CS220344B2 - Způsob výroby nových derivátů naftyridinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výrioby nových derivátů naftyridinu ve formě racemátů nebo optických isoměrů, obecného vzorce I

ve kterém

Ri znamená atom viodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-to'XOpnopyloviou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-oxobutylolvou skupinu, 3-hydróxybutylovou skupinu, cyklOpropylmethylovOu skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, s výhodou fluorbenzylovou nebo chlorbenzylovóu skupinu, acetylovou skupinu, cykliopropylkarhonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce — (CH2)_n—R’, kde n je 1 nebo 2 a R’ značí atom vodíku, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbónylovou skupinu nebo kyaniovou skupinu,

Ř2 znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu a

Ř6 znamená skupinu obecného* vzorce —-COŘ7, kde Rz značí hydroxylovou skupinu, alkoxyltoivou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo* cyklopropylamlinioivou skupinu, jakož 1 jejich farmaceuticky vhodných solí.

Podstata výroby nových derivátů naftyridinu způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát tryptaminu obecného vzorce II (II) v němž

R znamená atom vodíku, alkylovOu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklOpropylmethylovOu skupinu nebo· benzyloivou skupinu a

Ř2 m|á shora uvedený význam, uvede do reakce s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce III

ReOOC \

ch₂

I

CH—CHO /

ReOOC (III) v němž

Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a získaný meziprodukt se nechá reagovat v prostředí kyseliny chlorovodíkové s alkoholem obecného vzorce R7’H, v němž R7 znamená aikiolxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ze vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

v němž

R, R2 a R7’ mají shora uvedený význam, a v případě, kdy R znamená atom vodíku se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV nechá popřípadě reagovat s aldehydem obecného¹ vzorce RgCHO v kyselém prostředí nebití s kyselinou obecného vzorce R9COOH v přítomnosti borohydridu sodného, přičemž R9 v obou vzorcích znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklioprioipylovOu skupinu, fenylovou skupinu nebo haloigenfenylovou skupinu, nebo s halogenidem obecného vzorce RiX, v němž Rl má shora uvedený význam s výjimkou atom vodíku a X značí atom halogenu, v přítomnosti uhličitanu sodného^ nebo se sloučeninou obecného¹ vzorce CH2=CH—R’, v němž R’ má shora uvedený význam, nebo s hallogenidem kyseliny obecného vzorce R10COX, v němž R10 znamená methylovou skupinu, cyklopiropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a X značí atom halogenu, a v případě, kdy R znamená totéž co Ri, se vzniklá slloučenina obecného¹ vzorce IV převede na kyselinu obecného vzorce I, v němž

R7 znamená hydroxylovou skupinu, nebo na kyselinu, potom na chlorid kyseliny a nakonec na amid obecného vzorce I, v němž R7 znamená aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo cyklopropylaminovOu skupinu, a vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou v sOli.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou použitelné jak v medicíně humánní, tak i veterinární.

Všechny sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu mohou tvořit dva optické isomery, ( + ) a ( —), jelikož atom, uhlíku v poloze 3a je asymetrický. V následujících příkladech se získávají racemáty uvedených sloučenin.

Kromě tohoi, sloučeniny obecného¹ vzorce I, u kterých Re je alkoxykarbonylovou skuplpnou, jeví též cis/trans isomerii vzhledem k vazbě 3a, 4.

Tytoi dva isomery, cis a trans, mOihou být rozděleny pomocí sloupcové chromatografie.

Při výrobě sloučenin postupem podle vynálezu se vychází z tryptaminu, anebo některého jeho derivátu.

Tryptamin neblo některý jeho derivát obecného vzorce

H ve kterém

R znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl, benzyl, popřípadě halOgenbenzyl a

Rz má shora uvedený význam, se kondenzuje s karbonylOvanými deriváty dikyselin nebo jejich alifatických diesterů, jako například kyselinou glutarovou s ketoskupinoiu v α-poloze nebo kyselinou jantarovou s aldehydoviou skupinou v a-poiloze, a pak se provede cyklizace za tvorby indolo[3,2,l-de] [l,5]-naftyridinového jádra a konečně se popřípadě uskuteční různé reakce umožňující zavedení žádaných substituentů do tohoto jádra nebo přeměnu již existujících substituentů, nebo změnu stupně nasycenosti molekuly.

