JP2010529144A

JP2010529144A - 治療用ピラゾロキノリン尿素誘導体

Info

Publication number: JP2010529144A
Application number: JP2010511389A
Authority: JP
Inventors: アラン・ピー・カプラン; ヴァルシャ・グプタ
Original assignee: ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2010-08-26
Also published as: US20080306048A1; AU2008261888A1; BRPI0812347A2; IL202286A0; EP2164328A1; EP2164328A4; KR20100038189A; EP2164328B1; WO2008154442A1; US20110071140A1; CN101686682A; EP2164328B8; CA2688405A1; HK1142496A1; US7863266B2; US8343957B2; ES2433566T3; MX2009013205A

Abstract

本発明は、式(I)の新規の化学系列、ならびにGABA_A受容体のベンゾジアゼピン部位への結合およびGABA_Aの調節のためのその使用方法、および障害に関連するGABA_A受容体関連障害の治療のための医薬品の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。本発明は、動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節する方法であって、式(I)の化合物の有効量を該動物に投与することを含む方法をさらに提供する。

Description

関連出願
本出願は、米国特許法119条(e)に基づいて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2007年6月8日に出願した米国仮出願第60/942,992号の有益性を主張するものである。

本発明は、認知を向上させるための治療の用途のGABA_Aα5の調節因子としてのピラゾロキノリン尿素の新規の誘導体の使用に関する。

阻害性神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA)は、2つの異なるクラスの受容体、すなわちGABA_AおよびGABA_Bに対するリガンドとして機能する。GABA_Aクラスは、リガンド開口型イオンチャネルであるのに対して、GABA_Bは、カノニカル7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体である。GABA_A受容体は、α、β、γおよびδを含むいくつかのサブユニットで構成される。GABA_A受容体の個々のサブユニットのクローニングにより、これまで、6つのαサブユニット、3つのβサブユニット、3つのγサブユニットおよび1つのδサブユニットの存在が確認されている。受容体の全体構造は、最低限のサブユニット必要条件が少なくとも1つのαサブユニット、1つのβサブユニットおよび1つのγサブユニットである五量体である。

サブユニットの前記多様性により、GABA_A受容体を含むサブユニットの10000を超える組合せが見込まれるが、すべてが自然に存在するわけではない。生物的関連性を有し、(ラットの脳に比較的豊富に存在する)ことが確認された具体的な組合せとしては、αlβ2γ2(43%)、α2β2/3γ2(18%)、α3βγ2/3(17%)、α2βγ1(8%)、α5β3γ2/3 (4%)、α6βγ2(2%)、α6βδ(2%)およびα4βδ(3%)が挙げられる(その全体が参照により本明細書に組み込まれているBarnard, E.A.ら、(1998) Pharmacol. Rev. 50:291〜313頁)。

ベンゾジアゼピン、ステロイド、バルビツール酸塩、エタノールおよび痙攣薬(例えばピクロトキシン)に対する部位を含む受容体の活性を調節するいくつかの異なる小分子結合部位がGABA_A受容体上に存在する。GABA結合部位はα/β界面に位置する。α/γ界面に位置するベンゾジアゼピン結合部位(BZ部位)に結合する化合物の特定に多大な薬学的研究が投じられてきた。GABAの結合は、薬物のBZ部位への結合によって著しく調節され、それによりいくつかの異なる薬理的応答が生じ得る。GABA_A機能のアゴニストであるジアゼパムおよびゾルピデムなどの薬物は、抗不安薬として歴史的成功を示した(その全体が参照により本明細書に組み込まれているMuller, W.E. (1988) Drugs of Today 24:649〜663頁)。これらの薬物の鎮静および催眠効果は、主としてα1含有受容体との相互作用によるものであることが最近の研究によって示されたため、抗不安活性を維持しながらも鎮静的副作用を低減するために、α1βγ2よりα2β2γ2およびα3βγ2に対して優先的な活性を有する薬物を見出すことに多大な労力が注がれた(その全体が参照により本明細書に組み込まれているRudolph, U. F.ら、(1999) Nature 401 :796〜800頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているLow, K.F.ら、(2000) Science 290:131〜134頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているMcKernan, R.M.ら、(2000) Nat. Neurosci. 3:587〜592頁)。

α5サブユニットは、記憶および空間的ナビゲーションにおいて役割を果たす脳の一部である海馬に多く見られる。その結果、α5含有GABA機能と認知の関連を突き止めることに多大な研究が注がれた。いくつかの研究所の結果は、α5βγ2/3 GABA_A受容体の選択的逆アゴニズムが、いくつかの動物モデルにおいて記憶機能の顕著な向上を示し得ることを示した。特許文献および科学文献の両方において逆アゴニストの例が増加している(その全体が参照により本明細書に組み込まれているYokoyama, N.ら、(1982) J Med. Chem. 25:337〜339頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているTakada, S.ら、(1988) J Med. Chem. 31:1738〜1745頁;その全体が参照により本明細書に組み込まれているAtack, J.R.ら、(2006) European Journal of Pharmacology 548:77〜82頁)。認知改善薬の好ましいプロファイルは、α5において負の調節を示すが、α1、α2またはα3の調節がより小さく、痙攣または鎮静などの副作用を最小限に抑えるものである。α5選択的GABA_A負調節因子は、まだ市場に導入されておらず、限られた数しかヒトで臨床試験で調査されていない。

米国仮出願第60/942,992号

Barnard, E.A.ら、(1998) Pharmacol. Rev. 50:291〜313頁 Muller, W.E. (1988) Drugs of Today 24:649〜663頁 Rudolph, U. F.ら、(1999) Nature 401 :796〜800頁 Low, K.F.ら、(2000) Science 290:131〜134頁 McKernan, R.M.ら、(2000) Nat. Neurosci. 3:587〜592頁 Yokoyama, N.ら、(1982) J Med. Chem. 25:337〜339頁 Takada, S.ら、(1988) J Med. Chem. 31:1738〜1745頁 Atack, J.R.ら、(2006) European Journal of Pharmacology 548:77〜82頁 Damm, H.W.ら、(1978) Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol、22:597〜560頁 Speth, R.C.ら、(1979) Life Sci. 24: 351〜357頁 Park-Chung, M.A.ら、(1999) Brain Res. 830: 72〜87頁 Lippa Aら、(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102(20):7380〜7385頁 Bourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl Acad. Sci USA 100:10518〜10522頁 Deibert, E.ら、(1999) Neurology 52:1413〜1417頁 Mitchell, J. B.およびLaiacona, J. (1998) Behav. Brain Res. 97: 107〜113頁 Teng, E.ら、(2000) J. Neuroscience 20: 3853〜3863頁 Mumby, D.G. (2001) Behavioural Brain Research 127: 159〜181頁 Pittenger, Cら、(2002) Neuron 34: 447〜462頁 Ennaceur, A.およびAggleton, J.P. (1997) Behav. Brain Res. 88: 181〜193頁

その使用が、GABA_A受容体のベンゾジアゼピン部位に結合し、GABA_Aのα5サブタイプを負調節することが示される式Iの化合物、およびGABA_A受容体関連障害の治療に有用な医薬品の製造における式Iの化合物の使用を本明細書に開示する。

発明の実施形態、態様および変形

本開示は、以下の実施形態、態様および変形を提供する。

本実施形態は、動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節する方法であって、式(I)の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法を提供する。

(式中、
R₁、R₂、R₃、およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-またはアリールOC(O)-であり、あるいはR_aおよびR_bは、それらと結合する窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
各zは、0、1および2から選択される整数であり;
各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルキルO(CH₂)_m-、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
各mは、2、3、4、5および6から選択される整数であり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_eR_f、-NR_eR_f、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_eおよびR_fは、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-CONR_g(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-およびアリールOC(O)-からなる群から選択され;
R_gは、水素または(C₁〜C₆)アルキルであり;
R₅およびR₆は、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み:
R₇は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
Arは、1つまたは複数のR₈で場合により置換されたアリール、あるいはヘテロアリールであり;
各R₈は、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。

該方法の一実施形態において、調節は負であってよい。該方法の別の実施形態において、調節は正であってもよい。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、GABA_AサブタイプはGABA_Aα5であってよい方法に関する。該方法の一実施形態において、調節は負であってよい。該方法の別の実施形態において、調節は正であってよい。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において認知機能障害の治療方法であって、認知機能障害を治療する条件下で、式(I)の化合物、またはその医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法に関する。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプの調節に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、またはその医薬として許容し得る塩の使用に関する。該方法の一実施形態において、GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5であってもよい。該方法の一実施形態において、調節は負であってもよい。別の実施形態において、別の実施形態において、調節は正であってもよい。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において認知機能障害の治療に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、またはその医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、該動物は、健康な動物であり得る。別の実施形態において、該動物は、高齢の動物である。別の実施形態において、認知機能障害は、アルツハイマー病、または別の神経変性疾患である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物において精神障害の治療に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、またはその医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、精神障害は、不安障害、睡眠障害、鬱病または統合失調症であり得る。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物においてα5以外のGABA_Aα5サブユニットの調節によって改善される障害の治療に有用な医薬品の製造のための式(I)の化合物、またはその医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、調節は正であってよい。別の実施形態において、調節は負であってよい。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病ならびに他の形の認知症、MCI、AAMIおよび譫妄などの疾患に起因する認知障害を治療するための方法に関する。

一実施形態は、不安などの他のCNS障害に対するα5に特異的ではなり逆アゴニストである化合物の使用を提供する。

本明細書に開示されている実施形態は、動物において認知機能を向上させる方法であって、記憶を向上させる条件下で、式(I)の化合物またはその医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、該動物は健康である。一実施形態において、記憶は長期記憶である。一実施形態において、記憶は短期記憶である。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、動物においてGABA_Aα5サブタイプを負調節する、動物において認知機能を向上させるための医薬品の製造のための式(I)の化合物またはその医薬として許容し得る塩の使用に関する。一実施形態において、動物は、健康である。一実施形態において、記憶は、長期記憶である。一実施形態において、記憶は、短期記憶である。

一実施形態は、式Iの化合物、またはその医薬として許容し得る塩を提供する。

(式中、
R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-またはアリールOC(O)-であり、あるいはR_aおよびR_bは、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み:
各zは、0、1および2から選択される整数であり;
各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルキルO(CH₂)_m-、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
各mは、2、3、4、5および6から選択される整数であり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_eR_f、-NR_eR_f、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
R_eおよびR_fは、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-CONR_g(C₁〜C₆アルキル)、(C₁〜C₆)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-およびアリールOC(O)-からなる群から選択され;
R_gは、水素または(C₁〜C₆)アルキルであり;
R₅およびR₆は、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、あるいはR₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
R₇は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
Arは、それぞれが1つまたは複数のR₈で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
各R₈は、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。)。

