotě (37,5 °C). Deset minut po ukončení preparace krysy se jí vstříkne intravenosně do ocasní žíly dávka 200 mg/ /kg 4-hydroxymáselnanu sodného.
Dávky 10 a 30 mg/kg zkoumaných sloučenin jsou zvířeti podány intraperitoneálně 3 minuty po podání 4-hydroxymáselnanu sodného.
Zhodnocení záznamu se uskuteční v 15mlnutovém intervalu 75 minut po injekci „GHB“. Během této doby analýzy se stanoví celkové trvání spánku. Série 15 kontrolních zvířat dovoluje zpřesnit trvání „spánku po GHB“.
Statistická analýza výsledků byla provedena testem „U“ podle Mann-Whitneye.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Farmakologická studie sloučenin podle vynálezu ukazuje, že jsou účinné v testu hypobarické ano- ie u myší, a že jsou jen málo toxické, a že mají významný budicí vliv v testu „spánku“, vyvolaného 4-hydroxymáselnanem sodným.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají současně antianoxickou a psychotropní účinnost, mohou být použity v terapii pro léčení poruch bdělosti, zejména při boji proti potížím, jež je možno připsat vaskulárním poruchám mozku a cerebrální sklerose v geriatrii, jakož i pro léčení duševních nepřítomností vyvolaných kraniálními traumaty a léčení depresivních stavů.
TABULKA I
m. s. = methansulfonát
Sloučenina číslo Rl R2 Metoda Báze nebo sůl Teplota tání, °C
2 (př.l) CH3 H B báze m. s. 95 188
3 C2H5 H B báze 114
4 (př.2) “CHZ---O H C báze 126
5 C8H5CH2— H D báze m. s. 174 227—230
6 (př. 3) —CHzCHjCN H DE báze 156
7 (př. 4) CeíDCO— H F báze 171—172
11 H CHa (10) A báze 170—172
12 n-C?H7 H B báze 111—113
13 Í-C3H7 H D báze 161
14 CHaCO— H F báze 174
15 O— co- H F báze 134
16 0 H D báze 160
Sloučeni- Ri R2 Metoda Báze nebo sůl Teplota tání,
na číslo °C
17 H D báze 165
18 H D báze 148
19 -CHz— CHz— COOCHj ; h E báze m. s. 122—125
213—215
20 CH3 CII3 (10) B báze 108—109
33 —CH2CH2COCH3 H E báze 100
34 — CH2COOC2H5 - H D m. s. 203
35 —CH2CH2CHOHCH3 H J báze isomer A 144
báze isomer B 115
38 CH3 CH3O (10) B m. s. 245—246
52 H Cl(10) A báze 161—163
53 CH3 Cl (10) B báze 118—119
54 H F (10) A báze 123—125
55 CHj F (10) B báze 146—147
56 —CHz—CH2COCH3 Cl (10) E báze 135—136
57 —CHí—CH2COCH3 F (107) E báze 124—125
62 —CH2COCH3 H D báze 135—136
63 —CH2CHOHCH3 H J báze isomer A 164,5—165,6
báze isomer B 142—143
64 *-CH?,CH.2—COCH3 CHs (10) D báze 120—121
65 H Cl (11) A báze 145—146
66 CH3 ci (9) B báze 168—169
67 -CHz—CH2—COCH3 F (10) D báze 140—142
68 -CH2— CH2—COCH3 Cl (10) D báze 113—114
69 CH3 CHs (9) B báze 145—151
rozkl.
70 C2H5 Cl (10) D báze 124—125
72 H Cl (9) A báze 195—196
73 H CH3 (8) A báze 76—78
Farmaceutické přípravky obsahující slou- nými pro jejich podávání, mohou být podá-
čeniny vyráběné způsobem podle vynálezu vány zejména perorálně nebo parenterálně.
anebo jejich soli jako aktivní složky v kombinaci s obvyklými pomocnými látkami vhodDenní dávkování 10 do 100 mg.
se může pohybovat od
TABULKA II
Sloučenina Akutní toxicita DL 50 Hypobarická anoxie i. p.
(mg/kg j i. p.
2 (báze) 85 6
2 (m. s.) 52 4,5
3 58 9
1 (m. s. cisj 170 4
33 170 8
35 (báze isomer A) 150 9
38 65 8
52 165 9,5
53 150 8
62 190 10
Sloučenina Toxicita mg/kg TABULKA III Aktivita Celkové Odchylka
i. v. i. p. počet dávka trvání v min v %
zvířat mg/kg i. p. vzhledem ke kontrolám
Kontrola 11 105 155 15 6 30 54,12 ±2,07 34,08 ±1,21 —37
19 m. s. 103 680 6 30 38,59±l,20 —28
52 110 165 6 30 32,35 ±5,02 —40
6 10 37,34 ±3,35
54 — 100 6 30 28,28 ±4,28 —47
6 10 40,01 ±5,00 —26
56 — 575 6 30 30,39 ±3,01 —43
6 10 43,07 ±3,26 —20
63 isomer A 75 125 6 30 34,52 ±2,14 —36
65 — 54 6 10 34,51 ±1,42 —36
69 — 88 6 10 29,46 ±1,27 —45
PŘEDMĚT

