KR20100038189A

KR20100038189A - 치료적 피라졸로퀴놀린 우레아 유도체

Info

Publication number: KR20100038189A
Application number: KR1020107000233A
Authority: KR
Inventors: 아란 피. 카프란; 바르샤 굽타
Original assignee: 헬리콘 테라퓨틱스 인코퍼레이티드
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2010-04-13
Also published as: ES2433566T3; US8343957B2; US20110071140A1; BRPI0812347A2; EP2164328A4; CN101686682A; EP2164328B8; EP2164328B1; US7863266B2; US20080306048A1; EP2164328A1; WO2008154442A1; JP2010529144A; AU2008261888A1; HK1142496A1; MX2009013205A; IL202286A0; CA2688405A1

Abstract

본 발명의 화학식 I의 신규 화학물 시리즈, 이를 GABA_A 수용체의 벤조디아제핀 부위에 결합시켜 GABA_A를 조절하는 데 사용하는 방법, 및 GABA_A 수용체 관련 장애의 치료용 의약품 제조에 있어 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물의 하나 이상의 GABA_A 소단위체들을 조절하는 방법을 제공한다.

Description

치료적 피라졸로퀴놀린 우레아 유도체{Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives}

관련 기술의 설명

억제성 신경전달물질인 γ-아미노부티르산(GABA)은 두 가지 다른 부류의 수용체인 GABA_A 및 GABA_B에 대한 리간드로 작용한다. GABA_A 부류는 리간드-개폐 이온 채널(ligand-gated ion channel)인 반면 GABA_B는 기본형의 7개의 트랜스멤브레인 G-단백질이 결합된 수용체이다. GABA_A 수용체는 α, β, γ 및 δ를 포함하는 수많은 소단위체(subunit)로 구성된다. GABA_A 수용체의 각각의 소단위체를 클로닝하여 지금까지 6개의 α 소단위체, 3개의 β 소단위체, 3개의 γ 소단위체 및 1개의 δ 소단위체의 존재가 확인되었다. 상기 수용체의 전체 구조는 적어도 하나의 α 소단위체, 하나의 β 소단위체 및 하나의 γ 소단위체를 최소 소단위체로 필요로 하는 오량체(pentamer)이다.

모두가 자연 내에 존재하지는 않지만, 상기 언급한 소단위체들의 다양성으로 인하여 GABA_A 수용체를 구성하는 소단위체의 10,000가지 이상의 조합이 가능하다. 생물학적 관련성을 갖는 것으로 확인된 특정 조합(랫트의 뇌에 상대적으로 풍부함)에는 α1β2γ2(43%), α2β2/3γ2(18%), α3βγ2/3(17%), α2βγ1(8%), α5β3γ2/3(4%), α6βγ2(2%), α6βδ(2%) 및 α4βδ(3%)가 포함된다(Barnard, E.A., et al. (1998) Pharmacol. Rev. 50: 291-313, 전체가 본 명세서에 통합됨).

벤조디아제핀, 스테로이드, 바비튜레이트, 에탄올 및 경련유발제(convulsant, 예를 들어 피크로톡신)에 대한 부위를 포함하여, GABA_A 수용체 상에는 상기 수용체의 활성을 조절하는 수많은 다른 소분자 결합 부위가 존재한다. 상기 GABA 결합 부위는 α/β 경계면에 위치해 있다. 많은 약제학적 연구들은 α/γ 경계면에 위치해 있는 벤조디아제핀 결합 부위(BZ-부위)에 결합하는 화합물들을 동정하는데 투자되어왔다. GABA의 결합은 약물들이 BZ-부위에 결합함으로써 주로 조절되며, 이는 수많은 다른 약리학적 반응을 일으킬 수 있다. GABA_A 기능의 효능제인 디아제팜 및 졸피뎀과 같은 약물들은 항불안제로 역사적 성공을 거두어왔다(Muller, W.E. (1988) Drugs of Today 24: 649-663, 전체가 본 명세서에 통합됨). 보다 최근의 연구는 이러한 약물들의 진정 및 최면 효과들이 주로 α1 소단위체 함유 수용체와의 상호작용 때문임을 시사하고 있으며, 따라서 불안완화 활성은 유지하면서 진정의 부작용은 감소시키기 위하여 α1βγ2보다 α2β2γ2 및 α3βγ2에 대한 선택적 활성을 갖는 약물을 탐색하는데 수많은 노력이 집중되어 왔다(Rudolph, U. F., et al. (1999) Nature 401 : 796-800, 전체가 본 명세서에 통합됨; Low, K.F., et al. (2000) Science 290: 131-134, 전체가 본 명세서에 통합됨; McKernan, R.M., et al. (2000) Nat. Neurosci. 3: 587-592, 전체가 본 명세서에 통합됨).

α5-소단위체는 기억 및 공간 탐색(spatial navigation) 역할을 하는 뇌의 일부인 해마에서 대부분 발견된다. 그 결과, 많은 연구들이 α5-함유 GABA 기능과 인지 사이의 관련성을 밝히는데 초점이 맞춰져 왔다. 수많은 연구결과들은 α5βγ2/3 GABA_A 수용체의 선택적 역효능(inverse agonism)이 수많은 동물 모델에서 기억 기능의 두드러진 향상을 나타낼 수 있음을 보여주었다. 특허 및 과학 문헌 모두에서 역효능제의 예가 증가해왔다(Yokoyama, N., et al. (1982) J Med. Chem. 25: 337-339, 전체가 본 명세서에 통합됨; Takada, S., et al. (1988) J Med. Chem. 31 : 1738-1745, 전체가 본 명세서에 통합됨; Atack, J.R., et al. (2006) European Journal of Pharmacology 548: 77-82, 전체가 본 명세서에 통합됨). 인지기능 활성제의 바람직한 양상은 α5에는 음성 조절을 나타내지만 경련 또는 진정과 같은 부작용을 최소화하기 위하여 α1, α2 또는 α3에는 낮은 조절을 나타내는 것이다. 아직까지 α5 선택적인 GABA_A 음성 조절제가 시판된 적이 없으며, 단지 제한적인 수만이 인간 임상 실험에 연구되어왔다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물, GABA_A 수용체의 벤조디아제핀 부위에 결합하고 GABA_A의 α5 소단위체를 음성적으로 조절하는 것으로 나타나는 상기 화합물의 용도, 및 GABA_A수용체 관련 장애의 치료에 유용한 의약품 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 양태, 측면 및 변형예

본 발명은 아래 양태, 측면 및 변형예를 제공한다:

본 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물에 있어서 하나 이상의 GABA_A 소단위체의 조절 방법을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, -C(O)NR_aR_b, -NR_aR_b, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아미노(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

각각의 R_a및 R_b는 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, (C₁-C₆)알킬OC(O)-, 또는 아릴OC(O)-이거나, R_a및 R_b는 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)_Z, 및 NR_C로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;

각 Z는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

각 R_C는 독립적으로 수소, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, -C(O)O(C₁-C₆)알킬, -C(O)O아릴, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬O(CH₂)_m-, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴O(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR_g(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR_g아릴, -S(O)_z(C₁-C₆)알킬, -S(O)_z아릴, -C(O)(C₁-C₆)알킬, 아릴C(O)-, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시이고;

각 m은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;

각 R_d는 수소, 할로, 옥소, 하이드록시, -C(O)NR_aR_b, -NR_aR_b, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R_e및 R_f는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, -S(O)_z(C₁-C₆)알킬, -S(O)_z아릴, -CONR_g(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬C(O)-, 아릴C(O)-, (C₁-C₆)알킬OC(O)- 및 아릴OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R_g는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

R₅및 R₆는 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)_Z, 및 NR_C로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;

R₇은 수소, 하이드록시, 할로, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Ar은 하나 이상의 R₈로 각각 임의 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

각 R₈은 독립적으로 수소, 할로, CF₃, CF₂H, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C₁-C₆)알킬, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -NR_aR_b, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.

본 방법의 한 양태에서, 상기 조절은 음성적이다. 본 방법의 다른 양태에서, 상기 조절은 양성적일 수 있다.

본원에 기술된 특정 양태들은 GABA_A 소단위체가 GABA_Aα5일 수 있는 방법에 관한 것이다. 본 방법의 한 양태에서, 상기 조절은 음성적일 수 있다. 본 방법의 다른 양태에서, 상기 조절은 양성적일 수 있다.

본원에 기술된 특정 양태들은 인지 기능 이상이 치료되는 조건에서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 인지 기능 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원에 기술된 특정 양태들은 동물에서 하나 이상의 GABA_A 소단위체의 조절에 유용한 의약품 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 방법의 한 양태에서 GABA_A 소단위체가 GABA_Aα5일 수 있다. 한 양태에서, 상기 조절은 음성적일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 조절은 양성적일 수 있다.

본원에 기술된 특정 양태들은 동물에서 인지 기능 이상의 치료에 유용한 의약품 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 방법의 한 양태에서, 상기 동물은 건강한 동물일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 동물은 노년기 동물일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 인지 기능 이상은 알츠하이머 질환 또는 기타 신경퇴행성 질환이다.

본원에 기술된 특정 양태들은 동물에서 정신 장애 치료에 유용한 의약품 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 방법의 한 양태에서, 상기 정신 장애는 불안 장애, 수면 장애, 우울 또는 정신분열증일 수 있다.

본원에 기술된 특정 양태들은 동물에서 α5 외의 GABA_A α 소단위체들의 조절로 호전되는 장애의 치료에 유용한 의약품 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 한 양태에서 상기 조절은 양성적일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 조절은 음성적일 수 있다.

본원에 기술된 특정 양태들은 치매, MCI, AAMI 및 정신착란의 기타 형태와 함께, 정신분열증, 알츠하이머, 파킨슨병, 피크병, 헌팅턴병 및 크로이츠펠트-야콥병과 같은 질환에 기인한 인지 기능 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 양태는 불안과 같은 기타 CNS 장애에 대한, 특별히 α5의 역효능제는 아닌 화합물의 용도에 관한 것이다.

본원에 기술된 특정 양태들은 기억력이 개선되는 조건에서 동물에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는 동물의 인지 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 동물은 건강하다. 한 양태에서, 기억력은 장기 기억력이다. 한 양태에서, 기억력은 단기 기억력이다.

본원에 기술된 특정 양태들은 동물에서 GABA_A α5 소단위체를 음성적으로 조절하여 동물에서 인지 기능을 향상시키는 의약품 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 동물은 건강하다. 한 양태에서, 기억력은 장기 기억력이다. 한 양태에서, 기억력은 단기 기억력이다.

한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

각 Z는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

각 m은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;

R_g는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

다른 양태는 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 Ia]

특정 양태에서, 예를 들어, R₅및 R₆이 이들이 부착된 질소와 함께 화학식 Ia의 화합물 내 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 환을 형성할 수 있다.

다른 양태는 화학식 Ib를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 Ib]

상기 식에서,

X는 N(R_c), O(산소), C(R_d)₂ 또는 S(O)_z이고;

z는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이며, 단 n이 0인 경우, X는 C(R_d)₂이다.

다른 양태는 화학식 Ic를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 Ic]

다른 양태는 화학식 Id를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 Id]

상기 식에서 n은 0, 1 또는 2이다.