別の実施形態は、式Iaを有する式Iの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

いくつかの実施形態において、例えば、R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、式Iaの化合物にピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成することができる。

別の実施形態は、式Ibを有する式Iの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

(式中、
Xは、N(R_c)、O(酸素)、C(R_d)₂またはS(O)_zであり;
zは、0、1および2から選択される整数であり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_eR_f、-NR_eR_f、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
nは、0、1および2から選択される整数であり;ただし、n=0であるときは、XはC(R_d)₂である。)。

別の実施形態は、式Icを有する式Iの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

別の実施形態は、式Idを有する式Iの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

(式中、nは、0、1または2である)。

いくつかの実施形態において、nは0であり得る。別の実施形態において、nは1であり得る。さらに別の実施形態において、nは2であり得る。

いくつかの実施形態において、R₂はメチルである。別の実施形態において、R₂はフルオロである。さらに別の実施形態において、R₂はOMeである。いくつかの実施形態において、R₃はメチルである。別の実施形態において、R₃はフルオロである。さらに別の実施形態において、R₃はOMeである。

いくつかの実施形態において、R₂およびR₃はフルオロである。別の実施形態において、R₂およびR₃はメチルである。

別の実施形態は、式Ieを有する式Iの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

別の実施形態は、式IIを有する式Iの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

(式中、各Yは、独立に、NまたはC(R₈)である。)。いくつかの実施形態において、R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、それぞれが1つまたは複数のR_dで場合により置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する。

別の実施形態は、式IIbを有する式IIの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

いくつかの実施形態において、nは0であり得る。別の実施形態において、nは1であり得る。さらに別の実施形態において、nは2であり得る。いくつかの実施形態において、R₂はメチルであり得る。別の実施形態において、R₂はフルオロであり得る。さらに別の実施形態において、R₂はOMeであり得る。いくつかの実施形態において、R₃はメチルであり得る。別の実施形態において、R₃はフルオロであり得る。さらに別の実施形態において、R₃はOMeであり得る。いくつかの実施形態において、R₂およびR₃はフルオロであり得る。別の実施形態において、R₂およびR₃はメチルであり得る。

別の実施形態において、式IIの化合物は、式IIc、およびその医薬として許容し得る塩を有する。

別の実施形態は、式IIdを有する式IIの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

別の実施形態は、式IIeを有する式IIの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

別の実施形態は、式IIfを有する式IIの化合物、およびその医薬として許容し得る塩を含む。

別の実施形態において、該化合物は、

、およびその医薬として許容し得る塩からなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、
a)本明細書に開示されている実施形態および実施例のいずれかの化合物と、
b)医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。

定義
本明細書に使用されているように、共通の有機系略語は、以下のように定義される。
Ac アセチル
aq. 水性
Bu n-ブチル
cat. 触媒
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
℃ 摂氏温度
Dowtherm(登録商標) ジフェニルエーテルとビフェニルの共融混合物
DBN 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIEA ジイソプロピルエチルアミノ
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPrまたはisopr イソプロピル
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分光測定
Me メチル
MeOH メタノール
mL ミリリットル
Pd/C 活性炭素上パラジウム
ppt 沈殿
rt 室温
TEA トリエチルアミン
Tert, t 第三の
μL マイクロリットル

本明細書に使用されている「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

本明細書に使用されているように、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル成分は、それがアルケンまたはアルキン成分を含まないことを意味する「飽和アルキル」基であってよい。「アルケン」成分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」成分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる基を指す。アルキル成分は、分枝鎖、直鎖または環式であってよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、sec-ブチルおよびt-ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル等が挙げられるが、それらに限定されない。環式アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アルコキシ」という用語は、--O--結合を介して親分子に共有結合された直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アルケニル」という用語は、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニルおよび2-ブテニル等を含むが、それらに限定されない、炭素二重結合を含む2から20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖ラジカルを指す。

本明細書に使用されている「アルキニル」という用語は、1-プロピニル、1-ブチニルおよび2ブチニル等を含むが、それらに限定されない、炭素三重結合を含む2から20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖ラジカルを指す。

本明細書に使用されている「アリール」という用語は、単環または多縮合環にかかわらず、単素環式芳香族環を指す。さらに、「アリール」という用語は、少なくとも2つのアリール環、または少なくとも1つのアリールと、少なくとも1つの環が芳香族である約9から10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環式ラジカルとが少なくとも1つの化学結合を共有する縮合環系を含む。「アリール」環の例としては、場合により置換されたフェニル、ビフェニル、ナフタルエニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「複素環」または「複素環基」という用語は、環系骨格に少なくとも1個のヘテロ原子を含む場合により置換された単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロ原子は、独立に、酸素、硫黄および窒素から選択される。「複素環」という用語は、多縮合環系を含む。さらに、「複素環」という用語は、環系における少なくとも1つの環が芳香族でないことを条件として、任意の飽和度を有することができる縮合環系を含む。単環式、二環式または三環式環系は、置換されていても無置換であってもよく、任意の利用可能な原子価、好ましくは任意の利用可能な炭素または窒素を介して他の基に結合され得る。好適な単環式環系は、4、5、6、7または8員である。6員の単環式環は、3個までのヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子は、個々に、酸素、硫黄および窒素から選択され、環が5員である場合は、好ましくは、1個または2個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、個々に、酸素、硫黄および窒素から選択される。好適な二環式環系は、8から12員であり、スピロ環を含む。任意の置換基の例は、オキソ(=O)を含むが、それに限定されない。

本明細書に使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環または多縮合環にかかわらず、芳香族複素環式基を指す。縮合環系において、1つまたは複数のヘテロ原子が環の1つのみに存在し得る。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾチアジル、ベンゾキサジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルおよびチエニル等が挙げられるが、それらに限定されない。「複素環」という用語は、非芳香族環系に縮合されたヘテロアリールを包含する。

本明細書に使用されている「ヘテロ原子」という用語は、例えば、酸素、硫黄および窒素を指す。

本明細書に使用されている「アミノ」という用語は、水素、アルキル、アリールまたはそれらの組合せで置換された窒素ラジカルを指す。アミノ基の例としては、-NHメチル、-NH₂、-NHメチル₂、-Nフェニルメチル、-NHフェニルおよび-Nエチルメチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アリールアルキル」という用語は、アルキルラジカルに付加された1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキルラジカルに付加された1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例としては、ピリジルメチル、フラニルメチルおよびチオフェネイルエチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に使用されている「アリールオキシ」という用語は、--O--結合を介して親分子に共有結合されたアリールラジカルを指す。

本明細書に使用されている「アルキルチオ」という用語は、--S--結合を介して親分子に共有結合された直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。

本明細書に使用されている「カルボニル」という用語は、C=O(すなわち炭素と酸素の二重結合)を指す。

本明細書に使用されている「オキソ」という用語は、=O(すなわち酸素との二重結合)を指す。例えば、「オキソ」で置換されたシクロヘキサンは、シクロヘキサノンである。

本明細書に使用されている「アルカノイル」という用語は、「アルキル」基で置換された「カルボニル」を指し、「アルカノイル」基は、「カルボニル」基の炭素を介して親分子に共有結合されている。アルケノイル基の例としては、メタノイル、エタノイルおよびプロパノイル等が挙げられるが、それらに限定されない。メタノイルは、一般には、アセチルとして知られる。

本明細書に使用されているように、ラジカルは、ラジカルを含む種を別の種に共有結合させることができるように単一の不対電子を有する種を指す。したがって、この文脈において、ラジカルは、必ずしも遊離ラジカルでない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を指す。「ラジカル」という用語を「基」という用語と区別なく使用することができる。

本明細書に使用されているように、置換された基は、1つまたは複数の水素原子が、別の原子または基と交換された無置換の親構造から誘導される。

記載の化合物に非対称炭素原子が存在し得る。ジアステレオ異性体および鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含むすべての異性体が、記載の化合物の範囲に含まれることを意図する。特定の場合において、化合物は、互変異性体形で存在することができる。すべての互変異性体形が、範囲内に含まれることを意図する。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、該化合物のシスまたはトランス異性体形の可能性がある。シス異性体およびトランス異性体の両方、ならびにシス異性体とトランス異性体の混合物が考えられる。したがって、本明細書における化合物の言及は、文脈が明らかにそうでないことを示す場合を除いて、前記異性体形のすべてを含む。

多形体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩およびプロドラッグ誘導体を含む様々な形が実施形態に含まれる。多形体は、同じ化学式を有するが、構造が異なる組成物である。溶媒和物は、溶媒和(溶媒分子と、溶質の分子またはイオンとの組合せ)によって形成された組成物である。水和物は、水の取込みによって形成された化合物である。配座異性体は、立体配置的異性体である構築体である。立体配置的異性は、構造式が同じであるが、回転結合の回りの原子の立体配置(配座)が異なる分子の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製され得る。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸と、化学量論的に当量の化合物とを反応させることによって調製され得る。

本明細書に使用されている「動物」という用語は、鳥類、爬虫類および哺乳類(例えば、家畜化された哺乳類およびヒト)を含む。

「個体」、「宿主」、「対象」および「患者」という用語は、本明細書において区別なく使用され、マウス、サル、ヒト、哺乳類の家畜、哺乳類の競技動物および哺乳類の愛玩動物を含むが、それらに限定されない哺乳類を指す。

ラジカル、置換基および範囲について以下に列記される値は、例示のみを目的としており、そられは、式Iの化合物のラジカルおよび置換基についての他の既定値または規定範囲内の他の値を除外するものではない。

いくつかの実施形態において、Arは、フェニル、4-メトキシフェニル、2-フルオロフェニルまたは2-ピリジルであり得る。

いくつかの実施形態において、R₁は、水素であり得る。

いくつかの実施形態において、R₂は、水素、フルオロ、メチル、モルホリニルまたはメトキシであり得る。

いくつかの実施形態において、R₃は、水素、フルオロ、メチルまたはメトキシであり得る。

いくつかの実施形態において、R₄は水素であり得る。

いくつかの実施形態において、R₅はメチルであり得る。

いくつかの実施形態において、R₆はメチルであり得る。

いくつかの実施形態において、R₅およびR₆は、一緒になって、それぞれが1つまたは複数のR_dで場合により置換されたピペラジン、ピペリジン、モルホリン、4-メチルピペリジン、2,6-ジメチルモルホリン、4-(2-メトキシエチル)ピペリジン、4-イソプロピルピペラジン、2-メチルピロリジン、4-フェニルピペラジン、3,5-ジメチルピペラジン、4-アリルピペラジン、4-ヒドロキシピペラジン、4-フルオロピペリジンまたは4-メチルホモピペラジンであり得る。

調製方法
式(I)の化合物を調製するための方法が、本発明のさらなる実施形態として提供され、他に限定する場合を除いて一般的なラジカルの意味が以上に示される通りである以下の手順によって例示される。

