JP2005519086A - ヘテロアリール置換2−ピリジニルおよび2−ピリミジニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体 - Google Patents
ヘテロアリール置換2−ピリジニルおよび2−ピリミジニル−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し;
Yは、結合手、エテニレン基、エチニレン基またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基もしくはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;
の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ5〜9個の炭素原子を有する二環性複素環を表し;
R3は、水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し;
R5は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子を表し;
mが1に等しいときは、pは0、1または2に等しく、
mが2に等しいときは、pは0または1に等しく;
mが3に等しいときは、pは0に等しく;
そして
nは0〜3を表す、
・ 9-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
・ 9-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
・ 1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、または
・ 1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オンではない]
で表されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を提供する。
エテニレン基は、式:
C1-3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表し;
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し;
脱離基は、容易に開裂し、置換される基を表し、そのような基は、例えばトシルオキシ、メシルオキシ、ブロマイドなどであり得る。
前記の式(I)で表されるピリミドン誘導体は1以上の不斉炭素原子を有することができる。そのような不斉炭素原子の立体化学に関しては、それらは独立して、(R)および(S)配置のどちらかであることができ、ピリミドン誘導体は光学アイソマーまたはジアステレオアイソマーのようなステレオアイソマーとして存在することができる。純粋な形態のどんなステレオアイソマー、ステレオアイソマーのどんな混合物およびラセミ混合物なども本発明の範囲内に入る。
(1) R1は3-または4-ピリジン環、より好ましくは4-ピリジン環を表すか、または4-または5-ピリミジン環、より好ましくはC1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリミジン環を表し;そして/または
(2) Xは、2つの水素原子もしくは1つの酸素原子、または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し;
(3) Yは結合手、またはC1-3アルキル基もしくはヒドロキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;そして/または
(4) R2は、式:
の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、5〜9個の炭素原子を有する二環性複素環を表し;
但し、R1がピリジン環で、R2がインドール環であるときは、R3、R4およびR5は水素原子を表さず、そして(m+p)は、1または2と異なる。
(1) R1は未置換の4-ピリジン環または4-ピリミジン環を表し;そして/または
(2) Xは2個の水素原子を表し;そして/または
(3) Yは結合を表し;そして/または
(4) R3およびR4は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1-2アルキル基を表し、;そして/または
(5)
・ R2は、式:
の二環性複素環であるか;または
・ R2は、式:
の二環性複素環であるか;または
・ R2で表されるヘテロ環は、式:
番号1.(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号2.(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号3.(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号4.(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号5.(+)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号7.(+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号8.9-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号9.9-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号10.(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号12.(+/-) 7,7-ジメチル-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号13.(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号14.(+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号15.9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-(+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
番号1.9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号2.9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号3.9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号4.9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号5.9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号7.9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号8.9-(8-フルオロ-5-メトキシ-クロマン-3-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号9.9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号10.9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号12.9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
番号1.9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号2.(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号3.(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号4.(+/-)-9-(クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号5.(+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号7.(+/-) 9-(8-フルオロ-5-メトキシ-クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号8.(+/-) 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号9.(+/-)-9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号10.(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号12.9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号13.9-ベンゾフラン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号14.(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 イルメチル)-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
