CN1315832C - 杂芳基取代的2－吡啶基和2－嘧啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物 - Google Patents

杂芳基取代的2－吡啶基和2－嘧啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，式中，X表示2个氢原子、1个硫原子、1个氧原子或1个C1-2烷基和1个氢原子；Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基或任意取代的亚甲基；R1表示任意取代的2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环；R2表示如式(II)所示带有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子和5-9个碳原子的杂环双环；R3表示氢原子、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基或卤素原子；R4表示氢原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基或卤素原子。本发明还涉及一种含有作为活性成分的所述衍生物或其盐的药物，该药物用来预防和/或治疗由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的神经退化性疾病，如阿耳茨海默氏病。

Description

杂芳基取代的2-吡啶基和2-嘧啶基-6，7，8，9- 四氢嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮衍生物
技术领域
本发明涉及一些化合物，它们可用作预防和/或治疗由单独GSK3β的异常活性或GSK3β和cdk5/p25综合作用引起的神经退化性疾病的药物的活性成分。
发明背景
GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸指导的丝氨酸、苏氨酸激酶，在控制新陈代谢、分化和生存中起重要作用。它最初被认定为一种能够使糖原合成酶磷酸化，因而能抑制糖原合成酶的酶。后来认识到GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)一样，是一种在阿耳茨海默氏病和数种tauopathies中也被发现过度磷酸化的表位上使tau蛋白磷酸化的酶。有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性丧失，据此可推测：这种抑制可介导某些神经营养因子效应。此外，由β连环蛋白(β连环蛋白是一种参与细胞存活的蛋白质)的GSK3β引起的磷酸化通过遍在依赖性蛋白酶体通道可导致其降解。所以，抑制GSK3β活性似乎可以产生神经营养活性。事实上，有证据显示，通过诱导诸如Bc1-2等存活因子和抑制诸如p53和Bax等细胞凋亡前因子的表达，锂(一种GSK3β的非竞争性抑制剂)能增强一些模型中的轴突生成(neuritogenesis)，并且也提高神经元存活能力。最新研究表明，β淀粉状蛋白增加GSK3β的活性和tau蛋白磷酸化。另外，用氯化锂和GSK3β反义mRNA可阻断这种过度磷酸化以及β淀粉状蛋白的神经毒性效应。这些研究结果强烈提示，GSK3β可能是阿耳茨海默氏病中两种主要致病过程：异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和tau蛋白过度磷酸化之间的连接物。
虽然tau过度磷酸化导致神经元细胞骨架不稳，但GSK3β的异常活性的致病结果最可能并不是由于tau蛋白致病磷酸化，如上所述，因为这种激酶的过度活动可能通过凋亡因子与抗凋亡因子表达的调节影响存活能力。此外，还显示，β淀粉状蛋白诱导GSK3β活性增加可产生磷酸化，因而抑制丙酮酸脱氢酶，这是一种在能量产生和乙酰胆碱合成中起关键作用的酶。
Cdk5/p25也称tau蛋白激酶2(TPK2)，是一种脯氨酸指导的丝氨酸/苏氨酸激酶，其对中枢神经系统发育特别是神经元迁移和轴突生长是所必需的。Cdk5是依赖于细胞周期蛋白的激酶的一种同系物并被相当普遍存在地表达。它的激活剂p35(一种305 aa蛋白)或截短型p25(208 aa，缺失活性不需要的N-末端富含脯氨酸的结构域)在神经元中选择性表达，限制了对中枢神经系统必需的cdk5激酶活性。Cdk5在缺乏p35或p25的情况下是完全失活的。术语cdk5/p25在此处表示活性酶，因为有证据提示p25和p35可能参与致病过程。
Cdk5/p25的生理底物包括DARPP-32、Munc-18、PAK1、突触蛋白1，可能还有其他生理物质。另外，现已确定，cdk5/p25使阿耳茨海默氏病中过度磷酸化的tau蛋白表位磷酸化。最近发现，在阿耳茨海默氏病患者的脑内cdk5/p25活性增加，cdk5发生错位以及p25激活剂增多。有趣的是，由cdk5/p25引起的tau蛋白预磷酸化能大大增强由GSK3β引起的tau在其他表位(在阿耳茨海默氏病也可找到的过度磷酸化表位)上磷酸化。此外，在阿耳茨海默氏病标志的神经纤维缠结上标注GSK3β和cdk5，而非GSK3α和MAP激酶的抗血清，另外，GSK3β和cdk5与微管相关，二者与PKA与CK一样能促成tau蛋白的AD类磷酸化。综合这些结果可知，GSK3β和cdk5/p25混合抑制剂应该能有效地保护tau蛋白不发生过度磷酸化。所以，它们可用于治疗任何与tau蛋白异常磷酸化相关的疾病，特别是阿耳茨海默氏病，但也适合其他tauopathies疾病(例如额颞痴呆症(frontotemporoparietal dementia)、皮层基底节变性(corticobasal degeneration)、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))。
一般而言，cdk5/p25与细胞雕亡和神经退化有关。它的过度表达诱导培养神经元中的细胞凋亡，脑组织内的凋亡细胞对cdk5具有很强的免疫反应性。包括Aβ(1-42)在内的神经毒剂、神经损伤、缺血或生长因子消除均导致cdk5/p25的活化和错位、cdk5底物异常磷酸化、细胞骨架破裂和细胞死亡。此外，由cdk5/p25引起的磷酸化将DARPP-32转化为蛋白激酶A的抑制剂，从而减低纹状体内的信号转导，这是帕金森氏病的明显表现。已有人基于cdk5具有使神经丝磷酸化的能力而假设cdk5在肌萎缩性侧索硬化症中起一定作用。最近，在肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型中检测到cdk5解除调节。
综合而言，这些实验结果显示，GSK3β抑制剂可应用于治疗神经病理性疾病、阿耳茨海默氏病相关的认知力和注意力缺陷以及其他急性和慢性神经退化性疾病。以非限制方式来说，它们包括帕金森氏病、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性脑中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼。
另外，GSK3β的抑制还可应用于治疗其他疾病，例如：非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。
因为GSK3β和cdk5/p25两者似乎在神经元细胞中诱导细胞凋亡起主要作用，所以这两种酶的结合抑制不仅可用来治疗阿耳茨海默氏病和上述所提到的tauopathies，而且还可用来治疗许多其他神经退化性疾病，特别是帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症；包括血管性痴呆症在内的痴呆症；急性脑中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼。
此外，TPK1/TPK2混合抑制剂可用来治疗其他疾病，例如戒烟和其他戒断综合症、癫痫症。
WO 02/18386公开了以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物。
Figure C0380925400111
更具体地说，公开了以下化合物：
·9-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，或者
·1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一些用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的疾病，特别是神经退化性疾病。更具体地说，本发明的一个目的在于提供一些用作能预防和/或治疗神经退化性疾病如阿耳茨海默氏病的药物的活性成分的新化合物。
所以，本发明的发明人鉴定了对GSK3β具有抑制活性的化合物。结果是他们发现以下式(I)表示的化合物具有所希望的活性，可用作预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分。
所以，本发明提供以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物，
式中，
X表示2个氢原子、1个硫原子、1个氧原子或1个C1-2烷基和1个氢原子；
Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基或可由1或2个选自C1-6烷基、羟基或C1-4烷氧基的基团任意取代的亚甲基；
R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环□该环可由C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基或卤素原子任意取代；
R2表示如下式所示带有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子和带有5-9个碳原子的杂环双环，
式中，A、B、C和D各自独立地表示碳原子或氮原子，W表示带有3至7个碳原子及2至0个杂原子如氧原子、硫原子或氮原子的5、6或7元饱和或不饱和环；R2基团可在碳原子上，有需要的话，也可在氮原子上由1或2个原子或者选自卤素原子、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯环、吡啶环或-NR6R7基团的基团任意取代；
R3表示氢原子、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基或卤素原子；
R4表示氢原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基或卤素原子；
R5表示氢原子、C1-6烷基、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基或卤素原子；
R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、苄基、苯环，或者R6和R7与氮原子一起表示吡咯烷环、哌啶环、六亚甲基亚胺环、吗啉环或哌嗪环，该环可由1或2个C1-6烷基任意取代；
当m等于0，p等于1、2或3，
当m等于1，p等于0、1或2，
当m等于2，p等于0或1；
当m等于3，p等于0；
以及
n表示0至3；
附带条件为：通式(I)的衍生物不是以下化合物：
·9-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，或者
·1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