以下にスキーム1で例示される一般的な合成手法を用いて式(I)の化合物を調製することができる。例えば、式2の4-ヒドロキシキノリンを、アニリン1とジエチル2-(エトキシメチレン)マロネートを反応させることによって調製することができる。化合物2は、塩化オキサリルとの反応によって4-クロロキノリン3に変換される。ピラゾロキノリン4は、3とアリールヒドラジンとの反応によって形成される。5-置換尿素(I)への変換は、4とトリホスゲンを反応させた後にアミンを付加することによって達成される。

互変異性化またはシグマトロピー転位による他の異性体形に存在し得る記載の構造は、前記異性体形を包含することを当業者なら理解するであろう。

一般的な反応スキーム1は、式(I)のピラゾロキノリン-5-尿素の合成のための代表的な合成方法を示す。式1のアニリンを加熱下でジエチル2-(エトキシメチレン)マロネートと反応させて、付加-除去型反応において、環化前駆体を得ることができる。環化前駆体の熱環化により、式2のヒドロキシキノリンを得る。工程(b)で使用できる溶媒としては、ジフェニルエーテル、Downtherm(登録商標)および類似の高沸点安定溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。ハロゲン化溶媒中塩素化剤および場合により触媒DMFを使用して、式2のヒドロキシキノリンを式3のクロロ-キノリンに変換することができる。工程(c)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲントリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。式3のクロロ-キノリンをアリールまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式4の三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(d)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(d)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式4の化合物のアミンをホスゲン、トリホスゲンおよびCDI等と反応させ、HNR₅R₆で処理して、式(I)の化合物を得ることができる。あるいは、化合物HNR₅R₆のアミンをホスゲン、トリホスゲンおよびCDI等と反応させ、式4の化合物と組み合わせて、式(I)の化合物を得ることができる。工程(e)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。工程(e)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。

反応スキーム2は、4-メチル-ピラゾロキノリン-5-尿素の合成のための代表的な合成方法を示す。式3ffの無水イサト酸とアセト酢酸エチルとを塩基の存在下で反応させて、塩素化剤を使用して式3gのクロロ-メチルキノリンに変換することができるヒドロキシ-メチルキノリンを得る。工程(b)で使用できる塩素化剤としては、塩化オキサリル、P(O)Cl₃、PCl₅、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲンおよび類似の塩素化剤が挙げられるが、それらに限定されない。式3gのクロロ-メチルキノリンをアリールヒドラジンまたはヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式4iの三環式オキソ-ピラゾールを形成することができる。工程(c)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。工程(c)で使用できる溶媒としては、o-キシレン、キシレン、クロロベンゼンおよびトルエン等が挙げられるが、それらに限定されない。式4iの化合物のアミンをホスゲン、トリホスゲンおよびCDI等と反応させ、HNR₅R₆で処理して、式(I)の化合物を得ることができる。工程(d)で使用できる溶媒としては、クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、ジメトキシエタン(DME)、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジエチルエーテルおよび類似の溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。工程(d)で使用できる有機塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)およびN-メチルピペリジン等が挙げられるが、それらに限定されない。

式(I)の化合物は、単一成分であってもよいし、あるいは(I)上の置換基がキラル中心を含む場合はジアステレオ異性体または鏡像異性体の混合物であってもよいことが理解される。

化合物が、当業者に知られている安定した無毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性を有する場合は、塩としての化合物の投与が妥当であり得る。医薬として許容し得る塩の例は、生理学的に許容し得るアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、ベシル酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩およびα-グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む無機塩を形成することもできる。

当該技術分野で良く知られている標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と、生理学的に許容し得るアニオンを与える好適な酸とを反応させることによって、医薬として許容し得る塩を得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を形成することもできる。

式(I)の化合物を医薬組成物として配合し、選択された投与経路、すなわち経口または非経口、すなわち静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に対応する様々な形でヒト患者などの哺乳類の宿主に投与することができる。

したがって、これらの化合物を不活性希釈剤または同化可能な可食性担体などの医薬として許容し得る媒体と組み合わせて全身投与、例えば経口投与することができる。それらを硬質または軟質殻ゼラチンカプセルに封入することができ、または錠剤に圧縮することができ、または患者の食事の食物と直接混合することができる。経口治療投与では、活性化合物を1つまたは複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能錠剤、舌下錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤およびオブラート剤等の形で使用することができる。当該組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。勿論、該組成物および製剤の割合を変えることができ、便利には、所定の単位剤形の重量の約2から約60%とすることができる。当該治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量が得られる量である。

錠剤、トローチ剤、丸剤およびカプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;ならびにスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味料を含むことができ、あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリー香料などの香料を添加することができる。単位剤形がカプセル剤である場合は、それは、上記種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。様々な他の材料が、コーティングとして、または固体単位剤形の物理的な形を改造するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤にゼラチン、蝋、セラックまたは糖等をコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ着香料などの香料を含むことができる。勿論、任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料は、医薬として許容され、採用される量で実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物を持続放出性製剤およびデバイスに組み込むことができる。

活性化合物を注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液を、無毒性界面活性剤と場合により混合された水で調製することができる。分散剤をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、ならびに油で調製することもできる。通常の保管および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。

注射または注入に好適な医薬剤形は、無菌水溶液または分散液、あるいは場合によりリポソームに封入された無菌注射可能または注入可能液剤または分散剤の即時調製に合わせて構成された、活性成分を含む無菌粉末を含むことができる。いずれの場合も、究極的な剤形は、製造および保管条件下で、無菌であり、流動性を有し、安定しているべきである。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等)、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適正な流動性を、例えば、リポソームの形成によって、または分散体の場合は必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサルによって微生物の作用を防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。組成物に、吸収を遅らせる薬剤、例えば、ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射可能組成物の吸収時間を長くすることができる。

無菌注射液は、活性化合物を必要な量だけ適切な溶媒に、必要に応じて以上に列記されている様々な他の成分とともに組み込んだ後に、フィルタ滅菌を行うことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合は、好適な調製方法は、活性成分に加えて、既に無菌濾過された溶液に存在する任意の追加的な所望の成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。

局所投与では、これらの化合物を純粋の形で、すなわちそれらが液体のときに投与することができる。しかし、それらを、固体または液体であってよい皮膚科学的に許容し得る担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与するのが望ましい。

有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカおよびアルミナ等の微粉砕固体が挙げられる。有用な液体媒体としては、水、アルコールまたはグリコール、あるいは場合により無毒性界面活性剤を利用して、これらの化合物を有効量だけ溶解または分散させることができる水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられる。芳香剤および追加的な抗微生物剤などの補助剤を添加して、所定の使用に応じた特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、絆創膏および他の包帯を含浸するのに使用される吸収パッドから塗布するか、またはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤を液体担体とともに採用して、使用者の皮膚に直接投与するための散布可能な糊剤、ゲル剤、軟膏剤および石鹸剤等を形成することができる。

式Iの化合物の有用な投与量は、インビトロ活性と、動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物において有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当業者に知られている。

治療に使用するのに必要とされる化合物、または活性塩もしくはその誘導体の量は、選択される具体的な塩ばかりでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態に応じて異なり、最終的には担当医師または臨床家の判断に委ねられることになる。

しかし、概して、好適な投与量は、約0.15から約100mg/kgの範囲、例えば、1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり0.75から約50mgなどの1日当たり体重1kg当たり約1から約75mg、好ましくは、1から90mg/kg/日の範囲、最も好ましくは1から60mg/kg/日の範囲になる。

該化合物は、便利には、例えば、単位剤形毎に1から1000mg、便利には10から750mg、最も便利には5から500mgの活性成分を含む単位剤形で投与される。

理想的には、約0.5から約75μM、好ましくは約1から50μM、最も好ましくは約2から約30μMの活性化合物の最大血漿濃度を達成するように活性成分を投与すべきである。これを、例えば、場合により生理食塩水中の活性成分の0.05から5%溶液の静脈内注射によって達成し、あるいは約1から100mgの活性成分を含むボーラスとして経口投与することができる。約0.01から0.5mg/kg/hrを確保する連続的注入によって、あるいは約0.4から15mg/kgの活性成分を含む断続的注入によって望ましい血液濃度を維持することができる。

所望の投与量を単一投与量で、または適切な間隔で投与される分割投与量、例えば、1日当たり2回、3回、4回または5回以上のサブ投与量として与えることができる。サブ投与量自体を、例えばいくつかの不連続の不正確な間隔の投与にさらに分割することができる。

本発明の化合物を場合により単独で、またはAAMI(年齢関連記憶障害)、MCI(軽度認知障害)、アルツハイマー病、統合失調症、認知症(HIV疾患、パーキンソン病、頭部外傷、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病に起因する)および譫妄を含むが、それらに限定されないCNSの障害を治療するのに有効である1つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。

合成実施例
工程1:

エチル4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボキシレート(2a)の合成:アニリン(1a)(9.3g、0.1M)とジエチル2-(エトキシメチレン)マロネート(21.6g、0.1M)の混合物を110℃に加熱した。3時間後、反応混合物を冷却し、エタノールを真空中で蒸発させて、オフホワイトの固体を得て、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。

2-フェニルアミノメチレン-マロン酸ジエチルエステルをDowtherm(登録商標)中で15分から2時間還流させた。反応混合物を80℃まで冷却し、固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、粗エチル4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボキシレート2aを得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程2:

エチル4-クロロ-キノリン-3-カルボキシレート(3a)の合成:エチル4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボキシレート(2a)(2.17g、0.01M)を塩化オキサリル(5.16g、0.04M)および0.4mLのDMFとともに75mLのクロロホルム中で3時間還流させた。それを150mLの2N水酸化ナトリウム水溶液に0℃で添加することによって反応を失活させた。クロロホルム層を回収し、それを水および食塩水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって粗製物を得た。アセトンを使用した再結晶によって製造物を得た。

工程3:

2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4a)の合成:20mLのo-キシレン中エチル4-クロロ-キノリン-3-カルボキシレート(3a)(2.35g、0.01M)の懸濁液をトリエチルアミン(2.0mL、0.02M)およびフェニルヒドラジン(2.89g、0.02M)とともに終夜還流させた。濾過の後、固体を低温メタノールで洗浄することによって粗製物を得た。

工程4:

5-(4-メチルピペリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(5)の合成:2mLの無水塩化メチレン中2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4a)(0.261g、1mM)の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145g、1.2mM)およびトリホスゲン(0.173g、0.55mM)とともに0℃で1時間および25℃で2時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145g、1.2mM)および4-メチルピペリジン(0.208g、2mM)を0℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって反応を失活させた。有機層を回収し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって製造物を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (3H, d, J=6.59)、1.6 (4H, m)、1.84 (1H, m)、3.14 (1H, m)、3.30 (1H, m)、4.01, (1H, m)、4.60 (1H, m)、7.20 (1H, t, J=8.57)、7.38 (1H, m)、7.68〜7.42 (4H, m)、8.18 (2H, m)、8.28 (1H, s)、8.44 (1H, d, J=8.81Hz)。m/z 387.5 (MH⁺)。