番号1.9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号2.9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号3.9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号4.9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号5.9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号7.9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号8.9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号9.9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号10.9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号12.9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号13.9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号14.9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号15.9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
番号16.9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
これらの化合物は、例えば以下に説明する方法に従って製造することができる。
製造方法
前記の式(I)で表されるピリミドン化合物は、スキーム1に従って製造することができる。
例えば、式(II)の化合物は、米国特許第5,559,256号に記載の方法に類似の方法により製造することができる。
・ Xは2つの水素原子を表し、
・ Lは脱離基を表し、
・ nは1であり、
・ Yは結合手を表し、そして
・ R2は、式:
TおよびUは、各々炭素原子を表し、
Sは0である]
の二環性複素環を表す式(II)の化合物は、国際公開第99/02517号か、またはスキーム2に記載の方法の類似により製造することができる。
例えば、アルコールを、ジオキサンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンジブロマイドと反応させて、上記で定義したような化合物(II) (ここで、Lは臭素原子を表す)を得る。
この反応は、ブロモスクシンイミドもしくはクロロスクシンイミドまたは臭素の存在下に、酢酸またはプロピオン酸のような酸性媒体中で行うことができる。
式(V)または(IV)の化合物は市場で入手できるか、当業者に周知の方法に従って合成することができる。
上記の反応において、官能基の保護または脱保護は、ときには必要であるかもしれない。好適な保護基Pgは、官能基のタイプに依存して選択することができ、文献に記載の方法を適用できる。保護基、保護および脱保護の方法の例は、Protective groups in Organic Synthesis、Greeneら、第2版 (John Wiley & Sons、Inc.、ニューヨーク)の中に例示されている。
次の一般的な実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例 1 (表1Aの化合物番号1 )
(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
1.1 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール60ml中のエチル 3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネート5.9g (30.55 mmol)、(米国特許第4,262,122号の類似により調製した)5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン一塩酸塩5.0g (30.55 mmol)および炭酸カリウム6.33g (45.82 mmol)の混合物を還流温度で12時間加熱した。冷却した懸濁エコをろ過して溶媒を蒸発により留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解して水洗した。有機層を乾燥し、蒸発させて物質6.30g (80%)をベージュ色の固体として得た。Mp.:152-154℃
無水ジメチルホルムアミド85 ml中の(WO 99/02517と類似により調製した) (+/-)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸12g (73.56 mmol)の懸濁液を1,1'-カルボニルジイミダゾール13.36 g (82.39 mmol)で処理し、得られる混合物を45℃で1時間加熱し、(-)-10,2-カンファースルタム(camphorsultam) (Fluka) 15.84g (73.56 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン11.2g (73.56 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。
固体の析出物をろ過により回収し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して物質20.8g (79%)が白色固体として生じた。
Mp.:270-272℃、[α]D 20 = -151° (c=1、CHCl3)
2:1の割合のテトラヒドロフラン/水300 ml中の(-)-(6R,5R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキサ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.0<1,5>]デセ-4-イル]-メタノン20.6 g (57.15 mmol)の溶液に、水酸化リチウム2.88g (68.6 mmol)を加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸でpH 6に酸性化した。得られた析出物をろ取し、乾燥して白色固体7.5g (81%)を得た。
Mp.:236-237、[α]D 20 = +5.4° (c=0.5、ジメチルホルムアミド)
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン100 ml中の(+)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸3.26g (20 mmol)の溶液に水素化リチウムアルミニウム1.14g (30 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水4.56 mlおよび15%水酸化ナトリウム1.14 mlで加水分解した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させて物質2.88g (97%)を油として得た。
[α]D 20 = +6.2° (c=0.75、CH2Cl2)
無水ジクロロメタン50 ml中の(+)-(6R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール895mg (6 mmol)の溶液に、-15℃で、トリエチルアミン0.918ml (6.6 mmol)および塩化メタンスルホニル0.465ml (6 mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で45分間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタンで希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させてメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル1.4g (100%)を得た。
無水ジメチルホルムアミド10 ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.51g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96 mg (2 mmol)で処理して得られる混合物を40 分間撹拌し、無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル0.455g (2 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、98/2/0.2の割合の酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.383gを得た。Mp:182-184℃、[α]D 20 = +9.15° (c=0.5、CH2Cl2)
(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2.1 この化合物を、工程1.2の(-)-10,2-カンファースルタムの代わりに(+)-10,2-カンファースルタム(Fluka)を用いて、実施例 1に記載の方法と類似により、遊離塩基として得た。Mp.:182-185℃、[α]D 20 = -6.6° (c=0.5、CH2Cl2)
(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3.1 2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール60ml中のエチル 3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネート8.98g (46.5 mmol)、(J. Org. Chem. 1955、20、829に従って調製した) 2-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン 二塩酸塩 8.0g (46.5 mmol)および炭酸カリウム19.3g (139.5 mmol)の混合物を、還流温度で18時間加熱した。