특정 양태에서, n은 0일 수 있다. 다른 양태에서, n은 1일 수 있다. 또 다른 양태에서, n은 2일 수 있다.

특정 양태에서, R₂는 메틸이다. 다른 양태에서, R₂는 플루오로이다. 또 다른 양태에서, R₂는 OMe이다. 특정 양태에서, R₃은 메틸이다. 다른 양태에서, R₃은 플루오로이다. 또 다른 양태에서, R₃는 OMe이다.

특정 양태에서, R₂및 R₃은 플루오로이다. 다른 양태에서, R₂및 R₃은 메틸이다.

다른 양태는 화학식 Ie를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 Ie]

다른 양태는 화학식 II를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 II]

상기 식에서,

각 Y는 독립적으로 N 또는 C(R₈)이다. 특정 양태에서, R₅ 및 R₆은 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 각각 임의 치환된, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 환을 형성한다.

다른 양태는 화학식 IIb를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 IIb]

특정 양태에서, n은 0일 수 있다. 다른 양태에서, n은 1일 수 있다. 또 다른 양태에서, n은 2일 수 있다. 특정 양태에서, R₂는 메틸일 수 있다. 다른 양태에서, R₂는 플루오로일 수 있다. 또 다른 양태에서, R₂는 OMe일 수 있다. 특정 양태에서, R₃은 메틸일 수 있다. 다른 양태에서, R₃은 플루오로일 수 있다. 또 다른 양태에서, R₃는 OMe일 수 있다. 특정 양태에서, R₂및 R₃은 플루오로일 수 있다. 다른 양태에서, R₂및 R₃은 메틸일 수 있다.

다른 양태에서 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 IIc]

다른 양태는 화학식 IId를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 IId]

다른 양태는 화학식 IIe를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 IIe]

다른 양태는 화학식 IIf를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:

[화학식 IIf]

다른 양태에서, 화합물은,

, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 한 양태는,

a) 본원에 기술된 양태들 및 실시예들 중 임의의 화합물; 및

b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 GABA_A 소단위체, 특히 α5 소단위체에 음성적 또는 양성적 조절 작용을 나타내어, 인지 기능 이상, 예를 들어 알츠하이머 질환 또는 기타 신경퇴행성 질환, 정신 장애, 예를 들어, 불안 장애, 수면 장애, 우울 또는 정신분열증, 또는 기억력 장애 치료에 탁월한 효과를 나타낸다.

본 발명의 상세한 설명

정의

본원에서 사용되는 보통의 유기 약어들은 아래와 같이 정의된다:

Ac 아세틸

aq. 수성

Bu n-부틸

cat. 촉매

CDI 1,1'-카보닐디이미다졸

℃ 섭씨 온도

Dowtherm

디페닐에테르 및 바이페닐의 공융 혼합물

DBN 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔

DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔

DIEA 디이소프로필에틸아민

DMA 디메틸아세트아미드

DMF N,N'-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

Et 에틸

g 그람

h 시

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

iPr 또는 isopr 이소프로판올

LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석

Me 메틸

MeOH 메탄올

mL 밀리리터

Pd/C 활성 탄소 상의 팔라듐

ppt 침전물

rt 실온

TEA 트리에틸아민

Tert, t 3급

μL 마이크로리터

본원에 사용된 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, '알킬'이란 용어는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬 잔기는 어떤 알켄이나 알킨 잔기도 포함하지 않음을 의미하는 "포화된 알킬"기일 수 있다. "알켄" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 기를 나타내고, "알킨" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 기를 나타낸다. 알킬 잔기는 분지되거나 직쇄, 또는 고리형일 수 있다. 분지된 알킬기의 예는, 이소프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 직쇄 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고리형 알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 --O-- 결합을 통해 모분자에 공유 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 알콕시 기의 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 20의 1가의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타내며, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 20의 1가의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타내며, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 하나의 고리 또는 다중 접합 고리 모두의 호모시클릭(homocyclic) 방향족 라디칼을 의미한다. 더욱이, 용어 "아릴"은 접합 고리계를 포함하며, 여기서, 적어도 2개의 아릴환들, 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 약 9개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 오르토-접합 바이시클릭 카보시클릭 라디칼 및 적어도 하나의 아릴은 적어도 하나의 화학 결합을 공유한다. "아릴" 고리의 예는 임의 치환된, 페닐, 비페닐, 나프탈레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐, 플루오레닐, 인데닐, 및 인다닐을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클 기"는 고리계 백본에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는, 임의 치환된 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택된다. 용어 "헤테로사이클"은 다중 접합 고리계를 포함한다. 더욱이, 용어 "헤테로사이클"은 어느 정도의 포화도를 가질 수 있는 접합 고리계를 포함하는데, 단, 고리계 중의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아니다. 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리계는 치환 또는 비치환될 수 있고, 임의의 이용가능한 원자가, 바람직하게는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소를 통해 다른 기에 부착될 수 있다. 바람직한 모노시클릭 고리계는 4, 5, 6, 7, 또는 8원이다. 6원의 모노시클릭 고리는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 여기서, 각 헤테로원자는 개별적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되고, 고리는 5원, 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지며, 여기서, 각 헤테로원자는 개별적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택된다. 바람직한 바이시클릭 고리형 환계는 8 내지 12원이고 스피로사이클을 포함한다. 임의 치환기의 예는 옥소(=O)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 하나의 고리이든지 다중 접합 고리이든지 간에 방향족 헤테로시클릭 기를 의미한다. 접합 고리계에서, 하나 이상의 헤테로원자는 고리들 중 단 하나에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 벤조티아질, 벤족사질, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 티에닐 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "헤테로사이클"은 비-방향족 고리계에 접합된 헤테로아릴을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로원자"는 예를 들어, 산소, 황 및 질소를 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "아미노"는 수소, 알킬, 아릴, 또는 이의 조합으로 치환된 질소 라디칼을 의미한다. 아미노 기의 예는 -NH메틸, -NH₂, -N메틸₂, -N페닐메틸, -NH페닐, -N에틸메틸 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴알킬"는 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 아릴 기를 의미한다. 아릴알킬 기의 예는 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 헤테로아릴 기를 의미한다. 헤테로아릴알킬의 예는 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티오페닐에틸 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴옥시"는 --O-- 연결을 통해 모분자에 공유결합된 아릴 라디칼을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬티오"는 --S--연결을 통해 모분자에 공유결합된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 의미한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 용어 "카보닐"는 C=O (즉, 산소에 이중결합된 탄소)를 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "옥소"는 =0 (즉, 산소에 대한 이중결합)을 의미한다. 예를 들어, "옥소"로 치환된 시클로헥산은 시클로헥사논이다.

본 명세서에 사용된 용어 "알카노일"는 "알킬" 기로 치환된 "카보닐"을 의미하고, 이 "알카노일" 기는 "카보닐" 기의 탄소를 통해 모분자에 공유결합된다. 알카노일 기의 예는 메타노일, 에타노일, 프로파노일 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 메타노일은 통상 아세틸로서 알려져 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 라디칼은 라디칼을 함유하는 종(species)이 다른 종에 공유결합될 수 있도록 단일의 홀전자(unpaired electron)를 갖는 종을 나타낸다. 이런 이유로, 이 문맥에서, 라디칼이 반드시 자유라디칼인 것은 아니다. 오히려, 라디칼은 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 본 명세서에 사용된 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 교환하여 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환된 기는 다른 원자 또는 기에 대해 하나 이상의 수소 원자의 교환이 있는 비-치환된 모구조로부터 유도된다.

비대칭 탄소원자는 상기 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 및 에난티오머(enantiomer)뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함하는 모든 그와 같은 이성질체는 인용된 화합물의 범위 내에 포함시키고자 한다. 어떤 경우에, 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 모든 토토머 형태를 상기 범위에 포함시키고자 한다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유할 때, 화합물의 시스- 및 트랜스- 이성질체 형태가 존재할 수 있다. 시스- 및 트랜스-이성질체 모두 뿐만 아니라, 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물이 고려된다. 따라서, 본 명세서에서 화합물에 대한 언급은, 문맥에서 명확하게 달리 제시하고 있지 않으면, 모든 상기의 이성질체 형태를 포함한다.

다형체(polymorph), 용매화물, 수화물, 형태이성질체(conformer), 염, 및 전구약물 유도체를 포함하는 다양한 형태가 상기 양태들에 포함된다. 다형체는 화학식은 동일하나 상이한 구조를 가지는 조성물이다. 용매화물은 용매화(용매 분자의 용질의 분자 또는 이온과의 결합)에 의해 형성된 조성물이다. 수화물은 물의 혼입에 의해 형성된 화합물이다. 형태이성질체는 형태적인 이성질체인 구조물이다. 형태적 이성질현상은, 구조식은 동일하지만 회전 결합에 대해 형태가 상이한 분자(형태이성질체)의 현상이다. 화합물의 염은 당업자에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 염은 적당한 염기 또는 산을 화학양론적 당량의 화합물과 반응시켜서 제조될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "동물"은 조류, 파충류, 및 포유류(예를 들어, 사육 동물 및 인간)를 포함한다.

용어 "개체," "호스트(host)," "대상체," 및 "환자"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되고, 쥣과동물, 원숭이류, 인간, 농가 포유동물, 운동경기 동물, 및 애완 포유동물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 포유동물을 의미한다.

아래 제시되는 라디칼, 치환기 및 범위에 대한 값들은 단지 예시로써 제공되는 것이며 화학식 I의 화합물의 라디칼 및 치환기에 대해 지정된 범위 내의 다른 지정된 값 또는 다른 값을 배제시키는 것은 아니다.

특정 양태에서, Ar은 페닐, 4-메톡시페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-피리딜일 수 있다.

특정 양태에서, R₁은 수소일 수 있다.

특정 양태에서, R₂는 수소, 플루오로, 메틸, 모폴리닐 또는 메톡시일 수 있다.

특정 양태에서, R₃은 수소, 플루오로, 메틸 또는 메톡시일 수 있다.

특정 양태에서, R₄는 수소일 수 있다.

특정 양태에서, R₅는 메틸일 수 있다.

특정 양태에서, R₆은 메틸일 수 있다.

특정 양태에서, R₅ 및 R₆은 함께, 하나 이상의 R_d로 각각 임의 치환된, 피페라진, 피페리딘, 모폴린, 4-메틸피페리딘, 2,6-디메틸모폴린, 4-(2-메톡시에틸)피페라진, 4-이소프로필피페라진, 2-메틸피롤리딘, 4-페닐피페라진, 3,5-디메틸피페라진, 4-알릴피페라진, 4-하이드록시피페리딘, 4-플루오로피페리딘 또는 4-메틸호모피페라진일 수 있다.

제조 과정

화학식 I의 화합물의 제조 과정은 본 발명의 추가 양태로서 제공되며, 아래 공정에 의해 예시된다. 아래 공정에서 다른 언급이 없다면 일반적인 라디칼의 의미는 전술한 바와 같다.

화학식 I의 화합물은 아래 반응식 1에서 예시된 일반 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 4-하이드록시퀴놀린은 아닐린 1을 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트와 반응시켜 제조될 수 있다. 화합물 2는 옥살릴 클로라이드와 반응하여 4-클로로퀴놀린 3으로 전환된다. 피라졸로퀴놀린 4가 4-클로로퀴놀린 3과 아릴 히드라진의 반응에 의해 생성된다. 5-치환된 우레아(I)로의 변환은 피라졸로퀴놀린 4와 트리포스겐의 반응 후 아민 첨가에 의해 완성된다.