本发明另一方面内容在于提供一种含有作为活性成分的物质的药物，作为活性成分的所述物质选自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和其水合物。本发明的优选药物实施例提供用来预防和/或治疗由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的疾病的上述药物，以及用来预防和/或治疗神经退化性疾病和其他以下列出的疾病的上述药物：非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；戒烟和其他戒断综合症、癫痫症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。
本发明另一些优选实施例提供用来治疗神经退化性疾病及阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性脑中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼的上述药物，以及以含有作为活性成分的上述物质与一或多种药物添加剂的药物组合物形式存在的药物。
本发明还提供一种对GSK3β或GSK3β和cdk5/p25具有抑制活性的抑制剂，所述抑制剂包括作为活性成分的的物质，其选自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐、其溶剂化物及其水合物。
本发明另一方面内容提供一种由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的神经退化性疾病的预防和/或治疗方法，所述方法包括把预防或治疗有效量的的物质给予患者的步骤，所述物质选自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物及其水合物；本发明还提供选自以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐、其溶剂化物和其水合物的物质在制备上述药物中的应用。
本文所用的C1-6烷基表示带有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；
亚乙烯基表示以下式表示的二价基团：
Figure C0380925400151
或
Figure C0380925400152
亚乙炔基表示以下式表示的二价基团：
C1-4烷氧基表示带有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
C1-2全卤化烷基表示全部氢原子均被卤素原子取代的烷基，例如CF3或C2F5；
C1-3卤化烷基表示至少有1个氢原子未被卤素原子取代的烷基；
卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；
离去基团表示可轻易裂解或取代的基团，这样一个基团例如是甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴化物等。
以上式(I)表示的化合物可形成盐。当存在酸性基团时，所述盐的例子包括碱金属盐和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁和钙盐；氨盐或胺盐，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺等盐；以及诸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸等碱性氨基酸盐。酸性化合物的碱加成盐用本技术领域的标准方法制备。
当存在碱性基团时，所述盐的例子包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐；诸如甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、苯乙烯酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸等有机酸盐；或者诸如天冬氨酸和谷氨酸等酸性氨基酸盐。
碱性化合物的酸加成盐用本技术领域的标准方法制备，包括但不限于，将游离碱溶于含有合适酸的醇水溶液中，通过蒸发溶液或使游离碱与酸在有机溶剂中反应分离出盐，在此情况下，盐直接地或通过与第二种有机溶剂沉淀被分离出来，或者可浓缩溶液而得到盐。可用来制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱结合时能产生药学上可接受的盐，即产生在药物剂量的盐中所含阴离子对动物有机体相对无害的盐的酸，这样，游离碱的固有有益性质不会受阴离子副作用损害。虽然碱性化合物在医学上可接受的盐是优选的，但所有酸加成盐都在本发明的范围之内。
除了以上式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐之外，其溶剂化物和水合物也在本发明范围内。以上式(I)表示的嘧啶酮衍生物可带有一或多个不对称碳原子。至于这些不对称碳原子的立体化学，它们可各自为(R)或(S)构型，嘧啶酮衍生物可以立体异构体存在如光学异构体，或者非对映异构体。任何纯形式的立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋物等都在本发明的范围之内。
本发明的优选化合物的例子见下文的表1A、2A、1B和2B。然而，本发明的范围不限于所列出的这些化合物。
以通式(I)表示的本发明优选化合物还包括以下化合物，式中：
(1)R1表示可被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代的3-或4-吡啶环，优选为4-吡啶环或者4-或5-嘧啶环，更好是4-嘧啶环；和/或
(2)X表示2个氢原子、1个氧原子或1个C1-2烷基和1个氢原子；
(3)Y表示键、由1或2个选自C1-3烷基或羟基的基团任意取代的亚甲基；和/或
(4)R2表示如下式所示带有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子和5-9个碳原子的杂环双环，
Figure C0380925400171
式中，A、B、C和D各自独立地表示碳原子或氮原子，W表示带有3至7个碳原子及2至0个杂原子如氧原子、硫原子或氮原子的5、6或7元饱和或不饱和环；R2基团通过1或2个原子或基团可在碳原子，有需要的话，也可在氮原子上任意取代，该原子或基团选自卤素原子、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯环、吡啶环或-NR6R7基团；
附带条件为：当R1是吡啶环，R2是吲哚环时，R3、R4和R5不是氢原子，(m+p)不是1或2。
以通式(I)表示的本发明更优选化合物还包括以下化合物，式中：
(1)R1表示未取代的4-吡啶环或者4-嘧啶环；和/或
(2)X表示2个氢原子；和/或
(3)Y表示键；和/或
(4)R3和R4各自独立地表示氢原子、卤素原子或C1-2烷基；和/或
·R2是下式所示的杂环双环，
Figure C0380925400172
式中，A、B、C和D各自独立地表示碳原子或氮原子，T和U各自独立地表示碳原子或杂原子如氧原子、硫原子或氮原子，s等于0或1；或者
·R2是下式所示的杂环双环，
式中，A、B、C和D各自独立地表示碳原子或氮原子，T和U各自独立地表示碳原子或杂原子如氧原子或硫原子；或者
·以R2表示的杂环是下式所示的杂环双环，
Figure C0380925400174
式中，A、B、C和D各自独立地表示碳原子或氮原子，T和U各自独立地表示碳原子或杂原子如氮原子；
附带条件为：当R1是吡啶环，R2是吲哚环时，R3、R4和R5不是氢原子，(m+p)不是1或2；R2最好表示环戊吡嗪；6，7-二氢环戊吡嗪；苯并呋喃，2，3-二氢苯并呋喃；1，4-苯并二噁烷；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；苯并二氢吡喃；异苯并二氢吡喃；喹喔啉；喹唑啉；呋喃并吡啶；4-氮茚(pyrindine)或6，7-二氢4-氮茚基；优选为6，7-二氢环戊吡嗪，6，7-二氢-4-氮茚，苯并呋喃，2，3-二氢苯并呋喃，苯并二氢吡喃，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英或者呋喃并吡啶基；更好是式中R1、X和Y以及R3、R4和R2如上所限定的化合物。
以通式(I)表示的本发明特别优选的化合物是式中R1为吡啶环的那些，包括表1A中所列出的化合物：
1.(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
2.(-)-(6S)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3.(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
4.(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
5.(+)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
6.(-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
7.(+/-)-9-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
8.9-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
9.9-(苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
10.(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
11.(+/-)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-9-[2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基]-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
12.(+/-)7，7-二甲基-9-(2-苯基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
13.(+/-)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-9-[2-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基]-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
14.(+/-)7，7-二氟-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
15.9-((+)-(6-R)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-(+/-)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
以通式(I)表示的本发明特别优选的化合物是式中R1为吡啶环的那些，包括表2A中所列出的化合物：
1.9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
2.9-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3.9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
4.9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
5.9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
6.9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
7.9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