冷却した溶液を蒸発させて溶媒を留去した。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて物質8.0g (75%)を白色粉末として得た。
Mp:219 ℃
無水ジメチルホルムアミド10ml中の2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.46g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96mg (2 mmol)で処理し、得られる混合物を40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル0.455g (2 mmol)を加え、反応混合物を45℃で18時間撹拌した。
溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、90/10/1の割合の酢酸エチル/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.373gを得た。
Mp:174-175℃、[α]D 20 = +10.5° (c=1、CH2Cl2)
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、 (+/-)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸の代わりに(+/-) 2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸を用いて実施例 1に記載の方法と類似により、遊離塩基として得た。
Mp.:140-141℃
(+)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン (化合物番号4) 180 mg (0.45 mmol)を、85/15/0.1の割合のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンで溶出するキラルな分取HPLC (CHIRALCEL OD 250x20)により分離し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.071gを得た。
tR:12.48分、Mp:94-96℃、[α]D 20 = +6.79° (c=0.5、CH2Cl2)
(-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号4) 180 mg (0.45 mmol)を、85/15/0.1の割合のヘプタン/エタノール/ジエチルアミンで溶出するキラルな分取HPLC (CHIRALCEL OD 250x20)により分離し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.075gを得た。
tR:17.25分、Mp:94-96C、[α]D 20 = -5.61° (c=0.5、CH2Cl2)
(+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ジメチルホルムアミド10ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.51g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96mg (2 mmol)で処理し、得られる混合物を40℃で40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中の、(Synthesis 1997、(1)、23-25に従って調製した) (+/-) 2-ヨードメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン0.52g (2 mmol)を加え、反応混合物を60℃で20分間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1〜98/2/0.2の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.171gを得た。Mp:147-149℃
9-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
8.1 メタンスルホン酸 フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチルエステル
この化合物を、フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル-メタノール(米国特許第5,559,256号または欧州特許第580402号)を用いて工程1.5に記載の方法と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
この化合物を、メタンスルホン酸 フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチルエステルを用いて工程番号1.6に記載の方法と類似により、遊離塩基の形態で得た。
Mp:170-171℃
(+/-)-9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9.1 (+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール
アルゴン下、無水テトラヒドロフラン50 ml中の(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸1.83g (9.26 mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.52g (13.89mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。水2.13 mlおよび15%水酸化ナトリウムで過剰の水素化リチウムアルミニウムをで加水分解した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させて物質1.61g (95%)を油として得た。
この物質を、(+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用い、工程1.5に記載の方法と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
この物質を、 (+/-) メタンスルホン酸 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-メチルエステルを用いて工程番号1.6に記載の方法と類似により得た。この化合物を遊離塩基の形態で得た。
Mp:180-181℃
(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水トルエン3mlおよびエタノール0.5 ml中の(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.22g (0.521 mmol)の溶液を、炭酸ナトリウム(2M水溶液) 0.625 ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム36mg (0.03mmol)およびピリジン-4-ボロン酸0.096g (0.781 mmol)で処理した。140℃で24時間撹拌後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.049gを得た。
Mp:170-171℃
(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[(2-ピロリジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
無水ピロリジン20 ml中の(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.2g (0.474 mmol)の溶液を、炭酸セシウム0.216g (0.664 mmol)、(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル8.85mg (0.142 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 6.5mg (0.07 mmol)で処理した。還流下に24時間撹拌後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.184gを得た。
Mp:170-171℃
(+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:2)
12.1 5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン
この物質を、2,2-ジフルオロ-1,3-プロパンジアミン(Tetrahedron (1994) 50(29)、8617-8632)を用いて米国特許第4,262,122号に記載の方法と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
この物質を、工程12.1の5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミンを用いて、工程番号3.1と類似により得た。
Mp:239-240℃.