Níže uvedená reakční schémata znázorňují hlavní cesty získávání sloučenin obecného vzorce I.

Schéma A : Ri = R, Re = COR7’

R&OOC

R_t

CHfCHi

Ϊ J NHR

N

CH, H + i ² /

CH-C

V°^C

N-R

H /CH

RfOOC-CH^COORs

R?H/ HCl·

MODIFIKACE CYKLU' BÁZE

Obecné schéma

PODROBNÉ POSTUPY (VARIANTY) Schéma B

Schéma C

Schéma D

O

R<Á ŇH Nů._zCO₃

O

Schéma Ε

Schéma J

Redukce se provádí s výhodou v nižším alkoholu pomocí alkalického, borohydridu, při tepltotě místnosti.

Schéma K

Vzniklé dva diastereoisomery se oddělí chromatograficky.

Hydrolýza esteru a přeměna hydrochloridu kyseliny na volnou kyselinu se provedou klasickými metodami.

Schéma L

NH2 nebto amin odpovídající amid

Chlorid kyseliny se připraví s výhodou pomocí thtonvlchloridu a přeměna na amid se uskuteční klasickým způsbbem.

V předchozích schématech mají Ri, Rz, R6, Rz, R’ a n význam uvedený u vzorce I,

Re značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethyl,

Rg značí atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropyl, fenyl nebo haiogenfenyl,

Rto znamená methyl, cyklopropyl nebo fenyl a

X znamená atom halogenu, zejména chloru, hromu nebo jodu.

Následující příklady ilustrují provedení vynálezu, aniž by ho nějak Omezovaly, a obsahují podrobnosti postupů uvedených ve schématech A až L.

Postup podle schématu A (první metoda cyklizace] byl uskutečněn v podstatě způsobem popsaným Táborským a Mclsaesem (j. Med. Chem. 1964, 7, 135) pro příbuzné sloučeniny. Proto zde nebude blíže objasňován.

IČ a NMR spektra, jakož i analýzy potvrzují struktury připravovaných sloučenin.

Příklad 1

Methylester kyseliny l,2,3,3a,4,5-hexahydro-3-methyl-6-oxo-6H-i ndolo [ 3,2,1-de ] [l,5)-naftyrldin-4-karboxylové a jeho methansulfonát (postup A) (Rl = CH₃, Rz — H, R₆ = COOCH3)

Isomery cis a trans

K roztoku 48 g (0,23 mol) N_b-methyltryptaminu ve 2 litrech benzenu se přidá 60 g (0,30 mol) diethylesteru kyseliny a-formyljantarové, připravené podle Payota a Groba (Helv. Chim. Acta 1954, 37, 1269) nebo Tocanneho· á Aslselineaua (Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 3346).

Získaný roztok se intenzívně míchá jednu hodinu, pak se zahřeje k varu a vaří pod zpětným chladičem 4 hodiny za oddělování vznikající vody pomocí Dean-Starkova přístroje. Po ochlazení se k roztoku přidá 1 litr 3N kyseliny chlorovodíkové, směs se intenzívně míchá čtvrt hodiny a pak se alkalizuje zředěným roztokem amoniaku. Organická a vodná fáze se oddělí a vodná se extrahuje vícekrát octanem ethylnatým!.

Po spojení se organické fáze promyjí několikrát vodou, pak se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 70 g, tj. 65 — 70 % oleje, který po· škrábání ztuhne. Získaná látka je směsí dvou isiomerů, cis a trans, jak ukazuje chromatografie na tenké vrstvě a NMR spektrum. Jde o intermediární diester, derivát l,2,3,4-tetrahydro-3-methylpyrido[3,4-b] indolu

I

CH^COOC

Vs⁰

O

Produkt se použije v surovém stavu pro následující reakční stupeň. Vzorek čištěný pro analýzu krystalizací z petroletheru taje při 92 °C.