8.9-(8-氟-5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基甲基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
9.9-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
10.9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
11.9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
12.9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(S)-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
以通式(I)表示的本发明特别优选的化合物是式中R1为嘧啶环的那些，包括表1B中所列出的化合物：
1.9-(6，7-二氫-5H-環戊吡嗪-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
2.(+/-)7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-9-(2-苯基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3.(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
4.(+/-)-9-(苯并二氢吡喃-3-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
5.(+/-)-9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
6.(-)-(S)-9-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
7.(+/-)9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
8.(+/-)9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
9.(+/-)-9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
10.(-)-(6S)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
11.(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
12.9-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
13.9-苯并呋喃-2-基甲基-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
14.(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
以通式(I)表示的本发明特别优选的化合物是式中R1为嘧啶环的那些，包括表2B中所列出的化合物：
1.9-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
2.9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3.9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
4.9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
5.9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
6.9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
7.9-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
8.9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
9.9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
10.9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
11.9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
12.9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
13.9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(S)-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
14.9-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
15.9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(S)-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
16.9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
本发明的再一个目的还涉及以上式(I)表示的化合物的制备方法。这些化合物例如可用下述方法制备。
制备方法
以上式(I)表示的嘧啶酮化合物可按照方案1进行制备。
方案1
(上述方案中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、p、m和n的定义与对通式(I)化合物所限定的定义相同)。
以上式(III)表示的嘧啶酮衍生物，式中R1如通式(1)的化合物所限定，在0-130℃的适当温度和大气压下可以在溶剂中与碱反应，例如，溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N，N-二甲基乙酰胺或氯仿，碱可以是氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，然后，加入通式(II)化合物，式(II)中R2、X、Y和n如通式(1)的化合物所限定，L表示离去基团，优选为溴化物或甲磺酰基，得到上式(1)化合物。
式(II)化合物可在市场上购买或按本领域技术人员公知的方法合成。
例如，通式(II)的化合物可参照US5,559,256中描述的方法制备。
通式(II)的另一些示例化合物，式中
·X表示2个氢原子，
·L表示离去基团，
·n是1，
·Y表示键，以及
·R2表示如下式所示的杂环双环，
可参照US4,957,928或US5,137,901中描述的方法制备；或者式(II)中，
·R2表示如下式所示的杂环双环：
式中A、B、C和D如上所限定，
T和U各自表示碳原子，
s是0；
的化合物可参照WO99/02517或方案2中描述的方法制备。
方案2
按照方案2所述的方法，首先使通式(XI)的二酸例如通过在乙醇等醇溶剂中与亚硫酰氯作用而酯化，然后，立即在碳酸钙存在下与硼氢化钠作用进行还原，生成通式(X)的化合物。化合物(X)可以与亚硫酰氯反应，生成相应的以通式(IX)表示的二氯化合物，其与丙二酸二乙酯的钠二价阴离子衍生物在乙醇等溶剂中反应，转化成通式(VIII)的二酯。化合物(VIII)再在在乙醇等醇溶剂中与浓氢氧化钾溶液作用进行皂化反应，加入浓盐酸中和，加热脱羧酸，然后以盐酸在乙醇中的溶液处理进行酯化反应，生成化合物(VII)。采用本领域技术人员公知的方法，例如酶解法或化学分离法，将酯(VII)分离出它的对映体。
随后，应用例如氢化锂铝在溶剂如四氢呋喃中可将通式(VII)的酯还原为通式(VI)的醇。羟基转化为离去基团。例如，醇在溶剂如二噁唍中可以与三苯基膦二溴反应，生成如上所限定的化合物(II)，式中L表示溴化物原子。
通式(III)化合物可可按方案3的方法制备。
方案3
(上述方案中，R1、R3、R4、R5、p和m的定义与上述定义相同)。
按照此方法，通式(IV)中R1和R5如通式(I)化合物所限定，并且R是烷基如甲基或乙基的3-酮酯，可以与通式(V)的化合物反应。反应可于25-140℃的适当温度和大气压下，在碳酸钾存在下，在甲醇、乙醇等醇溶剂中进行，或者也可不采用溶剂。
另一个选择是可使式(III)中R5表示氢原子的化合物卤化，得到通式(III)表示的化合物，式中R5是卤素原子，如溴原子或氯原子。反应可在溴代丁二酰亚胺或氯代丁二酰亚胺或溴存在下，在酸性介质如乙酸或丙酸中进行。
另外，参照Tetrahedron Letters，Vol.30，N°45，pp 6113-6116，1989所述的方法，可得到通式(III)化合物，式中R5表示氟原子。
以通式(V)或(IV)表示的化合物可在市场上购买或按本领域技术人员公知的方法合成。
例如，使可由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的异烟酸或嘧啶-羧酸分别与相应的丙二酸单酯反应得到通式(IV)化合物，式中R1表示可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代的吡啶环或嘧啶环。反应可用本领域技术人员公知的方法进行，例如于20-70℃在1，1’-羰基二-IH-咪唑等偶联剂存在下，在四氢呋喃等溶剂中进行。
利用本领域技术人员公知的方法，以通式(I)表示的另一种化合物为原料也可得到一些通式(I)化合物。
在上述反应中，有时需要对官能团进行保护或去保护。合适的保护基团Pg是根据该官能团的类型来选择，可应用文献中记载的方法。例如，“有机合成的保护基”(Greene等人，第二版，John Wiley&Sons，Inc.，New York)给出了保护基团、保护及去保护方法的例子。
本发明的化合物对GSK3β具有抑制活性。因此，本发明的化合物可用作制备一种药物的活性成分，所述药物能够预防和/或治疗由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的疾病，特别是神经退化性疾病，如阿耳茨海默氏病。此外，本发明的化合物还可用作制备另一种药物的活性成分，所述药物能够预防和/或治疗神经退化性疾病，例如帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、tauopathies(例如额颞痴呆症、皮层基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)和包括血管性痴呆症在内的其他痴呆症；急性脑中风及其他创伤性损伤；脑血管意外(例如老年性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；外周神经病变；视网膜病和青光眼；以及其他疾病，例如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；燥狂抑郁症；精神分裂症；秃头症；戒烟和其他戒断综合症、癫痫症；癌症如乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及某些病毒诱导的肿瘤。
本发明还涉及一种治疗由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的神经退化性疾病及上述疾病的方法，所述方法包括把有效量的通式(I)化合物给予有需要的哺乳动物有机体。
