CN101686682A

CN101686682A - 治疗用吡唑并喹啉脲衍生物

Info

Publication number: CN101686682A
Application number: CN200880023876A
Authority: CN
Inventors: 艾伦·P·卡普兰; 瓦沙·古普塔
Original assignee: Helicon Therapeutics Inc
Current assignee: Helicon Therapeutics Inc
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2010-03-31
Also published as: HK1142496A1; US20110071140A1; JP2010529144A; CA2688405A1; MX2009013205A; EP2164328B8; US8343957B2; KR20100038189A; EP2164328B1; US20080306048A1; EP2164328A4; EP2164328A1; IL202286A0; BRPI0812347A2; AU2008261888A1; US7863266B2; WO2008154442A1; ES2433566T3

Abstract

本发明提供新颖的通式I系列化合物，以及使用该通式I系列化合物与GABA_A受体的苯并二氮杂卓位点结合并调节GABA_A的方法，以及通式I化合物在制造用于治疗GABA_A受体相关性病症的药物中的用途。本发明还提供在动物中调节一种或多种GABA_A亚型的方法，其包括向动物给予有效量的通式(I)化合物。

Description

治疗用吡唑并喹啉脲衍生物

相关技术说明

抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)用作两种不同类型受体GABA_A和GABA_B的配体。GABA_A类是配体门控离子通道，而GABA_B是典型的七次跨膜G蛋白偶联受体。GABA_A受体包含多个亚基，包括α、β、γ和δ。迄今为止，GABA_A受体的各个亚基的克隆已经证实存在六个α亚基、三个β亚基、三个γ亚基和一个δ亚基。受体的整体结构是具有至少一个α亚基、一个β亚基和一个γ亚基的最低亚基需求的五聚体。

由于上述的亚基多样性，包含GABA_A受体的亚基有超过10,000种可能的组合，虽然其并非全部存在于自然界中。已经被确认为具有生物学相关性的具体组合(及它们在大鼠脑中的相对丰度)包括α1β2γ2(43％)、α2β2/3γ2(18％)、α3βγ2/3(17％)、α2βγ1(8％)、α5β3γ2/3(4％)、α6βγ2(2％)、α6βδ(2％)和α4βδ(3％)(Barnard，E.A.，et al.(1998)Pharmacol.Rev.50：291-313，其整体并入本文)。

在GABA_A受体上存在调节受体活性的多个不同的小分子结合位点，包括用于苯并二氮杂卓、类固醇、巴比妥酸盐、乙醇和惊厥剂(例如木防己苦毒素)的位点。GABA结合位点位于α/β界面。在识别与位于α/γ界面的苯并二氮杂卓结合位点(BZ-位点)结合的化合物方面已经进行了极大量的药物研究。GABA的结合主要通过药物与BZ-位点的结合进行调节，这能够引起多种不同药理学响应。诸如GABA_A功能激动剂地西泮和唑吡坦(zolpidem)等的药物已经显示出作为抗焦虑剂的历史性成功(Muller，W.E.(1988)Drugs of Today 24：649-663，其整体并入本文)。更近期的研究已经表明，这些药物的镇静和催眠效果主要是由于与包含α1亚基的受体的相互作用，因此已经将大量努力集中于寻找对α2β2γ2和α3βγ2具有与对α1βγ2相比的优先活性以维持抗焦虑活性但降低镇静副作用的药物(Rudolph，U.F.，et al.(1999)Nature 401：796-800，其整体并入本文；

K.F.，et al.(2000)Science 290：131-134，其整体并入本文；McKernan，R.M.，et al.(2000)Nat.Neurosci.3：587-592，其整体并入本文)。

α5-亚基主要在海马的对记忆和空间巡航起作用的部分脑中发现。因此，已经将大量研究集中于确定含α5的GABA功能与认知之间的联系。来自多个实验室的结果已经表明，α5βγ2/3GABA_A受体的选择性反向激动能够在多种动物模型中显示出显著改善记忆功能。在专利和科技文献中反向激动剂的实例越来越多(Yokoyama，N.，et al.(1982)J.Med.Chem.25：337-339，其整体并入本文；Takada，S.，et al(1988)JMed.Chem.31：1738-1745，其整体并入本文；Atack，J.R.，et al.(2006)European Journal of Pharmacology 548：77-82，其整体并入本文)。认知增强剂的优选特征是显示α5负性调节，但较少调节α1、α2或α3以使诸如惊厥或镇静的副作用最小化。至今还没有α5选择性GABA_A负性调节剂上市，只有少数已经进入人临床试验研究。

发明概述

本文描述了通式I化合物，其用途被显示是与GABA_A受体的苯并二氮杂卓位点结合并负性调节GABA_A的α5亚型，以及描述了通式I化合物在制造用于治疗GABA_A受体相关性病症的药物中的用途。

发明的实施方案、方面和变更

本公开提供以下实施方案、方面和变更：

本实施方案提供在动物中调节一种或多种GABA_A亚型的方法，其包括向动物给予有效量的通式(I)化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、-CONR_aR_b、-NR_aR_b、羟基(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基(C₁-C₆)烷基、被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基和被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷氧基；

每一R_a和R_b独立地为氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、(C₁-C₆)烷基OC(O)-或芳基OC(O)-，或者R_a和R_b与它们连接的氮合起来形成被一个或多个R_d任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包括一个或多个选自O(氧)、S(O)_z和NR_c的基团；

每一z是选自0、1和2的整数；

每一R_c独立地为氢、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、-C(O)O(C₁-C₆)烷基、-C(O)O芳基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基O(CH₂)_m-、羟基(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C₁-C₆)烷基、-C(O)NR_g(C₁-C₆)烷基、-C(O)NR_g芳基、-S(O)_z(C₁-C₆)烷基、-S(O)_z芳基、-C(O)(C₁-C₆)烷基、芳基C(O)-、被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基或被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷氧基；

每一m是选自2、3、4、5和6的整数；

每一R_d独立地选自氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、羟基(C₁-C₆)烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基、被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基和被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷氧基；

R_e和R_f各自独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、-S(O)_z(C₁-C₆)烷基、-S(O)_z芳基、-CONR_g(C₁-C₆烷基)、(C₁-C₆)烷基C(O)-、芳基C(O)-、(C₁-C₆)烷基OC(O)-和芳基OC(O)-；

R_g是氢或(C₁-C₆)烷基；

R₅和R₆各自独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基和芳基，或者R₅和R₆与它们连接的氮合起来形成被一个或多个R_d任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包括一个或多个选自O(氧)、S(O)_z和NR_c的基团；

R₇是选自氢、羟基、卤素、羟基(C₁-C₆)烷基、被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基和被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷氧基；

Ar是芳基或杂芳基，各自被一个或多个R₈任选取代；并且

每一R₈独立地为氢、卤素、CF₃、CF₂H、羟基、氰基、硝基、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、-NR_aR_b、芳基、杂芳基或杂环。

在方法的一实施方案中，调节能够是负性的。在方法的另一实施方案中，调节能够是正性的。

本文公开的某些实施方案涉及方法，其中所述GABA_A亚型能够是GABA_A α5。在方法的一实施方案中，调节能够是负性的。在方法的另一实施方案中，调节能够是正性的。

本文公开的某些实施方案涉及治疗动物的认知功能障碍的方法，其包括在治疗认知功能障碍的条件下向动物给予有效量的通式(I)化合物或其药物可接受的盐。

本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐在制造用于在动物中调节一种或多种GABA_A亚型的药物中的用途。在方法的一实施方案中，GABA_A亚型能够是GABA_Aα5。在方法的一实施方案中，调节能够是负性的。在另一实施方案中，调节能够是正性的。

本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗动物的认知功能障碍的药物中的用途。在一实施方案中，动物能够是健康动物。在另一实施方案中，动物是老龄动物。在另一实施方案中，认知功能障碍是阿尔茨海默病或另一神经退行性疾病。

本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐在制造用于治疗动物的精神病症的药物中的用途。在一实施方案中，精神病症能够是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。

本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐在制造用于在动物中治疗通过调节除α5之外的其它GABA_A α亚基而改善的病症的药物中的用途。在一实施方案中，调节能够是正性的。在另一实施方案中，调节能够是负性的。

本文公开的某些实施方案涉及用于治疗由诸如精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、皮克病、亨廷顿病和克-雅病以及其它形式的痴呆、MCI、AAMI和谵妄的疾病引起的认知损伤的方法。

一实施方案提供α5的非特异性反向激动剂化合物用于其它CNS病症如焦虑的用途。

本文公开的某些实施方案涉及增加动物认知功能的方法，其包括在使记忆增加的条件下向动物给予有效量的通式(I)化合物或其药物可接受的盐。在一实施方案中，动物是健康动物。在一实施方案中，记忆是长期记忆。在一实施方案中，记忆是短期记忆。

本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐在制造用于增加动物认知功能的药物中的用途，其中动物中的GABA_Aα5亚型被负性调节。在一实施方案中，动物是健康动物。在一实施方案中，记忆是长期记忆。在一实施方案中，记忆是短期记忆。

一实施方案提供通式I化合物或其药物可接受的盐：

其中：

每一z是选自0、1和2的整数；

每一m是选自2、3、4、5和6的整数；

R_g是氢或(C₁-C₆)烷基；

Ar是芳基或杂芳基，各自被一个或多个R₈任选取代；并且

另一实施方案包括具有通式Ia的通式I化合物及其药物可接受的盐：

在某些实施方案中，在通式Ia化合物中，例如R₅和R₆与它们连接的氮合起来能够形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基环。