Do přístroje pro tlakové reakce se vnese roztok 6 g (0,016 mol) předchozího surového diesteru v 125 ml methanolu. Tento roztok se nasytí při 0 °C plynným chlorovodíkem a pak zahřívá v autoklávu na 120 °C po dobu 20 hodin.

Bo ochlazení se reakční směs vlije do roztoku amoniaku a pak extrahuje několikrát octanem ethylnatým. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se olejovitý zbytek, který se chromatografuje na sloupci silikagelu pomocí dichlormethanu obsahujícího 10 až 15 % acetonu.

Sloučenina, která se eluuje první, je iso·merem 3 a,4-H, H-cis. Získá se ve výtěžku 48 až 50 Teplota tání 205 °C.

Sloučenina, která se eluuje jako druhá, je isomerem 3a, 4-H, H-trans. Získá se ve výtěžku 20 až 25 %. Teplota tání 163 °C.

Jeden ekvivalent roztoku kyseliny methansulfonové v ethylacetátu se přidá po kapkách k roztoku cis-isomeru báze ve stejném rozpouštědle.

Po 30minuttoivém míchání se sraženina odsaje a rekrystaluje z ethanolu. Teplota tání )>270 °C. Výtěžek 75 až 85 %.

Stejným způsobem se získá methansulfo220344 nát trans-islomleru báze, který taje při 257 až 258 °C.

Příklad 2

Methylester kyseliny l,2,3,3a,4,5-hexahydrio^

-6-oxo-6H-indolo[ 3,2,1-de ]^![ 1,5]-naftyridin-4-karboixylové (postup A) (Rl — R2 = H, Rs — COOCHs) isiomery cis a trans.

1. Tryptamin (23 g; 0,14 mol) se rozpustí za horka v 100 ml bezvodého methanolu a po ochlazení se k roztoku přidá po kapkách a za míchání roztok 30 g (0,15 mol) diethylesteru kyseliny a-formyljantarové v 50 mililitrech bezvtodého methanolu. V míchání se pokračuje jednu hodinu po ukončení přidávání, pak se směs ochladí na 0°C a k tomu ste přidá 75 ml koncentrované kyseliny sírtoívé (d = 1,84) za udržování teploty směsi při 0 °C.

Reakce se ukončí zahříváním reakční směsi na 100 °C po dobu jedné hodiny. Po iochlazení se reakční směs nalije do 1,5 litru ledové vody, odfiltruje se růžová vločkovitá sraženina, filtrát se neutralizuje 150 ml 28% amoniaku tlak, aby vnitřní teplota směsi nepřekročila 10 až 15 °C. Vzniklá sraženina se extrahuje dichlormethanem, spojené organické extrakty se priomyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Po filtraci Sé rozpouštědlo odpaří a gumovitý zbytek (hmotnost 39 g, výtěžek 98 %) se chromatografuje na dvou kilogramech silikagelu Merck, (0,063 — 0,2) pomocí směsi dichlormethanu a acetonu 7 : 3.

Tak se získá 14 g (výtěžek 37 %) prvního produktu o t. t. 166 °C, pak se elucí acetonem získá 14,6 g (výtěžek 38 %) druhého produktu o t. t. 195 °C.

NMR spektra ukazují, že tyto dvě sloučeniny jsou geometrickými Isomery; isomer o t. t. 166 °C má strukturu trans, zatímco isomer o t. t. 195 °C má strukturu cis.

Jde o cis a trans isiomery methylesteru kyseliny l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6H-indoloí 3,2,1-de ]i[ 1,5 ] -naftyridin-4-karboxylové.

Příklad 3

Methylester kyseliny l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-indolo [ 3,2,l-deJ[ 1,5 ] -naftyridin-4-karboxamid (postup L) řfy- R« H;RýCONH—<] )

K suspenzi 3 g l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxodndolO[ 3,2,1-de ]J1,5]-naftyridin-karboxylové kyseliny (isoměru cis, připraveného podle schématu K) v 100 ml dichlorethanu se přidá 0,011 mol bezvodého pyridinu (tj.