可用作本发明药物的活性成分的物质选自以上式(I)表示的化合物及其药理学上可接受的盐、其溶剂化物和水合物。然而，最好以药物组合物形式给药，所述药物组合物含有作为活性成分的上述物质与一或多种药物添加剂。可把上述两或多种物质结合在一起用作本发明的药物的活性成分。本发明药物的活性成分可结合使用上述两或多种物质。上述药物组合物可加入另一种药物的活性成分，以治疗上面提到的疾病。药物组合物的类型没有具体限制，组合物可以是口服或肠胃外给予的任何制剂。例如，药物组合物可制成口服型和肠胃外给予型，口服药物组合物，如颗粒剂、细粒剂、粉末、硬胶囊、软胶囊、糖浆、乳液、悬浮液、溶液等，或者肠胃外给予的药物组合物，如静脉、肌内或皮下注射剂、点滴注射、经皮制剂、跨粘膜制剂、滴鼻液、吸入剂、栓剂等。注射剂或点滴注射可按粉末制剂如冻干制剂的方法制备，使用前溶于适当水性介质如生理盐水中即可使用。缓释制剂如那些带有聚合物涂层的缓释制剂可直接在脑内给予。
本领域技术人员可适当选择制备药物组合物所用的药物添加剂类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比以及药物组合物的制备方法。无机或有机物质、或者固体或液体物质都可用作药物添加剂。所含药物添加剂的比例基于活性成分的重量一般为1％至90％(重量)。
制备固体药物组合物所用的赋形剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。制备口服液体组合物可使用常规惰性稀释剂，如水或植物油。液体组合物除了含有惰性稀释剂之外，还可含有辅助剂，如润湿剂、悬浮液助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可装在由可吸收物质如明胶制成的胶囊中。制备肠胃外给予的组合物例如注射剂、栓剂所用的溶剂或悬浮液包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。栓剂所用的基质材料包括例如可可脂、乳化可可脂、月桂脂质、witepsol。
本发明药物给予的剂量和频率没有具体限制，取决于预防和/或治疗目的、疾病类型、患者的体重和年龄、病情的严重程度等各种条件作出适当选择。一般来说，口服给予的成人日剂量可以是0.01至1,000毫克(活性成分重量)，剂量可每日一次或每日分多次，或者几日一次给予。当药物用来注射时，最好以日剂量0.001至100毫克(活性成分重量)连续或间断地给予成人。
具体实施方式
化学实施例
给合下列通用实施例对本发明作更具体地叙述，但本发明的范围不限于这些实施例。
A部分-R1＝吡啶环(表1A和2A)
实施例1(表1A的1号化合物)
(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
1.1 7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮
使由5.9克(30.55mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯、5.0克(30.55mmol)5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺单盐酸盐(参照美国专利号4,262,122所述的方法制备)与6.33克(45.82mmol)碳酸钾组成的混合物在60毫升乙醇中在回流温度下加热72小时。过滤冷却后的悬浮液，蒸发去掉溶剂。将所得到的残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。有机相干燥，蒸发，得到6.30克(80％)浅褐色固体产物。熔点为152-154℃。
1.2(-)-(6R，5R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-(10，10-二甲基-3，3-二氧杂-3-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.0＜1，5＞]癸-4-基)-甲酮
12克(73.56mmol)(+/-)-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(参照WO99/02517的方法制备)在85毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液用13.36克(82.39mmol)1，1’-羰基二咪唑处理，所得的混合物在45℃搅拌18小时。加入15.84克(73.56mmol)(-)-10，2-樟脑磺内酰胺(Fluka)和11.2克(73.56mmol)1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯，反应混合物在40℃搅拌18小时。
过滤回收沉淀物，用乙酸乙酯、二乙醚洗涤，干燥，得到20.8克(79％)白色固体产物。熔点为270-272℃。[α]D 20＝-151°(c＝1，CHCl3)。
1.3(+)-(6R)-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸
向20.6克(57.15mmol)(-)-(6R，5R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-(10，10-二甲基-3，3-二氧杂-3-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.0＜1，5＞]癸-4-基)-甲酮在300毫升四氢呋喃/水(2∶1)中的溶液加入2.88克(68.6mmol)氢氧化锂。混合物室温搅拌5小时。加入水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。水相用乙酸酸化至pH6。滤出得到的沉淀物，干燥，得到7.5克(81％)白色固体。熔点：236-237。[α]D 20＝+5.4°(c＝0.5，二甲基甲酰胺)。
1.4(+)-(6R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇
氩气气氛下，向3.26克(20mmol)(+)-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸在100毫升无水四氢呋喃中的溶液加入1.14克(30mmol)氢化锂铝。所得的混合物室温搅拌1小时。过量的氢化锂铝用4.56毫升水和1.14毫升氢氧化钠(15％)水解。滤出沉淀物，二乙醚洗涤，蒸发滤液，得到2.88克(97％)油状产物。[α]D 20＝+6.2°(c＝0.75，CH2Cl2)。
1.5甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯
在-15℃下，向895毫克(6mmol)(+)-(6R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇在50毫升无水二氯甲烷中的溶液加入0.918毫升(6.6mmol)三乙胺和0.465毫升(6mmol)甲烷磺酰氯。
所得的混合物在0℃搅拌45分钟。该混合物再用水和二氯甲烷稀释，二氯甲烷萃取。有机层干燥，蒸发，得到1.4克(100％)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯。
1.6(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.51克(2mmol)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在10毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液用96毫克(2mmol)氢化钠(在矿物油中50％悬浮液)处理，所得的混合物搅拌40分钟。加入在2毫升无水二甲基甲酰胺中的0.455克(2mmol)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯，反应混合物室温搅拌18小时。
该溶液用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为98/2/0.2的乙酸乙酯/甲醇/二乙胺，得到0.383克以游离碱形式存在的纯产物。熔点为182-184℃。[α]D 20＝+9.15°(c＝0.5，CH2Cl2)。
實施例2(表1A的2号化合物)
(-)-(6S)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
2.1参照 實施例1所述的方法，在步骤1.2中以(+)-10，2-樟脑磺内酰胺(Fluka)替换(-)-10，2-樟脑磺内酰胺，得到以游离碱形式存在的化合物。熔点为182-185℃。[α]D 20＝-6.6°(c＝0.5，CH2Cl2)。
实施例3(表1A的3号化合物)
(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3.1.2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使由8.98克(46.5mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯、8.0克(46.5mmol)2-氨基-3，4，5，6-四氢嘧啶二盐酸盐(参照J.Org.Chem.1955，20，829所述的方法制备)和19.3克(139.5mmol)碳酸钾组成的混合物在60毫升乙醇中在回流温度下加热18小时。
使反应混合物冷却，蒸发去掉溶剂。所得到的残余物用水处理，二氯甲烷萃取。萃取液干燥，蒸发，得到8.0克(75％)白色粉末产物。熔点为219℃。
3.2(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.46克(2mmol)2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在10毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液以96毫克(2mmol)氢化钠(在矿物油中50％悬浮液)处理，所得的混合物搅拌40分钟。加入在2毫升无水二甲基甲酰胺中的0.455克(2mmol)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯，反应混合物在45℃下搅拌18小时。
该溶液用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物经硅胶层析纯化，洗脱液为90/10/1的乙酸乙酯/甲醇/氨水，得到0.373克以游离碱形式存在的纯产物。熔点为174-175℃。[α]D 20＝+10.5°(c＝1，CH2C12)。
实施例4(表1A的4号化合物)
(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照 實施例1所述的方法，以(+/-) 2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸替换(+/-)-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸，得到以游离碱形式存在的化合物。熔点：140-141℃。
实施例5(表1A的5号化合物)
(+)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
通过手性制备HPLC(CHIRALCEL OD 250×20)分离180毫克(0.45mmol)(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(4号化合物)，洗脱液为85/15/0.1的庚烷/乙醇/二乙胺，得到0.071克以游离碱形式存在的纯产物。停留时间：12.48分钟。熔点：94-96℃。[α]D 20＝+6.79°(c＝0.5，CH2Cl2)。
实施例6(表1A的6号化合物)
(-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮.