另一实施方案包括具有通式Ib的通式I化合物及其药物可接受的盐：

其中：

X是N(R_c)、O(氧)、C(R_d)₂或S(O)_z；

z是选自0、1和2整数；

每一R_d独立地选自氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NR_aR_b、-NR_aR_b、羟基(C₁-C₆)烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基、被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基和被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷氧基；并且

n是选自0、1和2的整数；

条件是当n＝0时则X是C(R_d)₂。

另一实施方案包括具有通式Ic的通式I化合物及其药物可接受的盐：

另一实施方案包括具有通式Id的通式I化合物及其药物可接受的盐：

其中n是0、1或2。

在某些实施方案中，n能够是0。在另一实施方案中，n能够是1。在另一实施方案，n能够是2。

在某些实施方案中，R₂是甲基。在另一实施方案中，R₂是氟。在另一实施方案中，R₂是OMe。在某些实施方案中。R₃是甲基。在另一实施方案中，R₃是氟。在另一实施方案中，R₃是OMe。

在某些实施方案中，R₂和R₃是氟。在另一实施方案中，R₂和R₃是甲基。

另一实施方案包括具有通式Ie的通式I化合物及其药物可接受的盐：

另一实施方案包括具有通式II的通式I化合物及其药物可接受的盐：

其中：

每一Y独立地为N或C(R₈)。在某些实施方案中，R₅和R₆与它们连接的氮合起来形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基环，其各自被一个或多个R_d任选取代。

另一实施方案包括具有通式IIb的通式II的化合物及其药物可接受的盐：

在某些实施方案中，n能够是0。在另一实施方案中，n能够是1。在另一实施方案中，n能够是2。在某些实施方案中，R₂能够是甲基。在另一实施方案中，R₂能够是氟。在另一实施方案中，R₂能够是OMe。在某些实施方案中，R₃能够是甲基。在另一实施方案中，R₃能够是氟。在另一实施方案中，R₃能够是OMe。在某些实施方案中，R₂和R₃能够是氟。在另一实施方案中，R₂和R₃能够是甲基。

在另一实施方案中，通式II化合物具有通式Iic，以及其药物可接受的盐：

另一实施方案包括具有通式IId的通式II化合物及其药物可接受的盐：

另一实施方案包括具有通式IIe的通式II化合物及其药物可接受的盐：

另一实施方案包括具有通式IIf的通式II化合物及其药物可接受的盐：

在另一实施方案中，化合物选自以下化合物及其药物可接受的盐：

和

本发明的一实施方案提供药物组合物，其包含：

a)本文公开的任何实施方案和实施例的化合物；以及

b)药物可接受的载体。

发明详述

定义

如本文所使用的，常用有机缩写定义如下：

Ac 乙酰基

aq. 水性

Bu 正丁基

cat. 催化的

CDI 1，1’-羰基二咪唑

℃ 以摄氏度表示的温度

二苯基醚和联苯的低共熔混合物

DBN 1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DIEA 二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMF N，N’-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

Et 乙基

g 克

h 小时

HPLC 高效液相色谱法

iPr或isopr 异丙基

LCMS 液相色谱法-质谱法

Me 甲基

MeOH 甲醇

mL 毫升

Pd/C 活性碳上的钯

ppt 沉淀物

rt 室温

TEA 三乙胺

Tert，t 叔

μL 微升

本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“烷基”是指脂族烃基。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这是指其不包含任何烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，并且“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分可以是支链、直链或环状。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等等。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等等。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。

本文所用的术语“烷氧基”是指通过--O--键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。

本文所用的术语“烯基”是指包含碳双键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。

本文所用的术语“炔基”是指包含碳三键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等等。

本文所用的术语“芳基”是指同素环芳香族基团，无论其是一个环还是多稠环。此外，术语“芳基”包括稠环体系，其中至少两个芳基环，或至少一个芳基与其中至少一个环是芳香环的具有约九个至十个环原子的单边稠的二环碳环基团，共享至少一个化学键。“芳基”环的实例包括但不限于任选取代的苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基和茚满基。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指环体系骨架中包含至少一个杂原子的任选取代的单环、二环或三环体系。杂原子独立地选自氧、硫和氮。术语“杂环”包括多稠环体系。此外，术语“杂环”包括可以具有任何饱和度的稠环体系，只要环体系中的至少一个环不是芳香环。单环、二环或三环体系可以是取代的或未取代的，并能够经由任何可用的价与其它基团连接，优选经由任何可用的碳或氮与其它基团连接。优选的单环体系为4、5、6、7或8元。六元单环包含高至三个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮，并且其中当环为五元时，其优选具有一个或两个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮。优选的二环环体系为8至12元并包括螺环。任选的取代基的实例包括但不限于氧代(＝O)。

本文所用的术语“杂芳基”是指芳香性杂环基团，无论其是一个环还是多稠环。在稠环体系中，一个或多个杂原子可以仅存在于一个环中。杂芳基的实例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、噻吩基等等。术语“杂环”包括与非芳香性环体系稠合的杂芳基。

本文所用的术语“杂原子”是指例如氧、硫和氮。

本文所用的术语“氨基”是指被氢、烷基、芳基或其组合取代的氮基团。氨基的实例包括但不限于-NH(甲基)、-NH₂、-N(甲基)₂、-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(甲基)等等。

本文所用的术语“芳基烷基”是指附加至烷基的一个或多个芳基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等等。

本文所用的术语“杂芳基烷基”是指附加至烷基的一个或多个杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等等。

本文所用的术语“芳基氧基”是指通过--O--键与母体分子共价结合的芳基。

本文所用的术语“烷硫基”是指通过--S--键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。

本文所用的术语“羰基”是指C＝O(即与氧双键结合的碳)。

本文所用的术语“氧代”是指＝O (即与氧结合的双键)。例如，被“氧代”取代的环己烷是环己酮。

本文所用的术语“烷酰基”是指被“烷基”基团取代的“羰基”，“烷酰基”基团通过“羰基”基团的碳与母体分子共价结合。烷酰基基团的实例包括但不限于甲酰氧基、乙酰基、丙酰基等等。甲酰氧基常被称为乙酰基。

如本文所使用的，基团表示具有单个、未成对电子的基团的物质，使得包含基团的物质能够与另一物质共价结合。因此，在本文中，基团不一定是自由基。相反，基团表示较大分子的具体部分。术语“基团(radical)”能够与术语“基团(group)”互换使用。

如本文所使用的，取代的基团衍生自未取代的母体结构，其中一个或多个氢原子与另一原子或基团进行交换。

所描述的化合物中可以存在不对称碳原子。意图将所有这样的异构体，包括非对映异构体和对映异构体及其混合物，包括在所列举的化合物的范围内。在某些情况下，化合物能够以互变异构形式存在。意图将所有互变异构形式包括在范围内。同样地，当化合物包含烯基或亚烯基时，存在化合物的顺式-和反式-异构形式的可能性。考虑了顺式-和反式-异构体以及顺式-和反式-异构体的混合物。因此，除非上下文清楚地指明，本文涉及的化合物包括所有上述异构形式。

实施方案中包括多种形式，包括多晶型物、溶剂化物、水合物、构象异构体(conformer)、盐和前药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但具有不同结构的组分。溶剂化物是通过溶剂化(溶剂分子与溶质分子或离子的组合)形成的组分。水合物是通过合并水形成的化合物。构象异构体是构象异构体(conformational isomer)的结构。构象异构是分子具有相同结构式但在具有绕旋转键不同的原子构象(构象异构体)的现象。化合物的盐能够通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，化合物的盐能够通过使适当的碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。

本文所用的术语“动物”包括鸟类、爬行类和哺乳动物类(例如驯养的哺乳动物和人类)。

术语“个体(individual)”“主体”“个体(subject)”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于鼠类、猿类、人类、哺乳类家畜、哺乳类运动动物(sport animals)和哺乳类宠物。

下文列出的基团、取代基和范围的值仅仅用于例示；它们不排除通式I化合物的基团和取代基的其它定义值或在定义范围内的其它值。

在某些实施方案中，Ar能够是苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基或2-吡啶基。

在某些实施方案中，R₁能够是氢。

在某些实施方案中，R₂能够是氢、氟、甲基、吗啉基或甲氧基。

在某些实施方案中，R₃能够是氢、氟、甲基或甲氧基。

在某些实施方案中，R₄能够是氢。

在某些实施方案中，R₅能够是甲基。

在某些实施方案中，R₆能够是甲基。

在某些实施方案中，R₅和R₆合起来能够是哌嗪、哌啶、吗啉、4-甲基哌啶、2，6-二甲基吗啉、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-异丙基哌嗪、2-甲基吡咯烷、4-苯基哌嗪、3，5-二甲基哌嗪、4-烯丙基哌嗪、4-羟基哌啶、4-氟哌啶或4-甲基高哌嗪，其各自被一个或多个R_d任选取代。

制备方法

作为本发明的另一实施方案，提供制备通式(I)化合物的方法，并通过以下操作例示，其中除非另外指明，一般基团的含义与上文所给出的相同。

通式(I)化合物能够使用以下方案1中例示的一般合成方法制备。例如，能够通过使苯胺1与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯反应制备通式2的4-羟基喹啉。通过使化合物2与草酰氯反应将其转化为4-氯喹啉3。通过3与芳基肼的反应形成吡唑并喹啉4。通过使4与三光气反应然后添加胺来使其转化为5-取代的脲(I)。

本领域技术人员应该理解，能够通过互变异构化或经由σ迁移重排以其它异构形式存在的所述结构包括所述异构形式。

方案1：吡唑并喹啉-5-脲，R₇＝H的一般反应方案

a)1当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125℃，3小时；b)Ph₂O，回流，30min-3小时；c)4当量草酰氯，cat.DMF，氯仿，回流，3小时；d)2当量芳基肼或杂芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时；e)0.55当量三光气，1.2当量DIEA，CH₂Cl₂，0℃-25℃，2当量HN-R₅R₆，1.2当量DIEA，0℃-25℃。