この物質を、工程番号1.6に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た化合物を、塩酸塩に変換して得た。
Mp:236-238℃
9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
13.1 5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン 塩酸塩
メタノール50ml中に2-メチル-1,3-プロパンジアミン 塩酸塩(Tetrahedron (1994) 50(29)、8617-8632) 6.7g (41.6 mmol)を含む溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1mmol/ml) 83mlを加え、得られる混合物をグアニジン 塩酸塩3.97g (41.6 mmol)で処理した。反応混合物を140℃で3時間加熱した。
この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を次の工程で直接用いた。
この物質を、工程番号13.1の中間体を用いて、工程番号3.1と類似により得た。
ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この物質を、(+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オンを用いて、工程番号1.6に記載の方法と類似により得た。この化合物を遊離塩基の形態で得た。
Mp:156-157℃
9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
14.1 8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール50ml中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート6g (31.0 mmol)、(J.Org. Chem.、20、1955、829-838に従って調製した) 6-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルアミン 塩酸塩4.6g (31.0 mmol)および炭酸カリウム6.44g (46.0 mmol)の混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発により留去した。得られた残渣を水で処理し、析出物をろ過により回収して、物質3.85g (51%)を得た。
Mp.:245-247℃
無水ジメチルホルムアミド3ml中の8-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.15g (0.62 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム (60% 鉱油中懸濁液) 0.032g (0.81 mmol)を加えた。この混合物を50℃で30分間撹拌した。メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチルエステル0.184g (0.81 mmol)を加え、撹拌を85℃で18時間継続した。水を加え、この混合物をトリクロロメタン/メタノール 90/10で抽出した。抽出液を食塩の飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。100/0〜74/26の割合の酢酸エチル/エタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、遊離塩基の形態にある化合物0.14g (60%)を得た。
Mp.:164-166℃
9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
15.1 8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
エタノール80ml中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート7.68g (39.8 mmol)、(Bull. Soc. Chim. Belg.、1950、59、573-587に従って調製した) 6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩7.9g (37.9 mmol)および炭酸カリウム11g (79.5 mmol)の混合物を、還流温度で18時間加熱した。
反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発により留去した。得られた残渣を水で処理し、析出物をろ過により回収し、物質3.21g (33%)を得た。
無水ジメチルホルムアミド5ml中の8,8-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.226g (0.88 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60% 鉱油中懸濁液) 0.040g (0.97 mmol)を加え、混合物を45℃で3時間撹拌し、メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチルエステル0.20g (0.88 mmol)を加え、撹拌を80℃で18時間継続した。混合物を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。混合物をトリクロロメタン/メタノール 90/10で抽出した。この抽出液を食塩の飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。100/0〜70/20の割合の酢酸エチル/エタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、遊離塩基の形態にある化合物0.197g (58%)を得た。
Mp.:202-204℃
表において:
(rac.)は、ラセミ混合物を意味し、
(−)は、左旋性アイソマーを意味し、
(+)は、右旋性アイソマーを意味し、
(R)は、絶対R配置を意味し、
(S)は、絶対S配置を意味する。
実施例 1 (表1Bの化合物番号1)
9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9 テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
1.1 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
メタノール60ml中の、(独国特許第2705582号に記載の方法と類似により調製した)エチル 3-(4-ピリミジニル)-3-オキソプロピオネート5.15g (26.52 mmol)、(米国特許第4,262,122号に記載の方法と類似により調製した)5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン一塩酸塩4.34g (26.52 mmol)および炭酸カリウム3.66g (26.5 mmol)の混合物を還流温度で18時間加熱した。
冷却した反応混合物を蒸発させて水を加えた。得られる析出物をろ過により回収し、乾燥して物質4.86g (71%)を得た。
Mp.:194-196℃
アルゴン下、(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6 カルボン酸 エチルエステル4.5g (23.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン(90 ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム1.33g (35.1 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。0℃で、反応混合物をジエチルエーテル100mlで希釈し、過剰の硫酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。さらに固体の硫酸ナトリウムを加え、有機層をろ過して塩を除去した。溶媒を蒸発乾固させ、物質3.3g (94%)を油として得た。
(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イル)-メタノール1.3g (8.7 mmol)の無水ジクロロメタン(15 ml)溶液に、-15℃でトリエチルアミン1.33ml (9.52 mmol)および塩化メタンスルホニル0.74ml (9.52mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタンで希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥してメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチルエステル1.73g (88%)を得た。
無水ジメチルホルムアミド10ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.5g (1.94 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50%鉱油中懸濁液) 155mg (3.89 mmol)で処理し、得られる混合物を50℃で40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチルエステル0.888g (3.89 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、100/1〜95/5の割合のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質80mgを得、塩酸塩に変換した。Mp:193-195℃
