JP2010529144A5 - - Google Patents

Claims (39)

1. 式Iの化合物、またはその医薬として許容し得る塩；
   

   

   (式中、
   R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
   各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-またはアリールOC(O)-であり、あるいはR_aおよびR_bは、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み:
   各zは、0、1および2から選択される整数であり;
   各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルキルO(CH₂)_m-、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
   各mは、2、3、4、5および6から選択される整数であり;
   各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_eR_f、-NR_eR_f、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
   R_eおよびR_fは、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-CONR_g(C₁〜C₆アルキル)、(C₁〜C₆)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-およびアリールOC(O)-からなる群から選択され;
   R_gは、水素または(C₁〜C₆)アルキルであり;
   R₅およびR₆は、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、あるいはR₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
   R₇は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
   Arは、それぞれが1つまたは複数のR₈で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
   各R₈は、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である)。
2. Arは、それぞれが1つまたは複数のR₈で場合により置換されたチエニルおよびピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
3. R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
   R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)およびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
   R₇は、水素、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキルである請求項1に記載の化合物。
4. 式Ia:
   

   

   を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
5. R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する請求項1に記載の化合物。
6. 式Ib:
   

   

   (式中、
   Xは、N(R_c)、O(酸素)、C(R_d)₂またはS(O)_zであり;
   zは、0、1および2から選択される整数であり;
   各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_aR_b、-NRaRb、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
   nは、0、1および2から選択される整数であり;ただし、n=0であるときは、XはC(R_d)₂である)を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
7. 式Ic:
   

   

   を有する請求項6に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
8. 式Id:
   

   

   (式中、
   nは、0、1および2から選択される整数である。)
   を有する請求項4に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
9. R₂はメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、またはOMeであり;
   R ₃ はメチル、フルオロ、またはOMeであり;
   R ₇ はメチルである、
   請求項8に記載の化合物。
10. 式Ieを有する請求項8に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩；
    

    
11. 式II:
    

    

    (式中、
    各Yは、独立に、NまたはC(R₈)である。)
    を有する請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
12. R₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、それぞれが1つまたは複数のR_dで場合により置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する請求項11に記載の化合物。
13. 式IIb:
    

    

    (式中、
    nは、0、1および2から選択される整数である。)
    を有する請求項11に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
14. R₂はメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、またはOMeであり;
    R ₃ はメチル、フルオロ、またはOMeであり;
    R ₇ はメチルである、
    請求項13に記載の化合物。
15. 式IIcを有する請求項13に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
    

    
16. 式IIdを有する請求項11に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
    

    
17. 式IIeを有する請求項11に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
    

    
18. 式IIfを有する請求項11に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
    

    
19. 

    

    

    

    からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはそれらの医薬として許容し得る塩。
20. a)請求項1から19のいずれか一項の化合物と、
    b)医薬として許容し得る担体と
    を含む医薬組成物。
21. 式(I)の化合物、またはその医薬として許容し得る塩の有効量を含む、動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプを調節するための組成物；
    

    

    (式中、
    R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
    各R_aおよびR_bは、独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-またはアリールOC(O)-であり、あるいはR_aおよびR_bは、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み:
    各zは、0、1および2から選択される整数であり;
    各R_cは、独立に、水素、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニル、-C(O)O(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)Oアリール、(C₁〜C₆)アルコキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルキルO(CH₂)_m-、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_g(C₁〜C₆)アルキル、-C(O)NR_gアリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-C(O)(C₁〜C₆)アルキル、アリールC(O)-、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、または5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシであり;
    各mは、2、3、4、5および6から選択される整数であり;
    各R_dは、独立に、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NR_eR_f、-NR_eR_f、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、アリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
    R_eおよびR_fは、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、アリール、-S(O)_z(C₁〜C₆)アルキル、-S(O)_zアリール、-CONR_g(C₁〜C₆アルキル)、(C₁〜C₆)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C₁〜C₆)アルキルOC(O)-およびアリールOC(O)-からなる群から選択され;
    R_gは、水素または(C₁〜C₆)アルキルであり;
    R₅およびR₆は、それぞれ独立に、水素、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、(C₂〜C₆)アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、あるいはR₅およびR₆は、それらが結合された窒素と一緒になって、1つまたは複数のR_dで場合により置換された複素環基を形成し;複素環基は、O(酸素)、S(O)_zおよびNR_cから選択される1つまたは複数の基を場合により含み;
    R₇は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルキル、および5つまでのフルオロで場合により置換された(C₁〜C₆)アルコキシからなる群から選択され;
    Arは、それぞれが1つまたは複数のR₈で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
    各R₈は、独立に、水素、ハロ、CF₃、CF₂H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、-NR_aR_b、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である)。
22. 前記調節は負である請求項21に記載の組成物。
23. 前記調節は正である請求項21に記載の組成物。
24. 前記GABA_AサブタイプはGABA_Aα5である請求項21に記載の組成物。
25. 前記調節は負である請求項24に記載の組成物。
26. 前記調節は正である請求項24に記載の組成物。
27. 動物において認知機能障害を治療する目的をさらに含む請求項21に記載の組成物。
28. 動物における認知機能障害を治療する目的をさらに含む請求項22に記載の組成物。
29. 動物における認知機能障害を治療する目的をさらに含む請求項24に記載の組成物。
30. 記憶を向上させる条件下で請求項1に記載の化合物の有効量を含む、動物において認知機能を向上させるための組成物。
31. 前記動物は、健康である請求項30に記載の組成物。
32. 前記記憶は、長期記憶である請求項30に記載の組成物。
33. 前記記憶は、短期記憶である請求項30に記載の組成物。
34. 認知機能障害を治療する条件下で請求項1に記載の化合物または請求項20に記載の組成物の有効量を含む、動物において認知機能障害を治療するための組成物。
35. 前記動物において1つまたは複数のGABA_Aサブタイプは負調節されている請求項34に記載の組成物。
36. 前記GABA_Aサブタイプは、GABA_Aα5である請求項35に記載の組成物。
37. 前記動物は哺乳類である請求項34に記載の組成物。
38. 前記動物は高齢の動物である請求項34に記載の組成物。
39. 前記認知機能障害は、アルツハイマー病、認知症または別の神経変性疾患である請求項34に記載の組成物。