一般反应方案1显示用于合成通式(I)的吡唑并喹啉-5-脲的典型合成方法。在加成消除型反应中，能够使通式1的苯胺在加热下与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯反应以获得环化前体。环化前体的热环化提供通式2的羟基-喹啉。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于二苯基醚、

和类似的高沸点稳定溶剂。能够使用卤化溶剂中的氯化剂和任选催化的DMF将通式2的羟基-喹啉转化为通式3的氯-喹啉。能够用于步骤(c)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(O)Cl₃、PCl₅、亚硫酰氯、光气、三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式3的氯-喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式4的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(d)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙乙胺(DIEA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(d)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能够使通式4化合物的胺与光气、三光气、CDI等反应，并用HNR₅R₆处理以提供通式(I)化合物。或者，能够使化合物HNR₅R₆的胺与光气、三光气、CDI等反应并与通式4化合物结合以提供通式(I)化合物。能够用于步骤(e)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和类似的溶剂。能够用于步骤(e)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。

方案2：4-甲基-吡唑并喹啉-5-脲的反应方案，

(R₁-R₄＝H，R₉＝甲基或异丙基，R₇＝甲基，Ar＝苯基)：

a)10当量乙酰乙酸乙酯，1.1当量NaH，DMA，125℃，10min；b)POCl₃，0.5小时；c)2当量芳基肼或杂芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时；d)0.55当量三光气，1.2当量DIEA，CH₂Cl₂，0℃-25℃，2当量1-烷基-哌嗪，1.2当量DIEA，0℃-25℃。

反应方案2显示用于合成4-甲基-吡唑并喹啉-5-脲的典型合成方法。在碱的存在下通式3f的靛红酸酐与乙酰乙酸乙酯的反应提供羟基-甲基喹啉，能够使用氯化剂将其转化为通式3g的氯-甲基喹啉。能够用于步骤(b)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(O)Cl₃、PCl₅、亚硫酰氯、光气、三光气和类似的氯化剂。能够使通式3g的氯-甲基喹啉与芳基肼或杂芳基肼反应以形成通式4i的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(c)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能够使通式4i化合物的胺与光气、三光气、CDI等反应并用HNR₅R₆处理以提供通式(I)化合物。能够用于步骤(d)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二乙基醚和类似的溶剂。能够用于步骤(d)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。

应当理解，如果(I)上的取代基包含手性中心，则通式(I)化合物可以是单组分或非对映异构体或对映异构体的混合物。

在化合物的碱性或酸性足以形成本领域技术人员已知的稳定无毒酸或碱盐的情况下，作为盐给予化合物可以是适当的。药物可接受的盐的实例是与形成生理学可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。

药物可接受的盐可以使用本领域公知的标准操作来获得，例如通过使诸如胺的碱性充分的化合物与获得生理学可接受阴离子的适当酸反应来获得。还能够制成羧酸的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。

通式(I)化合物能够被配制成药物组合物并以适于所选给药途径的多种形式给予哺乳动物主体如人类患者，所述给药途径即口服或肠胃外，通过静脉内、肌内、局部或皮下途径。

因此，本化合物与药物可接受的介质如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合可以全身给药，例如口服。它们可以被封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压成片剂或可以直接与患者饮食的食物合并。对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可吸收的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、膜剂等形式使用。这样的组合物和制剂应该包含至少0.1％活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可以变化并可以方便地为所给单位剂型重量的约2％至约60％。在这样的治疗有效组合物中的活性化合物的量使得获得有效剂量水平。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以包含以下：可以添加粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或芳香剂，例如薄荷、冬青油或樱桃香料。当单位剂型是胶囊时，其除了上述类型的材料以外还可以包含液体载体，例如植物油或聚乙二醇。可以存在各种其它材料，作为包衣或者改变固体单位剂型的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃香料或橙香料的香料。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药物可接受的且在所用量程度基本无毒。此外，可以将活性化合物并入缓释制剂和装置中。

活性化合物还可以通过静脉内或腹膜内输注或注射给予。活性化合物或其盐的溶液能够在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散体(dispersion)也能够在甘油、液体聚乙二醇、甘油三醋酸酯及其混合物中和在油中制备。在储存和使用的通常条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。

适于注射或输注的药物剂型能够包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，这些适于临时制备无菌可注射或可输注的溶液或分散体，任选地被包封在脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和贮存条件下应该是无菌、流体和稳定的。液体载体或介质能够是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等)、植物油、无毒甘油酯、及其适当的混合物。例如通过形成脂质体、通过在分散体的情况下维持需要的粒径或通过使用表面活性剂能够维持适当流动性。通过诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等的多种抗细菌和抗真菌剂能够防止微生物的活动。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够延长吸收可注射组合物。

无菌可注射溶液制备如下：根据需要，将活性化合物以需要的量与上文列举的多种其它成分并入适当溶剂中，然后过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这获得存在于先前被无菌-过滤的溶液中的活性成分加上任何其它期望成分的粉末。

对于局部给药，本化合物可以以纯的形式应用，即它们为液体时。然而，通常期望将它们与皮肤病学可接受的固体或液体载体组合作为组合物或制剂向皮肤给药。

有用的固体载体包括磨碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本化合物能够以有效水平被溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。能够添加佐剂，例如芳香剂和其它抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物能够自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气雾剂喷雾器喷雾至受感染区域。

还能够与液体载体一起采用诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂，以形成可涂开的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂等，以直接应用于使用者的皮肤。

通过比较通式I化合物在动物模型中的体外活性和体内活性，能够测定其有用剂量。用于将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域技术人员已知的。

治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随所选具体盐而变化，而且随给药途径、待治疗的疾病状态的性质和患者的年龄和状态而变化，最终由主治医师或临床医师决定。

然而，通常适当剂量为约0.15mg/kg体重至约100mg/kg体重，例如每天约1mg/kg体重至约75mg/kg体重，例如每天每千克接受者体重为0.75mg至约50mg，优选为1mg/kg/天至90mg/kg/天，最优选为1mg/kg/天至60mg/kg/天。

化合物以单位剂型方便地给予；例如每单位剂型包含1mg至1000mg，方便地10mg至750mg，最方便地5mg至500mg活性成分。

理想地，应该给予活性成分以实现活性化合物的峰值血浆浓度为约0.5μM至约75μM，优选为约1μM至约50μM，最优选为约2μM至约30μM。这可以通过例如静脉内注射活性成分的0.05％至5％溶液、任选地在盐水中的溶液，或作为包含约1mg至100mg活性成分的大丸剂口服给药来实现。可以通过连续输注以提供约0.01mg/kg/hr至5.0mg/kg/hr或通过间歇性输注包含约0.4mg/kg至15mg/kg活性成分来维持期望血浆水平。

期望的剂量可以方便地存在于单一剂量中，或作为以适当间隔给予的分剂量中，例如作为每天二、三、四或更多亚剂量。亚剂量本身可以进一步被划分为例如多个不连续的松散间隔给药。

本发明化合物能够任选地单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药，所述其它治疗剂有效地治疗CNS病症，包括但不限于：AAMI(与年龄相关的记忆损伤)、MCI(轻微认知损伤)、阿尔茨海默病、精神分裂症、痴呆(由HIV病、帕金森氏病、头部创伤、亨廷顿病、皮克病、克-雅病引起)和谵妄。

合成实施例

步骤1：

4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯(2a)的合成：将苯胺(1a)(9.3g，0.1M)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(21.6g，0.1M)的混合物加热至110℃。三小时后将反应混合物冷却并在真空中蒸发乙醇以获得米白色固体，将其用于下一反应而不进一步纯化。

使2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯在

中回流15min至2h。将反应混合物冷却至80℃并通过过滤收集固体，用己烷洗涤以获得粗4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯2a，将其用于下一步骤而不进一步纯化。

步骤2：

4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(3a)的合成：将4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯(2a)(2.17g，0.01M)与草酰氯(5.16g，0.04M)和75mL氯仿中的0.4mLDMF一起回流3小时。通过在0℃将其添加至150mL 2N氢氧化钠水溶液中使反应淬灭。通过收集氯仿层，用水和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂来获得粗产物。通过使用丙酮重结晶来获得产物。

步骤3：

2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4a)的合成：将20mL邻二甲苯中的4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(3a)(2.35g，0.01M)的悬浮液与三乙胺(2.0mL，0.02M)和苯肼(2.89g，0.02M)一起回流过夜。通过过滤然后用冷甲醇洗涤固体来获得粗产物。

步骤4：

实施例1

5-(4-甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(5)的合成：将2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-C)喹啉-3-酮(4a)(0.261g，1mM)的2mL二氯甲烷无水溶液与N，N-二异丙基乙胺(0.145g，1.2mM)和三光气(0.173g，0.55mM)一起在0℃下搅拌1小时并在25℃搅拌2小时。在0℃下添加N，N-二异丙基乙胺(0.145g，1.2mM)和4-甲基哌啶(0.208g，2mM)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加碳酸氢钠水溶液使反应淬灭。收集有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法获得产物¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.0(3H，d，J＝6.59)，1.6(4H，m)，1.84(1H，m)，3.14(1H，m)，3.30(1H，m)，4.01(1H，m)，4.60(1H，m)，7.20(1H，t，J＝8.57)，7.38(1H，m)，7.68-7.42(4H，m)，8.18(2H，m)，8.28(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.81Hz).m/z 387.5(MH⁺).

2-(2’-氟苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4b)：使用2-氟苯肼盐酸盐代替苯肼盐酸盐，按照步骤3中描述的用于合成4a的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.13-7.46(3H，m)，7.48-7.62(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝6.87，1.37Hz)，7.73(1H，d，J＝8.24Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.24，1.09Hz)，8.70(1H，d，J＝6.31Hz).m/z 280.3(MH⁺).