通过手性制备HPLC(CHIRALCEL OD 250×20)分离180毫克(0.45mmol)(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(4号化合物)，洗脱液为85/15/0.1的庚烷/乙醇/二乙胺，得到0.075克以游离碱形式存在的纯产物。停留时间：17.25分钟。熔点：94-96C。[α]D 20＝-5.61°(c＝0.5，CH2Cl2)。
实施例7(表1A的7号化合物)
(+/-)-9-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.51克(2mmol)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在10毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液用96毫克(2mmol)氢化钠(在矿物油中50％悬浮液)处理，所得的混合物在40℃搅拌40分钟。加入在2毫升无水二甲基甲酰胺中的0.52克(2mmol)(+/-)2-碘甲基-2，3-二氢-苯并呋喃(参照Synthesis 1997，(1)，23-25的方法制备)，反应混合物60℃搅拌20分钟。
该溶液用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为99/1/0.1至98/2/0.2之比的二氯甲烷/甲醇/氨水，得到0.171克以游离碱形式存在的纯产物。熔点为147-149℃。
实施例8(表1A的8号化合物)
9-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
8.1甲烷磺酸呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲酯
参照步骤1.5所述的方法，改用呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基-甲醇(US5,559,256或者EP 580402)，得到标题产物，其可直接用于下一步骤中。
8.2 9-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤1.6所述的方法，改用甲烷磺酸呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲酯，得到以游离碱形式存在的标题化合物。熔点为170-171℃。
实施例9(表1A的10号化合物)
(+/-)-9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
9.1(+/-)(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇
在氩气气氛下，向1.83克(9.26mmol)(+/-)2-氯-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(参照WO 99/02517所述的方法制备)在50毫升无水四氢呋喃中的溶液加入0.52克(13.89mmol)氢化锂铝。所得的混合物室温搅拌2小时。过量的氢化锂铝用2.13毫升水和0.53毫升氢氧化钠(15％)水解。滤出沉淀物，二乙醚洗涤，蒸发滤液，得到1.61克(95％)油状产物。
9.2(+/-)甲烷磺酸2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基-甲酯
参照步骤1.5所述的方法，改用(+/-)(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇，得到标题产物，其可直接用于下一步骤中。
9.3(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤1.6所述的方法，改用(+/-)甲烷磺酸2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基-甲酯制备所述产物。得到的化合物以游离碱形式存在。熔点为180-181℃。
实施例10(表1A的11号化合物)
(+/-)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-9-[2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基]-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.22克(0.521mmol)(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在3毫升无水甲苯和0.5毫升乙醇中的溶液用0.625毫升碳酸钠(2M溶液，溶剂为水)、36毫克(0.03mmol)四(三苯基膦)钯和0.096克(0.781mmol)吡啶-4-硼酸处理。在140℃搅拌24小时之后，加入水，该混合物用二氯甲烷萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水，得到0.049克以游离碱形式存在的纯产物。熔点为170-171℃。
实施例11(表1A的13号化合物)
(+/-)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-9-[(2-吡咯烷-1-基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)]-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.2克(0.474mmol)(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在20毫升无水吡咯烷中的溶液用0.216克(0.664mmol)碳酸铯、8.85毫克(0.142mmol)(S)-(-)-2，2’-二(联苯基膦基)-1，1’-二萘基和6.5毫克(0.07mmol)四(二亚苄基丙酮)二钯(0)处理。搅拌24小时之后，加入水，该混合物用二氯甲烷萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水，得到0.184克以游离碱形式存在的纯产物。熔点为170-171℃。
实施例12(表1A的14号化合物)
(+/-)7，7-二氟-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐(1∶2)
12.1 5，5-二氟-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺
参照美国专利号4,262,122所述的方法，改用2，2-二氟-1，3-丙二胺(Tetrahedron(1994)50(29)，8617-8632)得到所述产物，其可直接用于下一步骤中。
12.2 7，7-二氟-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤3.1所述的方法，改用步骤12.1制成的5，5-二氟-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺制备标题产物。熔点为239-240℃。
12.3(+/-)7，7-二氟-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐(1∶2)
参照步骤1.6所述的方法制备标题产物，得到的化合物以游离碱形式存在，其再转化为盐酸盐。熔点为236-238℃。
实施例13 (表1A的15号化合物)
9-((+)-(6-R)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
13.1 5-甲基-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺鹽酸鹽
向6.7克(41.6mmol)2-甲基-1，3-丙二胺鹽酸鹽(Tetrahedron(1994)50(29)，8617-8632)在50毫升甲醇中的溶液加入甲醇钠在甲醇(1mmol/ml)中的83毫升溶液，得到的混合物用3.97克(41.6mmol)胍鹽酸鹽处理。反应混合物在140℃加热3小时。该溶液过滤，蒸发溶剂，得到的残余物直接用于下一步骤中。
13.2(+/-)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2a]嘧啶-4-酮
参照步骤3.1所述的方法，使用步骤13.1制成的中间体制备标题产物。13.3 9-((+)-(6-R)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7-甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤1.6所述的方法，改用(+/-)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮制备所述产物。得到的化合物以游离碱形式存在。熔点为156-157℃。
实施例14(表2A的10号化合物)
9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8-甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
14.1 8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使由6克(31.0mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯、4.6克(31.0mmol)6-甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺盐酸盐(参照J.Org.Chem.1955，20，829所述的方法制备)和6.44克(46.0mmol)碳酸钾组成的混合物在50毫升乙醇中在回流温度下加热18小时。使反应混合物冷却，蒸发去掉溶剂。所得到的残余物用水处理，过滤回收沉淀物，得到3.85克(51％)产物。熔点为245-247℃。
14.2 9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8-甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向0.15克(0.62mmol)8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在3毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液加入0.032克(0.81mmol)氢化钠(在矿物油中60％悬浮液)。该混合物在50℃搅拌30分钟。加入0.184克(0.81mmol)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲酯，在85℃下持续搅拌18小时。加入水，混合物用90/10的三氯甲烷/甲醇萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物经硅胶层析纯化，洗脱液为100/0至74/26的乙酸乙酯/乙醇，得到0.14克(60％)以游离碱形式存在的化合物。熔点为164-166℃。
实施例15(表2A的5号化合物)9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
15.1 8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使由7.68克(39.8mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯、7.9克(37.9mmol)6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺氢溴酸盐(参照Bull.Soc.Chim.Belg.，1950，59，573-587所述的方法制备)和11克(79.5mmol)碳酸钾组成的混合物在80毫升乙醇中在回流温度下加热18小时。
使反应混合物冷却，蒸发去掉溶剂。所得到的残余物用水处理，过滤回收沉淀物，得到3.21克(33％)产物。