(+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2.1 (-)-(6R,5R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキサ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.0<1,5>]デシ-4-イル]-メタノン
無水ジメチルホルムアミド85 ml中の(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 カルボン酸12g (73.56 mmol)の懸濁液を1,1'-カルボニルジイミダゾール13.36 g (82.39 mmol)で処理し、得られる混合物を45℃で1時間加熱し、(-)-10,2-カンファースルタム (Fluka) 15.84g (73.56 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン11.2g (73.56 mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間加熱した。固形の析出物をろ過により回収し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として物質20.8g (79%)を得た。
Mp.:270-272℃、[α]D 20 = -151° (c=1、CHCl3)
(-)-(6R,5R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキサ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.0<1,5>]デセ-4-イル]-メタノン20.6 g (57.15 mmol) の2:1の割合のテトラヒドロフラン/水300 mlの溶液に、水酸化リチウム2.88g (68.6 mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸でpH 6に酸性化した。得られた析出物をろ取し、乾燥して白色固体7.5g (81%)を得た。
Mp.:236-237、[α]D 20 = +5.4° (c=0.5、ジメチルホルムアミド)
アルゴン下、(+)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-カルボン酸3.26g (20 mmol)の無水テトラヒドロフラン(100 ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム1.14g (30 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを、水4.56 mlおよび15%水酸化ナトリウム1.14 mlで加水分解した。析出物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させて物質2.88g (97%)を油として得た。
[α]D 20 = +6.2° (c=0.75、CH2Cl2)
(+)-(6R)-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール895mg (6 mmol)の無水ジクロロメタン(50 ml)溶液に、-15℃で、トリエチルアミン0.918ml (6.6 mmol)および塩化メタンスルホニル0.465ml (6 mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で45分間撹拌した。次いで、混合物を水およびジクロロメタンで希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させてメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル1.4g(100%)を得た。
無水ジメチルホルムアミド10ml中の7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.514g (2 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 96mg (2 mmol)で処理し、得られる混合物を40分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド2 ml中のメタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステル0.455g (2 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。
この溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、98/2/0.2の割合の酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.338gを得た。Mp:156-185℃、[α]D 20 = +13.6° (c=0.5、CH2Cl2)
(-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(-)-10,2-カンファースルタムを(+)-10,2-カンファースルタム (Fluka)で置き換えて、実施例 2に記載の方法と類似により遊離塩基として得た。
Mp.:156-185℃、[α]D 20 = -14.1° (c=0.5、CH2Cl2)
(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
4.1 (+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノール
アルゴン下、(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 カルボン酸1.83g (9.26 mmol)の無水テトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.52g (13.89 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水2.13 mlおよび15%水酸化ナトリウム0.53 mlで加水分解した。析出物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させ物質1.61g (95%)を油として得た。
この物質を、(+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用いて工程2.4に記載の方法と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
この物質を、メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチルエステルの代わりに(+/-) メタンスルホン酸 2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル-メチルエステルを用いて、工程番号2.5に記載の方法と類似により得た。この化合物を遊離塩基の形態で得た。
Mp:186-187℃
(+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン0.22g (0.52 mmol)の無水トルエン(3ml)およびエタノール(0.5 ml)の溶液を、炭酸ナトリウム(2M水溶液) 0.625 ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム36mg (0.03mmol)およびフェニル-ボロン酸0.095g (0.780 mmol)で処理した。140℃で24時間撹拌後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、99/1/0.1の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の形態で得られる純粋な物質0.133gを得た。
Mp:209-211℃
(+/-)-9-(クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
6.1 (+/-) メタンスルホン酸 クロマン-3-イルメチルエステル
この物質を、(+/-) クロマン-3-イル-メタノール(米国特許第4,957,928号、Eur. J. Med. Chem.、1987、22(6)、539-544)を用いて、工程番号1.3と類似により得た。この化合物を次の工程でそのまま用いた。
この化合物を、(+/-)メタンスルホン酸 クロマン-3-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た。
Mp:84-86℃
(+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
7.1 (+/-)-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イル)-メタノール
この物質を、(国際公開第99/02517号に記載の方法と類似により調製した) (+/-)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-カルボン酸 エチルエステルを用いて、工程番号1.2と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
この物質を、工程番号e.1の(+/-)-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用いて、工程番号1.3と類似により得た。この化合物を次の工程でそのまま用いた。