2-(2'-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4b):フェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに2-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して、4aの合成について工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.13〜7.46 (3H, m)、7.48〜7.62 (2H, m)、7.67 (1H, dd, J=6.87, 1.37Hz)、7.73 (1H, d, J=8.24Hz)、8.11 (1H, dd, J=8.24, 1.09Hz)、8.70 (1H, d, J=6.31Hz)。m/z 280.3 (MH⁺)。

2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4c):フェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して4aの合成について工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3.76 (3H, s)、6.98 (1H, q, J=5.50Hz)、7.01 (1H, d, J=9.33Hz)、7.55 (1H, m)、7.70 (2H, m)、8.05 (1H, q, J=5.09Hz)、8.08 (1H, d, J=9.33Hz)、8.19 (1H, d, J=7.96Hz)、8.70 (1H, d, J=6.31Hz)。m/z 292.4 (MH⁺)。

エチル6-フルオロ-4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボキシレート(2b):アニリンの代わりに4-フルオロアニリンを使用して2aの合成について工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J=7.080Hz)、4.1 (2H, q, J=7.08Hz)、7.61 (1H, dd, J=8.30, 2.93Hz)、7.68 (1H, dd, J=9.03, 4.63Hz)、7.80 (1H, dd, J=9.27, 2.93Hz)、8.56 (1H, s)。m/z 236.5 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6-フルオロ-キノリン-3-カルボキシレート(3b):2aの代わりに2bを使用して3aの合成について工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (3H, t, J=7.08Hz)、4.51 (2H, q, J=7.08Hz)、7.63 (1H, m)、8.02 (1H, dd, J=9.52, 2.68Hz)、8.15 (1H, dd, J=9.27, 5.37Hz)、9.15 (1H, s)。m/z 254.6 (MH⁺)。

8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4d):3bおよびフェニルヒドラジンを使用して、4aの合成について工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.16 (1H, t, J=13.67Hz)、7.41 (2H, t, J=7.56Hz)、7.55 (1H, dt, J=8.54, 2.93Hz)、7.77 (1H, dd, J=9.27, 4.88Hz)、7.90 (1H, dd, J=9.27, 2.93Hz)、8.18 (2H, dd, J=7.58, 1.95Hz)、8.73 (1H, s)。m/z 280.5 (MH⁺)。

エチル6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-キノリン-3-カルボキシレート(2c):アニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して、2aの合成について工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.15 (3H, t, J=7.08Hz)、4.1 (2H, q, J=7.08Hz)、7.61 (1H, dd, J=8.30, 2.93Hz)、7.68 (1H, dd, J=4.63, 9.03Hz)、7.80 (1H, dd, J=9.27, 2.93Hz)、8.56 (1H, s)。m/z 254.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6,7-ジフルオロ-キノリン-3-カルボキシレート(3c):2aの代わりに2cを使用して、3aの合成について工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (3H, t, J=7.08Hz)、4.56 (2H, q, J=7.08Hz)、7.72 (1H, d, J=8.79Hz)、8.39 (1H, d, J=8.78Hz)、9.23 (1H, s)。m/z 271.6/273.6 (M⁺/M+2)。m/z 272.6 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4e):3cおよびフェニルヒドラジンを使用して、4aの合成について工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.18 (1H, t, J=7.82Hz)、7.43 (2H, dd, J=8.30, 7.33Hz)、7.75 (1H, dd, J=11.22, 7.32Hz)、8.18, 3H, m)、8.90 (1H, s)、m/z 298.2 (MH⁺)。

エチル4-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボキシレート(2d):アニリンの代わりに4-メトキシアニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J=6.86Hz)、3.81 (3H, s)、4.19 (2H, q, J=6.86Hz)、7.30 (1H, d, J=9.06, 3.02Hz)、7.53 (2H, m)、8.45 (1H, s)。m/z 248.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-カルボキシレート(3d):2dを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J=7.14Hz)、3.99 (3H, s)、4.50 (2H, q, J=7.14Hz)、7.48 (1H, dd, J=9.33, 2.74Hz)、7.61 (1H, d, J=2.47Hz)、8.05 (1H, d, J=9.34Hz)、9.04 (1H, s)。m/z 265.6/267.6 (M⁺/M+2)。m/z 266.6 (MH⁺)。

8-メトキシ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)-キノリン-3-オン(4f):3dおよびフェニルヒドラジンを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3.90 (3H, s)、7.17 (1H, m)、7.27 (1H, dd, J=9.06, 2.64Hz)、7.40 (2H, m)、7.57 (1H, d, J=3.02Hz)、7.67 (1H, d, J=9.06Hz)、8.20 (2H, m)、8.63 (1H, s)。m/z 292.3 (MH⁺)。

エチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(2e):アニリンの代わりに3-メトキシアニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J=6.86Hz)、3.83 (3H, s)、4.13 (2H, q, J=6.86Hz)、6.96 (1H, m)、8.04 (1H, d, J=8.06Hz)、8.45 (1H, s)。m/z 248.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-7-メトキシ-キノリン-3-カルボキシレート(3e):2eを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J=7.14Hz)、3.98 (3H, s)、4.46 (2H, q, J=7.14Hz)、7.31 (1H, dd, J=9.06, 2.74Hz)、7.43 (1H, d, J=2.47Hz)、8.28 (1H, d, J=9.34Hz)、9.16 (1H, s)。m/z 265.6/267.6 (M⁺/M+2)。m/z 265.6 (MH⁺)。

7-メトキシ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4g):3eおよびフェニルヒドラジンを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3.86 (3H, s)、7.10 (3H, m)、7.38 (2H, dd, J=8.24, 7.42Hz)、8.09 (3H, m)、8.65 (1H, d, J=6.04Hz)。m/z 292.3 (MH⁺)。

エチル4-ヒドロキシ-6-メチル-キノリン-3-カルボキシレート(2f):アニリンの代わりに4-メチルアニリンを使用して、工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24 (3H, t, J=6.86Hz)、2.39 (3H, s)、4.16 (2H, q, J=6.86Hz)、7.49 (2H, br)、7.91 (1H, s)、8.46 (1H, s)。m/z 232.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6-メチル-キノリン-3-カルボキシレート(3f):2fを使用して、工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J=7.14Hz)、2.61 (3H, s)、4.50 (2H, q, J=7.14Hz)、7.66 (1H, dd, J=8.24, 1.92Hz)、8.04 (1H, d, J=8.79Hz)、8.17 (1H, br)、9.13 (1H, s)。m/z 250.6 (MH⁺)。

8-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4h):3fおよびフェニルヒドラジンを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.46 (3H, s)、7.16 (1H, t, J=7.41Hz)、7.41 (2H, dd, J=8.51, 7.14Hz)、7.46 (1H, dd, J=8.52, 1.92Hz)、7.58 (1H, d, J=8.51Hz)、8.00 (1H, br)、8.21 (2H, dd, J=7.69, 1.10Hz)、8.66 (1H, s)。m/z 276.3 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-2-メチル-キノリン-3-カルボキシレート(3g):N,N-ジメチルアセトアミド中無水イサト酸の溶液をN,N-ジメチルアセトアミド中水素化ナトリウム(1.1当量)およびアセト酢酸エチル(1.1当量)の溶液に室温で撹拌しながら添加した。該混合物を120℃で10分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、4-ヒドロキシ-2-メチル-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(2g)を水で沈殿させた後、濾過した。4-ヒドロキシキノリン2gの懸濁液をオキシ塩化リンとともに30分間還流させた。冷却した反応混合物に対して、アンモニア水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出することによって製造物を得て、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (3H, t, J=7.14Hz)、2.72 (3H, s)、4.50 (2H, q, J=7.14Hz)、7.62 (1H, t, J=7.69Hz)、7.74 (1H, dt, J=6.87, 1.10Hz)、8.01 (1H, d, J=8.52Hz)、8.22 (1H, ddd, J=9.06, 0.82, 0.55Hz)。m/z 250.7 (MH⁺)。

4-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(4i):3gおよびフェニルヒドラジンを使用して、工程3に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.77 (3H, s)、7.13 (1H, t, J=7.42Hz)、7.45 (3H, m)、7.62 (2H, m)、8.20 (3H, m)。m/z 276.4 (MH⁺)。

エチル4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチル-キノリン-3-カルボキシレート(2h):アニリンの代わりに4-トリフルオロメチルアニリンを使用して、2aの合成について工程1に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J=7.14Hz)、4.22 (2H, q, J=7.14Hz)、7.80 (1H, d, J=9.34Hz)、8.00 (m)、8.39 (1H, s)、8.64 (1H, s)。m/z 286.5 (MH⁺)。

エチル4-クロロ-6-トリフルオロメチル-キノリン-3-カルボキシレート(3h):2aの代わりに2hを使用して、3aの合成について工程2に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.46 (3H, t, J=7.14Hz)、4.51 (2H, q, J=7.14Hz)、8.00 (1H, dd, J=8.79, 1.92Hz)、8.26 (1H, d, J=8.79Hz)、8.78 (1H, dd, J=1.92, 0.83Hz)、9.34 (1H, s)。m/z 304.6 (MH⁺)。

2-フェニル-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(4j):3 hおよびフェニルヒドラジンを使用して、4aの合成についての工程3に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.21 (1H, m)、7.42 (2H, t, J=7.56Hz)、7.97 (1H, d, J=2.20Hz)、8.00 (1H, d, J=2.20Hz)、8.20 (1H, ddd, J=7.41, 1.10, 0.83Hz)、8.43 (2H, dd, J=1.33, 0.83Hz)、8.82 (1H, s)。m/z 330.2 (MH⁺)。

エチル6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-キノリント-3-カルボキシレート(2i): N,N-ジメチルアセトアミド中ジフルオロ-イサト酸無水物の溶液をN,N-ジメチルアセトアミド中水素化ナトリウム(1.1当量)およびアセト酢酸エチル(1.1当量)の溶液に室温で撹拌しながら添加した。該混合物を120℃で10分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、エチル6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-キノリント-3-カルボキシレート(2i)を水で沈殿させた後、濾過した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.21 (3H, t, J=7.14hz)、2.30 (3H, s)、4.10 (2H, q, J=7.14Hz)、7.43 (1H, dd, J=10.71, 7.69Hz)、7.82 (1H, dd, J=10.69, 8.24Hz。m/z 268.7 (MH⁺)。