Claims (6)

  1. VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů naftyridinu obecného vzorce ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-oxopropylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, s výhodou fluorbenzylovou nebo chlorbenzylovou skupinu, acetylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce — (CHzh—R‘, kde n je 1 nebo 2 a R‘ značí skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo kyanovou, a
    Rz znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, u kterých bud
    Ri znamená atom vodíku a R2 znamená methoxyskupinu v poloze 10, anebo
    Ri a Rz znamenají atomy vodíku, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se derivát tryptaminu obecného vzorce II
    CH-CHZ
    NHZ (II) ve kterém
    Ra má shora uvedený význam, kondenzuje s α-ketoglutarovou kyselinou vzorce III
    HOOC
    C=O
    CHz
    CHz /
    HOOC (III) získaný meziprodukt se cyklizuje v prostředí kyseliny chlorovodíkové a ethanolu na sloučeninu obecného vzorce IV ve kterém
    Rz má shora uvedený význam, která se pak popřípadě nechá reagovat bud s aldehydem obecného vzorce R9CHO, v němž Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropyl, fenyl nebo halogenfenyl, v kyselém prostředí, nebo s kyselinou obecného vzorce R9COOH, v němž R9 má shora uvedený význam, v přítomnosti borohydridu sodíku, nebo s halogenidem obecného vzorce RiX, v němž Ri má shora uvedený význam a X značí atom halogenu, v přítomnosti uhličitanu sodného, nebo se sloučeninou obecného vzorce CHz = = CH—R‘, v němž R‘ má shora uvedený význam, nebo s acylhalogenidem obecného vzorce R10COX, v němž R10 značí skupinu methylo220313
    1S vou, cyklopropylovou nebo fenylovou a X značí atom halogenu, a vzniklá racemická směs se popřípadě rozdělí na optické isomery a/nebo vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou na adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropy'méthylovou skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, acetylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —CH?,—CH:;—R‘, v němž R‘ značí methoxykarbonylovou skupinu nebo kyanovou skupinu,
    R? znamená atom vodíku nebo skupinu methylovou, a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se tryptamin nebo jeho derivát kondenzuje s aketoglutarovou kyselinou vzorce III, získaný meziprodukt se cyklizuje za vzniku indolo[3,2,1-de] [l,5]naftyridinové sloučeniny obecného vzorce IV a do vzniklého jádra se popřípadě zavedou výše uvedené substituenty nebo se modifikují existující substituenty v rozsahu výše uvedených substituentů, nebo se modifikuje stupeň nasycení molekuly v rozsahu výše uvedených substituentů, a vzniklá racemická směs se popřípadě rozdělí na optické isomery a/nebo se získané sloučeniny popřípadě převedou v adiční soli farmaceuticky vhodnými kyselinami.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce indolo[3,2,l-de] [l,5]naftyridinové sloučeniny obecného vzorce IV a do vzniklého jádra se popřípadě zavedou výše uvedené substituenty, nebo se modifikují existující substituenty v rozsahu výše uvedených substituentů, a vzniklá racemická směs se popřípadě rozdělí na optické isomery a/nebo vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou na adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu a
    R? znamená atom halogenu, a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se triptamin obecného vzorce II kondenzuje s a-ketoglutarovou kyselinou vzorce III, získaný meziprodukt se cyklizuje za vzniku indolo[3,2,l-de] [1,5]naftyridinové sloučeniny obecného vzorce IV a do vzniklého jádra se popřípadě zavedou výše uvedené substituenty, nebo se existující substituenty modifikují v rozsahu výše uvedených substituentů, nebo se modifikuje stupeň nasycení molekuly v rozsahu výše uvedených substituentů, a vzniklá racemická směs se popřípadě rozdělí na optické isomery a/nebo vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou na adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykíopropylmethylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu,
    3-hydroxybutylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu,