0,9 ml) a reakční baňka se vnoří do chladicí lázně. Po několika okamžicích se k tomu přidá 1 ml thionylchloridu (0,011 mol), baňka se vyndá z ledové lázně a obsah míchá 2 h. 30 min. při teplotě místnosti [s nasazeným chlorkalctovým uzávěrem).

Pak se přidá 0,33 molu cykloprioipylaminu (kolem 2 ml) a znovu míchá 2h. 30 min. Konečně, po přidáni roztoku 100 ml 0,5N-NH4OH se zase míchá, dekantuje, vodný roztok extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Organické roztoky se spojí a promyjí vodou, vysuší síranem sjodným a po filtraci odpaří. Získá se 800 mg N-cyklopropyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-6H-indolo[ 3,2,1-de ],'[ 1,5 ] -naftyridln-4-karboxamidu o t. t. 230 °C.

Příklad 4

Methylester kyseliny l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-oxo-10-fluor-6H-indiollo[3,2,l-de][ 1,5 ] -naftyridin-4-karbolxylové (postup

A) (Ri = H, R₂ = 10 F, Re = COOCH3 — — 2 stereolsomery)

5-Fluortryptaminu se uvolní v dekantační baňce třepáním suspenze 9,1 g (.0,042 molu) 5-f luortryptamin-hydrochloridu ve vodě a etheru, v přítomnosti zředěného amoniaku. Fáze se oddělí, etherová fáze se promyje vlodou a vysuší síranem Sodným. Ether se odpaří ve vakuu. Zbytky vody se odstraní odpařováním s benzenem ve vakuu. Zbývající olej se rozpustí ve 150 ml bezvOdéhio diethyletheru a k tomu se přidá molekulární síto 4A (Merck, 10 g), pak 9 g (0,044 mol) diethylesiteru kyseliny α-formyljantarové. Reakční směs se ponechá míchat jednu noc při teplotě místnosti. Síto· se pak odfiltruje. Do filtrátu se zavádí proud plynného chlorovodíku, který způsobí vysrážení světle hnědé pryskyřice, která se pomalu mění na bílé krystaly. Ponechá se míchat ještě 30 minut po· ukončení zavádění plynu a ether se odsaje. Sraženina se suspenduje v 50 ml bezvodého methanolu a k roztoku se za míchání přidá koncentrovaná kyselina sírová (25 ml). Směs se zahřívá jednu hodinu při 100 °C. Ochladí se ponořením do ledové lázně a naleje se na drcený led. pH se upraví na alkalickou reakci přídavkem potřebného množství amoniaku. Pak se extrahuje dichlormethanem, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpař? dosucha. Získá se pevný zbytek, vážící 9,1 g (výtěžek 70 %). Tento se chromatografuje na 600 g silikagelu 60 Merck 0,063 — 0,2 pomocí směsi dichtormethan-aceton 7 : 3.

Nejméně polární produkt, sloučenina A, vážil 3,6 g (výtěžek 27 %).

Nejpolárnější produkt, sloučenina B, vážil 2,8 g (výtěžek 21 %).

Sloučeniny A a B se krystalují odděleně z nejmenšíh© potřebného množství octanu e220344 thylnatého. A poskytuje 2,8 g (výtěžek 22 procent) očekávané sloučeniny, t. t. 172 °C, Odpovídá isomeru H3_a — Hí trans. B poskytuje 1,9 g (výtěžek 15 %) sloučeniny ot. t. 214 °C. Odpovídá isomeru H3_a — H4 cis.