당업자는 호변이성화 또는 시그마결합 자리옮김(sigmatropic rearrangement)에 의해 다른 이성질체 형태로 존재할 수 있는 제시된 구조가 이 이성질체 형태를 포함하는 것임을 이해할 것이다.

반응식 1: 피라졸로퀴놀린-5-우레아의 일반 반응식, R₇ = H

a) 1당량 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트, 125℃, 3시간; b) Ph₂O, 환류, 30분 내지 3시간; c) 4당량 옥살릴 클로라이드, cat. DMF, 클로로포름, 환류, 3시간; d) 2당량 아릴 히드라진 또는 헤테로아릴히드라진, 2당량 트리에틸아민, O-크실렌, 환류, 12시간; e) 0.55당량 트리포스겐, 1.2당량 DIEA, CH₂Cl₂, 0-25℃, 2당량, HN-R₅R₆, 1.2당량 DIEA, 0-25℃.

일반 반응식 1은 화학식 I의 피라졸로퀴놀린-5-우레아 합성의 대표적인 합성 방법을 보여준다. 화학식 1의 아닐린을 가열하면서 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트와 반응시켜 첨가-제거 유형의 반응으로 고리화 전구체를 수득할 수 있다. 고리화 전구체의 열 고리화로 화학식 2의 하이드록시-퀴놀린을 제공한다. 단계 (b)에서 사용될 수 있는 용매로는 디페닐 에테르, Dowtherm

및 유사한 고비등점 안정한 용매를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 2의 하이드록시-퀴놀린을 할로겐화 용매 및 임의 성분인 촉매 DMF 중에서 염소화제를 사용하여 화학식 3의 클로로-퀴놀린으로 변환시킬 수 있다. 단계 (c)에서 사용될 수 있는 염소화제는 옥살릴 클로라이드, P(O)Cl₃, PCl₅, 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐 및 유사한 염소화제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계 (c)에 사용될 수 있는 용매는 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 유사한 용매를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 3의 클로로-퀴놀린을 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진과 반응시켜 화학식 4의 삼환의 옥소-피라졸을 형성할 수 있다. 단계 (d)에 사용될 수 있는 유기 염기는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸 아민(DIEA), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-메틸피페리딘 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계 (d)에 사용될 수 있는 용매는 o-크실렌, 크실렌, 클로로벤젠, 톨루엔 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 4의 화합물의 아민을 포스겐, 트리포스겐, CDI 등과 반응시키고 HNR₅R₆로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 또는, 화합물 HNR₅R₆의 아민을 포스겐, 트리포스겐, CDI 등과 반응시키고 화학식 4의 화합물과 배합시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 (e)에 사용될 수 있는 용매는 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 유사한 용매를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계 (e)에 사용될 수 있는 유기 염기는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIEA), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-메틸피페리딘 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

반응식 2: 4-메틸-피라졸로퀴놀린-5-우레아의 반응식

(R₁-R₄=H, R₉=메틸 또는 이소프로필, R₇=메틸, Ar=페닐):

a) 10당량 에틸아세토 아세테이트, 1.1당량 NaH, DMA, 125℃, 10분; b) POCl₃, 0.5시간; c) 2당량 아릴히드라진 또는 헤테로아릴히드라진, 2당량 트리에틸아민, o-크실렌, 환류, 12시간; d) 0.55당량 트리포스겐, 1.2당량 DIEA, CH₂Cl₂, 0-25℃, 2당량, 1-알킬-피페라진, 1.2당량 DIEA, 0-25℃.

반응식 2는 4-메틸-피라졸로퀴놀린-5-우레아 합성의 대표적인 합성법을 보여준다. 염기의 존재하에 화학식 3f의 이사토산 무수물을 에틸 아세토아세테이트와 반응시켜 하이드록시-메틸퀴놀린을 제공하며, 이는 염소화제를 사용하여 화학식 3g의 클로로-메틸퀴놀린으로 전환될 수 있다. 단계 (b)에서 사용될 수 있는 염소화제는 옥살릴 클로라이드, P(O)Cl₃, PCl₅, 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐 및 유사한 염소화제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 3g의 클로로-메틸퀴놀린은 아릴히드라진 또는 헤테로아릴히드라진과 반응하여 화학식 4i의 삼환의 옥소-피라졸을 형성할 수 있다. 단계 (c)에 사용될 수 있는 유기 염기는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸 아민(DIEA), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-메틸피페리딘 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계 (c)에 사용될 수 있는 용매는 o-크실렌, 크실렌, 클로로벤젠, 톨루엔 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 4i의 화합물의 아민을 포스겐, 트리포스겐, CDI 등과 반응시키고 HNR₅R₆로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 (d)에 사용될 수 있는 용매는 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 디메톡시에탄(DME), 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸 에테르 및 유사한 용매를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단계 (d)에 사용될 수 있는 유기 염기는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIEA), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-메틸피페리딘 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 I의 화합물 상에 치환이 키랄 센터를 함유한다면 화학식 I의 화합물은 부분입체이성체 또는 에난티오머의 단일 성분 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.

화합물이 충분히 염기성 또는 산성이어서 당업자에게 공지된 안정한 비독성 산염 또는 염기염을 형성할 수 있는 경우, 염으로의 화합물의 투여가 적합할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 생리학적으로 허용되는 음이온을 생성하는 산에 의해 생성되는 유기산 부가염, 예를 들어, 베실레이트, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트,

-케토글루타레이트 또는

-글리세로포스페이트이다. 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있으며, 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 중탄산염, 탄산염이 있다.

약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 익히 공지된 표준 공정, 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 적합한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬)염 또는 알칼리토금속(예: 칼슘)염이 또한 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물로 제형화되어 투여의 선택 경로, 즉, 경구 또는 비경구(정맥, 근육, 국소 또는 피하 경로에 의한)에 적합한 다양한 형태로 포유류 호스트, 예를 들어 인간 환자에게 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 비활성 희석제 또는 흡수가능한 식용 담체(assimilable edible carrier)와 같은 약제학적으로 허용가능한 비히클과 병용하여, 예컨대 경구적으로 전신 투여될 수 있다. 본 화합물은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉해질 수 있으며, 정제로 압축될 수 있거나 환자의 식이요법의 음식에 직접적으로 포함될 수 있다. 경구 치료 투여용으로, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 혼합될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 구강정, 트로키제(troches), 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제 및 오블라토(wafers) 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1 % 함유하여야 한다. 상기 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며, 간편하게는 주어진 단위 투여 형태(dosage form) 중량의 약 2 내지 약 60 % 사이일 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준에 도달할 수 있도록 하여야 한다.

또한, 상기 정제, 트로키제, 환약 및 캡슐제 등은 하기를 함유할 수 있다: 트라가칸트검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산 등과 같은 붕해제(disintegrating agent); 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 자당, 과당, 젖당 또는 아스파탐과 같은 감미제, 또는 박하, 동록유(oil of wintergreen) 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 상기 단위 투여 형태가 캡슐제일 경우, 상기 유형의 물질에 더하여, 식물성 기름 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환약 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 쉘락(shellac) 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서 자당 또는 과당, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 약학적으로 허용될 수 있는 것이어야 하며 사용되는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치로 포함될 수 있다.

또한, 상기 활성 화합물은 주입 또는 주사에 의하여 정맥 내 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물 또는 그 염의 용액은 무독성 계면활성제와 임의로 혼합되어 물에 녹여 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그 혼합물 및 기름에 녹여 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.

주사 또는 주입용으로 적합한 약제학적 투여 형태는 임의로 리포솜에 캡슐화된, 살균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제제(extemporaneous preparation)용으로 맞춰진 활성 성분을 포함하는 살균 수용성 용액 또는 분산액 또는 살균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종 투여 형태는 살균된 유체로서 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름, 무독성 글리세릴 에스테르 및 그 적당한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들면, 리포솜의 형성, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 또는 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의하여 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 당, 완충액 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 상기 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 모노스테아린산 알루미늄 및 젤라틴을 상기 조성물에 사용하여 이루어질 수 있다.

살균 주사용 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 필요한 경우 상기 열거한 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 녹이고 여과 살균을 수행하여 제조된다. 살균 주사용 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법으로서, 당해 기법에 의해 상기 활성 성분의 분말에 더하여 미리 살균 여과된 용액에 존재하는 임의의 추가적 소기의 성분이 수득된다.

국소 투여를 위하여, 본 화합물은 순수한 형태 즉, 화합물이 액체인 경우 적용될 수 있다. 그러나, 본 화합물은 고체 또는 액체인 피부학적으로 허용가능한 담체와 배합된 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.

유용한 고체 담체는 활석, 점토, 미정질 셀룰로오스, 실리카 및 알루미나 등과 같은 곱게 분쇄된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 혼합물을 포함하며, 여기에 본 화합물은 임의로 무독성 계면활성제를 보조적으로 사용하여 유효 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 방향제 및 추가적 항균제와 같은 보조제가 첨가되어 주어진 용도를 위한 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 도포되거나, 밴드 및 다른 드레싱에 스며들도록 사용되거나나 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 환부에 분사될 수 있다.

합성 중합체, 지방산, 지방산 염류 및 에스테르, 지방 알코올, 개질 셀룰로오스 또는 개질 미네랄 물질과 같은 증점제가 또한, 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 바를 수 있는 페이스트제(paste), 겔, 연고 및 비누 등을 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서 당해 화합물들의 시험관 내 활성 및 생체 내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 기타 동물에서의 유효 투여량을 인간에 외삽시키는 방법이 기술분야에서 숙련자에게 알려져 있다.

상기 화합물 또는 그 활성 염 또는 유도체의 치료에 사용하는데 필요한 양은 선택된 특정 염에 따라 달라질 수 있을 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 특성 및 환자의 나이 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 수행 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다.

그러나, 일반적으로 적절한 투여량(dose)은 약 0.15 내지 약 100 mg/kg, 예를 들면 1일 수여자의 kg 체중 당, 약 0.75 내지 약 50 mg과 같이 약 1 내지 약 75 mg, 바람직하게는 1 내지 90 mg/, 가장 바람직하게는 1 내지 60 mg의 범위일 수 있다.

상기 화합물은 예컨대 단위 투여 형태당 활성 성분의 1 내지 1000 mg, 알맞게는 10 내지 750 mg, 보다 알맞게는 5 내지 500 mg을 함유하는 단위 투여 형태로 알맞게 투여된다.

이상적으로는, 상기 활성 성분은 당해 활성 화합물의 최고 혈장 농도가 약 0.5 내지 약 75 μM, 바람직하게는 약 1 내지 50 μM, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 30 μM로 달성되도록 투여되어야 한다. 이러한 농도는 예를 들면, 임의로는 식염수 중에서 활성 성분의 0.05 내지 5% 용액의 정맥 내 주사에 의하여 달성될 수 있거나 활성 성분의 약 1-100 mg을 함유하는 볼루스(bolus)로서 경구적으로 투여될 수 있다. 바람직한 혈중 수치는 약 0.01-5.0 mg/kg/hr를 제공하는 연속적 주입에 의해 또는 약 0.4-15 mg/kg의 활성 성분을 함유하는 간헐적인 주입에 의해 유지될 수 있다.