2-(4’-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4c)：使用4-甲氧基苯肼盐酸盐代替苯肼盐酸盐，按照步骤3中描述的用于合成4a的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.76(3H，s)，6.98(1H，q，J＝5.50Hz)，7.01(1H，d，J＝9.33Hz)，7.55(1H，m)，7.70(2H，m)，8.05(1H，q，J＝5.09Hz)，8.08(1H，d，J＝9.33Hz)，8.19(1H，d，J＝7.96Hz)，8.70(1H，d，J＝6.31Hz).m/z 292.4(MH⁺).

6-氟-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯(2b)：使用4-氟苯胺代替苯胺，按照步骤1中描述的用于合成2a的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.080Hz)，4.1(2H，q，J＝7.08Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.30，2.93Hz)，7.68(1H，dd，J＝9.03，4.63Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.27，2.93Hz)，8.56(1H，s).m/z 236.5(MH⁺).

4-氯-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(3b)：使用2b代替2a，按照步骤2中描述的用于合成3a的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.47(3H，t，J＝7.08Hz)，4.51(2H，q，J＝7.08Hz)，7.63(1H，m)，8.02(1H，dd，J＝9.52，2.68Hz)，8.15(1H，dd，J＝9.27，5.37Hz)，9.15(1H，s).m/z 254.6(MH⁺).

8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4d)：使用3b和苯肼，按照步骤3中描述的用于合成4a的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.16(1H，t，J＝13.67Hz)，7.41(2H，t，J＝7.56Hz)，7.55(1H，dt，J＝8.54，2.93Hz)，7.77(1H，dd，J＝9.27，4.88Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.27，2.93Hz)，8.18(2H，dd，J＝7.58，1.95Hz)，8.73(1H，s).m/z 280.5(MH⁺).

6，7-二氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯(2c)：使用3，4-二氟苯胺代替苯胺，按照步骤1中描述的用于合成2a的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.08Hz)，4.1(2H，q，J＝7.08Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.30，2.93Hz)，7.68(1H，dd，J＝4.63，9.03Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.27，2.93Hz)，8.56(1H，s).m/z 254.3(MH⁺).

4-氯-6，7-二氟-喹啉-3-羧酸乙酯(3c)：使用2c代替2a，按照步骤2中描述的用于合成3a的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.47(3H，t，J＝7.08Hz)，4.56(2H，q，J＝7.08Hz)，7.72(1H，d，J＝8.79Hz)，8.39(1H，d，J＝8.78Hz)，9.23(1H，s).m/z 271.6/273.6(M⁺/M+2).m/z 272.6(MH⁺).

7，8-二氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4e)：使用3c和苯肼，按照步骤3中描述的用于合成4a的操作制备标题化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.18(1H，t，J＝7.82Hz)，7.43(2H，dd，J＝8.30，7.33Hz)，7.75(1H，dd，J＝11.22，7.32Hz)，8.18(3H，m)，8.90(1H，s).m/z 298.2(MH⁺).

4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(2d)：使用4-甲氧基苯胺代替苯胺，按照步骤1中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝6.86Hz)，3.81(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6.86Hz)，7.30(1H，d，J＝9.06，3.02Hz)，7.53(2H，m)，8.45(1H，s).m/z 248.3(MH⁺).

4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(3d)：使用2d，按照步骤2中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(3H，t，J＝7.14Hz)，3.99(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.14Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.33，2.74Hz)，7.61(1H，d，J＝2.47Hz)，8.05(1H，d，J＝9.34Hz)，9.04(1H，s).m/z 265.6/267.6(M⁺/M+2).m/z 266.6(MH⁺).

8-甲氧基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4f)：使用3d和苯肼，按照步骤3中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.90(3H，s)，7.17(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝9.06，2.64Hz)，7.40(2H，m)，7.57(1H，d，J＝3.02Hz)，7.67(1H，d，J＝9.06Hz)，8.20(2H，m)，8.63(1H，s).m/z 292.3(MH⁺).

4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(2e)：使用3-甲氧基苯胺代替苯胺，按照步骤1中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝6.86Hz)，3.83(3H，s)，4.13(2H，q，J＝6.86Hz)，6.96(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.06Hz)，8.45(1H，s).m/z 248.3(MH⁺).

4-氯-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(3e)：使用2e，按照步骤2中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(3H，t，J＝7.14Hz)，3.98(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.14Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.06，2.74Hz)，7.43(1H，d，J＝2.47Hz)，8.28(1H，d，J＝9.34Hz)，9.16(1H，s).m/z 265.6/267.6(M⁺/M+2).m/z 265.6(MH⁺).

7-甲氧基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4g)：使用3e和苯肼，按照步骤3中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.86(3H，s)，7.10(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝8.24，7.42Hz)，8.09(3H，m)，8.65(1H，d，J＝6.04Hz).m/z 292.3(MH⁺).

4-羟基-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(2f)：使用4-甲基苯胺代替苯胺，按照步骤1中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝6.86Hz)，2.39(3H，s)，4.16(2H，q，J＝6.86Hz)，7.49(2H，br)，7.91(1H，s)，8.46(1H，s).m/z 232.3(MH⁺).

4-氯-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(3f)：使用2f，按照步骤2中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(3H，t，J＝7.14Hz)，2.61(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.14Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.24，1.92Hz)，8.04(1H，d，J＝8.79Hz)，8.17(1H，br)，9.13(1H，s).m/z 250.6(MH⁺).

8-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4h)：使用3f和苯肼，按照步骤3中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.46(3H，s)，7.16(1H，t，J＝7.41Hz)，7.41(2H，dd，J＝8.51，7.14Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.52，1.92Hz)，7.58(1H，d，J＝8.51Hz)，8.00(1H，br)，8.21(2H，dd，J＝7.69，1.10Hz)，8.66(1H，s).m/z 276.3(MH⁺).

4-氯-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(3g)：在室温和搅拌下将靛红酸酐的N，N-二甲基乙酰胺溶液添加至氢化钠(1.1当量)和乙酰乙酸乙酯(1.1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中。将混合物在120℃下加热10分钟。在真空中除去溶剂并用水沉淀4-羟基-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(2g)，然后过滤。将4-羟基喹啉2g的悬浮液与磷酰氯一起回流30分钟。向冷却的反应混合物中添加氨水并通过用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩来获得产物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.45(3H，t，J＝7.14Hz)，2.72(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.14Hz)，7.62(1H，t，J＝7.69Hz)，7.74(1H，dt，J＝6.87，1.10Hz)，8.01(1H，d，J＝8.52Hz)，8.22(1H，ddd，J＝9.06，0.82，0.55Hz).m/z 250.7(MH⁺).

4-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(4i)：使用3g和苯肼，按照步骤3中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.77(3H，s)，7.13(1H，t，J＝7.42Hz)，7.45(3H，m)，7.62(2H，m)，8.20(3H，m).m/z 276.4(MH⁺).

4-羟基-6-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(2h)：使用4-三氟甲基苯胺代替苯胺，按照步骤1中描述的用于合成2a的操作制备标题化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7.14Hz)，4.22(2H，q，J＝7.14Hz)，7.80(1H，d，J＝9.34Hz)，8.00(m)，8.39(1H，s)，8.64(1H，s).m/z286.5(MH⁺).

4-氯-6-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(3h)：使用2b代替2a，按照步骤2中描述的用于合成3a的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.46(3H，t，J＝7.14Hz)，4.51(2H，q，J＝7.14Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.79，1.92Hz)，8.26(1H，d，J＝8.79Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.92，0.83Hz)，9.34(1H，s).m/z 304.6(MH⁺).

2-苯基-8-三氟甲基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4j)：使用3b和苯肼，按照步骤3中描述的用于合成4a的操作制备标题化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.21(1H，m)，7.42(2H，t，J＝7.56Hz)，7.97(1H，d，J＝2.20Hz)，8.00(1H，d，J＝2.20Hz)，8.20(1H，ddd，J＝7.41，1.10，0.83Hz)，8.43(2H，dd，J＝1.33，0.83Hz)，8.82(1H，s).m/z 330.2(MH⁺).

6，7-二氟-4-羟基-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(2i)：在室温和搅拌下将二氟-靛红酸酐的N，N-二甲基乙酰胺溶液添加至氢化钠(1.1当量)和乙酰乙酸乙酯(1.1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中。将混合物在120℃下加热10分钟。在真空中除去溶剂并用水沉淀6，7-二氟-4-羟基-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(2i)，然后过滤。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.14hz)，2.30(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.14Hz)，7.43(1H，dd，J＝10.71，7.69Hz)，7.82(1H，dd，J＝10.69，8.24Hz).m/z 268.7(MH⁺).

4-氯-6，7-二氟-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(3i)：将6，7-二氟-4-羟基喹啉2i的悬浮液与磷酰氯一起回流30分钟。向冷却的反应混合物中添加氨水并通过用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩来获得产物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.44(3H，t，J＝7.14Hz)，2.70(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.14Hz)，7.62(1H，t，J＝7.69Hz)，7.78(1H，dd，J＝10.71，7.69Hz)，7.95(2H，d，J＝10.72，8.24Hz).m/z 286.7(MH⁺).

7，8-二氟-4-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(4k)：使用3i和苯肼，按照4a的合成中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.80(3H，s)，6.87(1H，m)，7.19(1H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，m)，7.61(1H，m)，8.17(1H，m).m/z 312.2(MH⁺).

