TWI303637B - Heteroaryl substituted 2-pyridinyl and 2-pyrimidinyl-6,7,8,9- tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives - Google Patents

Heteroaryl substituted 2-pyridinyl and 2-pyrimidinyl-6,7,8,9- tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives Download PDF

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TWI303637B TW092104217A TW92104217A TWI303637B TW I303637 B TWI303637 B TW I303637B TW 092104217 A TW092104217 A TW 092104217A TW 92104217 A TW92104217 A TW 92104217A TW I303637 B TWI303637 B TW I303637B
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Description

1303637 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本杳明係關於一種化合物，其可作 ，、」1卞馮用於預防及/或治療 性處理因GSK3p單獨或因* p干饲次因Ο^Κ3β與Cdk5/P25之組合效應之 不正常活性造成之神經變性疾病之f藥劑之活： 【先前技術】 GSK3P(糖原合成酶激酶3p)為在新陳代謝、分化與生存 =控制中扮演重要角色之脯胺酸導引絲胺酸、羥丁胺酸激 酶。其起初驗證為可磷酸化因此抑制糖原合成酶之酶。後 2認定GSK3P|^蛋白質激酶1(τρκι)相同，其為一種在阿 茲海默症及在許多種了病症中亦發現過磷酸化之表位中將丁 蛋白質鱗酸化之酶。有趣的是，GSK3|3之蛋白質激酶β(ακτ) 磷酸化造成其激酶活性之損失，而且已假設此抑制可傳導 某些神經營養因子之效應。此外，β-連接素（一種涉及細包 生存之蛋白質）之GSK3p磷酸化造成其因依賴普遍蛋白化 之蛋白S#體路控而降解。因此，顯然抑制GSK3 ρ活性可造 成神經營養活性。事實上，經由如Bcl-2之生存因子之誘發 及如P53與Bax之鈾〉周亡因子表現之抑制，已有經（〇8Κ3β之 非競爭性抑制劑）在某些模型中增強神經發生且亦增加神 經元生存之證據。近來之研究已證明，β_類澱粉增加GSK3(3 活性及τ蛋白質磷酸化。此外，β_類澱粉之此過磷酸化及神 經中毒效應可藉氯化鋰及藉GSK3p反義mRNA阻止。這些觀 察強烈地指示，GSK3 β可能為阿茲海默症之兩種主要病原 過程間之連接子：不正常ΑΡΡ(類澱粉母體蛋白質）處理與τ 83796 1303637 蛋白質過磷酸化。 雖然τ過碟酸化造成神經元細胞骨架不安定，不正常 GSK3 β活f生之病原結果大多不只由τ蛋白質之病原填酸化 造成，因為如上所述，此激酶之過度活性可經凋亡及反凋 亡因子之表現而影響生存。此外，已顯示卜類澱粉誘發之 GSK3 β活性增加造成磷酸化，因此抑制丙酮酸鹽脫氫酶（能 量製造及乙醯基膽礆合成之重要酶）。
Cdk5/p25(亦已知為τ蛋白質激酶2 (ΤΡΚ2))為對於中樞神 經系統發展（特別是神經元移動及軸突分枝）為重要之脯胺 酸導引Ser/Thr激酶。Cdk5為依賴細胞週期激酶之同系物而 且相當普遍地表現。其活化子p35(3〇5 aa蛋白質）或切除形 式p25(208 aa，缺少一個活化不需要之富N-端脯胺酸域）在 神經元為選擇性地表現，本質上將cdk5激酶活性限制成 CNS。Cdk5在無P3 5或p25時完全不活化。名詞cdk5/p25在 此用於活性酶，因為現有指示p25而非p3 5可能涉及病原過 程之證據。
Cdk5/p25之生理基質包括 DARPP-32、Munc_18、ΡΑΚΙ、
突觸蛋白1、及其他。此外，現在已完全建立cdk5/p25將在 阿茲海默症中過鱗酸化之τ蛋白質表位磷酸化。近來，提高 cdk5/p25活性已在阿茲海默症病人腦中發現cdk5錯位及 p25活化子增加。有趣的是，在阿茲海默症中亦發現過磷酸 化之其他表位上，以Cdk5/p25將τ蛋白質前磷酸化大為增強 τ被GSK3 β磷酸化。此外，神經原纖維纏結（阿茲海默症之 特點）係以GSK3p與cdk5之抗血清標記而非GSK3a與MAP 83796 1303637 激酶，gsk職cdk5亦結合微管，而且兩者（不只ρκΑ與ck) 均促進τ蛋白質之似AD鱗酸化。這些結果一起教示，·3β 與cdk5/P25之混合抑制劑應可有效保護a白質不過填酸 化。因此，其可用於治療伴隨蛋白質不正常鱗酸化之任何 病原失能’特別是阿兹海默症，及其^病症（例如，額顧 骨痴呆、皮質基變性、皮克病、進行性核上麻痒）。 -般而言，edk5/p25已關連細胞計及神經變性。其過 度表現誘發在培養神經元中之細胞鴻亡，在腦組織中洞亡 細胞對Cdk5顯示強烈之免疫反應性。神經毒性劑（包括Αβ ("2))、神經元傷害、局部缺也、或生長因子退隱導致 cdk5/p25之活化及錯位、邊5基質之不正常鱗酸化、細胞 骨架瓦解、及細胞死亡。此外，cdk5/p25造成之鱗酸化將 DARPP-32轉變成蛋白f激酶A之抑制劑，降低紋狀體之信 號傳導而明顯牵連帕金森氏症。Cdk5在犯之角色亦已基 於其將神經絲魏化之能力而提出。近來，在肌萎縮外^ 硬化之老鼠模型中偵測到cdk5失調。 ，这些貫驗觀察在—起顯示，發現GSK3(3抑制劑可應用於 伴隨阿兹海默症之神經病原後果及識別與注意缺陷，及其 他急性與慢性神經變神、左、广 、欠&疾病之治療。其以非限制方式包括 帕金森氏症、τ病症(例如，額顳骨痴呆、皮質基變性、皮 克病、進行性核上麻痒）、與其他痴呆（包括血管痴呆卜急 性中風與其他外傷傷害；腦血管意外(例如，年齡相關斑變 f生）’知與脊趟外傷；週邊神經元病；視網膜病、與青光 眼。 η 83796 1303637 此外，發現Ο^Κ3β抑制可應用於如以 「<，、他疾病之治 療· 非依賴胰島素糖尿病（如第_糖尿病）與肥胖⑤； ;精神分裂症；脫髮；癌症，如乳# *變症 戈孔而、非小細胞肺 狀腺癌、T或B'細胞白血病、及許多種病毒誘發腫瘤。 由於㈣GSK3i3hdk5/p25均在神經元細胞之細 誘發中扮演主要角色，蘇银+ 周亡 矣見此兩種酶之組合抑制 治療不只阿茲海默症及其他上 …用於 之神經變性失能，特別、… 亦及許多種其他 腦也管意外（例如，年/目1，急性中風與其他外傷傷害； 邊神經元病n 關斑變性）；腦與脊料傷；週 病’視網膜病、與青光眼。 二卜；發現混合加™抑制劑可應用於治療… 7他疾病1煙下之 【發明内容】 M爛 本發明之目的為提供一種化A 或治療性處理因 σ /、可作為用於預防及/ 成之疾病（更特p、= GSK3_cdk5/p25活性造 更特別妯 、疋？、、，工、交性疾病）之醫藥劑之活性成分。 尺特別地，此目的A A 71 變性疾病(如阿茲海V) 一 Γ作為可預防及/或治療神經 物。 · ”、、症）之w藥劑之活性成分之新穎化合
口此，本發明之發明人每 之抑制活性。纟士 I 已也汽此化合物呈現對抗GSK3P 性，而且可作/田，發現下式⑴表示之化合物具有所需活 、於預防及/或治療性處理上述疾病之醫藥 83796 -10 - 1303637 劑之活性成分。 示嘧唆顏I衍生物或其鹽、其溶合 本發明因此提供式⑴表 物或其水合物： R2^
R5 0 其中： X表不兩個氫原子、一個 们，,L原子、一個氧原子、或一個Cw 烧基與一個氫原子； Y表示鍵結、伸乙嫌其 細基伸乙炔基、或亞甲基，其視情況地 ?或兩個選自Cl-6烧基、經基、或C"烧氧基之基取代； 二:二或“比咬環或2、4或5,咬環，此環視情況地 «基、f氧基、爷基、或鹵素原子 之雜原子且 R2表示具有W個選自氧原子、硫原子與氮原子 具有5-9個碳原子之下式雜環雙環
八中A B、C、與d各獨立地表干 干且古〜 也表不妷原子或氮原子，及W表 '、，、有至7個碳原子及2至〇個雜屌p 氮原子)之飽和…“雜原子(如氧原子、硫原子或 在一個碳 47貝裱形核；R2基視情況地 >te 'H A Jb ± 口氫原子上’經一或兩 個遠自自素原子、CI6烷基、 工暴 C!·4〗元氧基、苯環、吡 83796 -11 - 1303637 啶環或-NR6R7基之原子或基取代； R3表示氫原子、Cl-6烷基、羥基、Cw烷氧基、或鹵素原 子； R4表示氫原子、Ci 6烷基、Ci 4烷氧基、或鹵素原子； R5表不氮原子、Ci_6烷基、Ci 2全鹵化烷基、Cl-3鹵化烷基 、或iS素原子； R6與R7各獨立地表示氫原子、c"烷基、$基、苯環，
R6與R7及氮原子—起表示吡咯啶環、六氫吡啶環、六亞 亞胺環、嗎啉環、或六氫吡，環，此環視情況地經一或 個C 1 _ 6烧基取代； 在111等於〇時，P等於1、2或3 ; 在m等於i時，p等於〇、^戈二； 在m等於2時，p等於〇或1 ; 在m等於3時，p等於〇 ; 及 η表示〇至3 ; 其條件為’式⑴之衍生物不為： • 9"Ά(1Η-⑼哚-3 -基"其 ^。 ·4Η-嘧啶并『12 h 啶_4·基_6,7,8,9·四氫 山疋开[l，2-a]嘧啶-仁酉同； • 9’[3-(lH_ 啕哚-3 -美、石 i η -4Η-#、，η 9 ]'2”比咬-4-基·6,7,8,9·四氫 山疋开[l，2-a]嘧啶_4-_ ; [/; (1時"_基)乙基]·7,啶-4-基'3-二氫咪唑并 L，2'a]^ 啶-5(1Η)__，或 • 丨哚-3_ 基、s 其]，, 土）丙基吡啶_4_基_2,3_二氫咪唑并 83796 -12- 1303637 [l，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。 依照本發明之另一個態樣提供一種醫藥劑，其包含選自 由式（I)表示之嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、其溶人物 與其水合物組成之群組之物質作為活性成分。至於此醫藥 劑之較佳具體實施例，提供用於預防及/或治療性處理因不 正常GSK3p或GSK3P與cdk5/p25活性造成之疾病之上述醫 藥劑，及用於神經變性疾病，此外，及如下之其他疾病之 預防及/或治療性處理之上述醫藥劑： 非依賴胰島素糖尿病（如第II型糠尿病）與肥胖症；躁攀症 ;精神分裂症；脫髮；戒煙與其他病隱性退隱症、癲癎； 癌症，如乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、丁或B-細胞白血 病、及許多種病毒誘發腫瘤。 至於本發明之進一步較佳具體實施例，提供其中疾病為 神經變性疾病且選自由以下組成之群組之上述醫藥劑：阿 兹海默症、帕金森氏症、肌萎縮外側硬化、τ病症（例如， 額顳骨痴呆、皮質基變性、皮克病、進行性核上麻痒）、與 其他痴呆（包括血管痴呆）；急性中風與其他外傷傷害；腦 血&思外（例如，年齡相關斑變性）；腦與脊髓外傷’·週邊 神、:70病，、視網膜病、與青光眼，及含以上物質作為活性 成分及一或更多種醫藥添加劑之醫藥組合物形式之上 藥劑。 商 本毛月進步提供一種GSK3p或GSK30與Cdk5/p25活性 抑制知其包含選自由式⑴之口密唆酮衍生物及其鹽、及其 溶合物與其水合物組成之群組之物質作為活性成分。 83796 1303637 依照本發明之進一步態樣，提供一種預防及/或治療性處 理因不正常GSK30或GSK：3P與cdk5/p25活性造成之神經變 性疾病之方法，其包含對病人施以預防及/或治療有效量之 選自由式（I)之嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、及其溶合 物與其水合物組成之群組之物質之步驟；及使用選自由式 (I)之嘧啶酮衍生物及其生理可接受鹽、及其溶合物與其水 合物組成之群組之物質製造上述醫藥劑。 【實施方式】 在此使用之C!·6烷基表示具有1至6個碳原子之直鏈或分 支烧基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基 、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基等； 伸乙烯基表示下式之二價基： 或；
伸乙炔基表示下式之二價基： 子之烷氧基，例如，甲氧 丁氧基、異丁氧基、第
Cl·4烧氧基表示具有1至4個碳原 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 二丁氧基、第三丁氧基等； 之氫已被_素原子取代之
Cw全鹵化烷基表示其中所有 烧基，例如，cf3或C2F5 ; 鹵化燒基表示其中至少 個氫已被鹵素原子取] 83796 -14- 1303637 炫基， 鹵素原子表示氟、氯、溴、或峨原子。 脫離基表示易於分離及取代之基，此基可為，例如，甲 苯石黃醯氧基、曱石黃酿氧基、漠基等。 上述式（I)表示之化合物可形成鹽。在酸性基存在時，鹽 之貫例包括驗金屬與驗土金屬之鹽，如經、鈉、钟 ' 鎮 與鈣；氨與胺之鹽，如甲胺、二曱胺、三甲胺、二環己胺 、參（羥曱基）胺基乙烷、N，N-貳（羥乙基）六氫吡畊、2_胺基 -2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡萄胺、與^葡萄胺；或 具鹼性胺基酸之鹽，如離胺酸、δ_羥基離胺酸、與筋胺酸 。酸性化合物之鹼加成鹽係藉此技藝已知之標準步驟製備。 在驗性基存在時，實例包括具礦物酸之鹽，如氫氣酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸；具有機酸之鹽，如甲磺酸、 苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸 、順丁烯二酸、羥丁二酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、笨曱 酸、苯乙醇酸、桂皮酸、乳酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、抗 壞血酸、菸礆酸、與柳酸；或具酸性胺基酸之鹽，如天冬 胺酸與麵胺酸。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉此技藝已知之標準步驟製備 ’其包括但不限於將自由驗溶於含適當酸之醇水溶液中， 及藉由將溶液蒸發而隔離鹽，或藉由在有機溶劑中反應自 由驗與酸，在此情形鹽直接分離，或以第二有機溶劑沉澱 或可猎由將〉谷液濃縮而得。可用以製備酸加成鹽之酸較 佳為包括在組合自由鹼時產生醫藥可接受鹽者，即，在鹽 83796 -15- 1303637 之醫藥劑量中其陰离隹 有之ww 體相#無害，使得自由鹼固 1 Λ &歸因於陰離子之副作用損壞之趟。雖秋 驗性化合物之醫筚可桩、◊ 風雖μ 之範圍内。 方文刀风鹽在本發明 水上述式⑴表示之喷㈣衍生物及其鹽，其溶合物與 尺曰物亦在本發明之範圍内 物可上^⑴表不之㈣酮衍生 了八有或更多個不對稱碳原子。至於此不對稱碳原子 之立體化學’其可獨立地為（R)與（S)組態，及料酮衍生物 可如立體異構物而存在’如光學異構物、或非鏡像異構物 。任何純形式立體異構物、立體異構物之任何混合物、、肖 旋物等均在本發明之範圍内。 本發明之較佳化合物之實例示於以下之表丨A、2A、1B、 與2B中。然@ ’本發明之範圍不受這些化合物限制。