エチル-4-クロロ-6,7-ジフルオロ-2-メチル-キノリント-3-カルボキシレート(3i):6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシキノリン2iの懸濁液をオキシ塩化リンとともに30分間還流させた。冷却した反応混合物に対して、アンモニア水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出することによって製造物を得て、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.44 (3H, t, J=7.14Hz)、2.70 (3H, s)、4.50 (2H, q, J=7.14Hz)、7.62 (1H, t, J=7.69Hz)、7.78 (1H, dd, J=10.71, 7.69Hz)、7.95 (2H, d, J=10.72, 8.24Hz)。m/z 286.7 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-4-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(4k):3iおよびフェニルヒドラジンを使用して、4aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.80 (3H, s)、6.87 (1H, m)、7.19 (1H, m)、7.34 (1H, m)、7.42 (1H, m)、7.61 (1H, m)、8.17 (1H, m)。m/z 312.2 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(4l):1.05当量のメチル3-ヒドラジンチオフェン-2-カルボキシレートをエタノール中3cの溶液に添加した。室温で1.5時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をエタノールに懸濁させ、1N水酸化ナトリウム溶液とともに30分間撹拌し、酢酸で酸性化し、真空中で濃縮した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノールに懸濁させた。1N水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を1時間還流させ、酢酸で酸性化し、濾過によって結晶を回収した。黄色固体を銅粉末およびキノリンと混合し、190℃で1時間撹拌した。銅を濾過によって除去し、濾液を1N水酸化ナトリウム溶液と混合した後、エーテルで抽出した。分離した水層を活性木炭で処理し、酢酸で酸性化して、黄色固体として化合物4lを得た。¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.58 (1H, dd, J=5.22, 3.30Hz)、7.69 (1H, dd, J=11.26, 7.14Hz)、7.74 (1H, dd, J=5.22, 1.38Hz)、7.80 (1H, m)、8.15 (1H, dd, J=10.7, 8.2Hz)、8.77 (1H, d, J=6.2Hz)。m/z 304.2 (MH⁺)。

7,8-ジフルオロ-2-(2'-ピリジル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(4m):3cおよびピリジル-2-ヒドラジン、HClを使用して、4aの合成に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.31 (1H, t, J=7.86Hz)、7.73 (1H, dd, J=11.26, 7.14Hz)、8.01 (1H, dt, J=8.79, 1.65Hz)、8.16 (1H, t, J=8.24Hz)、8.24 (1H, d, J=8.24Hz)、8.50 (1H, d, J=3.85Hz)、8.82 (1H, s)。m/z 299.3 (MH⁺)。

5-(2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(6):4-メチルピペリジンの代わりに2,6-ジメチルモルホリンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (3H, d, J=6.35)、1.38 (3H, d, J=6.10)、2.76 (1H, m)、2.95 (1H, m)、3.15 (1H, m)、3.40 (1H, m)、3.60 (1H, m)、4.40 (1H, m)、7.20 (1H, m)、7.55 (5H, m)、8.20 (2H, m)、8.30 (1H, s)、8.45 (1H, m)。m/z 403.5 (MH⁺)。

5-(4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(7):4-メチルピペリジンの代わりにN-(2-メトキシエチル)ピペラジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.4 (4H, m)、3.35 (2H, m)、3.37 (3H, s)、3.45 (4H, m)、3.8 (2H, m)、7.20 (1H, tt, J=7.08, 1.22)、7.40〜7.65 (H, m)、8.18 (2H, m)、8.22 (1H, s)、8.40 (1H, m)。m/z 432.6 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(8):4-メチルピペリジンの代わりに4-イソプロピルピペラジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, 5.60)、2.40 (2H, bm)、2.75 (3H, bm)、3.2 (2H, bm)、3.8 (bm, 2H)、7.20 (m, 1H)、7.42 (3H, m)、7.58 (2H, m)、8.18 (2H, m)、8.25 (1H, s)、8.42 (1H, dd, J=7.57, 1.95)。m/z 416.5 (MH⁺)。

5-(2-メチルピロリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(9):4-メチルピペリジンの代わりに2-メチルピロリジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.52 (3H, bd)、1.75 (1H, m)、1.87 (1H, m)、2.05 (1H, m)、2.27 (1H, m)、3.31 (1H, br)、3.48 (1H, br)、4.37 (1H, br)、7.20 (1H, m)、7.45 (2H, t, J=8.24Hz)、7.58 (2H, m)、8.21 (2H, d, J=8.51Hz)、8.27 (1H, br)、8.41 (1H, d, J=7.97Hz)。m/z 373.4 (MH⁺)。

5-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(10):4-メチルピペリジンの代わりに1-フェニルピペラジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3.0〜4.2 (8H, bs)、6.80 (2H, m)、7.24 (4H, m)、7.40 (3H, m)、7.61 (2H, m)、8.18 (2H, m)、8.27 (1H, s)、8.42 (2H, m)。m/z 450.5 (MH⁺)。

5-(3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(11):4-メチルピペリジンの代わりに2,6-ジメチルピペラジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 0.65 (3H, d)、1.1〜3.9 (4h, bm)、7.20 (1H, m)、7.38〜7.62 (5H, m)、8.18 (2H, m)、8.21 (1H, m)、8.41 (1H, m)。m/z 402.5 (MH⁺)。

5-(ピペリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(12):4-メチルピペリジンの代わりにピペリジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (6H, bm)、3.1〜3.9 (4b, bm)、7.20 (1H, b)、8.22 (1H, m)、8.41 (1H, m)。m/z 387.5 (MH⁺)。

5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(13):4-メチルピペリジンの代わりにモルホリンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3.15〜4.0 (8H, bm)、7.20 (1H, m)、7.38〜7.62 (5H, m)、8.18 (2H, m)、8.21 (1H, m)、8.41 (1H, m)。m/z 375.5 (MH⁺)。

5-(4-アリルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(14):4-メチルピペリジンの代わりに1-アリルピペラジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.11 (1H, d, J=6.59Hz)、2.65 (2H, m)、3.00 (2H, m)、3.48 (2H, m)、3.82 (2H, m)、5.18 (1H, s)、5.21 (1H, m)、5.81 (1H, m)、7.21 (1H, t, J=8.54Hz)、7.45 (2H, m)、7.64 (2H, m)、8.19 (2H, d, J=8.79Hz)、8.21 (1H, s)、8.44 (1H, dt, J=7.56, 1.22Hz)。m/z 414.6 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-2-(2'-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(15):4bおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (6H, d, J=5.60)、2.35〜2.85 (5H, bm)、3.20 (2H, bm)、3.82 (2H, m)、7.20〜7.66 (7H, m)、8.32 (1H, b)、8.36 (1H, m)。m/z 434.5 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-(2'-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(16):4bおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s)、2.60 (4H, br)、7.65 (7H, m)、8.30 (2H, m)。m/z 406.4 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(17):4cおよび4-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.05 (6H, d, J=6.59Hz)、2.23 (2H, br)、2.67 (3H, br)、3.20 (2H, br)、3.80 (3H, s)、3.82 (2H, br)、7.0 (2H, m)、7.40〜7.65 (3H, m)、8.00 (2H, m)、8.30 (1H, br)、8.42 (1H, br)。m/z 446.6 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(18):4cおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s)、2.35〜2.68 (4H, br)、3.25 (2H, br)、3.80 (3H, s)、3.83 (2H, br)、7.0 (2H, m)、7.40〜7.65 (3H, m)、8.00 (2H, m)、8.30 (1H, br)、8.42 (1H, br)。m/z 418.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(19):4dおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, J=6.60Hz)、2.55 (4H, br)、2.80 (1H, m)、3.24 (2h, br)、3.80 (2H, br)、7.18〜7.5 (5H, m)、8.05 (1H, dd, J=8.31, 2.69Hz)、8.18 (2H, m)、8.30 (1H, br)。m/z 434.5 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(20):4dおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.25 (3H, s)、2.46 (4H, br)、3.25 (2H, br)、3.80 (2H, br)、7.20〜7.50 (5H, m)、8.03 (1H, dd, J=8.30, 2.68Hz)、8.15 (2H, m)、8.26 (1H, s)。m/z 406.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(21):4eおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、5の合成の工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.02 (6H, d, J=6.55Hz)、2.6 (4H, br)、2.80 (1H, m)、3.3〜4.0 (4H, br)、7.18 (1H, tt, J=7.57, 0.89Hz)、7.35 (1H, dd, J=11.23, 6.59Hz)、7.45 (2H, m)、8.16 (3H, m)、8.26 (1H, s)。m/z 452.5 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(22):4eおよび1-メチルピペラジンを使用して、5の合成の工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.40 (3H, s) 2.55 (4H, br)、2.80 (1H, m)、3.3〜4.0 (4H, br)、7.18 (1H, tt, J=7.57, 0.89Hz)、7.35 (1H, dd, J=11.23, 6.59Hz)、7.45 (2H, m)、8.16 (3H, m)、8.22 (1H, s)。m/z 424.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-8-メトキシ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(23):4fおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, J=6.60Hz)、2.55 (4H, br)、2.80 (1H, m)、3.24 (2h, br)、3.80 (2H, br)、7.18〜7.5 (5H, m)、8.05 (1H, dd, J=8.31, 2.69Hz)、8.18 (2H, m)、8.30 (1H, br)。m/z 446.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-7-メトキシ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(24):4gおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 0.98 (6H, d, J=6.59Hz)、2.44 (4H, br)、2.80 (1H, m)、3.24 (2H, br)、3.80 (2H, br)、3.82 (3H, s)、6.79 (1H, d, J=2.20Hz)、7.05 (1H, dd, J=8.79, 2.20Hz)、7.10 (1H, m)、7.38 (2H, m)、8.12 (2H, m)、8.14 (1H, s)、8.30 (1H, d, J=8.06Hz)。m/z 446.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-8-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(25):4hおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.00 (6H, d, J=6.60Hz)、2.45 (2H, br)、2.55 (3H, s)、2.75 (3H, m)、3.24 (2H, br)、3.84 (2H, br)、7.22 (1H, t, J=7.41Hz)、7.33 (1H, d, J=8.79Hz)、7.44 (3H, m)、8.20 (3H, m)、8.23 (1H, s)。m/z 430.5 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-8-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(26):4hおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.33 (3H, s)、2.45 (2H, br)、2.52 (3H, s)、2.45 (2H, br)、3.24 (2H, br)、3.84 (2H, br)、7.22 (1H, t, J=7.41Hz)、7.33 (1H, d, J=8.79Hz)、7.44 (3H, m)、8.20 (3H, m)、8.23 (1H, s)。m/z 402.4 (MH⁺)。

5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-8-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(27):4hおよび4-ヒドロキシピペリジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.90 (4H, br)、2.51 (3H, s)、3.11 (1H, br)、3.42 (1H, br)、3.78 (1H, br)、4.10 (2H, br)、7.22 (1H, t, J=7.41Hz)、7.33 (1H, d, J=8.79Hz)、7.44 (3H, m)、8.20 (3H, m)、8.23 (1H, s)。m/z 403.5 (MH⁺)。