Sloučeniny připravené podle vynálezu byly podrobeny farmakoioigickému zkoumá-

Claims (6)

1. Letální dávka 50 (LDsoj sloučenin byla stanovena na myších kmene CD 1 pomocí grafické metody.

   Výsledky. jsou uvedeny v tabulce II pro určitý počet zástupců sloučenin.
2. 2. Hypobarická anoxie

   Myši kmene CD 1 byly udržovány v atmosféře ochuzené kyslíkem, což se uskutečnilo snížením tlaku na 25,33 kPa, odpovídajícímu 5,25 % kyslíku.

   Zaznamenával se čas přežívání zvířat. Tento čas se prodlouží po podání činidel schopných podpořit tkáňovou oxidaci, zejména tkáně mozkové. Zkoumané sloučeniny jsou podávány intraperltoneálně v několika dávkách, 10 minut před započetím pokusíu. Procento prodloužení času přežití bylo počítáno vzhledem k hodnotám získaným s kontrolními zvířaty. Střední aktivní dávka, to je ta, která prodlouží čas přežití o 100 %, se určí graficky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II pro určitý počet zástupců sloučenin.

   2 20344 tí id §

   O

   00 in O CM t 1 CM O CO O CM in CM CO in th 10 tn CO Aeí tn CM rH CM r4 τ—1 CM tH

   O O tn rH CO ΙΩ CO 05 CO tF CM CM rH CM CM

   Λ •a tn

   Š tu

   C ©

   N 'ideo

   ůi rt d rt rt rt rt a •^-4 O » $ 0 1 •w 0 1 •ř4 ς> ca +> 0) Ň rt ffi © - M 1 X. 05 N t/5 55 © - N X « §5 Φ ts rt sca s X 'a *co » X a x” . «©i 'Cti d rt Λ . ja -si ΧΛ » a 1 X5 4 a-0 mQ d d •d< B ca cti cti co cd co co co *»/

   Φ

   Λ rt ’S »

   E

   E

   I

   Til cd co rt cd <C <

   cd £

   I

   X tn •i—I

   O x* rt a

   tH oá to

   X

   O to to x x x x x o o x>

   <d

   H x

   X

   I

   TF cď

   CO (3a, 4-H, H-trans) 268

   C2H5 H —COOCH3 D m. S- 223 (3a, 4-H, H-cisj

   C2H5 H —COOC2H5 D iq. S. 231 (3a, 4-H, H-cisj mětansulfonát

   II «

   c-2 £7 >Λ

   0) rt >o >o § a n—» C f* *“<

   . o >t-i CO Λ

   CM co co

   CD · CO CO >54

   PU

   CM σ» . CO >ÉM n o

   tF rH CM

   TF TF sloučeni- Ri R2 Re Metoda Báze nebo sůl Konstanty t. t. (°C) na číslo

   0 O O Cd rH O CO O rd 00 CO τ—1 Cd CD Cd CO CO CO in 0 I> CO CO O) CD CD CO O Cd Cd Cd rd cd tH rd rd Cd i—l rd rd rd cd

   Cd

   Λ (př. 4] (3a, 4-H, H-trans] 172 báze (3a, 4-H, H-cis) 214 <0 tí cti fr<

   co tí ctí

   ÉM í§

   Ctí í-t co •»M o

   Φ Φ co o

   i

   CĎ o

   co •rM

   O

   X co •rM

   CJ

   I

   Q ΜΗ φ HM QJ HM _φ - N ~ íd ~ N - td ~

   S !. *~Q -3. _L . ^ _!-| xfi 'Φ ’Φ co

   CO »fM a

   I £

   co •rM

   O

   I . ffi co

   CO £

   Ctí co o

   O o

   o ctí co ctí co ctí co cti co ω

   S 2 s 4 s k Ctí ctí co co ctí ctí co řQ *6 ctí co

   T ΪΤ!