この化合物を、(+/-)-メタンスルホン酸 6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態ので得た。
Mp:169-171℃
(-)-(S)-9(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)- 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン シュウ酸塩(1 :1)
8.1 (-)-(S)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル) メタノール
この物質を、(J. Med. Chem.、1983、26(3)、328-334に記載の方法と類似により調製した) (-)-(S)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸を用いて、工程番号1.2と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
この物質を、工程番号8.1の(-)-(S)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)メタノールを用いて工程番号1.3と類似により得、次の工程でそのまま用いた。
この化合物を、メタンスルホン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル メチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得、それをシュウ酸塩に変換した。
Mp:168-170℃、[α]D 20 = -1.4° (c=0.5、CH3OH)
(+/-) 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
9.1 (+/-) (5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-イル)-メタノール
この物質を、(米国特許第5,137,901号に記載の方法と類似により調製した) (+/-) 5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-カルボン酸エステルを用いて、工程番号1.2と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
この物質を、工程番号9.1の(+/-) (5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-イル)-メタノールを用いて、工程番号1.3と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
この化合物を、(+/-) メタンスルホン酸 5-フルオロ-8-メトキシ-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-クロメン-2-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た。Mp:136-138℃
(+/-) 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
10.1 (+/-) メタンスルホン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチルエステル
この物質を、Aldrichの(+/-)-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-メタノールを用いて、工程番号1.3と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
この化合物を、(+/-) メタンスルホン酸 2,3-ジヒドロ-ベンゾジオキサン-2-イルメチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により遊離塩基の形態で得た。Mp:105-107℃.
9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 塩酸塩(1:1)
11.1 フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸 エチルエステル
無水テトラヒドロフラン8 ml中の水素化ナトリウム(50% 鉱油中懸濁液) 0.325g (8.14 mmol)の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン4 ml中の1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン0.1 mlおよびホスホノ酢酸トリエチル(Aldrich) 1.81g (8.14 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌し、0℃で冷却し、そこへ、(J. Het. Chem. 1986、23、1465-1469に従って調製した)フロ[2,3-b]ピリジン-3-オン1g (7.4 mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、40/60の割合の酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な物質0.73gを得た。
この物質を、工程番号11.1のフロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-酢酸 エチルエステルを用いて、工程番号1.2と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
この物質を、工程番号11.2の2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エタノールを用いて工程番号1.3と類似により得た。この物質を次の工程でそのまま用いた。
この化合物を、メタンスルホン酸 2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチルエステルを用いて、工程番号1.4に記載の方法と類似により、遊離塩基の形態ので得、塩酸塩に変換した。Mp:181-183℃
(+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
この化合物を、(+/-) (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールの代わりに (+/-) (2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イル)-メタノールを用いて、実施例 1に記載の方法と類似により遊離塩基として得た。
Mp.:163-164℃
表において:
(rac.)は、ラセミ混合物を意味し、
(−)は、左旋性アイソマーを意味し、
(+)は、右旋性アイソマーを意味し、
(R)は、絶対R配置を意味し、そして
(S)は、絶対S配置を意味する。
表1Bおよび2Bにおいて、R1は未置換の4-ピリミジン環であり;「X」欄において、Xが2つの水素原子を表すときは「H」のみが示されており、「m」および「p」は1に等しい。
2つの異なるプロトコールを用いることができる。
第1のプロトコールにおいて:7.5 μMの予めリン酸化したGS1ペプチドおよび10 μM ATP (33P-ATPを300,000 cpm含有)を、25 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTAおよび0.05 mg/ml BSAバッファー中、GSK3β (全反応容量:100 μl)の存在下に、室温で、1時間インキュベートした。
阻害剤は、DMSO(反応媒体中の最終溶液濃度1%)中に溶解した。
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
表1Aにおいては、濃度5 nm〜2μmの間であり;
表2Aにおいては、濃度70 nm〜2μmの間であり;
表1Bにおいては、濃度5 nm〜2μmの間であり;
表2Bにおいては、濃度15 nm〜2μmの間である。
次のプロトコールを用いることができる:
0.4 mg/mlヒストンH1および10 μM ATP (33P-ATPを300,000 cpm含有)を、50 mM ヘペス、pH 7.2、1 mM DTT、1 m M MgCl2、1 mM EGTA、0.02% トゥイーン20バッファー中、cdk5/p25 (全反応容量:100μl)の存在下に、室温で1時間インキュベートした。
反応は、ポリリン酸 (85% P2O5) 25 g、85% H3PO4 126 ml、H2Oで500 mlとした(使用前に1:100に希釈した)溶液100 μlで停止した。次いで、反応混合物の等分をワットマンP81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液で洗浄した。取り込まれた33P放射活性を液体シンチレーション分光器で測定した。
化合物のIC50の範囲の記載としては、
表1Aにおいては、濃度50 nm〜2μmの間であり、
表2Aにおいては、濃度>1μmであり、
表1Bにおいては、濃度200 nm〜5μmの間であり、
表2Bにおいては、濃度>1μmである。
(1) 錠剤
以下の成分を通常の方法により混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例1の化合物 30 mg
結晶性セルロース 60 mg
トウモロコシ澱粉 100 mg
乳糖 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
以下の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル中に充填した。