7，8-二氟-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(4l)：将1.05当量3-肼基噻吩-2-羧酸甲酯添加至3c的乙醇溶液中。在室温下搅拌1.5小时后，将溶液在真空中浓缩并将残余物溶解在氯仿中并用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并在真空中浓缩。将所得固体悬浮于乙醇中并与1N氢氧化钠溶液一起搅拌30分钟，用乙酸酸化并在真空中浓缩。将固体过滤，用水洗涤，干燥并悬浮于乙醇中。添加1N氢氧化钠并使反应混合物回流1小时，用乙酸酸化并通过过滤收集结晶。将黄色固体与铜粉和喹啉混合并在190℃下搅拌1小时。通过过滤除去铜，将滤液与1N氢氧化钠溶液混合，然后用乙醚萃取。用活性碳处理分离的水层，用乙酸酸化以获得黄色固体状化合物4l。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.58(1H，dd，J＝5.22，3.30Hz)，7.69(1H，dd，J＝11.26，7.14Hz)，7.74(1H，dd，J＝5.22，1.38Hz)，7.80(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝10.7，8.2Hz)，8.77(1H，d，J＝6.2Hz).m/z 304.2(MH⁺).

7，8-二氟-2-(2’-吡啶基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(4m)：使用3c和吡啶基-2-肼盐酸盐，按照4a的合成中描述的操作制备标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：7.31(1H，t，J＝7.86Hz)，7.73(1H，dd，J＝11.26，7.14Hz)，8.01(1H，dt，J＝8.79，1.65Hz)，8.16(1H，t，J＝8.24Hz)，8.24(1H，d，J＝8.24Hz)，8.50(1H，d，J＝3.85Hz)，8.82(1H，s).m/z 299.3(MH⁺).

实施例2

5-(2，6-二甲基吗啉-4-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(6)：使用2，6-二甲基吗啉代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.05(3H，d，J＝6.35)，1.38(3H，d，J＝6.10)，2.76(1H，m)，2.95(1H，m)，3.15(1H，m)，3.40(1H，m)，3.60(1H，m)，4.40(1H，m)，7.20(1H，m)，7.55(5H，m)，8.20(2H，m)，8.30(1H，s)，8.45(1H，m).m/z 403.5(MH⁺).

实施例3

5-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(7)：使用N-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.4(4H，m)，3.35(2H，m)，3.37(3H，s)，3.45(4H，m)，3.8(2H，m)，7.20(1H，tt，J＝7.08，1.22)，7.40-7.65(H，m)，8.18(2H，m)，8.22(1H，s)，8.40(1H，m).m/z 432.6(MH⁺).

实施例4

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(8)：使用4-异丙基哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.0(6H，d，5.60)，2.40(2H，bm)，2.75(3H，bm)，3.2(2H，bm)，3.8(bm，2H)，7.20(m，1H)，7.42(3H，m)，7.58(2H，m)，8.18(2H，m)，8.25(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝7.57，1.95).m/z 416.5(MH⁺).

实施例5

5-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(9)：使用2-甲基吡咯烷代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.52(3H，bd)，1.75(1H，m)，1.87(1H，m)，2.05(1H，m)，2.27(1H，m)，3.31(1H，br)，3.48(1H，br)，4.37(1H，br)，7.20(1H，m)，7.45(2H，t，J＝8.24Hz)，7.58(2H，m)，8.21(2H，d，J＝8.51Hz)，8.27(1H，br)，8.41(1H，d，J＝7.97Hz).m/z 373.4(MH⁺).

实施例6

5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(10)：使用1-苯基哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.0-4.2(8H，bs)，6.80(2H，m)，7.24(4H，m)，7.40(3H，m)，7.61(2H，m)，8.18(2H，m)，8.27(1H，s)，8.42(2H，m).m/z 450.5(MH⁺).

实施例7

5-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(11)：使用2，6-二甲基哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.65(3H，d)，1.1-3.9(4H，bm)，7.20(1H，m)，7.38-7.62(5H，m)，8.18(2H，m)，8.21(1H，m)，8.41(1H，m).m/z 402.5(MH⁺).

实施例8

5-(哌啶-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(12)：使用哌啶代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.05(6H，bm)，3.1-3.9(4H，bm)，7.20(1H，b)，8.22(1H，m)，8.41(1H，m).m/z 387.5(MH⁺).

实施例9

5-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(13)：使用吗啉代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.15-4.0(8H，bm)，7.20(1H，m)，7.38-7.62(5H，m)，8.18(2H，m)，8.21(1H，m)，8.41(1H，m).m/z 375.5(MH⁺).

实施例10

5-(4-烯丙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(4)：使用1-烯丙基哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.11(1H，d，J＝6.59Hz)，2.65(2H，m)，3.00(2H，m)，3.48(2H，m)，3.82(2H，m)，5.18(1H，s)，5.21(1H，m)，5.81(1H，m)，7.21(1H，t，J＝8.54Hz)，7.45(2H，m)，7.64(2H，m)，8.19(2H，d，J＝8.79Hz)，8.21(1H，s)，8.44(1H，dt，J＝7.56，1.22Hz).m/z 414.6(MH⁺).

实施例11

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(2’-氟苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(15)：使用4b和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.05(6H，d，J＝5.60)，2.35-2.85(5H，bm)，3.20(2H，bm)，3.82(2H，m)，7.20-7.66(7H，m)，8.32(1H，b)，8.36(1H，m).m/z 434.5(MH⁺).

实施例12

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-(2’-氟苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(16)：使用4b和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.35(3H，s)，2.60(4H，br)，7.65(7H，m)，8.30(2H，m).m/z 406.4(MH⁺).

实施例13

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(4’-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(17)：使用4c和4-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.05(6H，d，J＝6.59Hz)，2.23(2H，br)，2.67(3H，br)，3.20(2H，br)，3.80(3H，s)，3.82(2H，br)，7.0(2H，m)，7.40-7.65(3H，m)，8.00(2H，m)，8.30(1H，br)，8.42(1H，br).m/z 446.6(MH⁺).

实施例14

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-(4’-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(18)：使用4c和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.35(3H，s)，2.35-2.68(4H，br)，3.25(2H，br)，3.80(3H，s)，3.83(2H，br)，7.0(2H，m)，7.40-7.65(3H，m)，8.00(2H，m)，8.30(1H，br)，8.42(1H，br).m/z 418.5(MH⁺).

实施例15

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(19)：使用4d和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.0(6H，d，J＝6.60Hz)，2.55(4H，br)，2.80(1H，m)，3.24(2h，br)，3.80(2H，br)，7.18-7.5(5H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.31，2.69Hz)，8.18(2H，m)，8.30(1H，br).m/z 434.5(MH⁺).

实施例16

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(20)：使用4d和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.25(3H，s)，2.46(4H，br)，3.25(2H，br)，3.80(2H，br)，7.20-7.50(5H，m)，8.03(1H，dd，J＝8.30，2.68Hz)，8.15(2H，m)，8.26(1H，s).m/z 406.5(MH⁺).

实施例17

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-78-二氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(21)：使用4e和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(6H，d，J＝6.55Hz)，2.6(4H，br)，2.80(1H，m)，3.3-4.0(4H，br)，7.18(1H，tt，J＝7.57，0.89Hz)，7.35(1H，dd，J＝11.23，6.59Hz)，7.45(2H，m)，8.16(3H，m)，8.26(1H，s).m/z 452.5(MH⁺).

实施例18

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7，8-二氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(22)：使用4e和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.40(3H，s)，2.55(4H，br)，2.80(1H，m)，3.3-4.0(4H，br)，7.18(1H，tt，J＝7.57，0.89Hz)，7.35(1H，dd，J＝11.23，6.59Hz)，7.45(2H，m)，8.16(3H，m)，8.22(1H，s).m/z 424.5(MH⁺).

实施例19

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-8-甲氧基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(23)：使用4f和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.0(6H，d，J＝6.60Hz)，2.55(4H，br)，2.80(1H，m)，3.24(2H，br)，3.80(2H，br)，7.18-7.5(5H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.31，2.69Hz)，8.18(2H，m)，8.30(1H，br).m/z 446.5(MH⁺).

实施例20

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-7-甲氧基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(24)：使用4g和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.98(6H，d，J＝6.59Hz)，2.44(4H，br)，2.80(1H，m)，3.24(2H，br)，3.80(2H，br)，3.82(3H，s)，6.79(1H，d，J＝2.20Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.79，2.20Hz)，7.10(1H，m)，7.38(2H，m)，8.12(2H，m)，8.14(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.06Hz).m/z 446.5(MH⁺).

实施例21

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-8-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(25)：使用4h和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.00(6H，d，J＝6.60Hz)，2.45(2H，br)，2.55(3H，s)，2.75(3H，m)，3.24(2H，br)，3.84(2H，br)，7.22(1H，t，J＝7.41Hz)，7.33(1H，d，J＝8.79Hz)，7.44(3H，m)，8.20(3H，m)，8.23(1H，s).m/z 430.5(MH⁺).

实施例22

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-8-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(26)：使用4h和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.33(3H，s)，2.45(2H，br)，2.52(3H，s)，2.45(2H，br)，3.24(2H，br)，3.84(2H，br)，7.22(1H，t，J＝7.41Hz)，7.33(1H，d，J＝8.79Hz)，7.44(3H，m)，8.20(3H，m)，8.23(1H，s).m/z 402.4(MH⁺).

实施例23

5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-8-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(27)：使用4h和4-羟基哌啶，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90(4H，br)，2.51(3H，s)，3.11(1H，br)，3.42(1H，br)，3.78(1H，br)，4.10(2H，br)，7.22(1H，t，J＝7.41Hz)，7.33(1H，d，J＝8.79Hz)，7.44(3H，m)，8.20(3H，m)，8.23(1H，s).m/z 403.5(MH⁺).

实施例24

5-(4-氟哌啶-1-羰基)-8-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(28)：使用4h和4-氟哌啶，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90(4H，br)，2.51(3H，s)，3.58(4H，br)，5.00(1H，br)，7.22(1H，t，J＝7.41Hz)，7.33(1H，d，J＝8.79Hz)，7.44(3H，m)，8.20(3H，m)，8.23(1H，s).m/z 405.5(MH⁺).