5-(4-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-8-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(28):4hおよび4-フルオロピペリジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.90 (4H, br)、2.51 (3H, s)、3.58 (4H, br)、5.00 (1H, br)、7.22 (1H, t, J=7.41Hz)、7.33 (1H, d, J=8.79Hz)、7.44 (3H, m)、8.20 (3H, m)、8.23 (1H, s)。m/z 405.5 (MH⁺)。

5-(4-メチルペルヒドロ[1,4]-ジアゼピン-1-カルボニル)-8-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(29):4hおよび1-メチルペルヒドロ[1,4]-ジアゼピンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.90 (4H, br)、2.51 (3H, s)、3.58 (4H, br)、5.00 (1H, br)、7.22 (1H, t, J=7.41Hz)、7.33 (1H, d, J=8.79Hz)、7.44 (3H, m)、8.20 (3H, m)、8.23 (1H, s)。m/z 416.5 (MH⁺)。

5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(30):4-メチルピペリジンの代わりに4-ヒドロキシピペリジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (3H, d, J=6.59)、1.6 (4H, m)、1.84 (1H, m)、3.14 (1H, m)、3.30 (1H, m)、4.01, (1H, m)、4.60 (1H, m)、7.20 (1H, t, J=8.57)、7.38 (1H, m)、7.68〜7.42 (4H, m)、8.18 (2H, m)、8.28 (1H, s)、8.44 (1H, d, J=8.81Hz)。m/z 387.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペリジン-1-カルボニル)-8-フルオロ-2-ピリジル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(31):8-フルオロ-2-ピリジル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オンおよび1-i-プロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.0 (6H, d, J=6.59Hz)、2.51 (4H, br)、2.66 (1H, m)、3.55 (2H, m)、3.68 (1H, br)、3.85 (1H, br)、6.70 (1H, m)、7.18 (2H, m)、7.60 (2H, m)、7.82 (2H, m)、8.21 (1H, dd, J=9.06, 5.50Hz)、8.90 (1H, s)。m/z 434.5 (MH⁺)。

5-(ジメチルアミノカルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(32):4-メチルピペリジンの代わりにジメチルアミンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.88 (3H, br)、3.26 (3H, br)、7.16 (1H, m)、7.38 (3H, m)、7.55 (2H, m)、8.18 (2H, dd, J=7.41, 1.10Hz)、8.27 (1H, s)、8.42 (1H, dd, J=7.69, 1.37Hz)。m/z 333.6 (MH⁺)。

5-(4-N,N-ジメチルアミノピペリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(33):4-N,N-ジメチルアミノピペリジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.11 (2H, m)、1.80 (2H, m)、2.61 (3H, s)、2.75 (3H, s)、3.15 (2H, br)、3.58 (2H, br)、3.81 (1H, br)、7.20 (1H, m)、7.42 (3H, m)、7.60 (2H, m)、8.20 (2H, m)、8.23 (1H, s)、8.44 (1H, dd, J=6.32, 1.10Hz)。m/z 416.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-8-モルホリノ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(34):8-モルホリノ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オンおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.02 (6H, d, J=6.59Hz)、2.40〜2.84 (6H, br)、3.20 (2H, br)、3.32 (4H, br)、3.93 (4H, tt,)、7.24 (3H, tt, J=8.77, 1.22Hz)、7.35 (1H, d, J=9.03Hz)、7.45 (2H, dd, J=8.06, 7.32Hz)、7.73 (1H, d, J=2.73Hz)、8.16 (1H, s)、8.20 (2H)。m/z 416.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-8-フルオロ-2-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(35):8-フルオロ-2-(4-クロロフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オンおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (6H, d, J=6.60Hz)、2.56 (4H, br)、2.78 (1H, m)、3.25 (2H, br)、3.84 (2H, br)、7.49 (2H, d, J=9.06Hz)、7.60 (1H, dt, J=9.06, 3.02Hz)、7.81 (1H, dd, J=9.34, 4.67Hz)、7.87 (1H, dd, J=8.79, 3.02Hz)、8.24 (2H, d, J=9.06Hz)、8.76 (1H, br)。m/z 468.9 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(36):4-メチルピペリジンの代わりに1-メチルピペリジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.39 (3H, s)、2.42 (2H, br)、2.60 (2H, br)、3.25 (2H, br)、3.87 (2H, br)、7.20 (1H, m)、7.42 (3H, m)、7.60 (2H, m)、8.20 (2H, m)、8.23 (1H, s)、8.44 (1H, dd, J=6.32, 1.10Hz)。m/z 388.4 (MH⁺)。

5-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)-8-フルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(37):4dおよび1-フェニルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3.20 (4H, br)、3.38 (2H, br)、3.87 (2H, br)、6.92 (4H, m)、7.28 (3H, m)、7.46 (3H, m)、8.08 (1H, dd, J=8.30, 2.93Hz)、8.18 (2H, m)、8.26 (1H, s)。m/z 468.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジフルオロ-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(38):7,8-ジフルオロ-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オンおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (6H, d, J=6.60Hz)、2.56 (4H, br)、2.78 (1H, m)、3.25 (2H, br)、3.78 (2H, br)、3.84 (3H, s)、6.98 (2H, dd, J=9.07, 2.20Hz)、7.28 (1H, m)、8.04 (2H, m)、8.19 (2H, m)。m/z 482.5 (MH⁺)

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-8-フルオロ-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(39):8-フルオロ-2-(4'-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オンおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.03 (6H, d, J=6.59Hz)、2.56 (4H, br)、2.78 (1H, m)、3.25 (2H, br)、3.78 (2H, br)、3.84 (3H, s)、6.98 (2H, d, J=9.33Hz)、7.28 (1H, m)、7.47 (1H, dd, J=9.34, 4.39Hz)、8.04 (3H, m)、8.19 (1H, s)。m/z 464.5 (MH⁺)。

5-(4-プロピルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(40):4-メチルピペリジンの代わりに1-プロピルピペラジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.11 (3H, t, J=7.96Hz)、1.45 (2H, m)、2.38 (2H, m)、2.65 (4H, br)、3.25 (2H, br)、3.82 (2H, br)、7.21 (1H, brt, J=8.54Hz)、7.45 (2H, m)、7.64 (2H, m)、8.19 (2H, d, J=8.79Hz)、8.21 (1H, s)、8.44 (1H, dt, J=7.56, 1.22Hz)。m/z 416.6 (MH⁺)。

8-フルオロ-7-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(41):4および4-メチルピペリジンの代わりに8-フルオロ-7-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オンおよび1-メチルピペラジンを使用して、5の合成について工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.39 (3H, s)、2.36 (3H, s)、2.62 (4H, br)、3.25 (2H, br)、3.81 (3H, br)、7.18 (2H, m)、7.45 (2H, m)、8.01 (1H, d, J=8.96Hz)、8.15 (2H, m)、8.18 (1H, s)。m/z 420.5 (MH⁺)。

8-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(42):4fおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.33 (3H, s)、2.45 (4H, br)、3.26 (2H, br)、3.86 (2H, br)、3.98 (3H, s) 7.19 (2H, m)、7.40 (3H, m)、7.78 (1H, d, J=3.02Hz)、8.20 (3H, m)。m/z 418.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-4-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(43):4iおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 0.94 (6H, d, J=6.60Hz)、2.25 (4H, br)、2.65 (1H, m)、3.05 (3H, s)、3.56 (4H, br)、7.51 (6H, m)、7.80 (1H, t, J=7.14Hz)、7.91 (1H, d, J=8.24Hz)、8.14 (1H, d, J=8.51Hz)。m/z 446.5 (MH⁺)。

4-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(44):4iおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 2.08 (4H, br)、2.20 (3H, s)、3.05 (3H, s)、3.56 (4H, br)、7.51 (6H, m)、7.84 (1H, t, J=7.54Hz)、7.93 (1H, d, J=8.24Hz)、8.15 (1H, d, J=8.25Hz)。m/z 418.5 (MH+)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(45):4jおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s)、2.48 (2H, br)、2.52 (2H, br)、3.27 (2H, br)、3.83 (2H, br)、7.20 (1H, m)、7.42 (2H, m)、7.57 (1H, d, J=9.0Hz)、7.82 (1H, dd, J=9.0, 2.2Hz)、8.16 (2H, m)、8.21 (1H, s)、8.69 (1H, dd, J=1.4, 0.8Hz)。m/z 456.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フェニル-8-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(46):4jおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.35 (6H, d, J=7.2Hz)、2.52 (4H, br)、3.53 (5H, br)、7.20 (1H, m)、7.42 (2H, m)、7.57 (1H, d, J=9.0Hz)、7.82 (1H, dd, J=9.0, 2.2Hz)、8.16 (2H, m)、8.21 (1H, s)、8.69 (1H, dd, J=1.4, 0.8Hz)。m/z 484.3 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジフルオロ-4-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(47):4kおよび1-メチルピペラジンを使用して、5の合成の工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.40 (3H, s)、2.40 (4H, br)、2.75 (3H, s)、3.53 (2H, br)、3.70 (2H, br)、7.53 (3H, m)、7.67 (2H, m)、7.76 (1H, dd, J=11.6, 7.4Hz)、8.19 (1H, dd, J=10.7, 8.3Hz)。m/z 438.5 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジフルオロ-4-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-(4,3-c)キノリン-3-オン(48):4kおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を調製した。¹H NMR (CD₃OD) δ (ppm): 1.41 (6H, d, J=7.2Hz)、3.13 (3H, s)、3.63 (5H, br)、4.21 (2H, br)、4.61 (2H, br)、7.20 (1H, m)、7.42 (2H, m)、7.67 (3H, m)、7.81 (2H, m)、7.98 (1H, s)、8.54 (1H, dd, J=1.4, 0.8Hz)。m/z 465.3 (MH⁺)。

5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-(チオフェン-3-イル)-7,8-ジフルオロ-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(49):4lおよび1-メチルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.35 (3H, s)、2.55 (4H, br)、3.42 (2H, br)、3.80 (2H, br)、7.35 (2H, m)、7.80 (1H, dd, J=5.2, 1.4Hz)、7.86 (1H, dd, J=3.3, 1.3Hz)、8.13 (1H, dd, J=9.9, 8.2Hz)、8.18 (1H, s)。m/z 430.5 (MH⁺)。

5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-(チオフェン-3-イル)-7,8-ジフルオロ-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(50):4lおよび4-ヒドロキシピペリジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.7 (4H, br)、2.82 (1H, br)、3.52 (1H, br)、3.82 (2H, br)、4.15 (1H, br)、7.35 (2H, m)、7.80 (1H, dd, J=5.2, 1.4Hz)、7.86 (1H, dd, J=3.3, 1.3Hz)、8.13 (1H, dd, J=9.9, 8.2Hz)、8.18 (1H, s)。m/z 431.3 (MH⁺)。