実施例1の化合物 30 mg
オリーブオイル 300 mg
レシチン 20 mg
以下の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
Claims (10)
- 式(I):
Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し;
Yは、結合手、エテニレン基、エチニレン基またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基もしくはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC3-6シクロアルキル基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジル基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく;
R2は、式:
の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ5〜9個の炭素原子を有する二環性複素環を表し;
該R2基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ベンゼン環、ピリジン環または-NR6R7基から選択される1もしくは2個の原子または基により、炭素原子、または可能なときは窒素原子上で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し;
R4は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子を表し;
R5は、水素原子、C1-6アルキル基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基またはハロゲン原子を表し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基、ベンゼン環を表すか、またはR6およびR7は窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、モルホリン環またはピペラジン環を表し、この環は1または2個のC1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
mが0に等しいときは、pは1、2または3に等しく、
mが1に等しいときは、pは0、1または2に等しく、
mが2に等しいときは、pは0または1に等しく;
mが3に等しいときは、pは0に等しく;
そして
nは0〜3を表す、
ただし、式(I)の誘導体は:
・ 9-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
・ 9-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
・ 1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、または
・ 1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オンではない]
で表されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。 - R1が、非置換のピリジニル基または非置換の4-ピリミジン環を表す、請求項1に記載のピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
- ・ (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]-ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 7,7-ジメチル-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリジン-4-イル)-9-[2-(ピロリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 7,7-ジフルオロ-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-((+)-(6-R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-(+/-)-7-メチル-2-(ピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(8-フルオロ-5-メトキシ-クロマン-3-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピラジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
・ (+/-) 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-9-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 9-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-)-9-(クロマン-3-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (-)-(S)-9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)- 7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-) 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-)-9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (-)-(6S)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+)-(6R)-9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-イルメチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2-フロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エチル)-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-ベンゾフラン-2-イルメチル-7,7-ジメチル-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ (+/-)-7,7-ジメチル-9-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6 イルメチル)-2-(ピリミジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-クロマン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(5-フルオロ-8-メトキシ-クロマン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-クロマン-2-イルメチル-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(R)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8,8-ジメチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-6-(S)-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、または
・ 9-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-6-イルメチル)-8-メチル-2-ピリミジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。 - 請求項1〜3に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬。
- 請求項1〜3に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体、またはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物の群から選択されるGSK3βまたはGSK3βおよびcdk5/p25阻害剤。
- 異常なGSK3βまたはGSK3βおよびcdk5/p25の活性に起因する疾患の予防および/または治療のための医薬の製造用の請求項1〜3に記載の化合物の使用。
- 神経組織変性疾患の予防および/または治療のための医薬製造用の請求項1〜3に記載の化合物の使用。
- 神経組織変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性痴呆症;急性発作、外傷;脳血管障害、ブレインコード損傷、脊髄損傷;末梢神経障害;筋萎縮性側索硬化症;網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物の使用。
- 非インスリン依存性糖尿病;肥満症;躁うつ病;精神分裂病;脱毛症;禁煙;てんかん;または癌の予防および/または治療のための医薬製造用の請求項1〜3に記載の化合物の使用。
- 癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB細胞白血病またはウィルス腫瘍である、請求項9に記載の使用。
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