实施例25

5-(4-甲基全氢化[1，4]-二氮杂卓-1-羰基)-8-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(29)：使用4h和1-甲基全氢化[1，4]-二氮杂卓，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.90(4H，br)，2.51(3H，s)，3.58(4H，br)，5.00(1H，br)，7.22(1H，t，J＝7.41Hz)，7.33(1H，d，J＝8.79Hz)，7.44(3H，m)，8.20(3H，m)，8.23(1H，s).m/z 416.5(MH⁺).

实施例26

5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(30)：使用4-羟基哌啶代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.0(3H，d，J＝6.59)，1.6(4H，m)，1.84(1H，m)，3.14(1H，m)，3.30(1H，m)，4.01(1H，m)，4.60(1H，m)，7.20(1H，t，J＝8.57)，7.38(1H，m)，7.68-7.42(4H，m)，8.18(2H，m)，8.28(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.81Hz).m/z 387.5(MH⁺).

实施例27

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-8-氟-2-吡啶基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(31)：使用8-氟-2-吡啶基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.0(6H，d，J＝6.59Hz)，2.51(4H，br)，2.66(1H，m)，3.55(2H，m)，3.68(1H，br)，3.85(1H，br)，6.70(1H，m)，7.18(2H，m)，7.60(2H，m)，7.82(2H，m)，8.21(1H，dd，J＝9.06，5.50Hz)，8.90(1H，s).m/z 434.5(MH⁺).

实施例28

5-(二甲基氨基羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(32)：使用二甲胺代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.88(3H，br)，3.26(3H，br)，7.16(1H，m)，7.38(3H，m)，7.55(2H，m)，8.18(2H，dd，J＝7.41，1.10Hz)，8.27(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝7.69，1.37Hz).m/z 333.6(MH⁺).

实施例29

5-(4-N，N-二甲基氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(33)：使用4-N，N-二甲基氨基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.11(2H，m)，1.80(2H，m)，2.61(3H，s)，2.75(3H，s)，3.15(2H，br)，3.58(2H，br)，3.81(1H，br)，7.20(1H，m)，7.42(3H，m)，7.60(2H，m)，8.20(2H，m)，8.23(1H，s)，8.44(1H，dd，J＝6.32，1.10Hz).m/z 416.5(MH⁺).

实施例30

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-8-吗啉代-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(34)：使用8-吗啉代-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.02(6H，d，J＝6.59Hz)，2.40-2.84(6H，br)，3.20(2H，br)，3.32(4H，br)，3.93(4H，tt)，7.24(3H，tt，J＝8.77，1.22Hz)，7.35(1H，d，J＝9.03Hz)，7.45(2H，dd，J＝8.06，7.32Hz)，7.73(1H，d，J＝2.73Hz)，8.16(1H，s)，8.20(2H).m/z 416.5(MH⁺).

实施例31

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-8-氟-2-(4-氯苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(35)：使用8-氟-2-(4-氯苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.03(6H，d，J＝6.60Hz)，2.56(4H，br)，2.78(1H，m)，3.25(2H，br)，3.84(2H，br)，7.49(2H，d，J＝9.06Hz)，7.60(1H，dt，J＝9.06，3.02Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.34，4.67Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.79，3.02Hz)，8.24(2H，d，J＝9.06Hz)，8.76(1H，br).m/z 468.9(MH⁺).

实施例32

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(36)：使用1-甲基哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.39(3H，s)，2.42(2H，br)，2.60(2H，br)，3.25(2H，br)，3.87(2H，br)，7.20(1H，m)，7.42(3H，m)，7.60(2H，m)，8.20(2H，m)，8.23(1H，s)，8.44(1H，dd，J＝6.32，1.10Hz).m/z 388.4(MH⁺).

实施例33

5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(37)：使用4d和1-苯基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.20(4H，br)，3.38(2H，br)，3.87(2H，br)，6.92(4H，m)，7.28(3H，m)，7.46(3H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.30，2.93Hz)，8.18(2H，m)，8.26(1H，s).m/z 468.5(MH⁺).

实施例34

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-7，8-二氟-2-(4’-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(38)：使用7，8-二氟-2-(4’-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.03(6H，d，J＝6.60Hz)，2.56(4H，br)，2.78(1H，m)，3.25(2H，br)，3.78(2H，br)，3.84(3H，s)，6.98(2H，dd，J＝9.07，2.20Hz)，7.28(1H，m)，8.04(2H，m)，8.19(2H，m).m/z482.5(MH⁺).

实施例35

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-8-氟-2-(4’-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(39)：使用8-氟-2-(4’-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.03(6H，d，J＝6.59Hz)，2.56(4H，br)，2.78(1H，m)，3.25(2H，br)，3.78(2H，br)，3.84(3H，s)，6.98(2H，d，J＝9.33Hz)，7.28(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝9.34，4.39Hz)，8.04(3H，m)，8.19(1H，s).m/z 464.5(MH⁺).

实施例36

5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(40)：使用1-丙基哌嗪代替4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.11(3H，t，J＝7.96Hz)，1.45(2H，m)，2.38(2H，m)，2.65(4H，br)，3.25(2H，br)，3.82(2H，br)，7.21(1H，brt，J＝8.54Hz)，7.45(2H，m)，7.64(2H，m)，8.19(2H，d，J＝8.79Hz)，8.21(1H，s)，8.44(1H，dt，J＝7.56，1.22Hz).m/z 416.6(MH⁺).

实施例37

8-氟-7-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(41)：使用8-氟-7-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮和1-甲基哌嗪代替4和4-甲基哌啶，按照步骤4中描述的用于合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.39(3H，s)，2.36(3H，s)，2.62(4H，br)，3.25(2H，br)，3.81(3H，br)，7.18(2H，m)，7.45(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.96Hz)，8.15(2H，m)，8.18(1H，s).m/z420.5(MH⁺).

实施例38

8-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(42)：使用4f和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.33(3H，s)，2.45(4H，br)，3.26(2H，br)，3.86(2H，br)，3.98(3H，s)7.19(2H，m)，7.40(3H，m)，7.78(1H，d，J＝3.02Hz)，8.20(3H，m).m/z 418.5(MH⁺).

实施例39

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-4-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮（43)：使用4i和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：0.94(6H，d，J＝6.60Hz)，2.25(4H，br)，2.65(1H，m)，3.05(3H，s)，3.56(4H，br)，7.51(6H，m)，7.80(1H，t，J＝7.14Hz)，7.91(1H，d，J＝8.24Hz)，8.14(1H，d，J＝8.51Hz).m/z 446.5(MH⁺).

实施例40

4-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(44)：使用4i和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的步骤制备标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.08(4H，br)，2.20(3H，s)，3.05(3H，s)，3.56(4H，br)，7.51(6H，m)，7.84(1H，t，J＝7.54Hz)，7.93(1H，d，J＝8.24Hz)，8.15(1H，d，J＝8.25Hz).m/z 418.5(MH⁺).

实施例41

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-8-三氟甲基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(45)：使用4j和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.35(3H，s)，2.48(2H，br)，2.52(2H，br)，3.27(2H，br)，3.83(2H，br)，7.20(1H，m)，7.42(2H，m)，7.57(1H，d，J＝9.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.16(2H，m)，8.21(1H，s)，8.69(1H，dd，J＝1.4，0.8Hz).m/z 456.5(MH⁺).

实施例42

5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-2-苯基-8-三氟甲基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(46)：使用4j和1-异丙基哌嗪按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.35(6H，d，J＝7.2Hz)，2.52(4H，br)，3.53(5H，br)，7.20(1H，m)，7.42(2H，m)，7.57(1H，d，J＝9.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.16(2H，m)，8.21(1H，s)，8.69(1H，dd，J＝1.4，0.8Hz).m/z 484.3(MH⁺).

实施例43

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7，8-二氟-4-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(47)：使用4k和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的合成5的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.40(3H，s)，2.40(4H，br)，2.75(3H，s)，3.53(2H，br)，3.70(2H，br)，7.53(3H，m)，7.67(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝11.6，7.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝10.7，8.3Hz).m/z 438.5(MH⁺).

实施例44

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-7，8-二氟-4-甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮(48)：使用4k和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，3.13(3H，s)，3.63(5H，br)，4.21(2H，br)，4.61(2H，br)，7.20(1H，m)，7.42(2H，m)，7.67(3H，m)，7.81(2H，m)，7.98(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝1.4，0.8Hz).m/z 465.3(MH⁺).

实施例45

5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-(噻吩-3-基)-78-二氟-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(49)：使用4l和1-甲基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.35(3H，s)，2.55(4H，br)，3.42(2H，br)，3.80(2H，br)，7.35(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝5.2，1.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝3.3，1.3Hz)，8.13(1H，dd，J＝9.9，8.2Hz)，8.18(1H，s).m/z 430.5(MH⁺).

实施例44

5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2-(噻吩-3-基)-7，8-二氟-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(50)：使用4l和4-羟基哌啶，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.7(4H，br)，2.82(1H，br)，3.52(1H，br)，3.82(2H，br)，4.15(1H，br)，7.35(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝5.2，1.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝3.3，1.3Hz)，8.13(1H，dd，J＝9.9，8.2Hz)，8.18(1H，s).m/z 431.3(MH⁺).

实施例45

5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7，8-二氟-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(51)：使用4e和4-羟基哌啶，按照步骤4中描述的操作合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.5-2.0(4H，br)，2.85(1H，ddd，J＝13.5，10.2，3.3Hz)，3.52(1H，br)，3.82(2H，br)，4.15(1H，br)，7.34(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝3.3，1.3Hz)，8.14(3H，m)，8.21(1H，s).m/z 425.3(MH⁺).