15.2 9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8，8-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向0.226克(0.88mmol)8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在5毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液加入0.040克(0.97mmol)氢化钠(在矿物油中60％悬浮液)，该混合物在45℃搅拌3小时。加入0.20克(0.88mmol)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲酯，在80℃下持续搅拌18小时。将混合物冷却，加入氯化铵饱和溶液。混合物用90/10的三氯甲烷/甲醇萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物经硅胶层析纯化，洗脱液为100/0至70/20的乙酸乙酯/乙醇，得到0.197克(58％)以游离碱形式存在的化合物。熔点为202-204℃。
表1A和表2A给出以上式(I)中R1是吡啶环的本发明化合物的化学结构和物理数据。这些化合物按实施例的方法制备。
表中，
(rac)表示外消旋混合物
(+)表示左旋异构体
(-)表示右旋异构体
(R)表示绝对构型R
(S)表示绝对构型S
在表1A和表2A中，R1是未取代的4-吡啶环(4-py)；在“X”栏中，当X表示2个氢原子时，只显示“H”，而式(I)化合物的“m”和“p”等于1。
Figure C0380925400371
表1A
Figure C0380925400372
Figure C0380925400391
表2A
Figure C0380925400392
Figure C0380925400401
B部分-R1＝嘧啶环(表1B和2B)
实施例1(表1B的1号化合物)
9-(6，7-二氫-5H-環戊吡嗪-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
1.1 7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使含有5.1 5克(26.52mmol)3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(参照专利DE2705582所述的方法制备)、4.34克(26.52mmol)5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺单盐酸盐(参照美国专利US4,262,122所述的方法制备)与3.66克(26.5mmol)碳酸钾的混合物在60毫升甲醇中在回流温度下加热18小时。
蒸发冷却后的反应混合物，加入水。过滤回收得到的沉淀物，干燥，得到4.86克(71％)产物。熔点为194-196℃。
1.2(6，7-二氢-5H-环戊吡嗪-6-基)-甲醇
在氩气气氛下，向4.5克(23.4mmol)6，7-二氢-5H-环戊吡嗪-6羧酸乙酯(参照WO99/02517的方法制备)在90毫升无水四氢呋喃中的溶液加入1.33克(35.1mmol)氢化锂铝。所得的混合物室温搅拌2小时。反应混合物在0℃用100毫升二乙醚稀释，并以过量硫酸钠饱和水溶液处理。另外再加入硫酸钠固体，将有机相过滤，除去盐分。蒸干溶剂，得到3.3克(94％)油状产物。
1.3甲烷磺酸6，7-二氢-5H-环戊吡嗪-6-基甲酯
在-15℃下，向1.3克(8.7mmol)(6，7-二氢-5H-环戊吡嗪-6-基)-甲醇在15毫升无水二氯甲烷中的溶液加入1.33毫升(9.52mmol)三乙胺和0.74毫升(9.52mmol)甲烷磺酰氯。所得的混合物在0℃搅拌1小时。该混合物再用水和二氯甲烷稀释，二氯甲烷萃取。有机层干燥，蒸发，得到1.73克(88％)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-环戊吡嗪-6-基甲酯。
1.4 9-(6，7-二氫-5H-環戊吡嗪-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.5克(1.94mmol)7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮在10毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液用155毫克(3.89mmol)氢化钠(在矿物油中50％悬浮液)处理，所得的混合物在50℃搅拌40分钟。加入在2毫升无水二甲基甲酰胺中的0.888克(3.89mmol)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-环戊吡嗪-6-基甲酯，反应混合物室温搅拌18小时。
该溶液用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为100/1至95/5的二氯甲烷/甲醇，得到80毫克以游离碱形式存在的纯产物，其再转化为盐酸盐。熔点为193-195℃。
实施例2(表1B的11号化合物)
(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
2.1(-)-(6R，5R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-(10，10-二甲基-3，3-二氧杂-3-硫杂-4-氮杂-三环[5.2.1.0＜1，5＞]癸-4-基)-甲酮
12克(73.56mmol)(+/-)6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(参照WO 99/02517的方法制备)在85毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液用13.36克(82.39mmol)1，1’-羰基二咪唑处理，所得的混合物在45℃搅拌1小时。加入15.84克(73.56mmol)of(-)-10，2-樟脑磺内酰胺(Fluka)和11.2克(73.56mmol)1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯，反应混合物在40℃搅拌18小时。
过滤回收沉淀物，用乙酸乙酯、二乙醚洗涤，干燥，得到20.8克(79％)白色固体产物。熔点为270-272℃。[α]D 20＝-151°(c＝1，CHCl3)。
2.2(+)-(6R)-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸
向20.6克(57.15mmol)(-)-(6R，5R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-(10，10-二甲基-3，3-二氧杂-3-硫杂-4-氮杂-三[5.2.1.0＜1，5＞]癸-4-基)-甲酮在300毫升四氢呋喃/水(2∶1)中的溶液加入2.88克(68.6mmol)氢氧化锂。混合物室温搅拌5小时。加入水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。水相用乙酸酸化至pH6。滤出得到的沉淀物，干燥，得到7.5克(81％)白色固体。熔点：236-237 。[α]D 20＝+5.4°(c＝0.5，二甲基甲酰胺)。
2.3(+)-(6R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇
氩气气氛下，向3.26克(20mmol)(+)-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸在100毫升无水四氢呋喃中的溶液加入1.14克(30mmol)氢化锂铝。所得的混合物室温搅拌1小时。过量的氢化锂铝用4.56毫升水和1.14毫升氢氧化钠(15％)水解。滤出沉淀物，二乙醚洗涤，蒸发滤液，得到2.88克(97％)油状产物。[α]D 20＝+6.2°(c＝0.75，CH2Cl2)。
2.4甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯
在-15℃下，向895毫克(6mmol)(+)-(6R)-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇在50毫升无水二氯甲烷中的溶液加入0.918毫升(6.6mmol)三乙胺和0.465毫升(6mmol)甲烷磺酰氯。所得的混合物在0℃搅拌45分钟。该混合物再用水和二氯甲烷稀释，二氯甲烷萃取。有机层干燥，蒸发，得到1.4克(100％)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯。
2.5(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.514克(2mmol)7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在10毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液用96毫克(2mmol)氢化钠(在矿物油中50％悬浮液)处理，所得的混合物搅拌40分钟。加入在2毫升无水二甲基甲酰胺中的0.455克(2mmol)甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯，反应混合物室温搅拌18小时。
该溶液用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为98/2/0.2的乙酸乙酯/甲醇/二乙胺，得到0.383克以游离碱形式存在的纯产物。熔点为156-185℃。[α]D 20＝+13.6°(c＝0.5，CH2Cl2)。
實施例3(表1B的10号化合物)
(-)-(6S)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照 實施例2所述的方法，但以(+)-10，2-樟脑磺内酰胺(Fluka)替换(-)-10，2-樟脑磺内酰胺，得到以游离碱形式存在的化合物。熔点为156-185℃。[α]D 20＝-14.1°(c＝0.5，CH2Cl2)。
实施例4(表1B的3号化合物)
(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
4.1(+/-)(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇
氩气气氛下，向1.83克(9.26mmol)(+/-)2-氯-6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(参照WO99/02517所述的方法制备)在50毫升无水四氢呋喃中的溶液加入0.52克(13.89mmol)氢化锂铝。所得的混合物室温搅拌2小时。过量的氢化锂铝用2.13毫升水和0.53毫升氢氧化钠(15％)水解。滤出沉淀物，二乙醚洗涤，蒸发滤液，得到1.61克(95％)油状产物。
4.2(+/-)甲烷磺酸2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基-甲酯
参照步骤2.4所述的方法，改用(+/-)(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇制备产物。该产物直接用于下一步骤中。
4.3(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤2.5所述的方法制备产物，但用(+/-)甲烷磺酸2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基-甲酯替换甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲酯。得到以游离碱形式存在的化合物。熔点为186-187℃。
实施例5(表1B的2号化合物)
(+/-)7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-9-(2-苯基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