   ►Λ a) a> ht φ ^ω >-U Ň td tď - N .'Cti 'Ctí - 'Ctí £C '2 £ 40 & £ 40 < rO

   T « ctí co ctí co ctí co v

   o o

   u

   cd 2 2 to 2 0 tu to 2 o f to 2 0 0 to 2 0 O to to 2 2 u o 0 0 to 2 o O O 2 2 0 0 00 0 u O 0 5 0 0 0 0 o .1 u 0 0 I 1 J I 1 1 0 , l

   i* o

   tO to tO tO £ 2 £ 2

   O O O O co τϊ< m •tí Tjt

   CD

   Ttl ffil o

   rd

   Pd to o

   to o

   o o

   OJ o

   N o

   00 CD xp

   O‘ „2

   U

   I £

   o o

   in fcO

   O o

   o o

   Cd ffi £ o rd CO ÍO ÍO ffi

   CD sloučeni- Rl R2 R6 Metoda Báze nebo sůl Konstanty 1.1. (°C] na číslo

   CD O. ÍO O CO CO rH l^s Ή CM CM CM

   ca

   Φ n

   'Cd! Λ E .

   I ď

   CO to

   E o

   O o

   o o

   rd ta to

   E

   O w

   a

   E

   W 'Cd· -'Ctí cd co ce co

   CQ to

   E

   O o

   o o

   to

   E

   O o T-l

   CD CD ctf co
3. 3. Vliv na trvání „spánku” indukovaného
4. 4-hydroxymáselnanem sodným

   Tento vliv byl stanloven působením: sloučenin na trvání „spánku” indukovaného 4-hydroxymáslelnanem sodným (GHB) u léčených krys.

   Použitá zvířata jsou krysí samci kmene Charles River o hmotnosti 200 + 20 g. Zvířata byla léčena alloferinem v dávce 1 mg/ /kg intraperitoneální cestou a podrobena umělému dýchání pomocí masky přiložené na čenich {dýchací frekvence: 50/min; objem dechu: 14 ml). Před pokusem se provede lSgatura esofagu, aby se zamezilo· vniknutí vzduchu do žaludku.

   Elektrody kortikální čelně-parietální a okcípiitální dovolují záznam elektrokortikografické aktivity pomocí polygrafu Gnass, model 79 P, rychlostí 6 mim/s. Zvíře se připraví k pokusů lokální anestézií (2% xylokain). Krysy se udržují po celou dobu pokusu při stálé teplotě (37,5 °C). Deset minut po¹ ukončení preparace se kryse vstříkne intravenosně do ocasní žíly dávka 200 mg/ /kg 4-hydnOxymáselnanu sodného.

   Dávky 10 a 30 mg/kg zkoumaných sloučenin jsou zvířeti podány 'intraperitoneálně 3 minuty po· podání 4-hydroxymáselnanu sodného.

   Zhodnocení záznamu se uskuteční v 15minutovém intervalu 75 minut po Injekci „GHB”. Během této doby analýzy se stanoví celkové trvání spánku. Série 15 kontrolních zvířat dovoluje zpřesnit trvání „spánku po GBH”.

   Statistická analýza výsledků byla provedena testem „U” podle autorů Mann-Whitney.

   Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

   Farmakoliogická studie sloučenin podle vynálezu ukazuje, že jsou účinné v testu hypoíbarické anoxie u myší, jsou jen málo toxické a mají významný budicí vliv v testu „spánku” vyvolaného 4-hydroxymáselnanem sodným.

   Sloučeniny podle vynálezu, které mají současně antianoxickou a psychotnopní účinnost, mohou být použity v terapii k léčení poruch bdělosti, zejména při boji proti potížím, jež je možno připsat vaskulárním poruchám mozku a cerebrální skleróze v geriatrii, jakož i pro léčení duševních nepřítomností vyvolaných kraniálními traumaty a léčení depresivních stavů.

   Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu a/nebo je jich soli jako aktivní složky v kombinaci se všemi pomocnými látkami, vhodnými pro jejich podávání, mohou být podávány zejména cestou penorální nebo parenterální.

   Denní dávkování se může pohybovat od 10 do 100 mg.

   Tabulka II

   Sloučenina

   Akutní toxicita DLso (mg/kg)

   i. p.

   Hypobarická anoxie i. p.