实施例46

5-(4-甲基全氢化[1，4]-二氮杂卓-1-羰基)-7，8-二氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(52)：使用4e和1-甲基全氢化[1，4]-二氮杂卓，按照步骤4中描述的操作合成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.01(2H，br)，2.40(3H，s)，2.58(2H，br)，2.76(1H，br)，2.82(1H，br)，3.37(2H，br)，3.82(2H，br)，7.34(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝3.3，1.3Hz)，8.14(3H，m)，8.21(1H，s).m/z 438.3(MH⁺).

实施例47

5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-7，8-二氟-2-(2’-吡啶基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(53)：使用4m和1-异丙基哌嗪，按照步骤4中描述的操作制备标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.14(6H，d，J＝6.6Hz)，2.64(2H，br)，2.84(3H，br)，3.65(2H，br)，3.86(2H，br)，7.35(1H，m)，7.90(2H，m)，8.18(1H，d，J＝8.24Hz)，8.25(1H，dd，J＝10.44，8.24Hz)，8.53(1H，m)，9.27(1H，s).m/z 453.3(MH⁺).

生物学实施例

本发明化合物用作GABA_A的苯并二氮杂卓位点的配体的能力能够使用本领域众所周知的药理学模型采用以下测定法测定。

苯并二氮杂卓结合测定法

使用重175±25g的雄性Wistar来源大鼠的全脑(除了小脑)制备GABA_A中枢苯并二氮杂卓受体在pH 7.4的Na-K磷酸盐缓冲液中的溶液。在25℃下用1nM(³H)-氟硝西泮孵育5mg等分试样60分钟。在存在或不存在30μM GABA下进行实验。在10μM地西泮的存在下评估非特异性结合。将膜过滤并洗涤，然后对过滤器进行计数以测定(³H)-氟硝西泮特异性结合。根据所需浓度测试两份受试化合物(Damm，H.W.，et al.(1978)Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol.22：597-560，其整体并入本文；Speth，R.C，et al.(1979)Life Sci.24：351-357，其整体并入本文)。在3-浓度剂量响应曲线中，所例示的所有化合物的IC₅₀均为1nM至10μM。

活性实施例：

其中：

A表示IC₅₀＞1mM

B表示IC₅₀＜1mM

C表示IC₅₀＜1nM

假定表1中公开的所有化合物为中性。如果没有指出，则假定氮原子上存在氢原子以提供中性化合物。应当注意，还考虑了盐，包括酸加成盐。

表1

GABA_A功能的调节通过电生理学测定法中测定的电流变化来测定，详述如下。

电生理学测定法

RNA的制备

由包含编码特异性GABA_A受体亚基的cDNA插入物的冻干质粒沉淀制备mRNA。将编码α2、α3和γ3亚基的cDNA亚克隆入pBluescript，SK^-中。将编码a 1和a 5亚基的cDNA亚克隆入prC中，而将编码β2亚基的cDNA亚克隆入pcDNA1中。编码g 2s亚基的cDNA构建体在pGH19表达构建体之中。将转化的DH5a细菌细胞进行过夜培养以生长足以大量(maxiprep)分离质粒cDNA的量。通过用适当的在cDNA插入物的末端[XbaI(α1，β2)、NotI(α3，γ2s)、SacII(α2)或ApaI(α5)]切断的限制酶消化来使所得质粒cDNA线性化。消化后，用蛋白酶K处理质粒cDNA并用苯酚/氯仿/异戊醇提取，然后用乙醇沉淀。通过琼脂糖-凝胶电泳(1.5％琼脂糖凝胶)评估cDNA质量。在-20℃下储存样品直到使用。用T7RNA聚合酶进行体外转录。然后将mRNA在-80℃下储存直到使用。在使用Message Machine试剂盒(Ambion，Austin，TX)进行体外转录前，用适当的限制酶使质粒线性化。非洲爪蟾卵母细胞中的GABA_A受体表达。

非洲爪蟾卵母细胞中的GABA_A受体表达：在0.15％三卡因(Tricaine)麻醉45min后，将包含卵泡卵母细胞的卵巢部分通过侧剖腹术从蛙中除去。立即将卵母细胞放置在无钙溶液中(NaCl 96mM、MgCl₂1mM、KCl 2mM、Hepes 50mM、丙酮酸盐2.5mM、庆大霉素100μg/mL、青霉素-链霉素50U/mL，pH 7.4)。于室温在0.2％胶原酶(II型，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)中孵育1.5小时至2小时后，将单个Dumont V期和VI期卵母细胞转移至培养箱中并在18℃至20℃下在Barth溶液(NaCl 84mM、NaHCO₃2.4mM、MgSO₄0.82mM、KCl1mM、Ca(NO₃)₂0.33mM、CaCl₂0.41mM、Tris/HCl 7.5mM、丙酮酸盐2.5mM、庆大霉素50μg/mL、青霉素-链霉素100单位/mL，pH 7.4)中维持过夜，并用于注射后1天至5天的实验。使用电子微量注射器(Drummond，Broomall，PA)将具有50nL RNA的溶液注入卵母细胞，所述RNA溶液以1∶1∶2的比率包含0.3ng至0.5ng各亚基RNA。在18℃至20℃下在Barth溶液中孵育1天至5天后，将被注射的卵母细胞用于实验。

电生理学：

使用Warner二电极电压箝放大器(Warner Instruments，Inc.，FosterCity，CA)测量来自表达GABA_A受体的卵母细胞的离子电流(Park-Chung，M.，et al.(1999)Brain Res.830：72-87，其整体并入本文)。使用可编程拉针器(Sutter Instrument Co.，CA)，由硼硅酸盐玻璃毛细管制造微电极。当填充有3M KCl时，微电极的电阻为1MΩ至3MΩ。用ND-96溶液连续灌注卵母细胞记录槽。在数据采集期间将卵母细胞在-70mV的保持电位下夹紧。在10Hz下过滤膜电流并在100Hz下取样。通过重力驱动外灌注系统(gravity-driven external perfusionsystem)应用化合物。记录槽的工作容积为30mL，灌注率约为50mL/sec。化合物应用为20-25sec，然后最低洗涤150sec。数据采集和外灌注通过用户开发的软件由计算机控制。所有实验在室温(22℃至24℃)下进行。将每一卵母细胞的剂量-响应数据使用以下方程通过非线性回归来拟合至希尔方程：

I_GABA＝Emax/(1+(EC₅₀/c)nH)

Emax是最大响应，EC₅₀是产生50％最大响应的浓度，n_H是希尔系数，以及c是激动剂浓度。基于GABA浓度-响应曲线拟合，测定每一亚基组合的GABA的EC₂₀，并且将该浓度用于随后的调节剂浓度-响应研究。将峰电流测量值归一化，并以峰值控制电流测量值的分数表示。在每2次至4次应用调节剂后重新测定对GABA的EC₂₀浓度的控制电流响应。调节百分数通过以下方程确定：

％变化＝(I’/I-1)×100

其中I是在GABA EC₂₀处的控制响应，并且I’是在调节剂存在下的响应(Lippa A，et al.(2005)Proc.Natl.Acad.Sci USA 102(20)：7380-7385，其整体并入本文)。

在筛选浓度为10μM时，某些化合物显示正性调节，某些化合物显示负性调节。

物体识别测定法

对动物行为的影响，特别是认知功能的改善(包括但不限于短期/工作记忆和长期记忆)，能够使用多种已确立方案来测定。一种方法，新物体识别，如下所述。

物体识别测定法

物体识别是啮齿类动物的行为学相关任务，这并非起因于消极强化(足部电击)。该任务依赖于啮齿类动物的天生的好奇心以在其环境中更多地探索除了熟悉物体以外的新物体。显然，对于待“熟悉”物体，动物应该在之前已经注意到它并记住该经历。因此，记忆较好的动物将更注意并探索除了它们熟悉的物体以外的新物体。在测试期间，向动物出示训练物体和另一个新物体。训练物体的记忆使动物对其熟悉，然后动物花费更多时间探索新物体而不是熟悉物体(Bourtchouladze，R.，et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci USA 100：10518-10522，其整体并入本文)。最近的人类神经成像研究证实，物体识别中的记忆取决于前额皮质(PFC)(Deibert，E.，et al.(1999)Neurology 52：1413-1417，其整体并入本文)。与这些发现一致，当需要辨别熟悉物体和新物体时，PFC损伤的大鼠显示出很差的工作记忆(Mitchell，J.B.and Laiacona，J.(1998)Behav.Brain Res.97：107-113，其整体并入本文)。对猴类和啮齿类动物的其它研究表明海马对新物体识别很重要(Teng，E.et al.(2000)J.Neuroscience 20：3853-3863，其整体并入本文；Mumby，D.G.(2001)Behavioural Brain Research 127：159-181，其整体并入本文)。因此，物体识别提供优异的行为模型以评估药物-化合物对与海马和皮质的功能相关的认知任务的影响。

在大部分情况下，记忆保持的增强取决于训练量(外显和内隐试验的重复)。该“记忆习得曲线”能够受多种实验和物理变量的影响，包括但不限于温度、湿度、环境噪声、照明水平、训练场尺寸、物体的大小和尺寸、训练场的物质结构和颜色以及动物的应激水平、训练前的运动状态或经历。为了评估NOR的记忆增强化合物，实验者应该确定训练持续时间的参数以规定(i)达到渐进(高)水平记忆保持所需的持续时间(训练量)和(ii)记忆保持是次最大时的较短持续时间。在次最大训练时，记忆增强化合物将产生更高的记忆保持(但是在渐进(“最大”)训练时的可能不具有可测量效果)。通常，次最大和渐进记忆之间的差异应该足够大以获得适当统计功效。实例如下：