0.22克(0.52mmol)(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在3毫升无水甲苯和0.5毫升乙醇中的溶液用0.625毫升碳酸钠(2M溶液，溶剂为水)、36毫克(0.03mmol)四(三苯基膦)钯和0.095克(0.780mmol)苯基-硼酸处理。在140℃搅拌24小时之后，加入水，该混合物用二氯甲烷萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为99/1/0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水，得到0.133克以游离碱形式存在的纯产物。熔点为209-211℃。
实施例6(表1B的4号化合物)
(+/-)-9-(苯并二氢吡喃-3-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
6.1(+/-)甲烷磺酸苯并二氢吡喃-3-基甲酯
参照步骤1.3所述的方法，改用(+/-)苯并二氢吡喃-3-基-甲醇(US4,957,928，Eur.J.Med.Chem.，1987，22(6)，539-544)制备产物。该产物直接用于下一步骤中。
6.2(+/-)-9-苯并二氢吡喃-3-基甲基-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤1.4所述的方法，改用(+/-)甲烷磺酸苯并二氢吡喃-3-基甲酯制备产物。得到以游离碱形式存在的化合物。熔点为184-86℃。
实施例7(表1B的5号化合物)
(+/-)-9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
7.1(+/-)-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基)-甲醇
参照步骤1.2所述的方法，改用(+/-)-6，7-二氢-5H-[2]4-氮茚-6-羧酸乙酯(参照WO99/02517所述的方法制备)制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
7.2(+/-)-甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲酯
参照步骤1.3所述的方法，改用步骤7.1制成的(+/-)-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基)-甲醇制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
7.3(+/-)-9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤1.4所述的方法，改用(+/-)-甲烷磺酸6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲酯制备产物，得到以游离碱形式存在的化合物。熔點為169-171℃。
实施例8(表1B的6号化合物)
(-)-(S)-9(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮草酸盐(1∶1)
8.1(-)-(S)-(2，3-二氢-苯并-呋喃-2-基)甲醇
参照步骤1.2所述的方法，但改用(-)-(S)-2，3-二氢-苯并-呋喃-2-羧酸(参照J.Med.Chem.，1983，26(3)，328-334所述的方法制备)制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
8.2甲烷磺酸2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲酯
参照步骤1.3所述的方法，改用步骤8.1制成的(-)-(S)-(2，3-二氢-苯并-呋喃-2-基)甲醇制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
8.3(-)-(S)-9(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮草酸盐(1∶1)
参照步骤1.4所述的方法，改用甲烷磺酸2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲酯制备产物，得到以游离碱形式存在的化合物，其再转化为草酸盐。熔點為168-170℃。[α]D 20＝-1.4°(c＝0.5，CH3OH)。
实施例9(表1B的7号化合物)
(+/-)9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
9.1(+/-)(5-氟-8-甲氧基-3，4，4a，8a-四氢-2H-苯并吡喃-2-基)-甲醇
参照步骤1.2所述的方法，改用(+/-)5-氟-8-甲氧基-3，4，4a，8a-四氢-2H-苯并吡喃-2-羧酸酯(参照US 5,137,901所述的方法制备)制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
9.2(+/-)甲烷磺酸5-氟-8-甲氧基-3，4，4a，8a-四氢-2H-苯并吡喃-2-基甲酯
参照步骤1.3所述的方法，改用步骤9.1制成的(+/-)(5-氟-8-甲氧基-3，4，4a，8a-四氢-2H-苯并吡喃-2-基)-甲醇制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
9.3(+/-)9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤1.4所述的方法，改用(+/-)甲烷磺酸5-氟-8-甲氧基-3，4，4a，8a-四氢-2H-苯并吡喃-2-基甲酯制备产物，得到以游离碱形式存在的化合物。熔点为136-138℃。
实施例10(表1B的8号化合物)
(+/-)9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
10.1(+/-)甲烷磺酸2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲酯
参照步骤1.3所述的方法，采用Aldrich的(+/-)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基)-甲醇制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
10.2(+/-)-9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照步骤1.4所述的方法，改用(+/-)甲烷磺酸2，3-二氢-苯并二噁烷-2-基甲酯制备产物，得到以游离碱形式存在的化合物。熔点为105-107℃。
实施例11(表1B的12号化合物)
9-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐(1∶1)
11.1呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙酸乙酯
向0.325克(8.14mmol)氢化钠(在矿物油的50％悬浮液)在8毫升无水四氢呋喃中的悬浮液加入在4毫升无水四氢呋喃中的0.1毫升1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷胺和1.81克(8.14mmol)磷酰基乙酸三乙酯(Aldrich)。所得的混合物室温搅拌1小时，0℃下冷却，再加入1克(7.4mmol)呋喃並[2，3-b]吡啶-3-酮(参照J.Het.Chem.1986，23，1465-1469的方法制备)。室温搅拌24小时之后，加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有机相干燥，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过硅胶层析纯化，洗脱液为40/60的乙酸乙酯/环己烷，得到0.73克纯产物。
11.2 2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙醇
参照步骤1.2所述的方法，使用步骤11.1制成的呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙酸乙酯制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
11.3甲烷磺酸2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙酯
参照步骤1.3所述的方法，改用步骤11.2制成的2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙醇制备产物，该产物直接用于下一步骤中。
11.4 9-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐(1∶1)
参照步骤1.4所述的方法，改用甲烷磺酸2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙酯制备产物，得到以游离碱形式存在的化合物，其再转化为盐酸盐。熔点为181-183℃。
实施例12(表1B的14号化合物)
(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
参照 實施例1所述的方法，以(+/-)(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇替换(+/-)(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基)-甲醇，得到以游离碱形式存在的化合物。熔點為163-164℃。
表1B和表2B给出以上式(I)中R1是嘧啶环的本发明化合物的化学结构和物理数据。这些化合物按实施例的方法制备。
表中，
(rac)表示外消旋混合物
(+)表示左旋异构体
(-)表示右旋异构体
(R)表示绝对构型R
(S)表示绝对构型S
在表1B和表2B中，R1是未取代的4-嘧啶环；在“X”栏中，当X表示2个氢原子时，只显示“H”；“m”和“p”等于1。
表1B
Figure C0380925400501
表2B
Figure C0380925400512
Figure C0380925400531
测试实施例1：本发明的化合物对GSK3β具有抑制活性
可采用两种不同方案
第一种方案：在室温和GSK3β存在下使7.5μM磷酸化前的GS1肽和10μM ATP(含300,000cpm33p-ATP)在25mM pH7.5 Tris-HCl、0.6mM DTT、6mM氯化镁、0.6mM EGTA、0.05毫克/毫升BSA缓冲液中培育1小时(总反应体积：100微升)。
第二种方案：在室温和GSK3β存在下使4.1μM磷酸化前的GS1肽和42μM ATP(含260,000cpm33P-ATP)在80mM pH6.5 Mes-NaOH、1mM乙酸镁、0.5mM EGTA、5mM 2-胇基乙醇、0.02％Tween20、10％甘油缓冲液中培育2小时。
将抑制剂溶解在DMSO中(反应培养液中溶剂的终浓度为1％)。
由25克多磷酸(85％P2O5)、126毫升85％磷酸和水配成500毫升溶液(使用前稀释至1∶100)，取100微升这种溶液终止反应。将等分反应混合物转移到Whatman P81阳离子交换过滤器中，用上述溶液洗涤。通过液体闪烁光谱法测定所带有的33P放射性。
磷酸化前的GS1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。
本发明化合物对GSK3β的抑制活性以IC50表示，作为举例说明，表1A所列化合物的IC50在5纳摩尔至2微摩尔浓度之间；表2A所列化合物的IC50在70纳摩尔至2微摩尔浓度之间；表1B所列化合物的IC50在5纳摩尔至2微摩尔浓度之间；而表2B所列化合物的IC50在15纳摩尔至2微摩尔浓度之间。
例如，表1A的4号化合物的IC50为8nM，表2B的8号化合物的IC50为15nM。
测试实施例2：本发明的化合物对cdk5/p25具有抑制活性
可采用下列方案：
在室温和cdk5/p25存在下使0.4毫克/毫升组蛋白H1和10μM ATP(含300,000cpm33P-ATP)在50mM pH 7.2 Hepes、1mM DTT、1mM氯化镁、1mMEGTA、0.02％Tween 20缓冲液中培育1小时(总反应体积：100微升)。