원하는 투여량은 단일 용량 또는 예를 들면, 1일 2, 3, 4회의 하위투여(subdose)와 같은 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로 간편하게 제공될 수 있다. 하위투여 그 자체는 예컨대, 다수의 분리된 느슨한 이격 투여로 더 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의로는 단독으로 투여되거나, 노화 관련 기억력 장애(AAMI), 경증 인지장애(MCI), 알츠하이머병, 정신분열증(schizophrenia), 치매(dementia)(HIV 병, 파킨슨병, 두부 외상, 헌팅턴병, 픽병(Pick's disease), 크루츠펠트-야콥병으로 인함)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 중추신경계(CNS) 질환을 치료하는데 효과적인 하나 이상의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.

합성 실시예들

단계 1:

에틸 4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(2a)의 합성:

아닐린(1a)(9.3g, 0.1M) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(21.6g, 0.1M)의 혼합물을 110℃로 가열하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 진공 중 증발시켜 황백색의 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

2-페닐아미노메틸렌-말론산 디에틸 에테르를 15분 내지 2시간 동안 Dowtherm

중 환류시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고 고체를 여과로 수집하고 헥산으로 세척하여 조 에틸 4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트 2a를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2:

에틸 4-클로로-퀴놀린-3-카복실레이트(3a)의 합성:

에틸 4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트(2a)(2.17g, 0.01M)을 3시간 동안 옥살릴 클로라이드(5.16g, 0.04M) 및 75mL 클로로포름 중 0.4mL의 DMF와 함께 환류시켰다. 반응물에 0℃에서 150mL의 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 퀀칭(quench)시켰다. 클로로포름 층을 수집함으로써 조 생성물을 수득하고 이를 물 및 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 용매를 증발시켰다. 아세톤을 사용한 재결정화로 생성물을 수득하였다.

단계 3:

2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온(4a)의 합성:

20mL의 o-크실렌 중 에틸 4-클로로-퀴놀린-3-카복실레이트(3a)(2.35g, 0.1M)의 현탁액을 밤새 트리에틸아민(2.0mL, 0.02M) 및 페닐 히드라진(2.89g, 0.02M)과 함께 환류시켰다. 여과 후 고체를 냉 메탄올로 세척하여 조 생성물을 수득하였다.

단계 4:

실시예 1

5-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)-퀴놀린-3-온(5)의 합성:

2mL의 무수 메틸렌 클로라이드 중 2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온(4a)(0.261g, 1mM) 용액을 1시간 동안 0℃에서 및 2시간 동안 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.145g, 1.2mM) 및 트리포스겐(0.173g, 0.55mM)과 함께 교반하였다. 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.145g, 1.2mM) 및 4-메틸피페리딘(0.208g, 2mM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써 퀀칭시켰다. 유기 층을 수집하고 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조 후, 여과 및 진공 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (3H, d, J =6.59), 1.6 (4H,m), 1.84 (1H,m), 3.14 (1H,m), 3.30 (1H,m), 4.01, (1H,m), 4.60 (1H,m), 7.20 (1H, t, J = 8.57), 7.38 (1H, m), 7.68-7.42 (4H, m), 8.18 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.81 Hz). m/z 387.5 (MH+).

2-(2'-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온(4b):

페닐 히드라진 하이드로클로라이드 대신 2-플루오로페닐 히드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 4a의 합성에 대해 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.13-7.46 (3H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 6.87, 1.37 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.24 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.24, 1.09 Hz), 8.70 (1H, d, J = 6.31 Hz). m/z 280.3 (MH+).

2-(4'-메톡시페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온(4c):

페닐 히드라진 하이드로클로라이드 대신 4-메톡시페닐 히드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 4a의 합성에 대해 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3.76 (3H, s), 6.98 (1H, q, J = 5.50 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.33 Hz), 7.55 (1H, m), 7.70 (2H, m), 8.05 (1H, q, J = 5.09 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.33 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.96 Hz), 8.70 (1H, d, J = 6.31 Hz). m/z 292.4 (MH+).

에틸 6-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트 (2b):

아닐린 대신에 4-플루오로아닐린을 사용하여 2a의 합성에 대해 단계 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J = 7.080 Hz), 4.1 (2H, q, J = 7.08 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.30, 2.93 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.03, 4.63 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.27, 2.93 Hz), 8.56 (1H, s). m/z 236.5 (MH+).

에틸 4-클로로-6-플루오로-퀴놀린-3-카복실레이트 (3b):

2a 대신에 2b를 사용하여 3a의 합성에 대해 단계 2에 기술된 공정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (3H, t, J = 7.08 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.08 Hz), 7.63 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 9.52, 2.68 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.27, 5.37 Hz), 9.15 (1H, s). m/z 254.6 (MH+).

8-플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (4d):

3b 및 페닐 히드라진을 사용하여 4a의 합성에 대해 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.16 (1H, t, J = 13.67 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.56 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 8.54, 2.93 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.27, 4.88 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.27, 2.93 Hz), 8.18 (2H, dd, J = 7.58, 1.95 Hz), 8.73 (1H, s). m/z 280.5 (MH+).

에틸 6,7-디플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실레이트 (2c):

아닐린 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 2a의 합성에 대해 단계 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J = 7.08 Hz), 4.1 (2H, q, J = 7.08 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.30, 2.93 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.63, 9.03 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.27, 2.93 Hz), 8.56 (1H, s). m/z 254.3 (MH+).

에틸 4-클로로-6,7-디플루오로-퀴놀린-3-카복실레이트 (3c):

2a 대신 2c를 사용하여 3a의 합성에 대해 단계 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (3H, t, J = 7.08 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.08 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.79 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.78 Hz), 9.23 (1H, s). m/z 271.6/ 273.6 (M⁺/M+2). m/z 272.6(MH+).

7,8-디플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (4e):

3c 및 페닐히드라진을 사용하여 4a의 합성에 대해 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.18 (1H, t, J = 7.82 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.30, 7.33 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 11.22, 7.32 Hz), 8.18, 3H, m), 8.90 (1H, s). m/z 298.2 (MH+).

에틸 4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카복실레이트 (2d):

아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하여 단계 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J = 6.86 Hz), 3.81 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.86 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.06, 3.02 Hz), 7.53 (2H, m), 8.45 (1H, s). m/z 248.3 (MH+).

에틸 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카복실레이트 (3d):

2d를 사용하여 단계 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J = 7.14 Hz), 3.99 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.14 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.33, 2.74 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.47 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.34 Hz), 9.04 (1H, s). m/z 265.6/ 267.6 (M⁺/M+2). m/z 266.6 (MH+).

8-메톡시-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (4f):

3d 및 페닐 히드라진을 사용하여 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3.90 (3H, s), 7.17 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 9.06, 2.64 Hz), 7.40 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 3.02 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.06 Hz), 8.20 (2H, m), 8.63 (1H, s). m/z 292.3 (MH+).

에틸 4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트 (2e):

아닐린 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여, 단계 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J = 6.86 Hz), 3.83 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 6.86 Hz), 6.96 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.06 Hz), 8.45 (1H, s). m/z 248.3 (MH+).

에틸 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-3-카복실레이트 (3e):

2e를 사용하여 단계 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J = 7.14 Hz), 3.98 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.14 Hz), 7.31(1H, dd, J = 9.06, 2.74 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.47 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.34 Hz), 9.16 (1H, s). m/z 265.6/ 267.6 (M+/M+2). m/z 265.6 (MH+).

7-메톡시-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (4g):

3e 및 페닐 히드라진을 사용하여 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3.86 (3H, s), 7.10 (3H, m), 7.38 (2H, dd, J = 8.24, 7.42 Hz), 8.09 (3H, m), 8.65 (1H, d, J = 6.04 Hz). m/z 292.3 (MH+).

에틸 4-하이드록시-6-메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (2f):

아닐린 대신 4-메틸아닐린을 사용하여, 단계 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J = 6.86 Hz), 2.39 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 6.86 Hz), 7.49 (2H, br), 7.91 (1H, s), 8.46 (1H, s). m/z 232.3 (MH+).

에틸 4-클로로-6-메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (3f):

2f를 사용하여, 단계 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.61 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.14 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.24, 1.92 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.79 Hz), 8.17 (1H, br), 9.13 (1H, s). m/z 250.6 (MH+).

8-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (4h);

3f 및 페닐 히드라진을 사용하여, 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.46 (3H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 8.51, 7.14 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.52, 1.92 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.51 Hz), 8.00 (1H, br), 8.21 (2H, dd, J = 7.69, 1.10 Hz), 8.66 (1H, s). m/z 276.3 (MH+).

에틸 4-클로로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (3g):

N,N-디메틸아세트아미드 중 이사토산 무수물 용액을, 실온에서 교반하면서 N,N-디메틸아세트아미드 중 수소화나트륨(1.1 당량) 및 에틸 아세토아세테이트(1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고 물로 4-하이드록시-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(2g)을 침전시키고 여과하였다. 4-하이드록시 퀴놀린 2g의 현탁액을 30분 동안 옥시염화인과 함께 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 수성 암모니아를 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출함으로써 생성물을 수득하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.72 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.14 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.69 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 6.87, 1.10 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.52 Hz), 8.22 (1H, ddd, J = 9.06, 0.82, 0.55 Hz). m/z 250.7 (MH+).

4-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (4i):

3g 및 페닐 히드라진을 사용하여, 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.77 (3H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.42 Hz), 7.45 (3H, m), 7.62 (2H, m), 8.20 (3H, m). m/z 276.4 (MH+).

에틸 4-하이드록시-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (2h):

아닐린 대신 4-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 2a의 합성에 대해 단계 1에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J = 7.14 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.14 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.34 Hz), 8.00 (m), 8.39 (1H, s), 8.64 (1H, s). m/z 286.5 (MH+).

에틸 4-클로로-6-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (3h):

2a 대신 2b를 사용하여 3a의 합성에 대해 단계 2에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.46 (3H, t, J = 7.14 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.14 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.79, 1.92 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.79 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 1.92, 0.83 Hz), 9.34 (1H, s). m/z 304.6 (MH+).

2-페닐-8-트리플루오로메틸-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온(4j):

3b 및 페닐 히드라진을 사용하여 4a의 합성에 대해 단계 3에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7.21 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.56 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.20 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.20 Hz), 8.20 (1H, ddd, J = 7.41, 1.10, 0.83 Hz), 8.43 (2H, dd, J = 1.33, 0.83 Hz), 8.82 (1H, s). m/z 330.2 (MH+).

에틸 6,7-디플루오로-4-하이드록시-2-메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (2i):

N,N-디메틸아세트아미드 중 디플루오로-이사토산 무수물 용액을 실온에서 교반하면서 N,N-디메틸아세트아미드 중 수소화나트륨(1.1 당량) 및 에틸 아세토아세테이트(1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고 물과 함께 에틸 6,7-디플루오로-4-하이드록시-2-메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (2i)를 침전시키고 여과하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.21 (3H, t, J = 7.14 hz), 2.30 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.14 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 10.71, 7.69 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 10.69, 8.24 Hz. m/z 268.7 (MH+).