   30 (m. s.) 110 9 31 (m. s. cis) 170 4 Tabulka III Sloučenina č. Toxicita mg/kg Aktivita Celkové trvání Odchylka i. v. i. p. počet dávka minut v % zvířat mg/kg vzhledem i. p. ke kontrolám

   Kontrola — — 15 54,12 + 2,07 — 1 47 185 3 40 32,01 + 2,59 —41 trans m. s. 49 — 600 6 30 38,51+ 3,12 —28 in. s. cis 6 10 35,22 + 2,26 51 —. 760 6 30 37,51 + 2,12 —30 58 — 190 6 30 36,08 + 2,47 —33 isomer cis 58 — 170 6 30 31,12 + 2,18 —42 isomer trans 60 — 725 6 10 34,22 + 2,47 —37 isomer cis

   pRedmět

   1. Způsob výroby nových derivátů naftyridinu obecného vzorce I ve kterém

   Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-oxopropylovou skupinu, 2-hydroxypropyloVou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, s výhodou fluorbenzylovou nebo chlorbenzylovou skupinu, acetyliovou skupinu, cyklopnopylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo: skupinu obecného vzorce — (CHz)n—R’, kde n je 1 nebo 2 a R’ značí atom vodíku, methtoxykar bony levou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo kyanovou skupinu,

   Rz znamená atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu nebo methloxyloVou skupinu a

   R6 znamená skupinu obecného vzorce —-COR7, kde R7 značí hydroxylovou skupinu, alkoxyloVon skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu, methylamimovou skupinu, dimethylaminlovou skupinu nebo cyklopropylaminovou skupinu, jakpž i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí, a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se derivát tryptaminu obecného vzorce II v němž

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a

   R2 má shora uvedený význam, uvede do reakce s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce III

   RsOOC

   CHz r

   CH—CHO

   Z

   RsOOC (ni)

   VYNÁLEZU v němž

   Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a získaný meziprodukt se cykllzuje v prostředí kyseliny chlorovodíkové půslobením alkoholu obecného· vzorce R7’H, v němž R7 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV v němž R, Rz a Rť mají shora uvedený význam;, a v případě, kdy R znamená atom vodíku, se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV nechá popřípadě reagovat s aldehydem obecného vzorce RgCHO v kyselém prostředí nebo s kyselinou obecného· vzorce RgCOOH v přítomnosti horlohydridu sodného, přičemž Rg v obou vzorcích znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo haliogenfenylovou skupinu, nebo s haliogenidem obecného vzorce RiX, v němž Ri má shoira uvedený význam mimo atom vodíku, v přítomnosti, uhličitanu Sodného, nebo se sloučeninou obecného vzorce CHz=CH—R’, v němž R’ má shora uvedený význam, nebo s· haliogenidem kyseliny obecného, vzorce RioCOX, v němž Rio znamená methylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a v případě, kdy R znamená totéž co· Ri, se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV převede na kyselinu obecného vzorce I, v němž R7 znamená hydroxylovou skupinu, nebo na kyselinu, potom na chlorid kyseliny a nakonec na amid obecného vzorce I, v němž R7 znamená aminovou skupinu, methylaminiovou skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo cyklopropylaminovou skupinu, a vzniklá racemická smíěs se popřípadě rozdělí na optické islomery a/nebo vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky vhodné ediční Soli.

   2. Způsob podle hodu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce ve! kter ém

   Ri znamená atom Vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethyllovoiu skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylOvou skupinu, acetylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu, benzoíylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —CHa—CH2R’, v němž R’ značí metboxykarbonylpvou skupinu, ethoxykarbonyloívou skupinu nebo kyanovou skupinu,

   Ra znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a

   R6 znamená skupinu Obecného vzorce —COOR7, v němž R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich edičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo optických isomeru, vyznačující se tím, že se tryptamin obecné hol vzorce II kondenzuje s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce III, kde Re má výše uvedený význam, získaný meziprodukt se cyklizuje za vzniku indoloi[3,2,l-de][l,5]naftyridinového jádra, a popřípadě se do vzniklého jádra zavedou výše uvedené požadované substituenty nebo se existující substituenty modifikují v rámci uvedených substituentů a/nebo se modifikuje stupeň nasycení molekuly v rámci uvedených substituentů, a vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou v soli a/nebo optické isomery.