式（I)表示之本發明之較佳化合物亦包括其中如下之化合 物： U (1) R1表示3-或4-吡啶環而且更佳為4_吡啶環，或4_或5•嘧 啶環而且更佳為4-嘧啶環，其可經(：1·2烷基、Ci 2烷氡 基、或鹵素原子取代；及/或 (2) X表不兩個氫原子、一個氧原子、或一個Gy烷基與一 個氫原子； (3) Y表示鍵或亞曱基，其視情況地經一或兩個選自〔Η烷 基或羥基之基取代；及/或 (4) R2表示具有個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜 原子且具有5-9個碳原子之下式雜環基 83796 -16- 1303637 其中A、B、C、與D各獨立地表示碳原子或氮原子，及w表 不具有3至7個碳原子及2至〇個雜原子（如氧原子、硫原子或 氮原子）之飽和或不飽和5、6或7員環料；R2基視情況地 在-個碳原子上，或在可能時在—個氮原子上，經—或兩 個，自幽素原子、（:"烧基、經基、烧氧基、苯環”比 啶環或-NR6R7基之原子或基取代；其條件為在幻為吡啶環 且112為《環時，R3、以㈣不表示氫原子且⑽^不為】 或2 〇 式⑴表示之本發明之更佳化合物亦包括其中如下之化合 σ定環或4-嘧啶環；及/或 ，·及/或 (4) R3與R4各獨立地表 及/或 不氫原子、_素原子、 或C 1.2烧基 (5) R2為下式之雜環雙環
其中A、B、C、與D各獨立地声一山 U各獨立地表示碳原子或如？表不兔原子或氮原子，及Τ與 原子，及s為0或丨；、或1 2 3虱原子、硫原子/或氮原子之雜 83796 -17- 1 R1表示未取代4_吡 2 X表示兩個氫原子 3 Y表示鍵結；及/或 1303637 • R2為下式之雜環雙環
，及T與 子；或 其中A 8、°、與〇各獨立地表示碳原子或氮原子 U各獨立地表示維/5 JT JL> ^ 原子或如氣原子或硫原子之雜原 • R2表示之雜環為下式之雜環雙環
其中A、B、C、與D各獨立地表示碳原子或氮原子，及τ金 U各獨立地表示碳原子或如氮原子之雜原+ ' 其㈣為在R1為^定環且R2為十朵環時，r3、_r5不表 7Γ氫原子且(m+p)不為1或2 ;較佳為R2表示環戊吡畊；6 ' 二氫環戊Μ ;苯并。夫。南、2,3_二氫苯并吱喃；m_苯并二 他2,3-二氫苯并[L井；苯并二氫喊喃；異苯并二 氮喊L若淋；P套唾琳；咬喃峨咬H戈6,7-二氫峨咬 基；較佳為6,7-二氫環戊吡，、6，?_二氫吡啶、苯并呋喃、 2’3_二氫苯并呋嚼、苯并二氫哌喃、2,3-二氫·苯并[M]二 畊、或吱喃峨ϋ定基；及更佳i 又1土為其中R1及X與Y及R3及R4及 R2如以上所定義之化合物。 式⑴表示之本發明之特佳 表1A之化合物： 化合物（其中r 1為吡啶環）包括
( + )-(6R)-9-(6,7-二氫〈时风咬 _6_基甲基）-7,7_ 二 甲基-2-(,比咬-4_基）_6,7,8,9_四氫κ并[以^嘴 °定· 4 -酉同 83796 -18- 1303637 N。2. (-)-(6S)-9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7-二 甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 咬· 4 -酮 N。3· ( + )_(6R)-9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基曱基）-2-(吡 啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 N。4· ( + /-)-7,7-二甲基-9-(2•曱基·6,7_二氫-5H-[1]吡啶-6- 基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] ,咬-4 -酮 N。5. ( + )-7,7-二曱基-9_(2-曱基-6,7-二氫-5Η·[1]吡啶-6- 基曱基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] ϋ密σ定-4 -酮 Ν。6. (-)-7,7-二甲基-9-(2-甲基-6,7_ 二氫-5Η-[1]-吡啶-6- 基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 0密 0定-4 - N。7. (+/-)-9-(2,3-二氫-苯并呋喃_2·基甲基）-7,7-二甲基 -2-(叶1;咬-4-基）-6,7,8,9 -四氫密咬并[l，2_a]。密咬-4-酉同 N。8· 9-(氟[3,2-b]吡啶·2-基甲基）·7,7-二甲基-2-(吡啶-4- 基）_6,7,8,9-四氫定并[1，2-&]癌°定-4-酮 N° 9. 9-(苯并咬喃-2-基甲基）-7,7-二甲基-2_(外匕咬-4-基）· 6,7,8,9 -四氫密咬并[1,2-a] 口密咬- 4- 0¾
N。10_ (+/-) 9-(2-氯-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 。密σ定· 4 - K 83796 -19- 1303637 N。11· ( + /-) 7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基）-9-[2-(吡啶-4-基）-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基]_6,7,8,9-四氫-嘧啶 并[l，2-a]嘧啶-4-酮 N。12. ( + /-) 7,7-二曱基-9-(2-苯基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 。密唆-4 -酮 N。13· (+/-) 7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基）-9-[2-(吡咯啶-1-基） -6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基]-6,7,8,9-四氫嘧啶 并[l，2-a]嘧啶-4-酮 N。14. (+/-) 7,7-二氟-9-(2-甲基-6,7-二氫 _5H-[1]吡啶-6-基 曱基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 咬-4-酮 N。15· 9-((+)-(6-R)-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-(+/-) -7-曱基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 口密 σ定 _ 4 - _。 式（I)表示之本發明之特佳化合物（其中R1為吡啶環）亦包 括表2 Α之化合物： N。1. 9 -苯弁二氮p底喃-2 -基甲基-8 -甲基-2 -峨σ定-4 -基 -6,7,8,9-四氫-。密咬并[1，2-&]°密。定-4-酮 Ν。2· 9-(8-曱氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-8- 甲基_2-吡啶-4-基-6,7,8,9_四氫-嘧啶并[1，2-&]嘧啶 -4-酮 Ν。3. 9-(2,3-二氮-苯弁井-2-基甲基）-8"•曱基-2-外匕 口定-4-基-6,7,8,9_四鼠-。密σ定弁[1，2_&]σ密ϋ定-4-酉同 83796 -20- 1303637 N。4. 9-(5-甲乳基-2，3 -二鼠-苯弁[1，4]二p井-2 -基甲基）-8 - 甲基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 -4-酉同 N。5. 9_(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(R)-基曱基）-8,8-二甲基 -2-批唆-4-基-6,7,8,9-四氫-嘴咬并[1，2-&]0密唆-4-酮 N。6. 9 -苯弁二氣17底喃-2 -基甲基-8，8 -二甲基· 2 - p比咬-4 _基 -6,7,8,9，四鼠-°密1?定弁[1，2-&]°密11定-4_酉同 N。7· 9-(2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-8,8-二甲基 -2-峨°定-4基·6,7,8,9-四鼠-°密ϋ定弁[1，2_a]。密σ定-4-嗣 Ν。8. 9-(8 -氣-5-曱氧基-苯弁二鼠ρ底喃-3-基甲基）-8,8 -二 甲基-2 - 口比σ定-4 -基- 6,7,8,9-四氣-°密σ定并[1，2 - a ] 口密口定 -4-iiq N。9. 9-氟[3,2-b]吡啶-2-基曱基-8-曱基-2-吡啶-4-基 -6,7,8,9-四氫-。密°定并[1，24]。密唆-4-酮 N。10. 9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(R)-基甲基）-8-甲基-2·吡 σ定-4-基- 6,7,8,9 -四氫-。密°定并[l，2-a]口密唆-4-嗣 N。11. 9-(6,7-二氫-5Η·[2]吡啶-6-基甲基）-8-甲基-2-吡啶 -4 -基- 6,7,8,9·四鼠-吻、σ定并[1，2 - a ]σ密°定-4 -酉同 Ν。12. 9-(6,7-二氫-5Η·[1]外匕啶-6-(S)-基曱基）-8-甲基-2-口比 σ定-4-基- 6,7,8,9 -四氫-。密°定并[l，2_ap密咬-4-自同。 式（I)表示之本發明之特佳化合物（其中R1為嘧啶環）亦包 括表1B之化合物： N。1. 9-(6,7-二氫-5H-環戊吡畊-6-基甲基）-7,7-二甲基-2- 嘧啶-4-基- 6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4_酮 83796 -21 - 1303637 Ν。2· (+Λ) 7,7-二甲基-2-(嘧啶-4-基）-9-(2-苯基-6,7-二氫 -5Η·[1]吡啶-6-基甲基）-6,7,8,9_四氫-嘧啶并[l，2-a] 。密ϋ定-4 -酮 Ν。3. (+/-) 9-(2-氯-6,7-二氫-5Η-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7- 二甲基-2-(口密σ定-4 -基）-6,7,8,9 -四氯-口密σ定弁[l，2-a] 痛咬-4 -酮 N° 4. (+/-)9-(苯并二氫哌喃-3-基甲基）-7,7-二甲基-2-(嘧 口定-4-基）-6,7,8,9 -四氮密 ϋ定弁[l，2-a]^ 咬 _4-嗣 N。5. (+/_)-9-(6,7-二氫-5H-[2]吡啶 _6·基甲基）_7,7_ 二曱 基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9_四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 -4-酮 N° 6· (-HS)-9-(2,3-二氫-苯并呋喃-2·基甲基）-7,7-二甲 基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2_a]嘧啶 -4 -酉同 N°7. (+/-) 9-(5 -氣-8-甲氧基-苯弁二氮1^底喃-2-基甲基） -7,7-二甲基-2-(口密〇定-4 -基）-6,7,8,9-四氮-口密0定弁 [l，2-a]嘧啶-4-酮 N° 8· (+/_) 9-(2,3·二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-7,7-二 甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 淀-4-酮 N。9· (+/-)-9-(5 -甲氧基-2，3·二氫-苯并[1，4]二啡-2-基甲 基）-7,7-二曱基-2- (°密°定-4 -基）-6,7,8,9 -四鼠-〇密〇定弁 [1，2-a]ΰ密咬-4 -酮 Ν0 10. (-)-(6S)-9_(6,7-二氫-5Η_[1] 口比啶-6-基甲基）-7,7-二 83796 -22- 1303637 甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[1,2-a]嘧 口定-4 - _ N。11· ( + )-(6R)-9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7-二 甲基-2-(嘧啶-4·基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 σ定-4 -酮 Ν。12· 9-(2-氟[2,3-b]吡啶-3·基-乙基）-7,7-二甲基·2-(嘧啶 -4·基）-6,7,8,9 -四氫-。密 σ定并[l，2-a]^ °定-4 -酮 N。13. 9-苯并呋喃-2-基甲基-7,7-二甲基-2-(嘧啶-4-基） -6,7,8,9-四氫-口密咬并[1，2-&]。密咬-4-闺 N。14. (+/_)·7,7-二曱基-9-(2-曱基-6,7-二氫-5H_[1]吡啶-6-基甲基）_2-(嘧啶-4-基）_6,7,8,9_四氫-嘧啶并[l，2-a] 。密淀-4 - _。 式（I)表示之本發明之特佳化合物（其中R1為嘧啶）亦包括 表2B之化合物： N。1· 9-(8-曱氧基-2,3-二氫-笨并[1,4]二畊-2-基甲基）-8- 曱基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 -4-11¾ Ν。2· 9-(2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2·基曱基）-8,8-二甲基 -2“密唆_4-基_6,7,8,9-四氫-嘴咬并[1，2-&]喊咬-4-酮 N。3. 9-苯并二氫哌喃-2-基甲基-8-甲基-2-嘧啶-4-基 6,7,8,9-四氫-嘴咬并[1，2-&]。密唆-4_酮 N。4. 9-(5-氟-8-曱氧基-苯并二氫哌喃-2-基甲基）-8-甲基 -2·σ密咬-4_基- 6,7,8,9 -四氫密咬并[1，2_3]。密°定-4-_ N。5. 9-(5 -氣-8-甲氧基-苯并二鼠喊喃-2-基曱基）-8,8 -二 83796 -23- 1303637 甲基-2-。密唆-4-基-6,7,8，9 -四氫-口密唆并[1，2-a]σ密口定 -4 -酉同 Ν。6. 9·苯并二氫哌喃-2-基甲基-8，8-二甲基-2-嘧啶-4-基 -6,7,8,9-四氫-口密唆并[1，2-3]喊°定-4-酮 Ν° 7· 9-(8-甲氧基-2,3-二鼠-苯弁[1，4]二啡-2-基甲基） -8，8-二甲基-2- 口密口定-4-基-6,7,8,9-四鼠-°密σ定弁 [1，2-a]σ密咬-4 -酮 Ν。8· 9_(2,3_二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-8-甲基-2-嘧 口定-4 _基- 6,7,8,9 -四鼠-。密σ定弁[1，2 - a ] °密σ定-4 -嗣 Ν。9. 9-(5 -曱氧基-2,3 -二鼠-苯弁[1，4]二 1:7井-2-基甲基）-8_ 曱基-2 -。密咬-4-基-6,7,8,9-四氫-。密唆并[1,2_3]°密°定 - 4 -酉同 N。10· 9-(5-曱氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基曱基） -8,8_二曱基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9_四氫-嘧啶并 [l，2-a] 口密口定-4·酉同 N。11. 9-(6,7-二氫-5H_[1]吡啶-6-(R)-基甲基）_8_ 甲基-2-嘧 口定-4-基-6,7,8,9-四氫-。密°定并[1，2-&]。密咬-4-_ N。12. 9-(6,7-二氫-5H-[1] 口比啶-6-(R)-基甲基）-8,8-二甲基 -2-嘴唆-4-基-6,7,8,9-四氫-°密唆并[1，2-^]0密°定-4-酮 N。13· 9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(S)-基甲基）-8,8_ 二甲基 -2-哺咬·4_基- 6,7,8,9 -四氫-定并[1，2-&]嘴°定-4-酮 N。14· 9-氟[3，2-b]吡啶-2-基曱基-8-曱基-2-嘧啶-4-基 -6,7,8,9-四氫-。密咬并[1，2_8]喊咬-4_酉同 N。15· 9-(6,7-二氫-5H-[1]峨啶-6-(S)-基甲基）-8-曱基-2-嘧 83796 -24- !3〇3637 咬-4-基 N。16. 9-(6,7-二氫-5H-[2],比啶 _6_ 基甲 • ’ τ φ -2_ 口密喷 •4-基-6,7,8,9·四氫-嘧啶并嘧啶_4_鲷。 本發明亦關於製備上述式⑴表#之化合物之方法 -步目的。例如’這些化合物可藉依照以下解釋之方法： 備。 表 製備方法 上述式（I)表示之嘧啶酮化合物可依照略圖丨製備。 略圖1
P 在-般空氣下於範圍為〇至13吖之適當溫度，在 ΝΝ_: =甲醢胺、N_甲基…酮、n，n•二甲基乙㈣ U仿）使上式（1„)表示之Μ酮衍生物（其中Μ如式( 化合物所定義）與驗（如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸卸）反應，, 後加入式（II)化合物（盆中R2、γ ^ . ^ u、甲K2 X、Y、與η如式（I)化合物月 定義，及L表示脫離基，鉍私盔 旱铨為/臭基或甲石頁醯氧基）而得至 上述式（I)化合物。 式（II)化合物為商業π )呈 門菜了付或可依照熟悉此技藝者已知3 方法合成。 83796 -25 - 1303637 例如，式（II)化合物可類似us 5,559,256專利所述之方法 而製備。 至於式（II)化合物之實例，其中 ^ X表示兩個氫原子， 3 L表示脫離基， 3 η為 1， 5 γ表示鍵結，及 > R2表示下式之雜環雙環：
137,9〇1專利所述 之方法而製 可類似 US4,957,928 或 US5 備；或 其中 R2表示下式之雜環雙環： 其中A、B、C、
T與U各表示碳原子 及s為0 ; 可類似WO 99/025 17專利所述 之方法或略圖2而 製備。 83796 1303637
(ID 依照略圖2所述之方法，首先將式(xi)之二酸醋化，例如 在醇系，合知（如乙醇）中藉氯化續酿基之作用，然後立即 在碳酸鈣存在下藉硼氫化鈉之作用還原產生式(X)化合物 。使化合物（X)與氯化磺醯基反應產生對應之式之二氯 化物化σ物，然後藉由在溶劑(如乙醇)中與丙二酸二乙酯 之納二陰離子衍生物反應，將其轉變成為式（vm)之二輯曰。 然後在醇系溶劑(如乙醇)中藉濃氫氧化鉀之作用將化合物 (=ι)皂化’加人濃氫氯酸中和，加熱而㈣化，然:後以氣 妓於乙料之溶液處理而s旨化，產生化合物㈤） 可使用熟悉此技藝者已知之方、土八從 } 心“、者已知之方法分離成為其鏡像異構物， 例如’ _方式或化學分離。 =後'將式⑽)之_還原成^(VI)之醇，例如，在溶 Μ (如四虱呋喃）中使用氫化鋰鋁。 以丄 ^ 將搜基轉變成為脫離基 。例如，在溶劑（如二呤烷）中使 K % 14 一溴化三苯膦反應產 生以上疋義之化合物（„)，其中L表示溴原子。 式（ΠΙ)化合物可依照略圖3定義之方法製備。 83796 -27- 1303637 f|JH2 R1
(IV) m(i〇)p nA^R5 %义入 m(L)d)p R3〜(III) (在以上之略圖中，R1、R3、R4、R5、P、及瓜之定義與 已敘述者相同）。 依照此方法，使式（IV)之3-酮酯（其中以與…如式⑴化合 物所定義，及R為烷基，例如，甲基或乙基）與式（v)化合物 反應。反應可在一般空氣下於範圍為25。至14〇〇c之適當溫 度，於醇系溶劑（如曱醇、乙醇等）中或無溶劑，在碳酸鉀 存在下進行。 或者，可將其中R5表示氫原子之式（ΙΠ)化合物鹵化產生 其中R5為鹵素原子（如溴原子或氯原子）之式（ΙΠ)化合物。 反應可在溴琥珀醯亞胺或氯琥珀醯亞胺或溴存在下，於酸 性介質（如乙酸或丙酸）中進行。 此外，可藉類似Tetrahedron Letters，第30卷，第45期， 第6113-6116頁，1989所述之方法，得到其中R5表示氟原子 之式（ΠΙ)化合物。 式（V)或（IV)化合物為商業可得或可依照熟悉此技藝者已 知之方法合成。 " 例如，其中R1表示吡啶環或嘧啶環（其視情況地經Ch烷 基Ci-4烷氧基或鹵素原子取代）之式（IV)化合物可藉由各 反應異菸礆酸或嘧啶羧酸（其視情況地經Cw烷基、Cm烷氧 83796 -28- 1303637 基或鹵素原子取代）與對應之丙二酸單酯而製備。反應係使 用熟悉此技藝者已知之方法進行，例如，在範圍為2〇至7〇 C之溫度’於溶劑（如四氫咬喃）中在偶合劑（如1，1，_毅基氣 -1H-咪嗤）存在下。 式（I)化合物亦可使用熟悉 式（I)化合物得到。 在以上反應中，官能基之保護或去保護有時為必要的。 適當之保護基Pg可視官能基型式而選擇，而且可應用文獻 所述之方法。保護基、保護或去保護之方法之實例示於， 例如，Greene 等人之 Protectivegr〇upsin〇rganicSynthesis ’苐 2版（John Wiley & Sons，Inc.，紐約）。 本發明之化合物具有對抗GSK3p之抑制活性。因此，本 發明之化合物可作為製傷醫藥劑之活性成分，其可預防及/ 或治療性處理因不正常GSK3(3或咖3(3與此⑽活性造 成之疾病，而且更特別是神經變性疾病，如阿兹海默症。 此外’本發明之化合物亦可作為製備醫藥劑之活性成分， ==治療性處理神經變性疾病，如帕金森氏症、肌 二：二匕、㈣症(例如，額顳骨痴呆、皮質基變性、 病進仃性核上麻痒）、與其他痴呆 急性中風與其料傷㈣；腦血管意外（例如，年 變性);腦與脊縫外傷；週邊神 7 : 眼；及其他之疾病，如視、·同膜病、與月光 病胸症;術正素：，^ 隱性退隱症、痛痛；癌症，:二，：戒煙與其他病 孔二 非小細胞肺癌、甲狀 83796 -29- 1303637 腺疡T或B'細胞白血病、及許多種病毒誘發腫瘤。 本^明進一步關於一種治療因不正常gsk叩或仍印與 cdk5/p25活性造成之神經變性疾病及上述疾病之方法，其 包含視其需要對哺乳動物體施以有效量之式⑴化合物。 至於本务明醫藥劑之活性成分，可使用選自由上述式⑴ 表示之化合物及其醫藥可接受鹽、及其溶合物與水合物組 成之f、、且之物貝。此物質本質可作為本發明之醫藥劑施藥 ’然而，希望施以醫藥組合物形式之醫藥劑，纟包含上述 物^作為活性成分及_或更多種醫藥添加劑。至於本發明 酉藥剤之活性成分，可組合使用二或更多種上述物質。以 之邊藥、、且口物可隨其他〉、台^療上述疾病之醫藥劑之活性成 分而供給。醫藥組合物之型式並未特別地限制，而且組合 物可如任何口服或非經腸胃施藥用調配物而提供。例如， 可將醫藥組合物調配成，例^，口服施藥用醫藥組合物之 开y式如球粒、細粒、粉末、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、乳 液、懸浮液、溶液等，或非經腸胃施藥用醫藥組合物之形 式，如靜脈、肌下、或皮下施藥用注射液、浸灌液、經皮 膚製品、經黏膜製品、鼻滴液、吸入劑、拴劑等。注射液 或浸灌液可製備成粉狀製品，如脂解製品，而且可藉由恰 在使用前溶於如生理食鹽水之適當水性介質而使用。如塗 覆聚合物之持續釋放製品可直接在腦内施藥。 用於製造此醫藥組合物之醫藥添加劑之型式、醫藥添加 劑相對活性成分之含量比例、及製備此醫藥組合物之方法 可由热悉此技藝者適當地選擇。可使用無機或有機物質 83796 -30- 1303637 比合丨 可以美π、壬曰”、、西市添加劑。醫藥添加劑 Μ |於活性成分重量 加入。 Τ乾圍為1重量％至90重量％之 用於製備固態醫藥組合物 乳糖、蔗糖、殿粉、滑石、纖维/1之貝例包括，例如， 钙茸。斜& ‘喊、准素、糊精、高嶺土、碳趣 鈣寻。對於口服施藥用液態 益γ 、上 物之製備，可使用如水启 駁采油之習知惰性稀釋劑。 可含輔ΒΛ ~ , '、了 “性稀釋劑，液態組合物 J 3補助劑，如潤濕劑、縣 ^ m . 心/予助劑、增甜劑、芳香劑、著 邑W及防腐劑。可將液態組合物充埴 明膠）製成之膠囊中。用於努備^充f於由可吸收材料（如 、於南丨M i入， 、衣備非經知胃施藥（例如，注射 松J )用組合物之溶劑 、聚乙二醇、爷醇、油酸乙：…例包括水、丙二醇 本材料之〜“ 即磷脂等。用於栓劑之基 、whepso卜 了了月曰&化可可月旨、月桂脂 本發明醫藥劑之施藥劑量 Μ里及頻率亚未特別地限制，而且 /、可視如預防及/或治療@ _ ㈣七h 之目的、疾病型式、病人之 體重，年齡、疾病之嚴重性等條件適當地選擇。成人之口
服施樂用每日劑量诵堂A :1里通吊為〇·〇ι至1，〇〇〇毫克(活性成分重量) ，及此劑置可每曰施筚一； ^ -人或分成多份數次，或數日一次 。在使用醫藥劑作為、、:I： Μ+ 一 d作為左射液時，施藥較佳為對成人以〇·〇〇1 至100宅克（活性成公舌旦 1 )之母曰劑量連續地或間斷地實 行。 、 化學例 本發明更特別地泉者以Α , 下之一般貫例而解釋，然而，本 83796 -31 · 1303637 發明之範圍不限於這些實例。 部份A-Rl==吡啶環（表1 A與2A) 复(表 1A 之化合物 Ν。1)( + )-(6ΙΙ)-9-(6,7-二氫吡 啶-6-基甲基）_7,7-二甲基(吡啶基）_6,7,8,9—四氫-嘧啶 并[1，2_a]。密咬酉同 U 7,7_二甲基-2_(吡啶_4_基）-6,7,8,9_四氫_4H_嘧啶并 [l，2-a]嘧啶-4-酮 將5.9克（30.55毫莫耳）3_(心吡啶基）_3_氧丙酸乙酯、5 〇克 (30.55耄莫耳）5,5_二甲基-；1，4,5,6-四氳·2•嘧啶胺單氫氣酸 鹽（類似美國專利4,262，122而製備）、與6.33克（45.82毫莫耳） 碳酸鉀於60毫升乙醇之混合物在回流溫度加熱12小時。將 冷卻之懸浮液過濾及蒸發移除溶劑。將得到之殘渣溶於二 氯甲烷且以水清洗。將有機相乾燥及蒸發產生6·30克（80%) 產物如灰褐色固體。Μρ. ·· 152-154°C。 1·2 (-)-(6R，5R)-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基）-(l〇，l〇-二甲基 -3,3-一％-3-噻_4-氮-三環并[521〇<1，5>]癸_心基）曱酮 將12克（73·56毫莫耳）（+ / + 6,7-二氫比咬緩酸 (類似wo 99/025 17專利而製備）於85毫升無水二甲基甲酿 胺之懸浮液以Π·36克（82.39毫莫耳）u，·幾基二咪唑處理 ，而且將所得混合物在45°C加熱丨小時。加入15 84克（7356 毫莫耳）ω-ι〇,2-樟腦磺内醯胺”丨心…與112克（73·56毫莫 耳）1，8-—氮雙環并[5,4，q]十_碳_7_稀，然後反應混合物在 40°C攪拌18小時。 藉過濾回收沉澱固體，以乙酸乙g|、二乙醚清洗及乾燥 83796 -32- 1303637 ，提供20.8克（79%)產物如白色固體。Mp. : 270-272°C。 [a]D20 = -151o (c=l，CHC13)。 1.3 ( + )- (6R)-6,7 -二氫- 5H-[1]峨 σ定-6-魏酸 將2.88克（68.6毫莫耳）氫氧化鋰加入2〇.6克（5 7.15毫莫耳） (-)-(6R，5R)-(6,7-二氫-5Η-[1]咐啶-6-基）-(10，10-二甲基 -3,3-二口号-3-11塞-4-氮-三環并[5.2.1.0<1，5>]癸-4-基）曱酮於 3 00毫升2 : 1比例四氫呋喃/水中之溶液。混合物在室溫攪 拌5小時。加入水，及以乙酸乙酯萃取反應混合物。水相以 乙酸酸化至pH 6。將得到之沉澱過濾及乾燥產生7.5克（81〇/〇) 白色固體。Mp· : 236-237°C。[a]D20=+5.4〇(c = 0.5，二甲基 曱醯胺）。 1 ·4 ( + )-(6R)-(6,7_二氫 _5H-[1]口比咬-6-基）曱醇 在氬下將1.14克（30毫莫耳）氫化鐘鋁加入3·26克（20毫莫 耳）（+ )-6,7_二氫- 5Η-[1]ρ比唆-6-魏酸於1〇〇毫升無水四氫。夫 喃之溶液。所得混合物在室溫攪拌1小時。過量氫化鋰鋁以 4.56毫升水與U4毫升氫氧化鈉（15%)水解。將沉澱濾出及 以二乙醚清洗，將濾液蒸發產生2.88克（97%)產物如油。 [a]D20=+6.2。（c = 〇.75，CH2C12)。 1·5甲磺酸6,7-二氫-5Η-[1]吡啶-6-基曱酯 在-15C將0.918毫升（6.6毫莫耳）三乙胺與0.465毫升（6毫 莫耳）氣化甲磺醯基加入895毫克（6毫莫耳）( + H6rH6,7_二 氫- 5H-[1]p比π定基）_曱醇於5〇毫升無水二氯甲院之溶液。 所得混合物在〇它攪拌4 5分鐘。混合物然後以水與二氣甲烷 稀釋及以二氯甲烷萃取。將有機層乾燥及蒸發產生丨·4克 83796 -- 1303637 (100/〇)甲石戸、酸6,7-二氫- 5H-[1]吡啶_6_基甲酯。 Μ⑴-(6R)-9-(6’7-二氫_5Η·⑴峨0定_6•基甲曰基）_7,7_二甲基 ，將〇·51克(2毫莫耳)7,7_二甲基_2 —(吡啶_4_基)_6,7,8,9_四 氫-4Η·㈣并n，2-a]__4，於1G毫升無水二甲基甲酿胺 之懸浮液以96毫克（2毫莫耳）氫化鈉（於礦物油中之5〇%懸 浮液）處理，及將所得混合物攪拌4〇分 水二甲基甲醯胺中之G.45U(2毫莫耳）甲續酸6，=氯 -5H-[1]吡啶-6-基甲酯，而且反應混合物在室溫攪拌18小時。 將溶液以水處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥及蒸 發產生粗產物’其藉石夕膠層析術純化，以98/2/〇·2比例之 乙酸乙酯/甲醇/二乙胺溶離，產生〇 · 3 8 3克以自由鹼形式得 到之純產物。Mp· : 1 82- 1 84°C。[a]D2() = + 9.15。（c = 0.5， CH2C12) 〇 复ill(表 ΙΑ之化合物 Ν。2)( + (68)-9_(6,7-二氫-511_[1]吡啶 -6-基曱基）-7,7-二曱基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并 [1，2-a]喷唆-4-酮 2.1藉由類似實例1所述之方法，在步驟1·2使用（+)-l0,2-樟腦磺内醯胺（Fluka)取代㈠-10,2-樟腦磺内醯胺，得到化 合物如自由鹼。Mp· : 1 82-1 85 °C。[a]D2〇 = -6.6。（c = 〇.5， CH2C12)。 f 例 3(表 1A 之化合物 N。3)( + H6R)-9-(6,7-二氫 _5H-[1]吡 啶-6-基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2_a]嘧 啶_4_酮 83796 -34 - 1303637 3.1 2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4- 酮 將8.98克（46_5毫莫耳）3-(4-吡啶基）-3·氧丙酸乙酯與8.0 克（46.5毫莫耳）2-胺基-3,4,5,6-四氫嘧啶二氫氯酸鹽（依照J· Org· Chem· 195 5，20，829 而製備）及 19.3 克（139.5 毫莫耳） 碳酸鉀於6 0毫升乙醇之混合物在回流溫度加熱1 8小時。 將溶液冷卻，蒸發以移除溶劑。殘渣以水處理及以二氣 曱烷萃取。將萃取液乾燥及蒸發，產生8.〇克（75%)產物如 白色粉末。Mp. : 219°C。 3·2 ( + )_(6R)_9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-2-(吡啶 -4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[ i，2-a]嘧啶-4-酮 將〇·46克（2毫莫耳）2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶 并[l，2-a]嘧啶-4-酮於1〇毫升無水二曱基曱醯胺之懸浮液以 96毫克（2毫莫耳）氫化鈉（於礦物油中之5〇%懸浮液）處理， 及將所得混合物攪拌40分鐘。加入於2毫升無水二甲基甲酿 胺中之0.455克（2¾莫耳）甲磺酸6,7-二氫-5H_[1；j吡啶_6_基 曱醋’而且反應混合物在45 °C攪拌18小時。 將洛液以水處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥及蒸 發產生粗產物，其藉矽膠層析術純化，以9〇/1〇/1比例之乙 酸乙酿/甲醇/氣溶離，產生0.373克以自由鹼形式得到之純 產物。MP.: 。[<。=+1〇 5。㈣，CH2Cl2)。 复JiA(表 1A 之化合物 N。4)(+/_)_7,7_二曱基 _9_(2·甲基 _6,7_ 二氫-5Η-ΠΗ匕啶-6-基曱基）_2十比啶_4_基）_6,7,8,9_四氣-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 83796 -35 - 1303637 藉由類似置仓IX所述之方法，使用（ + /-) 2 -甲基_6,7-二氫 -5H-[1]吡啶_6_羧酸取代（ + λ)-6,7_二氫_5Η-[1]吡啶羧酸 ’得到化合物如自由驗。]Vjp. : 1 4 0-1 4 1 。 181例！(表 1A之化合物N。5)( + )_7,7_二曱基-9-(2-甲基_6,7-二 氫·5Η_[1]-吡啶-6-基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9_四氫-嘧 唆并[l，2-a]痛咬-4-酮 藉對掌製備性HPLC (CHIRALCEL OD 250 X 20)，以 85/15/0.1比例之庚烷/乙醇/二乙胺溶離，分離ι8〇毫克（〇·45 毫莫耳）（+/-)-7,7-二甲基·9_(2-甲基 _6,7_ 二氫-5Η-[1]吡啶 -6-基甲基）·2·(吡啶-4-基）_6,7,8,9_四氫_嘧啶并[l，2_a]嘧啶 -4-酮（化合*N。4)，產生〇〇71克以自由鹼形式得到之純化 合物。tR : 12.48分鐘。Mp· : 94-96°C。[a]D2°=+6.79。（c=〇.5 ，CH2C12) 〇 t例 6_(表 lA之化合物N。6)(-)-7,7-二甲基-9_(2-甲基-6,7_二 氫_5Η_[1]·峨啶_6_基甲基）_2_(ρ比啶_4_基）_6,7,8，、四氫_嘧 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 藉對掌製備性HPLC (CHIRALCEL OD 250 X 20)，以 85/15/0.1比例之庚烷/乙醇/二乙胺溶離，分離18〇毫克（〇·45 毫莫耳）(+/-)-7,7-二甲基-9-(2-曱基 _6,7_ 二氫-5Η_[1]_吡啶 6-基甲基）_2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[i，2_a]嘧啶 _4__(化合物N。4)，產生〇_〇75克以自由鹼形式得到之純化 合物。tR · 17.25 分鐘。]\4p. : 94-96°C。[a]D2G=-5.61。（c = 0.5 ，CH2C12)。 复HI(表1A之化合物n。7)(+/-)-9-(2,3-二氫-苯并呋喃基 83796 -36 - 1303637 甲基）-7，—甲基- 比σ定_4 -其）& 7 s ^ 暴）-6,7,8,9_四虱 _嘴 σ定并[i，2_a] °密σ定-4-酮 雇將0.51克(2毫莫耳)7,7_二甲基·2_(吡啶_4_基“，…-四 氫秦^定并n，2_a]a密咬_心酉同於1〇毫升無水二甲基甲酿胺 之：i浮液以96笔克（2耄莫耳）氫化鈉（於礦物油中之$懸 浮液）處理，及將所得混合物在4〇t攪拌4〇分鐘。加入於2 毫升無水二甲基甲醯胺中之〇52克（2毫莫耳）(+/_) 2_碘甲基 -2,3-二氫-苯并呋喃（依照411讣以13 1997，（1)，23_25製備） ，而且反應混合物在60°C攪拌20分鐘。 將溶液以水處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相乾蒗 發產生粗產物，其藉矽膠層析術純化，以99/1/〇1至98/2/〇.2 比例之二氯甲烷/甲醇/氨溶離，產生〇.171克以自由鹼形式 得到之純產物。Mp. : 147-149。〇。 复.例8(表1A之化合物N。8) 9-(氟[3,2_b]吡啶-2-基曱基） -7,7_二甲基-2-(吡啶-4_基）_6,7,8,9-四氫-嘧啶并[1，24]嘧啶 -4-0¾ 8.1甲磺酸氟[3，2 - b ] ρ比咬-2 -基甲酉旨 藉由類似步驟1.5所述之方法及使用氟[3，2-b]吡啶-2-基 甲醇（US 5,559,256或EP 580402專利）得到產物，而且直接 用於次一步驟。 8.2 9_氟[3,2-b]吡啶-2-基甲基-7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基） -6,7,8,9-四氫-°密咬并[1，2-1]嘴唆-4-酮 藉由類似步驟N° 1.6所述之方法，使用甲磺酸氟[3,2-b] 吡啶-2-基曱酯，得到自由鹼形式之產物。Mp : 170-1 71°C。 83796 -37- 1303637 1例 9(表 1A之化合物 N° 1 0)(+/-)-9-(2-氯-6,7-二氫-5H-[1] 吡°疋_6_基甲基）-7,7-二甲基_2_(吡啶_4_基）_6,7,8,9-四氫-嘧 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 9.1 ( + /-)(2-氣-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基）-甲醇 在氬下將0·52克（13.89毫莫耳）氫化鋰鋁加入183克（9.26 毫莫耳）（+/-) 2-氯-6,7-二氫-5Η-[1]吡啶-6-羧酸（類似WO 99/025 17專利所述之方法而製備）於5〇毫升無水四氫呋喃 之溶液。所得混合物在室溫攪拌2小時。過量氫化鋰鋁以 2· 13毫升水與0.53毫升氫氧化鈉（15%)水解。將沉澱濾出及 以一乙it清洗’將濾液蒸發產生161克（95%)產物如油。 9.2 ( + /-)甲磺酸氟2-氯-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基_曱酯 藉由類似步驟1.5所述之方法及使用（+ /_)(2_氣-6,7_二氫 -511-[1]外(：啶-6-基）-甲醇得到產物。產物直接用於次一步 驟。 9.3 (+/-)_9-(2 •氯- 6,7-二氫- 5Η-[1]^^ _6·基甲基）-7,7-二曱 基-2-〇比°定-4_基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[i，2_a]嘧α定-4-酮 藉由類似步驟N。1.6所述之方法，使用（+/_)甲磺酸就2-氯-6,7-二氫-5H_[1]吡啶-6-基-甲酯得到產物。化合物係以 自由鹼形式得到。Mp : 180-1 8 It。 實例丨殳(表1A之化合物N。11)(+/-) 7,7-二曱基-2-〇比°定-4_基） -9-[2-〇比 °定-4-基）-6,7-二氫- 5H-[1]峨咬 _6_基曱基]-6,7,8,9- 四氫-°密°定并[l，2-a]n密唆_4_酮 以0.625毫升（於水中之2M溶液）碳酸鈉、36毫克（0.03毫莫 耳）肆（三苯膦）鈀與0.096克（0.781毫莫耳）吡啶-4-硼酸處理 83796 -38 - 1303637 〇·22 克（〇 .521¾ 莫耳）（+/-)-9-(2 -氣-6,7-二氫 _5ί1-[1]吡啶-6- 基甲基）-7,7-二甲基_2-(吡啶_4_基）-6,7,8,9_四氫-嘧啶并 [l，2-a]喷唆-4-酮於3毫升無水甲苯與〇.5毫升乙醇之溶液。 在140 C攪拌24小時後，加入水，將混合物以二氣甲烧萃取 。將有機相乾燥及蒸發產生粗產物，其藉矽膠層析術純化 ’以99/1/0.1比例之二氯曱烷/甲醇/氨溶離，產生〇·〇49克以 自由驗形式得到之純產物。Mp. : 1 70-1 7 1。(：。 1合"1.(表1A之化合物N。13)(+/-) 7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基） -9-[(2-吡咯啶-1-基-6,7-二氫乃仏⑴吡啶基甲基）] -6,7,8,9-四氫_嘧啶并[1，2-叫嘧啶—4_酮 以0.216克（0·664毫莫耳）碳酸鉋、8 85毫克（〇 142毫莫耳） (S)-(-)-2,2’-貳（二苯膦）-1，丨’_聯萘與6 5毫克（〇 〇7毫莫耳）參 (二亞苄基丙酮）二鈀（〇)處理〇·2克（〇·474毫莫耳）（+/_) 9_(2- 氣·6,7-二氫-5Η-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-4-酮於20毫升無水吡 各疋之/谷液。在回流下攪;掉2 4小時後，加入水，將混合物 以二氣甲烷萃取。將有機相乾燥及蒸發產生粗產物，其 藉矽膠層析術純化，以99/1/0.1比例之二氣甲烷/甲醇/氨 溶離’產生0.184克以自由鹼形式得到之純產物。1^1?.:17〇-1 7 1 〇C 〇 (表 1A 之化合物 N。14)( + /-) 7,7-二氟 _9·(2_ 曱基-6,7-二氫-5Η_[1]吡啶-6-基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮氫氯酸鹽（丨：2) 12·1 5,5·一氟-1，4,5,6 -四氫-2-口密12定胺 83796 -39- 1303637 藉由類似美國專利4,262,122所述之方法及使用2,2-二氟 -1，3_ 丙二胺（Tetrahedron (1994) 50 (29)，8617-8632)得到產 物且直接用於次一步驟。 12.2 7,7-一 比唆-4,基）-6,7,8,9 -四氫-口密淀并[l，2-a]喊 啶_4-酮 藉由類似步驟N。3_1及使用得自步驟12.1之5,5-二氟 -1，4，5，6_ 四氫-2 j密咬胺得到產物。]y[p · : 2 3 9-240 °C。 12.3 (+/-) 7,7-二氟 _9-(2-甲基 _6,7-二氫 _5H-[1]吡啶 _6_ 基甲 基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫·嘧啶并[ij-a]嘧啶_4-_氫 氣酸鹽（1 : 2) 藉由類似步驟N。1.6所述之方法，得到自由鹼形式之產 物’將其轉變成為氫氯酸鹽。Mp : 236-23 8 。 直肩 13(表 1A之化合物 N。15) 9-(( + )-(6_R)-6,7-二氫- 5H_[1] 吡啶-6-基甲基）-7-甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫_嘧啶并 [l，2-a]嘧啶-4-酮 13.1 5·甲基-1，4,5，6 -四氳- 2- 0密唆胺氫氯酸鹽 將83毫升甲基鈉於甲醇（1毫莫耳/毫升）之溶液加入含6 7 克（41.6毫莫耳）2-甲基-1,3-丙二胺氫氣酸鹽（Tetrahedr〇n (1994) 50 (29)，8617-8632)於50毫升甲醇之溶液，將所得 混合物以3.97克（41.6毫莫耳）脈氫氣酸鹽處理。反應混合物 在140°C加熱3小時。將溶液過濾，將溶劑蒸發且所得殘造 直接用於次一步驟。 13.2 (+/-)-7-甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8，9-四氫-4H-嘧啶并 [l，2-a]嘧啶-4-酮 -40- 83796 1303637 藉由類似步驟N。3.1及使用得自步驟N。13.1之中間物得到 產物。 13.3 9_(( + )_(6-R)-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）·入甲基 -2_吡啶_4_基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并H，2_a]嘧啶-4-ig 藉由類似步驟N。1 ·6所述之方法，使用（+ /-)-7_甲基_2 〇比°定-4-基）_6,7,8,9-四氫- 4Η·^ °定并[l，2-a]嘴咬-4-_得到 產物。化合物係以自由驗形式得到。Mp : 1 56_ 1 57。(：。 兔iLil(表 2A 之化合物 N。10) 9_(6,7-二氫-5H-[1]^ 0定 -6-(R)-基甲基）-8_曱基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9·四氫·嘴咬并 [l，2-a]嘧啶-4-酮 14·1 8-甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫·嘧啶并[i，2-a]嘧啶 -4-酮 將6克（31·0宅莫耳）3-(P比σ定-‘基）-〕-氧丙酸乙酯、4·6克 (3 1.0毫莫耳）6-甲基-1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺氫氣酸鹽（依 照 J· Oi:g· Chem·，20，1 95 5，829-838 而製備）、與6.44 克（46.0 毫莫耳）碳酸鉀於50毫升乙醇之混合物在回流溫度加熱j 8 小時。將反應混合物冷卻及蒸發移除溶劑。將得到之殘渣 以水處理及藉過濾回收沉澱產生3 85克（51%)產物。Μρ· ·· 245_247〇C。 14·2 9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶 _6_(r)_基甲基甲基吡啶 -4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l52-a]嘧啶_4_酮 將0.032克（0.81¾莫耳）氫化鈉（於礦物油中之6〇%懸浮液） 加入ο·ΐ5克（〇·62毫莫耳）8_甲基·2_(吡啶-‘基）·6,7,8,9-四氫 -嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮於3毫升無水二甲基甲醯胺中之溶 83796 -41 - 1303637 液。將反應混合物在5〇°C攪拌30分鐘。加入0.184克（0.81 毫莫耳）甲磺酸6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(R)-基-甲酯及在85 °C持續攪拌1 8小時。加入水且將混合物以90/1 〇三氣曱烷/ 曱醇萃取。將萃取液以氯化鈉之飽和水溶液清洗，乾燥及 蒸發產生粗產物。在矽膠上藉層析術純化，以100/0至74/26 比例之乙酸乙酯/乙醇溶離，產生〇14克（6〇。/())自由鹼形式之 化合物。Mp. : 164_166°C。 實例 15(表 2A之化合物N。5) 9-(6,7-二氫-5H_[1]吡啶-6-(R)- 基甲基）-8,8_二甲基-2-吡啶_4_基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并 [1，2_a] α密咬 _4_ 酮 15·1 8,8-二甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9_四氫-嘧啶并[l，2-a] 喷淀-4-酮 將7.68克（39.8¾莫耳）3_〇比n定-4-基）-3-氧丙酸乙酯、7.9 克（3 7.9毫莫耳）6,6-二甲基- i，4,5,6-四氫-嘧啶-2-基胺氫溴 酸鹽（依照 Bull· Soc· Chim. Belg·，1950，59，573-587 而製 備）、與11克（79.5毫莫耳）碳酸鉀於8〇毫升乙醇之混合物在 回流溫度加熱1 8小時。 將反應混合物冷卻及蒸發移除溶劑。將得到之殘潰以水 處理及藉過濾回收沉澱產生3_21克（33%)產物。 15·2 9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(R)_基甲基）_8,8_二甲基一2_ 吡啶-4-基_6,7,8,9_四氫-嘧啶并[124]嘧唆_心綱 將0.040克（0.97毫莫耳）氫化鈉（於礦物油中之6〇%懸浮液） 加入0.226克（〇·88毫莫耳）8,8_二甲基_2七比咬_4_基）_ 6,7,8，9-四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮於5毫升無水二甲基 83796 -42- 1303637 甲醯胺中之溶液，及將反應混合物在45°C攪拌3小時。加入 0.20克（0.88毫莫耳）甲石黃酸6,7-二氫-5!1-[1]17比咬-6-(11)-基- 甲酯及在80°C持續攪拌1 8小時。將混合物冷卻及加入氣化 銨飽和溶液。將混合物以90/10三氯甲烷/甲醇萃取。將萃取 液以氣化鈉之飽和水溶液清洗，乾燥及蒸發產生粗產物。 在矽膠上藉層析術純化，以100/0至70/20比例之乙酸乙酯/ 乙醇溶離，產生0.197克（58%)自由鹼形式之化合物。Μρ· :202-204〇C 〇 描述本發明之上述式⑴化合物（其中&丨為吡啶環）之化學 結構及物理資料表列示於表1A與2 A。此化合物已依照實例 之方法而製備。 在表中： (rac·)表示消旋混合物 ㈠表示左旋異構物 (+ )表示右旋異構物 (R) 表示絕對R組態 (S) 表示絕對s組態 在表1A與2A中，R1為未取代4_吡啶環（4-py);在"X"欄中 ，在X表不兩個氫原子時，僅顯示，，h，，且式⑴化合物之，，m，， 與"η"等於1。 83796 -43 - 1303637 83796
N° X Υ R2 R3 R4 R5 n Mp°C 鹽 1 Η 鍵 Ν ch3 ch3 H 0 182-184 自由鹼 2 Η 鍵 DO Ν ㈠-(s) ch3 ch3 H 0 182-185 自由鹼 3 Η 鍵 CO- Ν (+) - (R> H H H 0 174-175 自由鹼 4 Η 鍵 Γχ\- H3c人 (Rac.) ch3 ch3 H 0 140-141 自由鹼 5 Η 鍵 H;C人N入V (+l ch3 ch3 H 0 94-96 自由鹼 6 Η 鍵 (-) ch3 ch3 H 0 94-96 自由驗 7 Η 鍵 co~ (Rac.) ch3 ch3 H 0 147-149 自由驗 8 Η 鍵 0> ch3 ch3 H 0 170-171 自由驗 -44- 1303637 N° X Υ R2 R3 R4 R5 n Mp°C 鹽 9 Η 鍵 〇>- ch3 ch3 H 0 176-177 自由驗 10 Η 鍵 (Rac·) ch3 ch3 H 0 180-181 自由驗 11 Η 鍵 Ν J (Rac.) ch3 CH3 H 0 170-171 自由驗 12 Η 鍵 (Rac.) ch3 ch3 H 0 165-168 自由鹼 13 Η 鍵 (Rac·) CH3 ch3 H 0 170-171 自由驗 14 Η 鍵 (Rac.) F F H 0 236-238 (1：2) 氫氣酸鹽 15 Η 鍵 D> N (+) - (R) H ch3 (Rac.) H 0 156-157 自由鹼 -45 - 83796 1303637
表2A N。 X Υ R2 R3 R4 R5 n Mp °C 鹽 1 Η 鍵 ca (Rac.) H ch3 (Rac.) H 0 178-180 自由鹼 2 Η 鍵 h3c/〇 (Rac.) H ch3 (Rac.) H 0 258-260 (1:1) 氫氣酸鹽 3 Η 鍵 OCX (Rac.) H ch3 (Rac.) H 0 164-166 自由鹼 4 Η 鍵 ◦属 ά：χ (Rac.) H ch3 (Rac.) H 0 146-148 自由驗 5 Η 鍵 N (R) ch3 ch3 H 0 202-204 自由驗 6 Η 鍵 (XX (Rac·) ch3 ch3 H 0 169-171 (1:1) 氫氣酸鹽 83796 46- 1303637 N0 X Υ R2 R3 R4 R5 n Mp °C 鹽 7 Η 鍵 a：r (Rac.) ch3 ch3 H 0 151-153 自由驗 8 Η 鍵 0^CH3 F (Rac.) ch3 ch3 H 0 211-213 自由驗 9 Η 鍵 H ch3 (Rac.) H 0 137-139 (2:1) 氫氣酸鹽 10 Η 鍵 (R) H ch3 (Rac.) H 0 164-166 自由驗 11 Η 鍵 〇> (Rac.) H ch3 (Rac.) H 0 146-148 :自由驗 12 Η 鍵 CO Ν’ (s) H ch3 (Rac.) H 0 173-175 自由驗 47- 83796 1303637 部份B-Rl=t7密。定環（表1B與2B) ULL(表1B之化合物N。1) 9-(6,7-二氫_5H-環戊吡畊-6_基 甲基）_7,7-二甲基-2-(嘧啶_4-基）_6,7,8,9_四氫_嘧啶并[i，2_a] 嘴°定_ 4 ·酮 鬱 1·1 7,7_二甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫_4H-嘧啶并 、 [l，2-a]嘧啶-4-酮 將含5·15克（26.52毫莫耳）3_(4-嘧啶基）-3-氧丙酸乙酯（類 似DE 2705S82所述之方法而製備）、4.34克（26.52毫莫耳）_ 5,5-二曱基- i，4,5,6-四氫-2-嘧啶胺單氫氣酸鹽（類似美國專 利4,262，122而製備）、與3.66克（26.5毫莫耳）碳酸鉀於6〇毫 升乙醇之混合物在回流溫度加熱1 8小時。將冷卻之反應混 合物蒸發及加入水。將所得沉澱藉過濾回收及乾燥產生 4.86克（71%)產物。Mp· : 194-196°C。 1·2 (6,7 -二氫- 5H-環戊p比p井-6-基）甲醇 在氬下將1.33克（35·1毫莫耳）氫化鋰鋁加入4·5克（23·4毫 莫耳）6,7_二氫-5Η_環戊吡畊-6-羧酸乙酯（類似w〇 99/02517 φ 專利所述之方法而製備）於9〇毫升四氫呋喃之溶液。所得混 合物在室溫攪拌2小時。在〇°C將反應混合物以1〇〇毫升二乙 _稀釋，及以過量硫酸之硫酸鈉飽和溶液處理。加入其他 之固悲Ail S文納且將有機相過渡以移除鹽。將溶劑蒸發至乾 產生3.3克（94%)產物如油。 1·3曱磺酸6,7·二氫-5Η-環戊吡畊-6-基甲西旨 在-151將1.33毫升（9.52毫莫耳）三乙胺與〇.74毫升（9.52 耄莫耳）氯化曱磺醯基加入1.3克（8.7毫莫耳）（6,7_二氫_5士 83796 -48- 1303637 壞戊吡畊-6-基）'甲醇於15毫升無水二氣甲烷之溶液。 所得混合物在(TC攪拌！小時。混合物然後以水與二氯甲 炫稀釋及以―氣f燒萃取。將有機層乾燥及蒸發產生I·?] 克（88%)甲磺酸6,7_二氫環戊吡畊_6•基甲酯。 1,4 9-(6,7_二氫-5Η-環戊吡畊-6-基甲基）-7,7_二甲基_2_(嘧 啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[ny嘧啶_4_酮 將 〇·5 克（1.94¾ 莫耳）7,7-二甲基-2-(。密啶-4-基）-6,7,8,9_ 四氫-4H_嘧啶并[1，2-a]嘧啶_4_酮於10毫升無水二甲基甲醯 胺之懸浮液以155毫克（3·89毫莫耳）氫化鈉（於礦物油中之 50%懸汗液）處理，及在5(rc將所得混合物攪拌4〇分鐘。加 入於2毫升無水二甲基曱醯胺中之0.888克（3.89毫莫耳）甲 磺酸6,7-二氫·5Η-環戊吡畊基甲酯，而且反應混合物在 室溫授摔1 8小時。 將溶液以水處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥及蒸 發產生粗產物，其藉矽膠層析術純化，以1〇〇/1至95/5比例 之一氣曱烷/甲醇溶離，產生8〇毫克以自由鹼形式得到之純 產物’將其轉變成為氫氯酸鹽。Μρ. : 193-195°C。 (表 1B之化合物 Ν。11)(+：Κ6κ)-9_(6，八二氫-511-[1]吡 疋6_基甲基）-7,7-二甲基_2-(嘧唆-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧口定 并[l，2-a]嘧啶-4-酮 2·1 (-H6R，5R)-(6,7-二氫-5Η-[1]吡啶-6-基）-(10,10-二甲基 -3,3_二呤噻_4_氮_三環并[5 2 1〇<1，5>]癸_4_基）曱酮 將 12 克（73.56¾ 莫耳）（ + /__) 6,7-二氫 _5h_[ ip 比。定-6-魏酸 (類似WO 99/025 17專利所述之方法而製備）於85毫升無水 83796 -49- 1303637 二甲基甲醯胺之懸浮液以13.36克（82.39毫莫耳）1，1，-羰基 二咪唾處理，而且將所得混合物在4 5。〇加熱1小時。加入 15.84克（73.56毫莫耳）（-)-1〇,2_樟腦石黃内醯胺（卩1111^)與11.2 克（73·56毫莫耳）1，8·二氮雙環并[5,4,〇]十一碳-7-烯，然後 反應混合物在40°C攪拌18小時。 藉過渡回收沉澱固體’以乙酸乙g旨、二乙醚清洗及乾燥 ，提供20.8克（79%)產物如白色固體。Mp. : 270_272°C。 [a]D20 = -151o (c=l，CHC13)。 2.2 ( + )_(6R)-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-羧酸 將2.88克（68·6毫莫耳）氫氧化鋰加入2〇·6克（57·15毫莫耳） (-)-(611，511)-(6,7-二氫-511-[1]吡啶-6-基）-(10，10-二甲基-3,3-二呤-3-噻-4-氮-三環并[5.2.1.〇<1，5>]癸_4-基）曱酮於3〇〇毫 升2 : 1比例四氫呋喃/水中之溶液。混合物在室溫攪拌5小時 。加入水’及以乙酸乙酯萃取反應混合物。水相以乙酸酸化 至pH 6。將得到之沉澱過濾及乾燥產生7·5克（81%)白色固體 。Mp· : 236-237°C。[a]D20=+5.4。（c = 0.5，二甲基甲醯胺）。 2.3 ( + )-(611)-(6,7-二氫-51"1-[1]外匕咬-6-基）甲醇 在氬下將1.14克（3 0毫莫耳）氫化鋰鋁加入3.26克（20毫莫 耳）（+ )-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-羧酸於1〇〇毫升無水四氫呋 喃之溶液。所得混合物在室溫攪拌丨小時。過量氫化鋰鋁以 4·56毫升水與1·14毫升氫氧化鈉（15%)水解。將沉澱濾出及 以二乙醚清洗，將濾液蒸發產生2.88克（97%)產物如油。 [a]D2〇 = + 6.2° (c = 0.75，CH2C12)。 2 ·4甲石黃酸6，7-二氫_ 5 Η- [ 1 ]吡咬-6-基曱酯 83796 -50- 1303637 在]5C將〇·918毫升（6.6毫莫耳）三乙胺與〇崩毫升⑽ 莫耳）氯化甲石黃醯基加入895毫克（6毫莫耳）(+h6rh6 虱_5H-n]n6_基）甲醇於5G毫升無水二氯^之溶液。 所得混合物在攪拌45分鐘。混合物然後以水與二氣甲燒 稀釋及以二氯甲烷萃取。將有機層乾燥及蒸發產生“克 (100%)甲石黃酸6,7-二氫-5H-⑴吡啶_6_基甲醋。 2.5 (+)•(叫9-(6,7-二氫 _5H_⑴㈣ _6_基甲基）_7,7·二甲基 將0.514克（2毫莫耳）7,7_二甲基_2十密咬冰基）_6,7,8,9_四 氫-4H♦定并，2_a]〇i。定_4_酮於i 〇毫升無水二甲基甲醯胺 之懸浮液以96笔克（2宅莫耳）氫化鈉（於礦物油中之5〇%懸 浮液）處理，及將所得混合物攪拌4〇分鐘。加入於2毫升無 水二曱基甲醯胺中之〇.455克（2毫莫耳）甲磺酸6,7-二氫 -5H-[1]吡啶-6-基甲酯，而且反應混合物在室溫攪拌18小時。 將溶液以水處理及以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥及蒸 發產生粗產物，其藉矽膠層析術純化，以98/2/〇 2比例之乙 酸乙醋/甲醇/二乙胺溶離，產生〇 338克以自由鹼形式得到 之純產物。Mp. : 156-l85t。[a]D2〇=+13 6。（c=〇 5，CH2Cl2)。 肩 3(表 1B 之化合物 N。10)(-)-(6S)-9-(6,7-二氫 _5H-[1]吡 啶-6-基曱基）-7,7-二甲基_2_(嘧啶_4_基）_6,7,8,9_四氫_嘧啶 并[l，2-a]嘧啶-4-酉同 藉由類似貫藍所述之方法，但是以（+)_；[ 〇,2_樟腦磺内醯 胺（Fluka)取代㈠_1〇,2_樟腦磺内醯胺，得到化合物如自由 驗。Μρ· · 1 56-1 85°C。[a]D2〇叫41。（c = 〇.5，⑶之⑶）。 83796 -51 - 1303637 宜·表1B之化合物N。3)(仏）9-(2-氯-6,7-二氫-5Η_Π]吡 。疋_6·基曱基）_7,7_二甲基I(喷〇定_4·基）_ό，7,8,9_四氫-喷啶 并[l，2_a]嘴咬-4-酮 4·1 ( + /_)(2_ 氯-6,7-二氫-511-[1]吡啶-6_基）-甲醇 在氬下將0.52克（13.89毫莫耳）氫化鋰鋁加入183克（926 毫莫耳）（+/-) 2 -氯- 6,7-一氫-^-⑴吡啶_6_羧酸（類似w〇 99/025 17專利所述之方法而製備）於5〇毫升無水四氫呋喃 之溶液。所得混合物在室溫攪拌2小時。過量氫化鋰鋁以 2.13毫升水與〇.53耄升氫氧化鈉（15%)水解。將沉澱濾出及 以二乙醚清洗’將濾液蒸發產生161克（95%)產物如油。 4.2 (+/-)曱磺酸2-氯-6,7-二氫-5H-[1]吡啶_6_基·甲酯 藉由類似步驟2.4所述之方法及使用（ + Λ) (2_氯_6,7-二氫 -5Η_[1]峨啶-6-基）-甲醇得到產物。產物直接用於次一步驟。 4.3 (+/-) 9-(2-氣-6,7-二氫-5Η-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7-二甲 基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9_四氫-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-4-酮 藉由類似步驟N。2· 5.所述之方法，使用（+/_)甲續酸2-氣 _6,7-二氫- 5H-[1]吡啶-6-基-甲酯取代甲磺酸6,7-二氫- 5H-[1] 叶匕啶_6_基甲酯得到產物。化合物係以自由鹼形式得到。Mp. :186-187〇C。 复(表1B之化合物N。2)(+/-) 7,7-二曱基-2-(嘧啶-4-基） 9-(2 -本基-6,7_ 一 氣- 5H-[1] 口比 口定-6-基甲基）-6,7,8,9_ 四氫_ °密σ定并[l，2-a]喊唆-4-酮 將 0.22克（0.52宅莫耳）（ + /- ) 9_(2_ 氣- 6,7 -二氫- 5Η_[1]ρ比咬 6-基甲基）-7,7 -一甲基- 2- (^σ定-4-基）-6,7,8,9 -四氮-喊σ定并 83796 -52- 1303637 [1，2-ap密咬-4-酮於3毫升無水甲苯與〇·5毫升乙醇之溶液以 0.625¾升（於水中之2Μ溶液）碳酸鈉、36毫克（0.03毫莫耳） 肆（二苯膦）|巴與0.095克（0.780毫莫耳）苯基硼酸處理。在140 C授拌24小時後，加入水，將混合物以二氯甲院萃取。將 有機相乾燥及蒸發產生粗產物，其藉矽膠層析省純化，以 99/1/0.1比例之二氯甲烷/甲醇/氨溶離，產生〇1 33克以自由 鹼形式得到之純產物。Mp· : 209-21 1 °C。 复(表1B之化合物N。4)(+/-)-9-(苯并二氫哌喊-3-基甲基） -7,7-二甲基-2-(嘧啶_4_基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 _4-酮 6·1 (+/_)甲磺酸苯并二氫哌喃-3_基甲酯 類似步驟Ν° 1.3及使用（+/-)苯并二氫哌喃-3-基-甲醇（美 國專利 4,957,928、Eur. J_ Med. Chem.，198 7，22 (6)，53 9-544) 而得到產物。化合物直接用於次一步驟。 6·2 (+/-)-9-(苯并二氫哌喃-3-基曱基）-7,7-二甲基-2-(嘧啶 -4-基）_6,7,8,9_四氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 藉由類似步驟N。1.4所述之方法，使用（+/_)甲磺酸苯并二氫 略喃-3·基曱酯，得到自由鹼形式之化合物。Mp. : 84-86°C。 复(表 1B之化合物 N。5)(+/-)-9-(6,7_二氫_5H-[2]吡啶_6-基甲基）_7,7-二甲基-2-(嘧啶-4_基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并 tl，2-a]嘧啶-4-酮 7·1 (+/-)-(6,7-二氫-511-[2]。比咬-6-基）-甲醇 類似步驟1^。1.2及使用（+ /-)-6,7-二氫-5^1-[2]吡啶-6-羧酸 乙酯（類似WO 99/025 1 7專利所述之方法而製備）而得到產 83796 -53- 1303637 物，及直接用於次一步驟。 7.2 (+/-)-甲磺酸6,7-二氫_5H_[2]吡啶-6-基甲酯 類似步驟Ν° 1.3，使用得自步驟n。7.1之（+/_)-(6,7_ - 〜虱-5H- [2]吡唆-6-基）-甲醇而得到產物。化合物直接用於次— 步驟。 7.3 (+/-)-9-(6,7-二氫-5H-[2]吡啶-6-基甲基）-7,7_- m 〜甲基 -2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶同 土 藉由類似步驟N。1,4所述之方法，使用（+Λ)_甲龙 |，酸 6,7、 二氫-5Η-[2]吡啶-6_基甲酯，得到自由鹼形式之仆 ’ u佘物。 Μρ· : 169·171°(：。 .2- ULi(表 1Β 之化合物 N。6)(-HS)-9_(2,3_ 二氫-笨教 + ^ 〇夫喃 嘧啶并 暴甲基）-7,7_二甲基_2_(嘧啶_4_基）_6,7,8,9·四氣 [l，2-a]嘧啶-4-酮草酸鹽（1 : 1) 8·1 (-)-(S)-(2,3-二氫-苯并。夫喃-2-基）甲醇 羧酸 法而製 類似步驟N。1.2及使用（-)-(S)-2,3-二氫-苯并咬„南 (類似 J. Med· Chem·，1983, 26(3), 328-334所述之方 備）而得到產物，及直接用於次一步驟。 8·2甲磺酸2,3-二氫-苯并呋喃-2-基甲酯 類似步驟Ν。1.3，使用得自步驟Ν。8.1之㈠_(s)_(2二一怎 笨并呋喃-2-基）曱醇而得到產物，及直接用於次一步驟。 S·3 GHS)-9 (2,3-二氫-苯并呋喃-2-基甲基）-7,7_二甲基_2 (口密°定-4_基）-6,7,8,9_四氫-嘧啶并[l，2_a]嘧啶_4_s同草酸鹽（1 :1) 1 藉由類似步驟N。1.4所述之方法，使用甲磺酸2,3_二氮-苯 并ϋ夫喃-2-基曱酯，得到自由鹼形式之化合物，將其轉變成為 83796 -54- 1303637 草酸鹽。Μρ· : 168_170°C。[〇c]D2() = -1.4。（c = 〇.5，CH3OH)。 f例9(表IB之化合物N。7)( + /-) 9-(5-氟甲氧基_苯并二氣 哌喃-2-基甲基）-7,7-二甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9_四氫·嘧 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 9·1 (+/-)(5 -氟-8-甲氧基-3,4,4a，8a_ 四氳-2H-苯并 β哌喃-2、 基）-甲醇 類似步驟Ν。1_2及使用（ + /-)-5-氟-8-甲氧基-3,4,4a，8a-四 氫-；2H-苯并β峰喃-2_羧酸（類似美國專利5，137,901所述之方 法而製備）而得到產物。產物直接用於次一步驟。 9.2 (+/-)甲磺酸5 -氟-8-曱氧基-3,4,4a，8a-四氫-2Η-苯并β_哌 喃-2-基曱酉旨 類似步驟Ν。1.3及使用得自步驟Ν。9.1之（+/-)(5-氟-8_曱 氧基-3,4,4a，8a-四氫-2H-苯并β哌喃_2_基）_甲醇而得到產物 。產物直接用於次一步驟。 9·3 (+Λ)·9_(5-氣-8-曱氧基-苯并二氫嗓喃-2-基甲基）-7,7-二 曱基-2_(°密。定-4-基）-6,7,8,9 -四氫密σ定并[ι，2-&]^σ定-4-酮 藉由類似步驟Ν。1.4所述之方法，使用（+/_)曱磺酸5-氟 -8 -甲氧基- 3,4,4a，8a -四氫- 2Η -苯并βρρ底喃_2_基曱i旨，得到自 由驗形式之化合物。Mp. : 136-138°C。 复ΑΙΑ(表 1B之化合物N。8)(+/_) 9-(2,3_二氫·苯并[Μ]二 畊-2·基曱基）-7,7-二甲基-2_(嘧啶_4_基）_6,7,8,9-四氫σ定 并[1，2-a]嘧唆-4-酮 10·1 ( + Λ)曱磺酸2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲酯 類似步驟N。1.3及使用得自步驟Aldrich之（十/-)-(2,3_二 83796 -55- 1303637 氫-苯并[1，4]二畊-2-基）_甲醇而得到產物。產物直接用於次 一步驟。 10.2 (+/-)-9-(2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基曱基）_7,7-二甲 基·2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-4__ 藉由類似步驟N。1.4所述之方法，使用（+/-)甲磺酸2,3_二 氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲酯，得到自由鹼形式之化合物。 Mp· ·· 105-107〇C 0 宜iiJLi(表之化合物N。12) 9-(2•氟[2,3-b]吡啶-3-基-乙基） -7,7-二甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9_四氫_嘧啶并[1，2_&]嘧啶 -4-酮氫氯酸鹽（1 : 1) 11.1氟[2,3-1)]外匕11定-3-基-乙酸乙酉旨 將4毫升無水四氫呋喃中之〇·ι毫升^，丨一口一-六亞甲二 矽氮烷與1.81克（8.14毫莫耳）膦乙酸三乙酯（Aldrich)加入 0.325克（8· 14毫莫耳）氫化鈉（於礦物油中之50%懸浮液）於8 毫升無水四氫呋喃之懸浮液。所得混合物在室溫攪拌1小時 ，冷卻至0°C，及加入1克（7.4毫莫耳）氟[2,3-b]吡啶-3-酮 (依 Het· Chem· 1986 ’ 23 ’ 1465-1469)。在室溫攪拌 2 4 小時後，加入水，將混合物以二氣甲烷萃取。將有機相乾 燥及蒸發產生粗產物，其藉矽膠層析術純化，以40/60比例 之乙酸乙S旨/環己;J：完溶離，產生〇. 7 3克純產物。 11.2 2 -氟[2，3_b]吡啶-3-基-乙醇 類似步驟N。1.2及使用得自步驟Ν。11·1之氟[2,3-b]吡啶 -3-基-乙酸乙酯而得到產物。產物直接用於次一步驟。 11.3曱磺酸2-氟[2,3-b]4啶-3-基-乙酯 83796 -56- 1303637 類似步驟N° 1.3及使用得自步驟Ν。11·2之2-氟[2,3-b]P比 唆-3 -基·乙醇而得到產物。產物直接用於次一步驟。 11.4 9-(2-氟[2,3-b]吡啶-3-基-乙基）_7,7_二甲基-2-(嘧啶 _4_ 基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮氫氯酸鹽（1 : 1) 藉由類似步驟N° 1.4所述之方法，使用甲磺酸2-氟[2,3-b] 吡啶-3-基-乙酯，得到自由鹼形式之化合物，將其轉變成為 氫氯酸鹽。Mp. : 181-183°C。 t例12(表1B之化合物N。14)(+/ + 7,7-二曱基-9-(2-甲基 -6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）_2_(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四 氫-喊°定并[1，2-a],淀-4-酮 藉由類似1··例1所述之方法，使用（+/-)(2-甲基-6,7-二氫 ·5Η·[1]峨啶-6-基）-甲醇取代（+/_) (2·氯-6,7-二氫乃士⑴吡 咬-6-基）-甲醇，得到化合物如自由鹼。Mp. : 163_164°c。 描述本發明之上述式⑴化合物（其中R1為嘧啶環）之化學 結構及物理資料表列示於表1B與2B。此化合物已依照實例 之方法而製備。 在表中： (rac.)表示消旋混合物 ㈠表示左旋異構物 (+ )表示右旋異構物 (R) 表示絕對R組態 (S) 表示絕對s組態 在表1B與2B中，R1為未取代4_嘧啶環；在，，χπ欄中，在χ 表示兩個氫原子時僅顯示”Η，，； ”m，，與„η”等於1。 83796 -57- 1303637
表1B N° X Υ R2 R3 R4 R5 n Mp°C 鹽 1 Η 鍵 0> ch3 ch3 H 0 193-195 氫氣酸鹽 (1 ：1) 2 Η 鍵 (Rac.) ch3 ch3 H 0 209-211 自由鹼 3 Η 鍵 (Rac.) ch3 ch3 H 0 186-187 自由鹼 4 Η 鍵 (Rac.) ch3 ch3 H 0 84-86 自由鹼 5 Η 鍵 (R Ο- :ac·) ch3 ch3 H 0 169-171 自由驗 6 Η 鍵 0 (-: HS) ch3 ch3 H 0 168-170 草酸鹽（1 :1) 83796 58- 1303637 Νβ X Υ R2 R3 R4 R5 n Mp°C 鹽 7 Η 鍵 OCH , φσ F (Rac.) ch3 ch3 H 0 136-138 自由驗 8 Η 鍵 a：r (Rac.) ch3 ch3 H 0 105-107 自由驗 9 Η 鍵 ρσ och3 (Rac.) ch3 ch3 H 0 162-164 自由驗 10 Η 鍵 N WS) ch3 ch3 H 0 156-185 自由驗 11 Η 鍵 N (+HR) ch3 ch3 H 0 156-185 自由驗 12 Η 鍵 ch3 ch3 H 1 181-183 氮氣酸鹽 (1:1) 13 Η 鍵 〇v ch3 ch3 H 0 155-156 自由驗 14 Η 鍵 (Rac.) ch3 ch3 H 0 163-164 自由驗 59- 83796
X X1303637 R2’Y>ii^N 人 N^〇 R3-^ ⑴R4
表2B
83796 -60- 1303637 83796
-61- 1303637 N° X Υ R2 R3 R4 R5 n Mp°C 鹽 11 Η 鍵 c cy (R) H ch3 (Rac.) H 0 130-132 自由驗 12 Η 鍵 c cy (R) ch3 ch3 H 0 160-162 自由鹼 13 Η 鍵 〇0 (S) ch3 ch3 H 0 156-158 自由驗 14 Η 鍵 0 H ch3 (Rac.) H 0 177-179 自由鹼 15 Η 鍵 ^.... (S) H ch3 (Rac.) H 0 125-127 自由鹼 16 Η 鍵 (I a- Rac.) H ch3 (Rac.) H 0 161-163 自由驗 -62- 83796 1303637 測試例：本發明之醫藥劑對抗GSK3 β之抑制活性： 可使用兩種不同之協定。 在第一種協定中：7·5 μΜ預磷酸化GS1肽與10 μΜ ΑΤΡ (含3〇〇,〇〇〇〇口111之33?-八丁？）在〇8〖30存在下，於？117.5之25 mM Tris_HCl、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0·6 mM EGTA 、0.05毫克/毫升BS A緩衝液中在室溫培養1小時（總反應體 積：100微升）。 在第二種協定中：4.1 μΜ預磷酸化GS1肽與42 μΜ ATP (含26〇,〇〇〇〇?111之33?-八丁？）在〇8〖30存在下，於？116.5之8〇 mM Mes-NaOH、1 mM 乙酸錤、0.5 mM EGTA、5 mM 2-氫 硫乙醇、0.02% Tween 20、10%甘油緩衝液中在室溫培養2 小時。 將抑制劑溶於DMSO(在反應介質中之最終溶劑濃度，1%)。 反應係以100微升之25克聚磷酸（85% P205)、126毫升85% H3P〇4、H20至5 00毫升而製成，然後在使用前稀釋至1 : 100 之溶液中止。然後將一份反應混合物轉移至Whatman P8 1 陽離子交換濾器且以上述溶液清洗。以液相閃爍計數光譜 術測定加入之3 3 P放射性。 磷酸化GS-1肽具有以下之序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。 本發明化合物之GSK3p抑制活性係以IC5G表示，及化合物 之IC5〇範圍之描述為： 在表1A中為5奈莫耳至2微莫耳濃度； 在表2A中為70奈莫耳至2微莫耳濃度； 83796 -63- 1303637 在表1B中為5奈莫耳至2微莫耳濃度； 在表2B中為15奈莫耳至2微莫耳濃度。 至於實例，表1A之化合物4顯示8 nM之IC5G及表2B之化合 物8顯示1 5 nM之1C50。 測試例2 :本發明之醫藥劑對抗cdk5/p25之抑制活性： 可使用以下之協定： 0.4¾ 克/笔升 Histone H1 與 10 μΜ ATP(含 3 0〇,〇〇〇 cpm之 DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.02% Tween 20緩衝液 中在室溫培養1小時（總反應體積：1 〇〇微升）。 將抑制劑溶於DMSO(在反應介質中之最終溶劑濃度，1 %)。 反應係以25克聚磷酸（85% P2〇5)、126毫升85% Η3Ρ04、 H2〇至500毫升（在使用前稀釋至1: 100)而製成之ι〇〇微升溶 液中止。然後將一份反應混合物轉移至Whatman P8 1陽離子 父換渡裔且以上述溶液清洗。以液相閃爍計數光譜術測定 加入之33P放射性。 本t明化合物之c d k 5 / p 2 5抑制活性係以IC 5 g值表示。一般 而言，使用至少1 000倍濃度範圍之3倍連續稀釋抑制劑。 至於化合物之IC5〇範圍之描述·· 在表1A中為50奈莫耳至2微莫耳濃度； 在表2A中為>1微莫耳濃度； 在表1B中為200奈莫耳至5微莫耳濃度； 在表2B中為>1微莫耳濃度。 83796 -64- 1303637 调配例 (1 )藥錠 藉一般方法混合以 下成分且使用習知裝置壓縮。 實例1之化合物 30毫克 、结晶纖維素 60毫克 玉米澱粉 100毫克 乳糠 200毫克 硬脂酸鎂 (2)軟膠囊 4毫克 藉一般方法混合以 下成分且充填至軟膠囊中。 實例1之化合物 3〇毫克 撖欖油 300毫克 卵磷脂 (1)非經腸胃製品 2〇毫克 藉一般方法混合以 射液。 下成分而製備含於1毫升安瓶中之注 實例1之化合物 3毫克 氣化鈉 4毫克 注射用蒸德水 產業應用性 1毫升 本發明化合物具有GSK3p或GSK3p與cdk5/p25抑制活性 而且可作為預防及/或治療性處理因〇8&30或（}8艮30與 cdk5/p25之不正常活性造成之疙、广,s ^ 战之疾病（更特別是神經變性疾病 之醫藥劑之活性成分。 、两 83796 -65 -

Claims (1)

  1. I303S37104217號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年9 拾、申請專利範圍： 1· 一種式⑴表示之㈣_生物或其鹽、或其溶合物或其 水合物， 其中： R1
    X表示兩個氫原子； Y表示鍵結； R1表示2、3或4_吡$環或2、4或5_嘧啶環，此環視情況 地經C〗·4烷基、Cl·4烷氧基或鹵素原子取代； R2表示具朴4個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原 子且具有5-9個碳原子之下式雜環雙環 其中A、B、C、與D各獨立地表示碳原子或氮原子，及 W表示具有3至7個碳原子及2至〇個選自氧原子、硫原子 或氮原子之雜原子之飽和或不飽和5、6或7員環形環； R2基視情況地在一個碳原子上，或在可能時在一個氮 原子上經一或兩個選自函素原子、Ci·6烷基、羥基、Cm 烷氧基、苯環、吡啶環或_NR6R7基之原子或基取代； R3表不氫原子、Ci_6烷基、羥基、c〗·4烷氧基、或鹵素 原子； 83796-970926.doc 1303637 · R4表：,原子、烷基、Cm烷氧基、或•素原子； R 5表不^氣了 ^ ” T、^1-6烷基、d_2全鹵化烷基、Cle3鹵化烷 基、或鹵素原子； R6與R7各獨立从主—> - 卜 也表不虱原子、C卜6烷基，或R6與R7及 ， Γ 之表示P比略ϋ定環、六氫外1:咬環、六亞甲亞胺環 - 、嗎琳環、或丄* 4，、風峨畊環，此環視情況地經一或兩個 C 1 ·6烧基取代； Ρ等於1、2或3 ; Ρ等於0、1或2 ; φ Ρ等於〇或1 ; Ρ等於0 ; 在m等於0時， 在m等於1時， 在m等於2時， 在m等於3時， 及 η表示0至3 ; 其條件為，式⑴之衍生物不為：
    • =[2-(1Η-啊 _3·基）乙基]-2-m_ 基 _6,7,8,9_ 氫_4H-嘧啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮； • 9:[3-(瓜啊-3-基）丙基]_2”比咬·4_基 _6,7,8,9_ 氣4H_%咬并n，2-a]嘯淀-4-_ ; [、，（1H叫卜衣_3-基）乙基]_7-吨咬_4_基_2,3_二氫 唑并[l，2-a]嘧啶_5(1H)_酮，或 [,(Η 5丨哚-3-基）丙基]—7-吡啶_4_基-2,3_二氫 唑并[l，2-a]嘧啶_5(1Η)_酮。 .根據申„月專利軌圍第i項之。密σ定綱衍生物或其鹽、或 溶合物或其水合物’其中R1表示未取代❹基或未 83796-970926.doc -2 - 1303637 代4 -哺咬基。 3. 一種嘧啶酮衍生物，其選自由以下組成之群組·· • ( + )-(6R)-9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7-二 甲基-2-(吡啶-4-基）·6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 口定-4 - iq • (-H6S)-9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7-二 甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 17定-4 -酮 • ( + )-(6R)-9-(6,7-二氫·5Η-[1]吡啶-6-基曱基）-2-(吡 口定-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 • (+/-)-7,7-二甲基-9-(2·甲基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 0密咬-4 -酮 • ( + )-7,7-二甲基-9-(2-甲基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-2-(吡啶-4_基）-6,7,8,9·四氫-嘧啶并[l，2-a] 嘧咬-4-酮 • (-)-7,7-二甲基-9-(2-曱基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 。密淀-4 -嗣 • ( + /- )- 9- (2，3-二氫-苯弁π夫喃-2-基甲基）-7,7-二甲基 -2-(外 1：唆-4 -基）-6,7,8,9 -四氫-σ密咬并[l，2-a]哺咬-4- 酮 • 9-(氟[3,2-b]吡啶-2-基曱基）-7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基）_6,7,8,9_四氫-嘧啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮 83796-970926.doc 1303637 • 9-(苯并呋喃-2-基曱基）-7,7-二曱基-2-(吡啶-4-基） -6，7，8，9 -四氫-嘴σ定并[1，2 - a]。密淀-4 -嗣 • ( + Λ) 9-(2-氯-6,7-二氫-5H-[1]吡啶 _6_ 基甲基）-7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 嘴咬-4 -酮 Λ • ( + /-) 7,7-二曱基-2-(吡啶-4-基）-9-[2-(吡啶-4-基） -6,7-二氫-511-[1]吡啶-6-基甲基]-6,7,8,9-四氫-嘧啶 并[l，2-a]嘧啶-4-酮 • ( + /-) 7,7-二甲基-9-(2-苯基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6- · 基甲基比ϋ定-4 -基）-6,7,8,9 -四氮-口密0定并[l，2-a] 喊。定-4 -酮 • ( + /-) 7,7-二甲基-2-(吡啶-4-基）-9-[2-(吡咯啶-1-基） -6,7-二氫_511-[1]吡啶-6-基曱基]-6,7,8,9-四氫-嘧啶 并[l，2-a]。密咬-4-酮 • ( + /-) 7,7-二氟-9-(2-甲基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶 _6_基 曱基）-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9·四氫·嘧啶并[l，2-a]嘧 , 啶-4-酮 • 9-(( + H6-R)-6,7-二氫·5Η-[1]吡啶-6-基甲基）-( + /-) -7-甲基-2-(吡啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 哺唆-4 -酮 • 9 -本弁二鼠p底喃-2 -基甲基-8 -曱基-2 - 口比咬-4 -基 -6,7,8,9-四氫·。密咬并[l，2-a]哺咬-4-酮 • 9-(8-甲氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基曱基）_8_ 曱基-2-ρ比口定-4-基-6,7,8,9-四氫-口密口定并[1，2-a]哺口定 -4- 83796-970926.doc 1303637 -4 -酉同 • 9-(2，3-二氣-苯弁[1，4]二啡-2-基甲基）-8 -甲基-2-口比 口定-4-基- 6,7,8,9-四氫密咬并[l，2-a]。密咬-4-酮 • 9-(5 -甲氧基-2,3-二氮-苯弁[1，4]二啡-2-基曱基）-8_ 甲基-2 -外匕咬-4-基- 6,7,8,9 -四氫-口密σ定并[l，2-a]嘴口定 -4 -酉同 • 9_(6,7_二氫-5H-[1]吡啶-6-(R)-基甲基）-8,8_二甲基 -2 -外(：淀-4-基- 6,7,8,9 -四氫密淀并[l，2-a]^ ϋ定·4-_ • 9 -本弁 >一鼠ρ辰喃-2 -基甲基-8，8 -二甲基-2 - ρ比咬-4 -基 ） -6,7,8,9-四氫-嘴咬并[1，2-3]嘴唆-4_酮 • 9-(2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-8,8-二甲基 -2:比咬-4-基- 6,7,8,9 -四氫密咬并[l，2-a]^唆-4 -酮 • 9-(8-氟-5·曱氧基-苯并二氫哌喃-3-基甲基）-8,8-二 甲基-2· ρ比口定-4·基-6,7,8,9 -四氫-口密咬并[1，2-a]哺口定 -4 -顧J • 9-氟[3,2-b]吡啶-2-基甲基-8-曱基-2-吡啶-4-基 ^ -6,7,8,9-四氫-。密咬并[1，2-&]口密口定-4-闺 • 9-(6,7·二氫-5H-[1]吡啶-6-(R)-基曱基）-8-甲基-2-吡 口定-4-基-6,7,8,9_四氫-口密咬并[l，2-ap密咬-4-酮 • 9-(6,7-二氫_5H-[2]吡啶-6-基甲基）-8-甲基-2·吡啶 -4-基-6,7,8,9_四氫-ϋ密咬并[l，2-a]哺咬-4-酮 • 9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(S)-基甲基）-8-甲基-2-吡 啶-4-基- 6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 • 9-(6,7-二氫-5H-環戊吡畊-6-基曱基）-7,7-二甲基-2- 83796-970926.doc 1303637 口密咬-4-基- 6,7,8,9-四氫-σ密咬并[l，2-ap密唆-4-酮 • ( + /- ) 7,7 -二甲基-2-(°密 σ定-4-基）-9-(2 -苯基-6，7-二鼠 -5H-[1]吡啶-6-基曱基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 口密σ定-4 - _ • ( + /-) 9-(2-氣-6,7-二氫-5Η-[1]吡啶-6-基甲基）-7,7- ， 二甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] σ密咬-4 -酮 • (+/-)-9-(苯并二氫哌喃-3-基甲基）-7,7-二甲基-2-(嘧 啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 ） • (+/-)-9-(6,7-二氫-5H_[2]吡啶-6-基曱基）_7,7_ 二甲 基-2-(嘴σ定-4 -基）-6,7,8,9 -四氯-°密σ定并[1,2-a]17密口定 -4-酮 • (-)-(S)-9-(2,3·二氫-苯弁咬喃-2-基甲基）-7,7-二甲 基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 -4 -嗣 • (+/_) 9-(5-氟-8-甲氧基-苯并二氫口底喃-2-基甲基） 1 -7,7-二甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并 [l，2-a]。密唆-4-酮 • ( + /*) 9_(2,3_ 二鼠-苯弁[1，4]二呼-2-基甲基）-7,7·二 甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 咬-4 -酮 • ( + /- )- 9- (5 -甲氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]二 p井-2 -基甲 基）-7,7-二甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并 [1，2-a]哺咬-4-酮 83796-970926.doc 1303637 • (-)-(6S)-9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基甲基）_7,7-二 甲基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 咬-4 -酮 • ( + H6R)-9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6·基曱基）-7,7·二 曱基-2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9·四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧 啶-4-酮 • 9-(2-氟[2,3-b]吡啶-3-基乙基）-7,7-二甲基-2-(嘧啶 -4-基）-6,7,8,9-四氫-嘴。定并[l，2-a]^。定-4-酮 • 9 -苯弁ϋ夫喃-2-基曱基-7,7-二甲基-2-(。密。定-4-基） -6,7,8,9 -四氫-σ密咬并[l，2_a] 口密咬-4- _ • (+/-)-7,7_二曱基-9-(2-曱基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-基曱基）_2-(嘧啶-4-基）-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a] 。密咬-4 -酮 • 9-(8-甲氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-8-甲基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶 -4 -綱 • 9-(2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-8,8-二甲基 -2-口密咬-4_基- 6,7,8,9 -四氫密淀并[l，2-a]哺咬-4-酮 • 9 -苯弁二鼠p底喃-2 -基甲基-8 -甲基-2 -嘴咬-4 ·基 -6,7,8,9-四氫-。密咬并[1，2-&]。密咬-4-酮 • 9-(5 -氟-8-甲氧基-苯弁二氮咏喃-2-基甲基）-8 -甲基 -2-喷唆-4-基-6,7,8,9-四氫-嘴咬并[1，2_3]嘴唆-4-酮 • 9-(5 -氣-8-甲氧基-苯弁二鼠味喃-2 -基曱基）-8,8 -二 甲基-2 -口密°定-4 -基- 6,7,8,9 -四氮密口定并[l，2-a]p密口定 83796-970926.doc -7- 1303637 -4-11¾ • 9-苯弁二氣p底喃-2-基甲基-8,8-二曱基-2-p密ϋ定-4 -基 -6,7,8,9-四就-口密咬并[1，2-3]。密咬-4_酉同 • 9-(8-甲氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基） -8，8_二甲基-2- ϋ密σ定-4-基-6,7,8,9-四氮-。密σ定弁 [l，2-a]^ σ定-4-酮 • 9-(2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基）-8-曱基-2-嘧 口定-4-基- 6,7,8,9 -四氫密咬并[l，2-a]^咬-4 -嗣 • 9-(5 -甲氧基-2,3-二氫-苯弁[1，4]二啡-2-基甲基）-8_ 甲基-2-口密咬-4_基- 6,7,8,9 -四氫-嘴咬并[l，2-a] 口密口定 -4-酮 • 9-(5-甲氧基-2,3-二氫-苯并[1，4]二畊-2-基甲基） -各^-二甲基-二-口密口定-心基-^^^^-四氮-口密咬并 [1，2-a] ϋ密咬-4 -酮 • 9-(6，7-二鼠- 5Η-[1]外匕 σ定-6·(R)-基甲基）·8-甲基-2-口密 口定-4-基- 6,7,8,9 -四氫-哺咬并[l，2-a]^^-4-_ • 9-(6,7-二氫 _5H-[1]吡啶-6-(R)-基甲基）-8,8-二甲基 -2 -口密咬_4-基- 6,7,8,9 -四氫-嘴咬并[l，2-ap密咬-4-酿] • 9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(S)-基甲基）-8,8_ 二甲基 -2-。密咬-4-基-6,7,8,9-四氫-。密咬并[1，2-&]嘴淀-4-酮 • 9-亂[3,2-b] p比σ定-2-基甲基-8-曱基-2-。密咬-4-基 -6，7,8,9-四氫密咬并[1，2-a]哺咬-4-酮 • 9-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-(S)-基甲基）-8-甲基-2-嘧 口定-4-基-6,7,8,9-四氫-嘴咬并[1，2_&]。密唆-4-酮，或 83796-970926.doc 1303637 • 9-(6,7-二氫-5H-[2]吡啶-6-基甲基）_8_甲基_2_嘧啶 •4-基-6,7,8,9-四氫_嘧啶并[1，24]嘧啶_4_酮； 或其鹽、或其溶合物或其水合物。 4. 一種用於治療性處理因不正常GSK3p或GSK3p與 cdk5/P25活性造成之疾病之醫藥劑，其包含選自由根據 申明專利範圍第1至3項之式（I)表示之嘧啶酮衍生物或 其鹽、或其溶合物或其水合物組成之群組之物質作為活 性成分。 5. —種GSK30或GSK3P與cdk5/p25抑制劑，其選自由根據 申明專利範圍第1至3項之式（I)表示之痛σ定酮衍生物或 其鹽、或其溶合物或其水合物組成之群組。 6· —種根據申請專利範圍第丨至3項之化合物之用途，係用 於製備治療性處理因不正常GSK3P或GSK3p與 cdk5/p25活性造成之疾病之醫藥劑。 7 · 種根據申請專利範圍第1至3項之化合物之用途，係用 於製備治療性處理神經變性疾病之醫藥劑。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物之用途，其中神經變 性疾病係選自由以下組成之群組：阿茲海默症、帕金森 氏症、τ病症、血管痴呆；急性中風、外傷傷害；腦血 &思外、腦髏外傷、脊髓外傷；週邊神經元病；肌萎縮 外側硬化；視網膜病、或青光眼。 9, 種根據申請專利範圍第1至3項之化合物之用途，係用 於製備治療性處理非依賴胰島素糠尿病；肥胖症；躁鬱 症；精神分裂症；脫髮；戒煙；癲癇；或癌症之醫藥劑 83796-970926.doc 1303637 1 0.根據申請專利範圍第9項之用途，其中癌症為乳癌、非 小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B -細胞白血病、或病毒誘 發腫瘤。 83796-970926.doc -10-
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