在开始训练之前，处理动物并使其习惯于训练场。对不同物种使用适当尺寸的场地(例如，对于小鼠：树脂玻璃箱L＝48cm；W＝38cm且H＝20cm；对于大鼠：树脂玻璃箱L＝70cm；W＝60cm且H＝35cm)。在训练前一天，将单个动物放入位于灯光昏暗的房间中的训练设备中，并使其习惯环境15分钟(还参见Pittenger，C，et al.(2002)Neuron 34：447-462，其整体并入本文；Bourtchouladze，R.，et al.(2003)Proc.NatlAcad.Sci USA 100：10518-10522，其整体并入本文)。在适应后24小时开始训练。将动物放回到训练箱中，该训练箱包含两个相同物体(例如小圆锥形物体)，并使其探索这些物体。将物体放入箱的中央区域并使物体的空间位置(左-右侧)在个体间平衡。训练动物15分钟。为了测试记忆保持，在训练后24小时观察动物10分钟。向啮齿类动物出示两个物体，其中一个在训练期间使用，因此“熟悉”，而另一个是新的(例如小棱锥形物体)。为了确保分辨目标在气味上无差别，在每次实验个体后将设备和物体用90％乙醇彻底清洁，干燥并通风几分钟。

经由高架摄像机系统录像实验。然后由不知情的观察者评论类型并确定以下行为参数：探索每一物体的时间；探索物体的总时间；接近物体的次数；以及第一次接近物体的时间(等待时间)。如先前所述(Ennaceur，A.and Aggleton，J.P.(1997)Behav.Brain Res.88：181-193，其整体并入本文；Bourtchouladze，R.，et.al.(2003)Proc.Natl.Acad.SciUSA 100：10518-10522，其整体并入本文)确定辨别指数-记忆得分。通过Student’s非配对t检验，使用软件包(Statview 5.0.1；SAS Institute，Inc)分析该数据。正文和附图中的所有值均以平均值±SEM表示。

对于NOR，1小时记忆保持表示减退的短期记忆的量度(通常不依赖于转录)，这有助于认知功能，例如工作记忆(放射臂迷宫、延迟样本配对等等)、执行功能(任务切换等等)和注意过程(启动等等)。24小时记忆保持表示长期记忆的量度，通过记忆巩固的分子和细胞过程将STM转化为所述量度。LTM有助于使诸如参考记忆的认知功能持久。

本领域技术人员应该理解，能够对上述实施方案进行改变而不偏离其宽的发明概念。因此，应该理解，本发明不限于所公开的具体实施方案，而旨在覆盖所附权利要求书所定义的本发明精神和范围内的修改。

Claims

1.通式I化合物或其药物可接受的盐：

其中：

每一z是选自0、1和2的整数；

每一m是选自2、3、4、5和6的整数；

R_g是氢或(C₁-C₆)烷基；

R₇选自氢、羟基、卤素、羟基(C₁-C₆)烷基、被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基和被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷氧基；

Ar是芳基或杂芳基，其各自被一个或多个R₈任选取代；并且

2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是选自噻吩基和吡啶基的杂芳基，其各自被一个或多个R₈任选取代。

3.如权利要求1所述的化合物，

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为氢、卤素、氰基、被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基或被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷氧基；

R₅和R₆与它们连接的氮合起来形成被一个或多个R_d任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包括一个或多个选自O(氧)和NR_c的基团；并且

R₇是氢或被高至5个氟任选取代的(C₁-C₆)烷基。

4.具有通式Ia的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐：

5.如权利要求1所述的化合物，其中R₅和R₆与它们连接的氮合起来形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基环。

6.具有通式Ib的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是N(R_c)、O(氧)、C(R_d)₂或S(O)_z；

Z是选自0、1和2的整数；

n是选自0、1和2的整数；条件是当n＝0时则X是C(R_d)₂。

7.具有通式Ic的权利要求6所述的化合物或其药物可接受的盐：

8.具有通式Id的权利要求4所述的化合物或其药物可接受的盐：

其中n是选自0、1和2的整数。

9.如权利要求8所述的化合物，其中n是0。

10.如权利要求8所述的化合物，其中n是1。

11.如权利要求8所述的化合物，其中n是2。

12.如权利要求8所述的化合物，其中R₂是甲基。

13.如权利要求8所述的化合物，其中R₂是三氟甲基。

14.如权利要求8所述的化合物，其中R₂是氟。

15.如权利要求8所述的化合物，其中R₂是OMe。

16.如权利要求8所述的化合物，其中R₃是甲基。

17.如权利要求8所述的化合物，其中R₃是氟。

18.如权利要求8所述的化合物，其中R₃是OMe。

19.如权利要求8所述的化合物，其中R₇是甲基。

20.如权利要求8所述的化合物，其中R₂和R₃是氟。

21.如权利要求8所述的化合物，其中R₂和R₃是甲基。

22.如权利要求8所述的化合物，其中R₂是氟且R₃是甲基。

23.具有通式Ie的权利要求8所述的化合物或其药物可接受的盐：

24.具有通式II的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

每一Y独立地为N或C(R₈)。

25.如权利要求24所述的化合物，其中R₅和R₆与它们连接的氮合起来形成哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基环，其各自被一个或多个R_d任选取代。

26.具有通式IIb的权利要求24所述的化合物或其药物可接受的盐：

27.如权利要求26所述的化合物，其中n是0。

28.如权利要求26所述的化合物，其中n是1。

29.如权利要求26所述的化合物，其中n是2。

30.如权利要求26所述的化合物，其中R₂是甲基。

31.如权利要求26所述的化合物，其中R₂是三氟甲基。

32.如权利要求26所述的化合物，其中R₂是氟。

33.如权利要求26所述的化合物，其中R₂是OMe。

34.如权利要求26所述的化合物，其中R₃是甲基。

35.如权利要求26所述的化合物，其中R₃是氟。

36.如权利要求26所述的化合物，其中R₃是OMe。

37.如权利要求26所述的化合物，其中R₇是甲基。

38.如权利要求26所述的化合物，其中R₂和R₃是氟。

39.如权利要求26所述的化合物，其中R₂和R₃是甲基。

40.如权利要求26所述的化合物，其中R₂是氟且R₃是甲基。

41.具有通式IIc的权利要求26所述的化合物或其药物可接受的盐：

42.具有通式IId的权利要求41所述的化合物或其药物可接受的盐：

43.具有通式IIe的权利要求41所述的化合物或其药物可接受的盐：

44.具有通式IIf的权利要求41所述的化合物或其药物可接受的盐：

45.选自以下化合物的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐：

46.药物组合物，其包含：

a)权利要求1-45中任一权利要求所述的化合物；以及

b)药物可接受的载体。

47.在动物中调节一种或多种GABA_A亚型的方法，其包括向所述动物给予有效量的通式(I)化合物或其药物可接受的盐：

其中：

每一z是选自0、1和2的整数；

每一m是选自2、3、4、5和6的整数；

R_g是氢或(C₁-C₆)烷基；

Ar是芳基或杂芳基，其各自被一个或多个R₈任选取代；并且

48.如权利要求47所述的方法，其中所述调节为负性的。

49.如权利要求47所述的方法，其中所述调节为正性的。

50.如权利要求47所述的方法，其中所述GABA_A亚型是GABA_Aα5。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述调节为负性的。

52.如权利要求50所述的方法，其中所述调节为正性的。

53.如权利要求47所述的方法，其还包括治疗动物的认知功能障碍。

54.如权利要求48所述的方法，其还包括治疗动物的认知功能障碍。

55.如权利要求50所述的方法，其还包括治疗动物的认知功能障碍。

56.增加动物认知功能的方法，其包括在使记忆增加的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述动物是健康动物。

58.如权利要求56所述的方法，其中所述记忆是长期记忆。

59.如权利要求56所述的方法，其中所述记忆是短期记忆。

60.治疗动物认知功能障碍的方法，其包括在治疗所述认知功能障碍的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求46所述的组合物。

61.如权利要求60所述的方法，其中所述动物中的一种或多种GABA_A亚型被负性调节。

62.如权利要求61所述的方法，其中所述GABA_A亚型是GABA_Aα5。

63.如权利要求60所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。

64.如权利要求60所述的方法，其中所述动物是老龄动物。

65.如权利要求60所述的方法，其中所述认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。

66.权利要求1所述的化合物在制造用于在动物中调节一种或多种GABA_A亚型的药物中的用途。

67.如权利要求66所述的用途，其中所述GABA_A亚型是GABA_Aα5。

68.如权利要求66所述的用途，其中所述调节为负性的。

69.如权利要求66所述的用途，其中所述调节为正性的。

70.如权利要求67所述的用途，其中所述调节为负性的。

71.如权利要求67所述的用途，其中所述调节为正性的。

72.权利要求1所述的化合物在制造用于治疗动物精神病症的药物中的用途。

73.如权利要求72所述的用途，其中所述精神病症是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。

74.权利要求1所述的化合物在制造用于在动物中治疗通过调节除α5之外的其它GABA_Aα亚基而改善的病症的药物中的用途。

75.如权利要求74所述的用途，其中所述调节为正性的。

76.如权利要求74所述的用途，其中所述调节为负性的。

77.权利要求1所述的化合物在制造用于在使记忆增加的条件下增加动物认知功能的药物中的用途。

78.如权利要求77所述的用途，其中所述动物是健康动物。

79.如权利要求77所述的用途，其中所述记忆是长期记忆。

80.如权利要求77所述的用途，其中所述记忆是短期记忆。

81.权利要求1所述的化合物在制造用于增加动物认知功能的药物中的用途，其中所述动物中的GABA_Aα5亚型被负性调节。

82.如权利要求81所述的用途，其中所述动物是健康动物。

83.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗动物认知功能障碍的药物中的用途。

84.如权利要求83所述的用途，其中所述动物中的一种或多种GABA_A亚型被负性调节。

85.如权利要求84所述的用途，其中所述GABA_A亚型是GABA_Aα5。

86.如权利要求83所述的用途，其中所述动物是哺乳动物。

87.如权利要求83所述的用途，其中所述动物是老龄动物。

88.如权利要求83所述的用途，其中所述认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。