   3. Způsob ptodle bodu 1 pro výrobu ηιοvých derivátů naftyridinu obecného vzorce ve kterém

   Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, 3-hydrioxybutylpvou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu,

   R2 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a

   Re znamená skupinu obecného vzorce —COR7, v němž R7 značí hydroxylovou skupinu, alkiojxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, dinfethylaminovou skupinu nebo cyklopropylaminovou skupinu, a jejich edičních siolí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo opticky aktivních isíomerů, vyznačující se tím, že se tryptamin obecného vzorce II kondenzuje s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce III, získaný meziprodukt se cyklizuje za vzniku indoloí3,2,1-de¹]'] 1,5]naftyridinového jádra a do vzniklého' jádra se popřípadě zavedou výše uvedené substituenty nebo se existující Substituenty modifikují v rámci uvedených substituentů, a vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou v Soli a/nebo Optické isomery.

   4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzor-

   Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu si 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, 3-hydroxybutylóvou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu,

   R2 znamená atom halogenu a

   R6 znamená skupinu obecného' vzorce —COR7, v němž R7 značí hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo' cyklopropylamlnoivou skupinu, a adičnícb solí těchto sloučenin s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se příslušně substituovaný tryptamin nebo jeho derivát kondenzuje s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce III, vzniklý meziprodukt se cyklizuje za vzniku indolo[3,2,l-de]itl,5]naftyridinového jádra a popřípadě se zavedou výše uvedené požadované substituenty nebo síe existující substituenty modifikují v rámci uvedených nebo se modifikuje stupeň nasycení molekuly v rámci uvedených substituentů, a vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou v soli a/nebo! opticky aktivní isioimery.
5. 5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce ve kterém

   Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopriopylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, halogenbenzylovou skupinu, acetylovou skupinu, cyklopropylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, skupinu obecného vzorce —CH2—CH2R’, v němž R’ značí atom vodíku, methokykarbonylovou skupinu, ethioxy220344 karboípylovou skupinu nebo kyaniovou skupinu,

   R2 znamená atom halogenu, methylovou nebo methoxylolvou skupinu a

   R6 znamená skupinu obecného vzorce —C0R7, v němž R7 značí hydrbxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminovOiu skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo cyklopropyláminovou skupinu, a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo opticky aktivních isomerů, vyznačující se tím, že se tryptamin nebo jeho derivát obecného vzorce ^CfW'z

   NHR ve kterém

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebol benzylovOíu skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, a

   R2 má shora uvedený význam, se kdindenzuje s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce III, pototm se cyklizací vytvoří indolo[3,2,l-de] [l,5]naftyridinové jádro a popřípadě se zavedou do- jádra výše uvedené požadované substituenty nebo· se modifikují existující substituenty nebo stupeň nasycení molekuly v rámci výše uvedených substituentů, a vzniklé sloučeniny sie popřípadě převedou v soli a/ /nebo optické isomery.
6. 6. ZpůsOb podle holdu 1 pro výrobu nových derivátů naftyridinu obecného vzorce ve kterém

   Ri znamená 2-oxopropylovou skupinu nebo 2-hydroxypropylovou skupinu,

   R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu a

   R6 znamená skupinu obecného vzorce —GOR7, v němž R7 značí hydroxylovou skupinu, alkoxylovOu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo cyklopropylaminovou skupinu, a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami a/nebo optických isomerů, vyznačující se tím, že se tryptamin nebo jeho derivát kondenzuje s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce III, získaný meziprodukt se cyklizuje na naftyridin 0becnéhb vzorce v němž R2 a Re mají shora uvedený význam, který se pak nechá reagovat s 2-oxopropylchloridem, vzniklý keton se popřípadě redukuje na výslednou sloučeninu a vzniklé sloučeniny se popřípadě převedou v soli a/nebo optické isomery.