5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-フェニル-7,8-ジフルオロ-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(51):4eおよび4-ヒドロキシピペリジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 1.5〜2.0 (4H, br)、2.85 (1H, ddd, J=13.5, 10.2, 3.3Hz)、3.52 (1H, br)、3.82 (2H, br)、4.15 (1H, br)、7.34 (2H, m)、7.46 (2H, dd, J=3.3, 1.3Hz)、8.14 (3H, m)、8.21 (1H, s)。m/z 425.3 (MH⁺)。

5-(4-メチルペルヒドロ[1,4]-ジアゼピン-1-カルボニル)-7,8-ジフルオロ-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-3-オン(52):4eおよび1-メチルペルヒドロ[1,4]-ジアゼピンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.01 (2H, br)、2.40 (3H, s)、2.58 (2H, br)、2.76 (1H, br)、2.82 (1H, br)、3.37 (2H, br)、3.82 (2H, br)、7.34 (2H, m)、7.46 (2H, dd, J=3.3, 1.3Hz)、8.14 (3H, m)、8.21 (1H, s)、m/z 438.3 (MH⁺)。

5-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)-7,8-ジフルオロ-2-(2'-ピリジル)-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ-[4,3-c]キノリン-3-オン(53):4mおよび1-イソプロピルピペラジンを使用して、工程4に記載された手順に従って表題の化合物を合成した。¹H NMR (CD₃OD) δ (ppm): 1.14 (6H, d, J=6.6Hz)、2.64 (2H, br)、2.84 (3H, br)、3.65 (2H, br)、3.86 (2H, br)、7.35 (1H, m)、7.90 (2H, m)、8.18 (1H, d, J=8.24Hz)、8.25 (1H, dd, J=10.44, 8.24Hz)、8.53 (1H, m)、9.27 (1H, s)。m/z 453.3 (MH⁺)。

生物学的実施例
GABA_Aのベンゾジアゼピン部位に対するリガンドとして作用する本発明の化合物の能力を、以下のアッセイを用いて、当該技術分野で良く知られている薬理学的モデルを使用して測定することができる。

ベンゾジアゼピン結合アッセイ
体重175±25gの雄のウィスター系ラットの脳全体(小脳を除く)を使用して、pH7.4のNa-Kリン酸緩衝液中GABA_A中枢ベンゾジアゼピン受容体を調製した。5mgのアリコットを1nM(³H)-フルニトラゼパムとともに25℃で60分間インキュベートした。実験を30μMのGABAの存在下または不在下で実施した。非特異的結合を10μMのジアゼパムの存在下で推定した。膜を濾過・洗浄し、次いでフィルタを計数して、特異的に結合した(³H)-フルニトラゼパムを測定した。試験化合物を必要な濃度に応じて二重に試験した(その全体が本明細書に組み込まれているDamm, H.W.ら、(1978) Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol、22:597〜560頁;その全体が本明細書に組み込まれているSpeth, R.C.ら、(1979) Life Sci. 24: 351〜357頁)。例示されている化合物についてのIC ₅₀ 値は、3濃度投与量応答曲線において、1nM以下から10μMまでの範囲にある。

活性の例
Aは、>1μMのIC₅₀を示す。
Bは、<1μMのIC₅₀を示す。
Cは、<1nMのIC₅₀を示す。

表1に開示されているすべての化合物は、中性として描かれているものと想定する。指定されていない場合は、中性の化合物を提供するために水素原子が窒素原子上に存在すると想定する。酸付加塩を含む塩も考えられることに留意されたい。

GABA_A機能の調節を、以下に詳述するように、電気生理アッセイで測定される電流の変化によって測定する。

電気生理アッセイ
RNAの調製
特定のGABA_A受容体サブユニットをコードするcNDAインサートを含む凍結乾燥プラスミドペレットからmRNAを調製した。α2、α3およびγ3サブユニットをコードするcDNAをpブルースクリプト、SK^-にサブクローニングした。a1およびa5サブユニットをコードするcDNAをprCにサブクローニングし、β2サブユニットをコードするcDNAをpcDNA1にサブクローニングした。g2sサブユニットをコードするcDNA構築体が、pGH19発現構築体に存在する。形質転換されたDH5a細菌細胞を終夜培養して、プラスミドcDNAのマキシプレプ単離に十分な量を増殖させた。cDNAインサート[XbaI(α1、β2)、NotI(α3、γ2s)、SacII(α2)またはApaI(α5)]の遠端で開裂する適切な制限酵素による消化によって、得られたプラスミドcDNAを線形化した。消化に続いて、プラスミドcDNAをプロテイナーゼKで処理し、フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコールで抽出した後、エタノール沈殿させた。cDNAの質をアガロース-ゲル電気泳動(1.5%アガロースゲル)によって評価した。サンプルは使用するまで-20℃で保管した。T7RNAポリメラーゼでインビトロ転写を行った。次いで、mRNAは使用するまで-80℃で保管した。メッセージマシンキット(Ambion、テキサス州Austin)を使用して、インビトロ転写の前に、適切な制限酵素でプラスミドを線形化した。

ツメガエル卵母細胞におけるGABA_A受容体発現
ツメガエル卵母細胞におけるGABA_A受容体発現:45分間の0.15%トリカイン麻酔の後、濾胞卵母細胞を含む卵巣部を側方腹部切開によりカエルから取り出した。卵母細胞を、カルシウム不溶液(NaCl 96mM、MgCl₂ 1mM、KCl 2mM、Hepes 50mM、ピルビン酸塩2.5mM、ゲンタマイシン100μg/mL、ペニシリン-ストレプトマイシン50 U/mL、pH7.4)にそのまま入れた。室温において0.2%コラゲナーゼ(II型、Sigma Chemical Co., ミズーリ州St. Louis)中で1.5〜2時間インキュベーションした後、個々のDumont段階VおよびVI卵母細胞をインキュベータに移し、18〜20℃でバルト溶液(NaCl 84mM、NaHCO₃ 2.4mM、MgSO₄0.82mM、KCl 1mM、Ca(NO₃)₂ 0.33mM、CaCl₂ 0.41mM、トリス/HCl 7.5mM、ピルビン酸塩2.5mM、ゲンタマイシン50μg/mL、ペニシリン-ストレプトマイシン、100単位/mL、pH7.4)中に維持し、注射1〜5日後の実験に使用した。卵母細胞に、電子微量注入器(Drummond、ペンシルバニア州Broomall)を使用して、0.3〜0.5ng各サブユニットRNAを1:1:2で含む50nLのRNA溶液を注入した。注入された卵母細胞を、18〜20℃におけるバルト溶液中での1〜5日間のインキュベーション後に実験のために使用した。

電気生理学
Warner二電極電圧固定増幅器(Warner Instruments, Inc.、カリフォルニア州Foster City)を使用して、GABA_A受容体を発現する卵母細胞からのイオン電流の測定を行った(その全体が本明細書に組み込まれているPark-Chung, M.A.ら、(1999) Brain Res. 830: 72〜87頁)。プログラム化ピペットプーラー(Sutter Instrument Co., カリフォルニア州)を用いて、微小電極をホウケイ酸ガラスから作製した。微小電極抵抗は、3MのKClを充填した場合に1〜3Ωであった。卵母細胞記録チャンバにND-96溶液を連続的に灌流させた。データ取得時に卵母細胞を-70mVの保持電位に固定した。膜電流を10Hzでフィルタを通し、100Hzでサンプリングした。化合物を重力駆動式の外部灌流システムによって適用した。記録チャンバの使用容量は、30mLであり、灌流速度は、約50mL/秒であった。20〜25秒にわたって化合物を適用した後、最低でも150秒間洗浄を行った。データ取得および外部灌流を特注のソフトウェアによって制御した。すべての実験を室温(22〜24℃)で実施した。式:I_GABA = Emax/(l+(EC₅₀/c)nH)を用いて、非線形回帰によって、各卵母細胞の投与量応答データをHill方程式に適合させた。

Emaxは最大応答であり、EC₅₀は最大応答の50%を生成する濃度であり、nHはHill係数であり、cはアゴニストの濃度である。GABA濃度-応答曲線適合に基づいて、サブユニットの組合せ毎にGABAに対するEC₂₀を求め、この濃度を後の調節因子濃度-応答試験に使用した。最大電流測定値を正規化し、最大制御電流測定値の分率として表した。GABAのEC₂₀濃度に対する制御電流応答を2〜4回の調節因子の適用後毎に再測定した。調節率(%)を式:変化率(%)=(I'/I-1)×100(式中、Iは、GABAのEC₂₀における制御応答であり、I'は、調節因子の存在下での応答である(その全体が本明細書に組み込まれているLippa Aら、(2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102(20):7380〜7385頁)。

10μMのスクリーニング濃度において、いくつかの化合物は正の調節を示し、いくつかの化合物は負の調節を示した。

物体認知アッセイ
動物の挙動に対する影響、具体的には認知機能の改善(短期/作業記憶および長期記憶の両方を含むが、それらに限定されない)を、いくつかの確定されたプロトコルを使用して測定することができる。1つの方法、すなわち新奇物体認知を以下に記載する。

物体認知アッセイ
物体認知は、負の補強(フットショック)に起因しない、齧歯類についての動物行動学的に重要な作業である。この作業は、熟知した物体よりそれらの環境における新奇の物体を探検する齧歯類の自然の好奇心に依存する。明らかに、「熟知された」物体であるためには、動物が、以前それに接触し、その体験を記憶していることが必要である。したがって、より良好な記憶力を有する動物は、熟知した物体より新奇の物体に接触し、探検することになる。試験中、動物にトレーニング物体、および第2の新奇の物体を提示する。トレーニング物体の記憶により、動物はそれを熟知し、次いで熟知した物体より新しい新奇物体を探検するのに多くの時間を費やす(その全体が本明細書に組み込まれているBourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl Acad. ScL USA 100:10518〜10522頁)。ヒトにおける最近の神経画像処理の研究は、物体認知における記憶が前前頭皮質(PFC)に依存することを実証した(その全体が本明細書に組み込まれているDeibert, E.ら、(1999) Neurology 52:1413〜1417頁)。これらの所見と一致して、PFC病変を有するラットは、熟知した物体と新奇物体とを区別することが必要とされるときに低い作業記憶を示す(その全体が本明細書に組み込まれているMitchell, J. B.およびLaiacona, J. (1998) Behav. Brain Res. 97: 107〜113頁)。サルおよび齧歯類に関する他の研究は、海馬が新奇物体認知に重要であることを示唆している(その全体が本明細書に組み込まれているTeng, E.ら、(2000) J. Neuroscience 20: 3853〜3863頁;その全体が本明細書に組み込まれているMumby, D.G. (2001) Behavioural Brain Research 127: 159〜181頁)。したがって、物体認知は、海馬および皮質の機能に対応づけられる認知作業に対する薬物-化合物効果を評価するための優れた挙動モデルを提供する。