将抑制剂溶解在DMSO中(反应培养液中溶剂的终浓度为1％)。
由25克多磷酸(85％P2O5)、126毫升85％磷酸和水配成500毫升溶液(使用前稀释至1∶100)，取100微升这种溶液终止反应。将等分反应混合物转移到Whatman P81阳离子交换过滤器中，用上述溶液洗涤。通过液体闪烁光谱法测定所带有的33P放射性。
本发明的化合物对cdk5/p25的抑制活性以IC50值表示。通常□使用3倍连续稀释浓度范围至少超过1000倍的抑制剂。
作为举例说明，表1A所列化合物的IC50在50纳摩尔至2微摩尔浓度之间；表2A所列化合物的IC50大于1微摩尔浓度；表1B所列化合物的IC50在200纳摩尔至5微摩尔浓度之间；而表2B所列化合物的IC50大于1微摩尔浓度。
配制实施例
(1)片剂
以一般方法混合下列成分，并用常规装置进行压片。
实施例1的化合物               30毫克
结晶纤维素                    60毫克
玉米淀粉                      100毫克
乳糖                          200毫克
硬脂酸镁                      4毫克
(2)软胶囊
以一般方法混合下列成分，并装入软胶囊中。
实施例1的化合物               30毫克
橄榄油                        300毫克
卵磷脂                        20毫克
(3)肠胃外制剂
以一般方法混合下列成分，制成1毫升安瓿注射剂。
实施例1的化合物               3毫克
氯化钠                 4毫克
注射蒸馏水             1毫升
工业实用性
本发明的化合物具有抑制GSK3β或抑制GSK3β和cdk5/p25的抑制活性，可用作预防和/或治疗由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的疾病，特别是神经退化性疾病的药物的活性成分。

Claims (13)

1.以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，
Figure C038092540002C1
式中，
X表示2个氢原子；
Y表示键；
R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，该环由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子任意取代；
R2表示如下式所示带有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子和带有5-9个碳原子的杂环双环，
Figure C038092540002C2
式中，A、B、C和D各自独立地表示碳原子或氮原子，W表示带有3至7个碳原子及2至0个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和环；R2基团在碳原子上，或在氮原子上由1或2个原子或者基团任意取代，所述原子或基团选自卤素原子、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯环、吡啶环或-NR6R7基团；
R3表示氢原子、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基或卤素原子；
R4表示氢原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基或卤素原子；
R5表示氢原子、C1-6烷基、C1-2全卤化烷基、C1-3卤化烷基或卤素原子；
R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-6烷基，或者R6和R7与氮原子一起表示吡咯烷环、哌啶环、六亚甲基亚胺环、吗啉环或哌嗪环，该环由1或2个C1-6烷基任意取代；
当m等于0，p等于1、2或3，
当m等于1，p等于0、1或2，
当m等于2，p等于0或1；
当m等于3，p等于0；
以及
n表示0至3；
附带条件为：通式(I)的衍生物不是以下化合物：
·9-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，或者
·1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-(吡啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
2.如权利要求1所述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：R1表示未取代的吡啶基或未取代的4-嘧啶环。
3.如权利要求1所述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：所述嘧啶酮衍生物选自以下化合物组内：
·(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(-)-(6S)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)-9-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-9-[2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基]-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)7，7-二甲基-9-(2-苯基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)7，7-二甲基-2-(吡啶-4-基)-9-[2-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基]-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)7，7-二氟-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-((+)-(6-R)-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-(+/-)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
4.如权利要求1所述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：所述嘧啶酮衍生物选自以下化合物组内：
·9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(8-氟-5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基甲基)-8，8-二甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(S)-基甲基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
5.如权利要求1所述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：所述嘧啶酮衍生物选自以下化合物组内：
·9-(6，7-二氢-5H-环戊吡嗪-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-9-(2-苯基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)9-(2-氯-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)-9-(苯并二氢吡喃-3-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)-9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(-)-(S)-9-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)-9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(-)-(6S)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+)-(6R)-9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基-乙基)-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-苯并呋喃-2-基甲基-7，7-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·(+/-)-7，7-二甲基-9-(2-甲基-6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-基甲基)-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
6.如权利要求1所述的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其特征在于：所述嘧啶酮衍生物选自以下化合物组内：
·9-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·  9-苯并二氢吡喃-2-基甲基-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(R)-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(S)-基甲基)-8，8-二甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
·9-(6，7-二氢-5H-[1]-4-氮茚-6-(S)-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；或者
·9-(6，7-二氢-5H-[2]-4-氮茚-6-基甲基)-8-甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
7.一种药物，其特征在于：所述药物包括作为活性成分的物质，所述物质选自如权利要求1至6中任一项所述的由通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物。
8.一种GSK3β或GSK3β和cdk5/p25抑制剂，其特征在于：所述抑制剂选自如权利要求1至6中任一项所述的以通式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗由GSK3β或GSK3β和cdk5/p25的异常活性引起的疾病的药物中的应用。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗神经退化性疾病的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于：所述神经退化性疾病选自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、tauopathies、血管性痴呆症；急性脑中风、创伤性损伤；脑血管意外、脑髓损伤、脊髓损伤；外周神经病变；肌萎缩性侧索硬化症；视网膜病或青光眼。
12.如权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、燥狂抑郁症、精神分裂症、秃头症、戒烟、癫痫症或癌症的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于：所述癌症是乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
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