에틸 4-클로로-6,7-디플루오로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실레이트 (3i):

6,7-디플루오로-4-하이드록시 퀴놀린 2i의 현탁액을 30분 동안 인 옥시염화물과 함께 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 수성 암모니아를 첨가하고 메틸렌 클로라이드를 추출함으로써 생성물을 수득하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공 내 농축시켰다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.44 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.70 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.14 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.69 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 10.71, 7.69 Hz), 7.95 (2H, d, J = 10.72, 8.24 Hz). m/z 286.7 (MH+).

7,8-디플루오로-4-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (4k):

3i 및 페닐 히드라진을 사용하여 4a의 합성에 대해 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.80 (3H, s), 6.87 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.17 (1H, m). m/z 312.2 (MH+).

7,8-디플루오로-2-(티오펜-3-일)-2,5-디하이드로-피라졸로-[4,3-c]퀴놀린-3-온 (4l):

1.05 당량의 메틸 3-히드라지닐티오펜-2-카복실레이트를 에탄올 중 3c의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 용액을 진공 농축하고 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 건조 및 진공 내 농축하였다. 생성된 고체를 에탄올 중 현탁시키고 30분 동안 1N 수산화나트륨 용액과 함께 교반하고, 아세트산으로 산성화한 후 진공 내 농축하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시킨 후 에탄올 중 현탁시켰다. 1N 수산화나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 아세트산으로 산성화한 후 여과하여 결정을 수집하였다. 황색 고체를 구리 분말 및 퀴놀린에 배합하고 1시간 동안 190℃에서 교반하였다. 여과로 구리를 제거하고 여액을 1N 수산화나트륨 용액과 혼합한 후 에테르로 추출하였다. 분리된 수성 층을 활성탄으로 처리하고 아세트산으로 산성화하여 황색 고체인 화합물 4l을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.58 (1H, dd, J = 5.22, 3.30 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 11.26, 7.14 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 5.22, 1.38 Hz), 7.80 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J = 10.7, 8.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 6.2 Hz). m/z 304.2 (MH+).

7,8-디플루오로-2-(2'-피리딜)-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온(4m):

3c 및 피리딜-2-히드라진ㆍHCl을 사용하여 4a의 합성에 대해 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.31 (1H, t, J = 7.86 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.26, 7.14 Hz), 8.01 (1H, dt, J = 8.79, 1.65 Hz), 8.16 (1H, t, J = 8.24 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.24 Hz), 8.50 (1H, d, J = 3.85 Hz), 8.82 (1H, s). m/z 299.3 (MH+).

실시예 2

5-(2,6-디메틸모폴린-4-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (6):

4-메틸피페리딘 대신 2,6-디메틸모폴린을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (3H, d, J = 6.35), 1.38 (3H, d, J = 6.10), 2.76 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.60 (1H, m), 4.40 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.55(5H, m), 8.20 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, m). m/z 403.5 (MH+).

실시예 3

5-(4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온(7):

4-메틸피페리딘 대신 N-(2-메톡시에틸)피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.4 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.45 (4H, m), 3.8 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J = 7.08, 1.22), 7.40-7.65 (H, m), 8.18 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.40 (1H, m). m/z 432.6 (MH+).

실시예 4

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온(8):

4-메틸피페리딘 대신 4-이소프로필피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, 5.60), 2.40 (2H, bm), 2.75 (3H, bm), 3.2 (2H, bm), 3.8 (bm, 2H), 7.20 (m, IH), 7.42 (3H, m), 7.58 (2H, m), 8.18 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 7.57, 1.95). m/z 416.5 (MH+).

실시예 5

5-(2-메틸피롤리딘-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c) 퀴놀린-3-온 (9):

4-메틸피페리딘 대신 2-메틸피롤리딘을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.52 (3H, bd), 1.75 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.27 (1H, m), 3.31 (1H, br), 3.48 (1H, br), 4.37 (1H, br), 7.20 (1H, m), 7.45 (2H, t, J = 8.24 Hz), 7.58 (2H, m), 8.21 (2H, d, J =8.51 Hz), 8.27 (1H, br), 8.41 (1H, d, J = 7.97 Hz). m/z 373.4 (MH+).

실시예 6

5-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c) 퀴놀린-3-온 (10):

4-메틸피페리딘 대신 1-페닐피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3.0-4.2 (8H, bs), 6.80 (2H, m), 7.24 (4H, m), 7.40 (3H, m), 7.61 (2H, m), 8.18 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.42 (2H, m). m/z 450.5 (MH+).

실시예 7

5-(3,5-디메틸피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (11):

4-메틸피페리딘 대신 2,6-디메틸피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 0.65 (3H, d), 1.1-3.9 (4h, bm), 7.20 (1H, m), 7.38-7.62 (5H, m), 8.18 (2H, m), 8.21 (1H, m), 8.41 (1H, m). m/z 402.5 (MH+).

실시예 8

5-(피페리딘-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (12):

4-메틸피페리딘 대신 피페리딘을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (6H, bm), 3.1-3.9 (4h, bm), 7.20 (1H, b), 8.22 (1H, m), 8.41 (1H, m). m/z 387.5 (MH+).

실시예 9

5-(모폴린-4-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (13):

4-메틸피페리딘 대신 모폴린을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3.15-4.0 (8H, bm), 7.20 (1H, m), 7.38-7.62 (5H, m), 8.18 (2H, m), 8.21 (1H, m), 8.41 (1H, m). m/z 375.5 (MH+).

실시예 10

5-(4-알릴피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c) 퀴놀린-3-온 (14):

4-메틸피페리딘 대신 1-알릴피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.11 (1H, d, J = 6.59 Hz), 2.65 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.82 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.21 (1H, m), 5.81 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.54 Hz), 7.45 (2H, m), 7.64 (2H, m), 8.19 (2H, d, J = 8.79 Hz), 8.21 (1H, s), 8.44 (1H, dt, J = 7.56, 1.22 Hz). m/z 414.6 (MH+).

실시예 11

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-2-(2'-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (15):

4b 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (6H, d, J = 5.60), 2.35-2.85 (5H, bm), 3.20 (2H, bm), 3.82 (2H, m), 7.20 - 7.66 (7H, m), 8.32 (1H, b), 8.36 (1H, m). m/z 434.5 (MH+).

실시예 12

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(2'-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (16):

4b 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s), 2.60 (4H, br), 7.65 (7H, m), 8.30 (2H, m). m/z 406.4 (MH+).

실시예 13

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-2-(4'-메톡시페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (17):

4c 및 4-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (6H, d, J = 6.59 Hz), 2.23 (2H, br), 2.67 (3H, br), 3.20 (2H, br), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, br), 7.0 (2H, m), 7.40 -7.65 (3H, m), 8.00 (2H, m), 8.30 (1H, br), 8.42 (1H, br). m/z 446.6 (MH+).

실시예 14

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(4'-메톡시페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (18):

4c 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s), 2.35 - 2.68 (4 H, br), 3.25 (2H, br), 3.80 (3H, s), 3.83 (2H, br), 7.0 (2H, m), 7.40 -7.65 (3H, m), 8.00 (2H, m), 8.30 (1H, br), 8.42 (1H, br). m/z 418.5 (MH+).

실시예 15

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (19):

4d 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.55 (4H, br), 2.80 (1H, m), 3.24 (2h, br), 3.80 (2H, br), 7.18 - 7.5 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.31, 2.69 Hz), 8.18 (2H, m), 8.30 (1H, br). m/z 434.5 (MH+).

실시예 16

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-8-플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (20):

4d 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.25 (3H, s), 2.46 (4H, br), 3.25 (2H, br), 3.80 (2H, br), 7.20 - 7.50 (5H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.30, 2.68 Hz), 8.15 (2H, m), 8.26 (1H, s). m/z 406.5 (MH+).

실시예 17

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7,8-디플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (21):

4e 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.02 (6H, d, J = 6.55 Hz), 2.6 (4H, br), 2.80 (1H, m), 3.3 -4.0 (4H, br), 7.18 (1H, tt, J = 7.57, 0.89 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 11.23, 6.59 Hz), 7.45 (2H, m), 8.16 (3H, m), 8.26 (1H, s). m/z 452.5 (MH+).

실시예 18

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (22):

4e 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.40 (3H, s) 2.55 (4H, br), 2.80 (1H, m), 3.3-4.0 (4H, br), 7.18 (1H, tt, J = 7.57, 0.89 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 11.23, 6.59 Hz), 7.45 (2H, m), 8.16 (3H, m), 8.22 (1H, s). m/z 424.5 (MH+).

실시예 19

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-메톡시-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (23):

4f 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.55 (4H, br), 2.80 (1H, m), 3.24 (2h, br), 3.80 (2H, br), 7.18 - 7.5 (5 H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.31, 2.69 Hz), 8.18 (2H, m), 8.30 (1H, br). m/z 446.5 (MH+).

실시예 20

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7-메톡시-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (24):

4g 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 0.98 (6H, d, J = 6.59 Hz), 2.44 (4H, br), 2.80 (1H, m), 3.24 (2H, br), 3.80 (2H, br), 3.82 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.79, 2.20 Hz), 7.10 (1H, m), 7.38 (2 H, m), 8.12 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.06 Hz). m/z 446.5(MH+).

실시예 21

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (25):

4h 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.00 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.45 (2H, br), 2.55 (3H, s), 2.75 (3H, m), 3.24 (2H, br), 3.84 (2H, br), 7.22 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.44 (3 H, m), 8.20 (3H, m), 8.23 (1H, s). m/z 430.5 (MH+).

실시예 22

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-8-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (26):

4h 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.33 (3H, s), 2.45 (2H, br), 2.52 (3H, s), 2.45 (2H, br), 3.24 (2H, br), 3.84 (2H, br), 7.22 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.44 (3 H, m), 8.20 (3H, m), 8.23 (1H, s). m/z 402.4 (MH+).

실시예 23

5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-8-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (27):

4h 및 4-하이드록시피페리딘을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.90 (4H, br), 2.51 (3H, s), 3.11 (1H, br), 3.42 (1H, br), 3.78 (1H, br), 4.10 (2H, br), 7.22 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.44 (3 H, m), 8.20 (3H, m), 8.23 (1H, s). m/z 403.5 (MH+).

실시예 24

5-(4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-8-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (28):

4h 및 4-플루오로피페리딘을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.90 (4H, br), 2.51 (3H, s), 3.58 (4H, br), 5.00 (1H, br), 7.22 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.44 (3 H, m), 8.20 (3H, m), 8.23 (1H, s). m/z 405.5 (MH+).

실시예 25

5-(4-메틸퍼하이드로[1,4]-디아제핀-1-카보닐)-8-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (29):

4h 및 1-메틸퍼하이드로[1,4]-디아제핀을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.90 (4H, br), 2.51 (3H, s), 3.58 (4H, br), 5.00 (1H, br), 7.22 (1H, t, J = 7.41 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.44 (3 H, m), 8.20 (3H, m), 8.23 (1H, s). m/z 416.5 (MH+).

실시예 26

5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (30):

4-메틸피페리딘 대신 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (3H, d, J =6.59), 1.6 (4H, m), 1.84 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.01, (1H, m), 4.60 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.57), 7.38 (1H, m), 7.68-7.42 (4H, m), 8.18 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.81 Hz). m/z 387.5 (MH+).

실시예 27

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-플루오로-2-피리딜-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (31):

8-플루오로-2-피리딜-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 및 1-i-프로필피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, J = 6.59 Hz), 2.51 (4H, br), 2.66 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.68 (1H, br), 3.85 (1H, br), 6.70 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.82 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 9.06, 5.50 Hz), 8.90 (1H, s). m/z 434.5 (MH+).

실시예 28

5-(디메틸아미노카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (32)

4-메틸피페리딘 대신 디메틸아민을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.88 (3H, br), 3.26 (3H, br), 7.16 (1H, m), 7.38 (3H, m), 7.55 (2H, m), 8.18 (2H, dd, J = 7.41, 1.10 Hz), 8.27 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 7.69, 1.37 Hz),. m/z 333.6 (MH+).

실시예 29

5-(4-N,N-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (33):

4-N,N-디메틸아미노피페리딘을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.11 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.75 (3H,s), 3.15 (2H, br), 3.58 (2H, br), 3.81 (1H, br), 7.20 (1H, m), 7.42( 3H, m), 7.60 (2H, m), 8.20 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 6.32, 1.10 Hz). m/z 416.5 (MH+).

실시예 30

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-모폴리노-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (34)

8-모폴리노-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.02 (6H, d, J = 6.59 Hz), 2.40-2.84 (6H, br), 3.20 (2H, br), 3.32 (4H, br), 3.93 (4H, tt, ), 7.24 (3H, tt, J = 8.77, 1.22 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.03 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.06, 7.32 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.73 Hz), 8.16 (1H, s), 8.20 (2H). m/z 416.5 (MH+).

실시예 31

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-플루오로-2-(4-클로로페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (35):

8-플루오로-2-(4-클로로페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.56 (4H, br), 2.78 (1H, m), 3.25 (2H, br), 3.84 (2H, br), 7.49 (2H, d, J = 9.06 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 9.06, 3.02 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 9.34, 4.67 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.79, 3.02 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.06 Hz), 8.76 (1H, br). m/z 468.9 (MH+).

실시예 32

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (36):

4-메틸피페리딘 대신 1-메틸피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.39 (3H, s), 2.42 (2H, br), 2.60 (2H, br), 3.25 (2H, br), 3.87 (2H, br), 7.20 (1H, m), 7.42(3H, m), 7.60 (2H, m), 8.20 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 6.32, 1.10 Hz). m/z 388.4 (MH+).

실시예 33

5-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-8-플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (37):

4d 및 1-페닐피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3.20 (4H, br), 3.38 (2H, br), 3.87 (2H, br), 6.92 (4H, m), 7.28 (3H, m), 7.46 (3H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.30, 2.93 Hz), 8.18 (2H, m), 8.26 (1H, s). m/z 468.5 (MH+).

실시예 34

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7,8-디플루오로-2-(4'-메톡시페닐)- 2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (38):

7,8-디플루오로-2-(4'-메톡시페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.56 (4H, br), 2.78 (1H, m), 3.25 (2H, br), 3.78 (2H, br), 3.84 (3H, s), 6.98 (2H, dd, J = 9.07, 2.20 Hz), 7.28 (1H, m), 8.04 (2H, m), 8.19 (2H, m). m/z 482.5 (MH+).

실시예 35

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-8-플루오로-2-(4'-메톡시페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (39):

8-플루오로-2-(4'-메톡시페닐)-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여, 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (6H, d, J = 6.59 Hz), 2.56 (4H, br), 2.78 (1H, m), 3.25 (2H, br), 3.78 (2H, br), 3.84 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.33 Hz), 7.28 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 9.34, 4.39 Hz), 8.04 (3H, m), 8.19 (1H, s). m/z 464.5 (MH+).

실시예 36

5-(4-프로필피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c) 퀴놀린-3-온 (40):

4-메틸피페리딘 대신에 1-프로필피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.11 (3H, t, J = 7.96 Hz), 1.45 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.65 (4H, br), 3.25 (2H, br), 3.82 (2H, br), 7.21 (1H, brt, J = 8.54 Hz), 7.45 (2H, m), 7.64 (2H, m), 8.19 (2H, d, J = 8.79 Hz), 8.21 (1H, s), 8.44 (1H, dt, J = 7.56, 1.22 Hz). m/z 416.6 (MH+).

실시예 37

8-플루오로-7-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (41):

4 및 4-메틸피페리딘 대신 8-플루오로-7-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.39 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.62 (4H, br), 3.25 (2H, br), 3.81 (3H, br), 7.18 (2H, m), 7.45( 2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.96 Hz), 8.15 (2H, m), 8.18 (1H, s). m/z 420.5 (MH+).

실시예 38

8-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (42):

4f 및 1-메틸피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, br), 3.26 (2H, br), 3.86 (2H, br), 3.98 (3H, s), 7.19 (2 H, m), 7.40 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.02 Hz), 8.20 (3H, m). m/z 418.5 (MH+).

실시예 39

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-4-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (43):

4i 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 0.94 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.25 (4H, br), 2.65 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.56 (4H, br), 7.51 (6H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.14 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.24 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.51 Hz). m/z 446.5 (MH+).

실시예 40

4-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (44):

4i 및 1-메틸피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.08 (4H, br), 2.20 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.56 (4H, br), 7.51 (6H, m), 7.84 (1H, t, J = 7.54 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.24 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.25 Hz). m/z 418.5 (MH+).

실시예 41

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-페닐-8-트리플루오로메틸-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (45):

4j 및 1-메틸피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s), 2.48 (2H, br), 2.52 (2H, br), 3.27 (2H, br), 3.83 (2H, br), 7.20 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.16 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz). m/z 456.5 (MH+).

실시예 42

5-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-2-페닐-8-트리플루오로메틸-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (46):

4j 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.35 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.52 (4H, br), 3.53 (5H, br), 7.20 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.16 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz). m/z 484.3 (MH+).

실시예 43

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (47):

4k 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 5의 합성에 대해 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.40 (3H, s), 2.40 (4H, br), 2.75 (3H, s), 3.53 (2H, br), 3.70 (2H, br), 7.53 (3H, m), 7.67 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 11.6, 7.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz). m/z 438.5 (MH+).

실시예 44

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로-(4,3-c)퀴놀린-3-온 (48):

4k 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CD₃OD) δ (ppm): 1.41 (6H, d, J = 7.2 Hz), 3.13 (3H, s), 3.63 (5H, br), 4.21 (2H, br), 4.61 (2H, br), 7.20 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.67 (3H, m), 7.81 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz). m/z 465.3 (MH+).

실시예 45

5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2-(티오펜-3-일)-7,8-디플루오로-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (49):

4l 및 1-메틸피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s), 2.55 (4H, br), 3.42 (2H, br), 3.80 (2H, br), 7.35 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 3.3, 1.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 9.9, 8.2 Hz), 8.18 (1H, s). m/z 430.5 (MH+).

실시예 44

5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-(티오펜-3-일)-7,8-디플루오로-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (50):

4l 및 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.7 (4H, br), 2.82 (1H, br), 3.52 (1H, br), 3.82 (2H, br), 4.15 (1H, br), 7.35 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 3.3, 1.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 9.9, 8.2 Hz), 8.18 (1H, s). m/z 431.3 (MH+).

실시예 45

5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-2-페닐-7,8-디플루오로-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (51):

4e 및 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.5-2.0 (4H, br), 2.85 (1H, ddd, J = 13.5, 10.2, 3.3 Hz), 3.52 (1H, br), 3.82 (2H, br), 4.15 (1H, br), 7.34 (2H, m), 7.46 (2H, dd, J = 3.3, 1.3 Hz), 8.14 (3H, m), 8.21 (1H, s). m/z 425.3 (MH+).

실시예 46

5-(4-메틸퍼하이드로[1,4]-디아제핀-1-카보닐)-7,8-디플루오로-2-페닐-2,5-디하이드로-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 (52):

4e 및 1-메틸퍼하이드로[1,4]-디아제핀을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.01 (2H, br), 2.40 (3H, s), 2.58 (2H, br), 2.76 (1H, br), 2.82 (1H, br), 3.37 (2H, br), 3.82 (2H, br), 7.34 (2H, m), 7.46 (2H, dd, J = 3.3, 1.3 Hz), 8.14 (3H, m), 8.21 (1H, s). m/z 438.3 (MH+).

실시예 47

5-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-7,8-디플루오로-2-(2'-피리딜)-2,5-디하이드로-피라졸로-[4,3-c]퀴놀린-3-온 (53):

4m 및 1-이소프로필피페라진을 사용하여 단계 4에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CD₃OD) δ (ppm): 1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.64 (2H, br), 2.84 (3H, br), 3.65 (2H, br), 3.86 (2H, br), 7.35 (1H, m), 7.90 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.24 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 10.44, 8.24 Hz), 8.53 (1H, m), 9.27 (1H, s). m/z 453.3 (MH+).

생물학적 실시예

GABA_A의 벤조디아제핀 부위에 대한 리간드로서의 본 발명의 화합물의 능력을 아래 검사를 사용한 당업자에게 잘 공지된 약리학적 모델을 사용하여 측정할 수 있다.

벤조디아제핀 결합 검사

175±25 g 무게의 수컷 Wistar 계통 랫트의 소뇌를 제외한 전체 뇌를 사용하여 Na-K 인산염 완충액 pH 7.4 중 GABA_A 중추 벤조디아제핀 수용체를 제조하였다. 5 mg의 분취량을 25℃에서 60분 동안 1 nM (³H)-플루니트라제팜과 함께 배양하였다. 30μM의 GABA의 존재 또는 비존재하에서 실험을 실시하였다. 10μM의 디아제팜의 존재 중 비특이적 결합을 측정하였다. 막들을 여과하고 세척하고, 이후 여액을 계수하여 특이적으로 결합된 (³H)-플루니트라제팜을 측정하였다. 시험 화합물들을 필요 농도에 따라 이중으로 테스트하였다[참조: Damm, H. W., et al. (1978) Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 22: 597-560, 참조에 의해 전체가 본원에 혼입됨; Speth, R. C, et al. (1979) Life Sci. 24: 351-357, 참조에 의해 전체가 본원에 혼입됨]. 예시된 모든 화합물들은 3-농도 용량 반응 곡선에서 IC₅₀이 1 nM 내지 10 μM이었다.

활성 실시예:

여기서,

A는 IC₅₀> 1mM을 나타내고,

B는 IC₅₀< 1mM을 나타내고,

C는 IC₅₀< 1nM을 나타낸다.

표 1에 기술된 모든 화합물들은 중성으로서 도시된 것으로 추정된다. 언급이 없다면, 수소 원자는 질소 원자 상에 존재하여 중성 화합물을 제공하는 것으로 추정된다. 산 부가 염을 포함한 염들이 또한 고려됨이 주의된다.

GABA_A 기능의 조절은 아래 기술되는 전기생리학 검사에서 측정되는 바와 같이 전류 변화에 의해 측정될 수 있다.

전기생리학 분석법

RNA의 제조

특이적 GABA_A 수용체 소단위체를 암호화하는 cDNA 삽입체(insert)를 함유하는 동결건조된 플라스미드 펠릿으로부터 mRNA를 제조하였다. α2, α3 및 γ3 소단위체를 암호화하는 cDNA를 pBluescript, SK^-에 서브클로닝하였다. α1 및 α5 소단위체를 암호화하는 cDNA는 prC로 서브클로닝한 반면 β2 소단위체를 암호화하는 cDNA는 pcDNA1으로 서브클로닝하였다. g 2s 소단위체를 암호화하는 cDNA 컨스트럭트(construct)는 pGH19 발현 컨스트럭트에 존재한다. 형질전환된 DH5α 박테리아 세포를 플라스미드 cDNA의 maxiprep 분리에 충분한 양으로 자라도록 하기 위하여 하룻밤 동안 배양시켰다. 얻어진 플라스미드 cDNA를 cDNA 삽입체의 먼 쪽을 절단하는 적절한 제한 효소[XbaI(α1, β2), NotI(α3, γ2s), SacII(α2) 또는 ApaI(α5)]로 절단하여 선형화하였다. 절단 후, 플라스미드 cDNA를 프로테인아제 K로 처리하고, 페놀/클로로포름/이소아밀알콜로 추출한 후, 에탄올로 침전시켰다. 아가로스-젤 전기영동(1.5% 아가로스 젤)에 의해 cDNA 품질을 평가하였다. 샘플들은 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. T7 RNA 폴리머라아제로 in vitro 전사를 수행하였다. 그리고 나서, 사용할 때까지 mRNA를 -80℃에서 보관하였다. Message Machine Kit(Ambion, Austin, TX)를 이용한 in vitro 전사 전에, 적절한 제한 효소로 플라스미드를 선형화하였다.

개구리 난모세포(Xenopus oocyte)에서의 GABA_A 수용체 발현:

개구리 난모세포에서의 GABA_A 수용체 발현: 0.15% 트리케인(Tricaine)으로 45분간 마취시킨 후, 측복부 절개를 통하여 개구리로부터 여포성의 난모세포(follicular oocyte)를 함유하는 난소 부분을 제거하였다. 난모세포를 즉시 칼슘이 없는 용액(NaCl 96 mM, MgCl₂ 1 mM, KCl 2mM, Hepes 50 mM, 피루베이트 2.5 mM, 젠타마이신 100 μg/mL, 페니실린-스트렙토마이신 50 U/mL, pH 7.4) 중에 두었다. 실온에서 0.2% 콜라게나아제(type II, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 중에서 1.5-2시간 동안 배양한 후, 개개의 Dumont 5단계 및 6단계의 난모세포를 배양기에 옮겨 18-20℃에서 Barth 용액(NaCl 84 mM, NaHCO₃ 2.4 mM, MgSO₄ 0.82 mM, KCl 1 mM, Ca(NO₃)₂ 0.33 mM, CaCl₂ 0.41 mM, Tris/HCl 7.5 mM, 피루베이트 2.5 mM, 젠타마이신 50μg/mL, 페니실린-스트렙토마이신 100 units/mL, pH 7.4) 중에서 하룻밤 동안 유지한 후 1-5일간의 후-주사(post-injection) 실험에 사용하였다. 난모세포에 0.3-0.5 ng의 각 소단위체 RNA를 1:1:2 비율로 함유하는 50 nL의 RNA 용액을 전자 미세주사기(Drummond, Broomall, PA)를 이용하여 주사하였다. 주사한 난모세포를 18-20℃에서 Barth 용액에서 1-5일간 배양한 후 실험에 사용하였다.

전기생리학:

Warner 이전극 전압-클램프 증폭기(Warner Instruments, Inc., Foster City, CA)를 이용하여, GABA_A 수용체를 발현하는 난모세포로부터 이온 전류를 측정하였다(Park-Chung, M.A., et al. (1999) Brain Res. 830: 72-87, 전체가 본 명세서에 통합됨). 미세전극은 프로그램화된 피펫 풀러(puller)(Sutter Instrument Co., CA)를 이용하여 붕규산 유리 모세관으로부터 제조하였다. 미세전극의 저항은 3M 염화칼륨으로 채워졌을 시 1-3 MΩ이었다. 난모세포 기록 챔버는 ND-96 용액으로 계속적으로 관류시켰다. 데이터 획득 동안에 난모세포를 -70 mV의 유지 전위(holding potential)에 고정시켰다. 막 전류를 10 Hz에서 여과하고 100 Hz에서 표본을 채취하였다. 화합물들은 중력-유도 외부 관류 시스템에 의해 적용되었다. 기록 챔버의 작동 부피는 30 mL이었고, 관류 속도는 대략 50 mL/sec였다. 화합물 적용은 20-25초였고, 이 후 최소 150초간 세척하였다. 데이터 획득 및 외부 관류는 자체개발된(custom-developed) 소프트웨어에 의해 컴퓨터로 통제하였다. 모든 실험은 실온(22-24℃)에서 수행하였다. 각 난모세포로부터 얻은 용량 반응 데이터를 하기의 식을 이용하여 비선형 회귀법에 의해 힐(Hill) 방정식에 일치시켰다.

I_GABA=E_max/(1+(EC₅₀/c)nH)

E_max는 최대 반응이고, EC₅₀은 최대 반응의 50%를 생성하는 농도이며, n_H는 힐(Hill) 상수이고, c는 효능제의 농도이다. GABA 농도-반응 곡선 피트(fit)에 기초하여, 각 소단위체 조합의 경우에서의 GABA에 대한 EC₂₀을 측정하였고, 이 농도를 이후의 조절자 농도-반응 연구에 사용하였다. 최대 전류 측정값을 표준화하여 최대 제어 전류 측정값의 분수로 표현하였다. GABA의 EC₂₀ 농도에 대한 제어 전류 반응은 매 2-4개의 조절자의 적용 후 재측정하였다. 백분율 조절은 하기 식에 의해 결정하였다:

% 변화=(I'/I-1)×100

여기서, I는 GABA EC₂₀에서의 제어 반응이고, I'은 조절제 존재시의 반응이다(Lippa A, et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci USA 102(20): 7380-7385, 전체가 본 명세서에 통합됨).

몇몇 화합물들은 10 μM의 탐색 농도에서 양성 조절을 나타내었고, 일부는 음성 조절을 나타내었다.

물체 인식 분석법

동물의 행동, 특히 인지 기능의 향상(단기/작업 기억 및 장기 기억을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아님)에 미치는 영향은 확립된 수많은 프로토콜을 이용하여 측정할 수 있다. 한 가지 방법인 신규 물체 인식법이 하기에 설명된다.

물체 인식 분석법

물체 인식(object recognition)은 설치류에게 비교행동학적으로 관련된 작업으로서, 음성적 강화(음성 reinforcement)(발 충격)로부터 야기되지 않는다. 이 작업은 익숙한 것보다는 주위환경에서 새로운 물체를 탐색하는 설치류의 자연적인 호기심에 의지한다. 분명히, "익숙한" 물체의 경우, 상기 동물이 이전에 그 물체에 주의를 기울이고 그 경험을 기억했음에 틀림없다. 따라서, 나은 기억력을 가진 동물들은 그들에게 익숙한 물체보다는 새로운 물체에 주의를 기울이고 탐색할 것이다. 시험 동안, 상기 동물은 훈련용 물체와 두 번째 새로운 물체를 제시받는다. 훈련용 물체에 대한 기억은 훈련용 물체를 동물에게 익숙하게 하며, 그리고 나서 상기 익숙한 물체보다 새로운 신규 물체를 탐색하는데 보다 많은 시간을 보낸다(Bourtchouladze, R., et al. (2003) Proc. Natl Acad. Sci. USA 100: 10518-10522, 전체가 본 명세서에 통합됨). 최근 인간에서의 신경영상(neuroimaging) 연구들은 물체 인식 기억이 전두엽(prefrontal cortex, PFC)에 의존함을 입증하였다(Deibert, E., et al. (1999) Neurology 52: 1413-1417, 전체가 본 명세서에 통합됨). 이러한 발견과 일치하게도, 전두엽이 손상된 랫트는 익숙한 물체와 새로운 물체 사이를 식별할 필요가 있을 때 작업 기억이 떨어짐을 보여준다(Mitchell, J. B. 및 Laiacona, J. (1998) Behav. Brain Res. 97: 107-113, 전체가 본 명세서에 통합됨). 원숭이와 설치류에 대한 다른 연구들은 해마가 신규 물체 인식에 있어 중요함을 보여주고 있다(Teng, E. et al. (2000) J. Neuroscience 20: 3853-3863, 전체가 본 명세서에 통합됨; Mumby, D.G. (2001) Behavioural Brain Research 127: 159-181, 전체가 본 명세서에 통합됨). 따라서, 물체 인식은 해마 및 피질의 기능과 연관된 인지 작업에 대한 약물-화합물의 효과를 평가하기 위한 뛰어난 행동 모델을 제공한다.

대부분의 경우 기억 유지력은 훈련량(명시적(explicit) 또는 암시적(implicit) 시행의 반복)에 의존한다. 이러한 "기억 획득 곡선(memory acquisition curve)"은 온도, 습도, 외부 소음, 광량, 훈련장의 크기, 물체의 크기 및 차원, 훈련장의 물리적 질감 및 색상 및 동물의 스트레스양, 동기부여 상태 또는 훈련 이전의 경험을 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 실험적 및 물리적 변수에 의해 영향을 받을 수 있다. NOR을 위한 기억 증진 화합물을 평가하기 위하여, 실험자는 (i) 점근(asymtotic)(높은) 수준의 기억 유지에 도달하기 위해 요구되는 기간(훈련량) 및 (ii) 기억 유지가 최대 이하인 보다 적은 기간을 정의하기 위하여 훈련기간을 파라미터로 나타내어야 한다. 기억 증진 화합물들은 최대치 이하의 훈련으로 보다 높은 기억 보유를 생기게 할 것이다(하지만 점근("최대") 훈련으로는 측정가능할만한 효과가 없을 수 있음). 전형적으로 최대치 이하의 기억과 점근 기억 간의 차이는 적절한 통계적 검증력(statistical power)을 산출하기 위해 충분히 커야한다. 예는 다음과 같다:

훈련 개시에 앞서, 동물들을 다루어 훈련장에 익숙해지게 하였다. 상이한 종들을 위하여 적절한 크기의 훈련장을 사용하였다(예를 들어, 마우스의 경우: L=48 cm; W=38 cm 및 H=20 cm의 플렉시글라스(Plexiglas) 상자; 랫트의 경우: L=70 cm; W=60 cm 및 H=35 cm의 플렉시글라스 상자). 훈련 전날, 개개의 동물을 불이 어두운 방 안에 위치한 훈련 장치에 두고 15분 동안 상기 환경에 익숙해지게 하였다(Pittenger, C, et al. (2002) Neuron 34: 447-462, 전체가 본 명세서에 통합됨; Bourtchouladze, R., et al. (2003) Proc. Natl Acad. Sci. USA 100: 10518-10522, 전체가 본 명세서에 통합됨). 익숙해지게 한 지 24시간 후에 훈련을 개시하였다. 동물을 두 개의 똑같은 물체(예를 들어 작은 원추 모양 물체)가 들어있는 훈련용 상자에 다시 넣고, 이 물체들을 탐색하도록 하였다. 상기 물체들은 상자 중심 부위에 두었고, 물체의 공간 위치(왼쪽-오른쪽 면)는 동물 간에 대등하게 하였다. 동물들을 15분간 훈련시켰다. 기억 보유를 시험하기 위하여 동물들을 훈련 24시간 후에 10분 동안 관찰하였다. 설치류는 두 개의 물체를 제시받았는데 이 중 하나는 훈련 중에 사용했던 것으로서 '익숙한' 것이고, 다른 하나는 신규한 것(예를 들어, 작은 피라미드 모양의 물체)이었다. 식별 타겟이 냄새가 다르지 않음을 확실하게 하기 위하여, 각 실험 후, 장치 및 물체를 90% 에탄올로 철저히 세척하고, 몇 분 동안 건조 및 통풍시켰다.

상기 실험은 오버헤드 비디오 카메라 시스템을 통해 비디오 테이프에 녹화하였다. 그리고 나서, 블라인드(blind) 관찰자에 의해 형태를 검토하고 하기 행동 변수들을 결정하였다: 각 물체의 탐색시간; 물체의 총 탐색시간; 물체로의 접근 횟수; 및 물체로의 최초 접근 시간(잠재기). 변별도 지수-기억 점수(memory score)-는 이전에 설명된 바와 같이 결정하였다(Ennaceur, A. 및 Aggleton, J.P. (1997) Behav. Brain Res. 88: 181-193, 전체가 본 명세서에 통합됨; Bourtchouladze, R., et. al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 10518- 10522, 전체가 본 명세서에 통합됨). 이 데이터를 소프트웨어 패키지(Statview 5.0.1; SAS Institute, Inc)를 이용하여 Student's unpaired t test에 의해 분석하였다. 본문 및 도면 내 모든 수치는 평균±표준편차(SEM)로 표현된다.

NOR의 경우, 1시간 기억 보유는 감소하는 단기 기억(일반적으로 전사 비의존적)의 측정을 나타내고, 이는 작동 기억(방사형 미로(radial arm maze), 표본에 대한 지연된 일치(match) 등) 및 주의 과정(attentional process; priming 등)과 같은 인지 기능에 기여한다. 24시간 기억 보유는 기억 응고화(memory consolidation)의 분자 및 세포 과정을 통해 STM이 변환되는 장기 기억의 측정을 나타낸다. LTM은 참조 기억(reference memory)과 같은 지속되는 인지 기능에 기여한다.

당해 분야의 숙련자들은 본 발명의 광범위한 개념을 벗어나지 않고 상기 기술된 실시예가 변화될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시예에 의해 한정되지 않지만 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주 내에 있는 변형을 포함하기 위한 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 I]

상기 식에서,
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, -C(O)NR_aR_b, -NR_aR_b, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아미노(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R_a및 R_b는 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, (C₁-C₆)알킬OC(O)-, 또는 아릴OC(O)-이거나, R_a및 R_b는 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)_Z, 및 NR_C로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;
각 Z는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
각 R_C는 독립적으로 수소, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, -C(O)O(C₁-C₆)알킬, -C(O)O아릴, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬O(CH₂)_m-, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴O(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR_g(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR_g아릴, -S(O)_z(C₁-C₆)알킬, -S(O)_z아릴, -C(O)(C₁-C₆)알킬, 아릴C(O)-, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시이고;
각 m은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;
각 R_d는 수소, 할로, 옥소, 하이드록시, -C(O)NR_aR_b, -NR_aR_b, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R_e및 R_f는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, -S(O)_z(C₁-C₆)알킬, -S(O)_z아릴, -CONR_g(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬C(O)-, 아릴C(O)-, (C₁-C₆)알킬OC(O)- 및 아릴OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R_g는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;
R₅및 R₆는 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)_Z, 및 NR_C로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;
R₇은 수소, 하이드록시, 할로, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 하나 이상의 R₈로 각각 임의 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 R₈은 독립적으로 수소, 할로, CF₃, CF₂H, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C₁-C₆)알킬, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -NR_aR_b, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.
제1항에 있어서, Ar이 하나 이상의 R₈로 각각 임의 치환된, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서,
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, 할로, 시아노, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시이고;
R₅및 R₆이 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소) 및 NR_C로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;
R₇은 수소, 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 화학식 I이 화학식 Ia인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 Ia]
제1항에 있어서, R₅및 R₆이 이들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 화학식 I이 화학식 Ib인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 Ib]

상기 식에서,
X는 N(R_c), O(산소), C(R_d)₂ 또는 S(O)_z이고;
z는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
각 R_d는 수소, 할로, 옥소, 하이드록시, -C(O)NR_aR_b, -NR_aR_b, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이며, 단 n이 0인 경우, X는 C(R_d)₂이다.
제6항에 있어서, 화학식 I이 화학식 Ic인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 Ic]
제4항에 있어서, 화학식 I이 화학식 Id인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 Id]

상기 식에서 n은 0, 1 또는 2이다.
제8항에 있어서, n이 0인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, n이 1인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, n이 2인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₂가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₂가 트리플루오로메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₂가 플루오로인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₂가 OMe인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₃가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₃가 플루오로인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₃가 OMe인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₇이 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₂ 및 R₃가 플루오로인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₂ 및 R₃가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, R₂가 플루오로이고, R₃가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제8항에 있어서, 화학식 I이 화학식 Ie인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 Ie]
제1항에 있어서, 화학식 I이 화학식 II인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 II]

상기 식에서,
각 Y는 독립적으로 N 또는 C(R₈)이다.
제24항에 있어서, R₅및 R₆이 이들이 부착된 질소와 함께 각각 하나 이상의 R_d로 임의 치환된, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제24항에 있어서, 화학식 II가 화학식 IIb인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IIb]
제26항에 있어서, n이 0인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, n이 1인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, n이 2인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₂가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₂가 트리플루오로메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₂가 플루오로인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₂가 OMe인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₃이 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₃이 플루오로인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₃이 OMe인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₇이 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₂및 R₃이 플루오로인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₂및 R₃이 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, R₂가 플루오로이고, R₃이 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제26항에 있어서, 화학식 II가 화학식 IIc인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IIc]
제41항에 있어서, 화학식 II가 화학식 IId인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IId]
제41항에 있어서, 화학식 II가 화학식 IIe인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IIe]
제41항에 있어서, 화학식 II가 화학식 IIf인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IIf]
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,

, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
a) 제1항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물; 및
b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물에 있어서 하나 이상의 GABA_A 소단위체의 조절 방법.
[화학식 I]

상기 식에서,
R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, -C(O)NR_aR_b, -NR_aR_b, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아미노(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R_a및 R_b는 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, (C₁-C₆)알킬OC(O)-, 또는 아릴OC(O)-이거나, R_a및 R_b는 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)_Z, 및 NR_C로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;
각 Z는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
각 R_C는 독립적으로 수소, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, -C(O)O(C₁-C₆)알킬, -C(O)O아릴, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬O(CH₂)_m-, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴O(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR_g(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR_g아릴, -S(O)_z(C₁-C₆)알킬, -S(O)_z아릴, -C(O)(C₁-C₆)알킬, 아릴C(O)-, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시이고;
각 m은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;
각 R_d는 수소, 할로, 옥소, 하이드록시, -C(O)NR_aR_b, -NR_aR_b, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R_e및 R_f는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, -S(O)_z(C₁-C₆)알킬, -S(O)_z아릴, -CONR_g(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬C(O)-, 아릴C(O)-, (C₁-C₆)알킬OC(O)- 및 아릴OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R_g는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;
R₅및 R₆는 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 R_d로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)_Z, 및 NR_C로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;
R₇은 수소, 하이드록시, 할로, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 하나 이상의 R₈로 각각 임의 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 R₈은 독립적으로 수소, 할로, CF₃, CF₂H, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C₁-C₆)알킬, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -NR_aR_b, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.
제47항에 있어서, 상기 조절이 음성적인, 방법.
제47항에 있어서, 상기 조절이 양성적인, 방법.
제47항에 있어서, 상기 GABA_A 소단위체가 GABA_A α5인, 방법.
제50항에 있어서, 상기 조절이 음성적인, 방법.
제50항에 있어서, 상기 조절이 양성적인, 방법.
제47항에 있어서, 동물의 인지 기능 이상을 치료하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제48항에 있어서, 동물의 인지 기능 이상을 치료하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 동물의 인지 기능 이상을 치료하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
기억력이 개선되는 조건에서 동물에 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 동물의 인지 기능을 개선시키는 방법.
제56항에 있어서, 상기 동물이 건강함을 특징으로 하는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 기억력이 장기 기억력인, 방법.
제56항에 있어서, 상기 기억력이 단기 기억력인, 방법.
인지 기능 이상이 치료되는 조건에서 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 제46항에 따른 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 인지 기능 이상을 치료하는 방법.
제60항에 있어서, 동물에서 하나 이상의 GABA_A 소단위체가 음성적으로 조절되는, 방법.
제61항에 있어서, GABA_A 소단위체가 GABA_A α5인, 방법.
제60항에 있어서, 상기 동물이 포유류인, 방법.
제60항에 있어서, 상기 동물이 노년기 동물인, 방법.
제60항에 있어서, 상기 인지 기능 이상이 알츠하이머 질환, 치매 또는 기타 신경퇴행성 질환인, 방법.
동물의 하나 이상의 GABA_A 소단위체 조절용 의약품 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
제66항에 있어서, 상기 GABA_A 소단위체가 GABA_A α5인, 용도.
제66항에 있어서, 상기 조절이 음성적인, 용도.
제66항에 있어서, 상기 조절이 양성적인, 용도.
제67항에 있어서, 상기 조절이 음성적인, 용도.
제67항에 있어서, 상기 조절이 양성적인, 용도.
동물의 정신 장애 치료용 의약품 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물의 용도.
제72항에 있어서, 상기 정신 장애가 불안 장애, 수면 장애, 우울 또는 정신분열증인, 용도.
동물의 α5 이외의 GABA_A α 소단위체의 조절에 의해 개선되는 장애의 치료용 의약품 제조에 있어 제1항에 따른 화합물의 용도.
제74항에 있어서, 상기 조절이 양성적인, 용도.
제74항에 있어서, 상기 조절이 음성적인, 용도.
기억력이 증가하는 조건에서 동물의 인지 기능을 증가시키는 의약품 제조에 있어 제1항에 따른 화합물의 용도.
제77항에 있어서, 상기 동물이 건강한 것을 특징으로 하는, 용도.
제77항에 있어서, 상기 기억력이 장기 기억력인, 용도.
제77항에 있어서, 상기 기억력이 단기 기억력인, 용도.
동물의 GABA_A α5 소단위체가 음성적으로 조절되어 동물의 인지 기능을 개선시키는 의약품 제조에 있어 제1항에 따른 화합물의 용도.
제81항에 있어서, 상기 동물이 건강한 것을 특징으로 하는, 용도.
동물의 인지 기능 이상 치료용 의약품 제조에 있어 제1항에 따른 화합물의 용도.
제83항에 있어서, 동물의 하나 이상의 GABA_A 소단위체가 음성적으로 조절되는, 용도.
제84항에 있어서, 상기 GABA_A 소단위체가 GABA_A α5인, 용도.
제83항에 있어서, 상기 동물이 포유류인, 용도.
제83항에 있어서, 상기 동물이 노년기 동물인, 용도.
제83항에 있어서, 상기 인지 기능 이상이 알츠하이머 질환, 치매 또는 기타 신경퇴행성 질환인, 용도.