記憶保持の強さは、たいていの場合、トレーニングの量(明示的または暗示的トライアルの繰返し)に依存する。この「記憶取得曲線」は、温度、湿度、雰囲気ノイズ、照明レベル、トレーニング場の大きさ、物体の大きさおよび寸法、トレーニング場の物理的感触および色ならびに動物のストレスレベル、動機状態またはトレーニング前の経験を含むが、それらに限定されない多くの実験的および物理変動要素に影響され得る。NORに対する記憶改善化合物を評価するために、実験者は、トレーニング時間をパラメータ化して、(i)漸近的な(高)度の記憶保持を達成するのに必要な時間(トレーニングの量)および(ii)記憶保持が準最大になるより少ない時間を定めなければならない。記憶改善化合物は、準最大のトレーニングでより高い記憶保持をもたらすことになる(しかし、漸近的(「最大」)トレーニングによる測定可能な効果をもたらすことはできない)。典型的には、準最大と漸近的記憶との差は、適切な統計的指数を生成するのに十分大きくなければならない。例を以下に示す。

トレーニングを開始する前に、動物を操作し、トレーニング場に順応させた。それぞれの種に対して適切な大きさのトレーニング場を使用した(例えば、マウスに対してはL=48cm;W=38cmおよびH=20cmのプレキシグラスボックス;ラットに対してはL=70cm;W=60cmおよびH=35cmのプレキシグラスボックス)。トレーニングの前日に、個々の動物を、薄暗い部屋に配置されたトレーニング装置に入れ、15分間にわたって環境に順応させた(その全体が本明細書に組み込まれているPittenger, Cら、(2002) Neuron 34: 447〜462頁;その全体が本明細書に組み込まれているBourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl Acad. Sci. USA 100: 10518〜10522頁も参照)。順応化の24時間後にトレーニングを開始した。2つの同一物体(例えば、小円錐形物体)を含むトレーニングボックスに動物を戻し、これらの物体を探検させた。それらの物体をボックスの中央部に入れ、物体の空間位置(左右側面)を主題間で釣り合わせた。動物を15分間トレーニングした。記憶保持に対する試験を行うために、トレーニングの24時間後に動物を10分間観察した。一方がトレーニング中に使用されて「熟知」され、他方が新奇(例えば、小ピラミッド物体)である2つの物体を齧歯類に提示した。各実験の主題の後に、識別目標の臭いが異ならないように、装置および物体を90%エタノールで十分に洗浄し、乾燥させ、数分間にわたって換気した。

オーバーヘッドビデオカメラシステムを介して実験をビデオ録画した。次いで、ブラインドされた観察者によってタイプを再吟味させ、挙動パラメータ、すなわち各物体の探検時間;物体の全探検時間;物体への接近回数;物体に対する最初の接近の時間(潜在時間)を求めた。識別指数-記憶スコア-を先述のように求めた(その全体が本明細書に組み込まれているEnnaceur, A.およびAggleton, J.P. (1997) Behav. Brain Res. 88: 181〜193頁;その全体が本明細書に組み込まれているBourtchouladze, R.ら、(2003) Proc. Natl. Acad Sci. USA 100: 10518〜10522頁)。ソフトウェアパッケージ(Statview 5.0.1;SAS Institute, Inc.)を使用して、スチューデントの不対t検定によってこのデータを解析した。本文および図におけるすべての値は、平均値±SEMで表される。

NORについて、1時間の記憶保持は、作業記憶(ラジアルアーム迷路、サンプルに対する適合遅延等)、執行機能(作業切換え等)および注意過程(始動等)などの認知機能に寄与する漸減的短期記憶(通常、転写非依存性)の測度を示す。24時間の記憶保持は、STMが記憶統合の分子的および細胞的過程を介して変換される長期記憶の測度を示す。LTMは、参照記憶などの継続的認知機能に寄与する。

その広義の発明の概念から逸脱することなく上述の実施形態に変更を加えることが可能であることを当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求項に規定されている本発明の主旨および範囲内の修正を包含することを意図する。

Claims

式Iの化合物、またはその医薬として許容し得る塩；

(式中、
R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-またはアリールOC(O)-であり、あるいはR_aおよびR_bは、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み:
各zは、0、1および2から選択される整数であり;
各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルキルO(CH₂)_m-、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
各mは、2、3、4、5および6から選択される整数であり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
R_eおよびR_fは、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-CONR_g(C₁〜C₆アルキル)、(C₁〜C₆)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-およびアリールOC(O)-からなる群から選択され;
R_gは、水素または(C₁〜C₆)アルキルであり;
R₅およびR₆は、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、あるいはR₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
R₇は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
Arは、それぞれが1つまたは複数のR₈で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
各R₈は、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である)。
Arは、それぞれが1つまたは複数のR₈で場合により置換されたチエニルおよびピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)およびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
R₇は、水素、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキルである請求項1に記載の化合物。
式Ia:

を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する請求項1に記載の化合物。
式Ib:

(式中、
Xは、N(R_c)、O(酸素)、C(R_d)₂またはS(O)_zであり;
zは、0、1および2から選択される整数であり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_aR_b、-NRaRb、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
nは、0、1および2から選択される整数であり;ただし、n=0であるときは、XはC(R_d)₂である)を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
式Ic:

を有する請求項6に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
式Id:

(式中、
nは、0、1および2から選択される整数である。)
を有する請求項4に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
nは0である請求項8に記載の化合物。
nは1である請求項8に記載の化合物。
nは2である請求項8に記載の化合物。
R₂はメチルである請求項8に記載の化合物。
R₂はトリフルオロメチルである請求項8に記載の化合物。
R₂はフルオロである請求項8に記載の化合物。
R₂はOMeである請求項8に記載の化合物。
R₃はメチルである請求項8に記載の化合物。
R₃はフルオロである請求項8に記載の化合物。
R₃はOMeである請求項8に記載の化合物。
R₇はメチルである請求項8に記載の化合物。
R₂およびR₃はフルオロである請求項8に記載の化合物。
R₂およびR₃はメチルである請求項8に記載の化合物。
R₂はフルオロであり、R₃はメチルである請求項8に記載の化合物。
式Ieを有する請求項8に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩；
式II:

(式中、
各Yは、独立に、NまたはC(R₈)である。)
を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、それぞれが1つまたは複数のR_dで場合により置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する請求項24に記載の化合物。
式IIb:

を有する請求項24に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
nは0である請求項26に記載の化合物。
nは1である請求項26に記載の化合物。
nは2である請求項26に記載の化合物。
R₂はメチルである請求項26に記載の化合物。
R₂はトリフルオロメチルである請求項26に記載の化合物。
R₂はフルオロである請求項26に記載の化合物。
R₂はOMeである請求項26に記載の化合物。
R₃はメチルである請求項26に記載の化合物。
R₃はフルオロである請求項26に記載の化合物。
R₃はOMeである請求項26に記載の化合物。
R₇はメチルである請求項26に記載の化合物。
R₂およびR₃はフルオロである請求項26に記載の化合物。
R₂およびR₃はメチルである請求項26に記載の化合物。
R₂はフルオロであり、R₃はメチルである請求項26に記載の化合物。
式IIcを有する請求項26に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式IIdを有する請求項41に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式IIeを有する請求項41に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
式IIfを有する請求項41に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
a)請求項1から45のいずれか一項の化合物と、
b)医薬として許容し得る担体と
を含む医薬組成物。
動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節する方法であって、式(I)の化合物、またはその医薬として許容し得る塩の有効量を該動物に投与することを含む方法；

(式中、
R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-またはアリールOC(O)-であり、あるいはR_aおよびR_bは、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み:
各zは、0、1および2から選択される整数であり;
各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルキルO(CH₂)_m-、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
各mは、2、3、4、5および6から選択される整数であり;
各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
R_eおよびR_fは、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-CONR_g(C₁〜C₆アルキル)、(C₁〜C₆)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-およびアリールOC(O)-からなる群から選択され;
R_gは、水素または(C₁〜C₆)アルキルであり;
R₅およびR₆は、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、あるいはR₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
R₇は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
Arは、それぞれが1つまたは複数のR₈で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
各R₈は、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である)。
前記調節は負である請求項47に記載の方法。
前記調節は正である請求項47に記載の方法。
前記GABA_AサブタイプはGABA_Aα5である請求項47に記載の方法。
前記調節は負である請求項50に記載の方法。
前記調節は正である請求項50に記載の方法。
動物において認知機能障害を治療することをさらに含む請求項47に記載の方法。
動物における認知機能障害を治療することをさらに含む請求項48に記載の方法。
動物における認知機能障害を治療することをさらに含む請求項50に記載の方法。
動物において認知機能を向上させる方法であって、記憶を向上させる条件下で請求項1に記載の化合物の有効量を該動物に投与するステップを含む方法。
前記動物は、健康である請求項56に記載の方法。
前記記憶は、長期記憶である請求項56に記載の方法。
前記記憶は、短期記憶である請求項56に記載の方法。
動物において認知機能障害を治療する方法であって、認知機能障害を治療する条件下で請求項1に記載の化合物または請求項46に記載の組成物の有効量を該動物に投与するステップを含む方法。
前記動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプは負調節されている請求項60に記載の方法。
前記GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5である請求項61に記載の方法。
前記動物は哺乳類である請求項60に記載の方法。
前記動物は高齢の動物である請求項60に記載の方法。
前記認知機能障害は、アルツハイマー病、認知症または別の神経変性疾患である請求項60に記載の方法。
動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
前記GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5である請求項66に記載の使用。
前記調節は負である請求項66に記載の使用。
前記調節は正である請求項66に記載の使用。
前記調節は負である請求項67に記載の使用。
前記調節は正である請求項67に記載の使用。
動物において精神障害を治療するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
前記精神障害は、不安障害、睡眠障害、鬱病または統合失調症である請求項72に記載の方法。
動物においてα5以外のGABA_Aαサブユニットの調節によって改善される障害を治療するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
前記調節は正である請求項74に記載の使用。
前記調節は負である請求項74に記載の使用。
記憶を向上させる条件下で動物において認知機能を向上させるための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
前記動物は、健康である請求項77に記載の使用。
前記記憶は、長期記憶である請求項77に記載の使用。
前記記憶は、短期記憶である請求項77に記載の使用。
動物において認知機能を向上させるための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物の使用であって、該動物においてGABA_Aα5サブタイプは、負調節されている使用。
前記動物は、健康である請求項81に記載の使用。
動物において認知機能障害を治療するための医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
前記動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプは、負調節されている請求項83に記載の使用。
前記GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5である請求項84に記載の使用。
前記動物は、哺乳類である請求項83に記載の使用。
前記動物は、高齢の動物である請求項83に記載の使用。
前記認知機能障害は、アルツハイマー病、認知症または別の神経変性疾患である請求項83に記載の使用。