    R? znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu, a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se tryptamin obecného vzorce II kondenzuje s α-ketoglutarovou kyselinou vzorce III, získaný meziprodukt se cyklizuje za vzniku ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 3-oxobutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, acetylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —CH?-—CH?—R‘, v němž R‘ značí methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyíovou skupinu nebo kyanovou skupinu a
    R? znamená atom halogenu, methylovou
    229313 skupinu nebo ethylovou skupinu, a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se tryptamin nebo jeho derivát obecného vzorce /7
    CHT CH?
    I ,<
    M/7 /?
    ve kterém
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, a
    Rz má shora uvedený význam, kondenzuje s derivátem α-ketoglutarové kyseliny vzorce III, potom se provede cyklizace za vzniku indolo[3,2,l-de] [l,5]naftyridinové sloučeniny obecného vzorce IV, načež se popřípadě zavedou do jádra výše uvedené substituenty nebo se modifikují již existující substituenty nebo stupeň nasycení molekuly v rozsahu výše uvedených substituentů, a vzniklá racemická směs se popřípadě rozdělí na optické isomery a/nebo se vzniklé sloučeniny převedou popřípadě v adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
  6. 6. Způsob podle bodu 6 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce ve kterém
    Ri znamená 2-oxopropylovou skupinu nebo 2-hydroxypropylovou skupinu a
    Rz znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se naftyridin obecného vzorce ve kterém
    Rž má shora uvedený význam, uvede v reakci s 2-oxopropylchloridem a získaný keton se popřípadě redukuje a vzniklá racemická směs se popřípadě rozdělí na optické isomery a/nebo se vzniklé sloučeniny popřípadě převedou v adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
CS239477A 1976-04-13 1977-04-12 Způsob výroby nových derivátů naftyridinu CS220313B2 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7610773A FR2358146A1 (fr) 1976-04-13 1976-04-13 Derives de la tetrahydro-1,2,3,3a indolo(3,2,1-de) (1,5)naphtyridine
FR7632219 1976-10-27
FR7639035A FR2374905A2 (fr) 1976-12-24 1976-12-24 Derives de naphtyridine
FR7707248A FR2383181A2 (fr) 1977-03-11 1977-03-11 Derives de naphtyridine
FR7707249A FR2383182A2 (fr) 1977-03-11 1977-03-11 Nouveaux derives de naphtyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS220313B2 true CS220313B2 (cs) 1983-03-25

Family

ID=27515402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS239477A CS220313B2 (cs) 1976-04-13 1977-04-12 Způsob výroby nových derivátů naftyridinu

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS220313B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
US5358953A (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
JPS6131104B2 (cs)
PT86082B (pt) Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
JPH02167279A (ja) アポビンカミン酸誘導体
US4190657A (en) Naphthyridine derivatives
FI79314C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider.
US4806545A (en) (-)-1β-ethyl-1α-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12, 12Bα-octahydroindolo(2,3-A)quinolizine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
CS220313B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů naftyridinu
US5580877A (en) Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia
EA005071B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
Kluge et al. Tricyclic aryl-substituted anticoccidial azauracils
JP5632368B2 (ja) チエニル−およびフラニル−イソキノリノン、ならびにそれらの使用方法
US3862947A (en) Intermediate for production of alkoxy derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
PT92494B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do indol
JP3512236B2 (ja) ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法
JPH0153275B2 (cs)
HU195214B (en) Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
CS220344B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů naftyridinu
US3517012A (en) 1,4-diaza-bicyclo-(4,4,0)benzo-(1,2,h)-decane compounds
FI88039C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon