KR20040087333A - 헤테로아릴 치환된 2-피리디닐 및2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체 - Google Patents

헤테로아릴 치환된 2-피리디닐 및2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미돈 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
X는 2개의 수소 원자, 또는 1개의 황 원자, 산소 원자 또는 C1-2알킬기 및 1개의 수소 원자를 나타내고;
Y는 단일 결합, 또는 임의로 치환된 에테닐렌기, 에티닐렌기 또는 메틸렌기를 나타내고;
R1은 임의로 치환된 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;
R2는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자, 및 5개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 화학식의 헤테로시클릭 비시클릭 고리를 나타내고;
R3은 수소 원자, C1-6알킬기, 히드록시기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병과 같은 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25의 비정상적인 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용되는, 상기 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.

Description

헤테로아릴 치환된 2-피리디닐 및 2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체 {HETEROARYL SUBSTITUTED 2-PYRIDINYL AND 2-PYRIMIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES}
GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 신진 대사, 분화 및 생존의 제어에 있어서 중요한 역할을 하는 프롤린 지시된 세린, 트레오닌 키나제이다. 이는 초기에 글리코겐 신타제를 포스포릴화시켜 억제시킬 수 있는 효소로 규명되었다. GSK3β는, 알츠하이머병 및 몇가지 타우 관련 병증 (tauopathy)에서 과포스포릴화되는 것으로도 밝혀진 에피토프에서 타우 단백질을 포스포릴화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일하다는 것이 이후에 인지되었다. 흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 포스포릴화는 이의 키나제 활성을 손실시키며, 이러한 억제는 신경영양 인자의 일부 효과를 매개할 수 있다는 것으로 가정하였다. 또한, 세포 생존에 관계된 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 포스포릴화는 유비퀴티닐화 의존성 프로테아솜 경로에 의한 이의 분해를 초래한다.
따라서, GSK3β 활성의 억제가 신경영양 활성을 초래할 수 있는 것으로 보인다. 실제로 GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 신경돌기 형성을 강화시키고, Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 프로아폽토시스 인자의 발현 억제를 통해 뉴런의 생존을 또한 증가시킨다. 최근의 연구는 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 포스포릴화를 증가시킨다는 것을 증명하였다. 또한, β-아밀로이드의 이러한 과포스포릴화 뿐만 아니라 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이러한 결과는 GSK3β가 알츠하이머병에 있어서 두가지 주요 병리학적 과정: 비정상적인 APP (아밀로이드 전구체 단백질) 프로세싱 및 타우 단백질 과포스포릴화간의 연결자라는 것을 강력하게 제시한다.
타우 과포스포릴화는 신경 세포골격을 불안정하게 하지만, 상기 바와 같이, GSK3β의 과도한 활성이 아폽토시스 및 안티아폽토시스 인자의 발현을 조절하여 생존에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이러한 비정상적인 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 타우 단백질의 병리학적 포스포릴화에 의해서만 기인하는 것 같지는 않다. 또한, GSK3β 활성에 있어서 β-아밀로이드 유도된 증가는 포스포릴화를 초래하여, 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에 있어서 중추 효소인 피루베이트 탈수소효소를 억제하는 것으로 제시되어 있다.
타우 단백질 키나제 2 (TPK2)로도 공지된 cdk5/p25는 중추 신경계 발달 및 특히 신경세포 이동 및 신경 돌기 증식에 필수적인 프롤린 지향된 Ser/Thr 키나제이다. cdk5는 시클린 의존성 키나제의 유사체이고 다소 편재하여 발현된다. 그의활성제 p35 (305 aa 단백질) 또는 말단 절단된 형태 p25 (208 aa, 활성에 필요하지 않은 N-말단의 프롤린 풍부 도메인이 결실됨)는 뉴런에서 선택적으로 발현되어 cdk5 키나제 활성을 본질적으로 CNS로 제한한다. cdk5는 p35 또는 p25의 부재하에서는 완전히 불활성이다. 본원에서 cdk5/p25라는 용어는 p25 및 좀 덜하지만 p35가 병리학적 과정에 연관될 수 있다는 제안에 대한 증거가 존재하기 때문에 활성 효소에 대해 사용될 것이다.
cdk5/p25의 생리학적 기질에는 DARPP-32, Munc-18, PAK1, 시냅신 1 및 가능한 경우 그밖의 다른 것들이 포함된다. 또한, cdk5/p25가 알츠하이머병에서 과포스포릴화되는 타우 단백질 에피토프를 포스포릴화한다는 것은 이제 널리 인지되어 있다. 최근에, 상승된 cdk5/p25 활성, cdk5의 잘못된 편재 및 p25 활성제의 증가가 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되었다. 흥미롭게도, 타우 단백질이 cdk5/p25에 의해 프리-포스포릴화되면, 알츠하이머병에서 과포스포릴화되는 것으로도 밝혀진, 그밖의 에피토프 상에서 GSK3β에 의한 타우의 포스포릴화가 상당히 강화된다. 또한, 알츠하이머병의 특징인 신경원섬유 농축체는 GSK3α 및 MAP 키나제가 아닌 GSK3β 및 cdk5에 대한 항혈청으로 표지되고, 또한 GSK3β 및 cdk5는 미소관과 결합되어, PKA 및 CK 뿐 아니라 GSK3β 및 cdk5 모두가 타우 단백질의 AD-유사 포스포릴화에 기여한다. 함께 취해진 이러한 결과는 GSK3β 및 cdk5/p25의 혼합 억제제가 과포스포릴화로부터 타우 단백질을 보호하는데 있어서 효율적이라는 것을 제시한다. 따라서, 이들은 타우 단백질의 비정상적인 포스포릴화와 연관된 임의의 병리학적 장애, 특히 알츠하이머병 뿐만 아니라, 그밖의 타우 관련 병증 (예를 들어, 전측두 근막 피판 치매, 피질기저핵 변성증, 피크병, 진행성 핵상 마비)의 치료에 유용할 것이다.
더욱 일반적인 면에서 cdk5/p25는 아폽토시스 및 신경퇴행과 관련이 있었다. 그의 과발현은 배양된 뉴런에서 아폽토시스를 유도하며, 뇌 조직에서 아폽토시스 세포는 cdk5에 대한 강한 면역반응성을 나타낸다. Aβ(1-42)을 비롯한 신경독성 제제, 뉴런의 손상, 국소빈혈 또는 성장 인자 퇴행은 cdk5/p25의 활성 및 잘못된 편재성, cdk5 기질의 비정상적인 포스포릴화, 세포 골격 붕괴 및 세포 사멸을 이르게 한다. 또한, cdk5/p25에 의한 포스포릴화는 DARPP-32를 단백질 키나제 A의 억제제로 변형시켜 선조체에서의 신호 도입을 감소시키는데, 이는 파킨슨병과 명백한 관련을 갖는다. 또한, ALS에서 cdk5의 역할은 신경미세섬유를 포스포릴화시킬 수 있는 이의 능력을 기반으로 제안되어 왔다. 보다 최근에는, cdk5의 탈조절이 근위축성 측삭 경화증의 마우스 모델에서 검출되었다.
전적으로, 이러한 실험적인 관찰은 GSK3β 억제제를 신경병리학적 결과 및 알츠하이머병과 연관된 인지력 및 주의력 결핍 뿐만 아니라 그밖의 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 치료에 적용될 수 있다는 것을 의미한다. 이것은 파킨슨병, 타우 관련 병증 (예를 들어, 전측두 근막 피판 치매, 피질기저핵 변성증, 피크병, 진행성 핵상 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 그밖의 치매; 급성 뇌졸중 및 그밖의 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 및 녹내장을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 GSK3β 억제는 그밖의 질환, 예를 들어 인슐린 비의존성 당뇨병 (예를들어, II형 당뇨병) 및 비만증; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇가지 바이러스-유도된 종양과 같은 암의 치료에 사용할 수 있다.
GSK3β 및 cdk5/p25 모두 뉴런 세포에서 아폽토시스의 유도에서 중요한 역할을 하기 때문에, 이러한 두 효소를 조합하여 얻어지는 억제는 알츠하이머병 및 상기한 그밖의 타우 관련 병증 뿐만 아니라, 다수의 신경퇴행성 장애, 특히 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증; 혈관성 치매를 비롯한 그밖의 치매; 급성 뇌졸중 및 그밖의 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 및 녹내장의 치료에 사용될 수 있다.
또한 혼합된 TPK1/TPK2 억제제는 금연 및 그밖의 금단 증후군, 간질과 같은 그밖의 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 GSK3β 단독의 비정상적인 활성에 의해 또는 GSK3β 및 cdk5/p25의 조합된 영향에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방용 및(또는) 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 비정상적인 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25 활성에 의해 유발된 질환, 더 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 예방 및(또는) 치료할 수 있는 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 발명자들은 GSK3β에 대한 프로세싱 억제 활성을 갖는 화합물을 확인하였다. 그 결과로서, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물이 원하는 활성을 갖고, 상기한 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 활성 성분으로서 유용하다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그들의 용매 화합물 또는 수화물을 제공한다.
식 중,
X는 2개의 수소 원자, 1개의 황 원자, 1개의 산소 원자, C1-2알킬기 또는 1개의 수소 원자를 나타내고;
Y는 단일 결합, 또는 C1-6알킬기, 히드록시기 또는 C1-4알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 에테닐렌기, 에티닐렌기 또는 메틸렌기를 나타내고;
R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내며, 여기서 고리는 C3-6시클로알킬기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 벤질기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
R2는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 5개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 화학식(여기서, A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, W는 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자와 같은 2개 내지 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화된 5, 6 또는 7원의 시클릭 고리를 나타냄)의 헤테로시클릭 비시클릭 고리를 나타내며; 여기서 R2기는 탄소 원자 또는, 경우에 따라, 질소 원자 상에서 할로겐 원자, C1-6알킬기, 히드록시기, C1-4알콕시기, 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 -NR6R7기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 원자 또는 기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, C1-6알킬기, 히드록시기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-2퍼할로겐화 알킬기, C1-3할로겐화 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기, 벤질기, 벤젠 고리를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 헥사메틸렌이민 고리, 모르폴린 고리 또는 피페라진 고리를 나타내며, 여기서 고리는 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 임의로 치환되고;
m이 0일 때, p는 1, 2 또는 3이고,
m이 1일 때, p는 0, 1 또는 2이고,
m이 2일 때, p는 0 또는 1이고;
m이 3일 때, p는 0이고;
n은 0 내지 3을 나타내며;
단, 화학식 I의 유도체는
·9-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온;
·9-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온;
·1-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-5(1H)-온, 또는
·1-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-7-피리딘-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-5(1H)-온이 아니다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 화학식 I의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약을 제공한다. 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적인 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25 활성에 의해 유발된 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용되는 상기 의약, 및 신경퇴행성 질환 및 추가로 그밖의 질환, 예를 들어 인슐린 비의존성 당뇨병 (예를 들어, II형 당뇨병) 및 비만증;조울증; 정신분열증; 탈모증; 금연 및 그밖의 금단 증후군, 간질; 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇가지 바이러스-유도된 종양과 같은 암의 예방 및(또는) 치료에 사용되는 상기 의약을 제공한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태로서, 질환이 신경퇴행성 질환이고, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 타우 관련 병증 (예를 들어, 전측두 근막 피판 치매, 피질기저핵 변성증, 피크병, 진행성 핵상 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 그밖의 치매; 급성 뇌졸중 및 그밖의 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 및 녹내장으로부터 선택된 것인 상기 의약, 및 하나 이상의 제약 첨가제와 함께 활성 성분으로서 상기 물질을 함유하는 제약 조성물의 형태인 상기 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 피리미돈 유도체 및 그의 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 활성 성분으로서 포함하는 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25 활성의 억제제를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질의 예방적 및(또는) 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료 방법; 및 상기 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-6알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기 등을 나타내고;
에테닐렌기는 화학식:의 2가 기를 나타내고;
에티닐렌기는 화학식:의 2가 기를 나타내고;
C1-4알콕시기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시기, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 나타내고;
C1-2퍼할로겐화 알킬기는 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기, 예를 들어 CF3또는 C2F5를 나타내고;
C1-3할로겐화 알킬기는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알킬기를 나타내고;
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
이탈기는 쉽게 분리되고 치환될 수 있는 기를 나타내며, 그러한 기는 예를 들어 토실옥시, 메실옥시, 브로마이드 등일 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 염 형태일 수 있다. 염의 예로는 산성 기가 존재할 경우, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염; 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민과 같은 암모니아 및 아민의 염; 또는 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 산성 화합물의 염기-부가 염은 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.
염기성 기가 존재할 경우, 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산과의 염; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 락트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 니코틴산 및 살리실산과 같은 유기산과의 염; 또는 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다.
염기성 화합물의 산-부가 염은, 적합한 산을 함유하는 알콜 수용액에 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 단리시키는 것을 비제한적으로 포함하는 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해, 또는 유리 염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 (이러한 경우, 염은 직접적으로 분리하거나, 제2 유기 용매를 이용하여 침전시키거나, 용액을 농축하여 수득할 수 있음) 제조한다. 산-부가 염을 제조하기 위해 사용할 수 있는 산에는 바람직하게는 유리 염기와 조합할 때 제약학적으로 허용가능한 염, 즉 그의 음이온이 염의 제약 투여량으로 동물 생체에 비교적무해한 염을 생성하여 유리 염기의 고유한 이점이 음이온에 의한 부작용에 의해 손상되지 않게 하는 산이 포함된다. 염기성 화합물의 의약적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 산-부가 염이 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 화학식 I의 피리미돈 유도체 및 그의 염 이외에, 그의 용매화물 및 수화물이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 상기 화학식 I의 피리미돈 유도체는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체 화학에 관해서, 이들은 독립적으로 (R) 및 (S) 배위 중 어느 하나일 수 있으며, 피리미돈 유도체는 광학 이성질체와 같은 입체이성질체, 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 임의의 순수한 형태의 입체이성질체, 입체이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예를 하기 표 1A, 2A, 1B 및 2B에 나타낸다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 화합물에 의해 제한되지 않는다.
화학식 I에 의해 나타낸 본 발명의 바람직한 화합물은 또한
(1) R1이 C1-2알킬기, C1-2알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 3- 또는 4-피리딘 고리, 더 바람직하게는 4-피리딘 고리 또는 4- 또는 5-피리미딘 고리, 더 바람직하게는 4-피리미딘 고리를 나타내고(거나);
(2) X가 2개의 수소 원자, 1개의 산소 원자, C1-2알킬기 또는 1개의 수소 원자를 나타내고;
(3) Y가 단일 결합, 또는 C1-3알킬기 또는 히드록시기로부터 선택되는 1개또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고(거나);
(4) R2가 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 5개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 하기 화학식(여기서, A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, W는 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자와 같은 2개 내지 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화된 5, 6 또는 7원의 시클릭 고리를 나타냄)의 헤테로시클릭 비시클릭 고리를 나타내며; 여기서 R2기는 탄소 원자 또는, 경우에 따라, 질소 원자 상에서 할로겐 원자, C1-6알킬기, 히드록시기, C1-4알콕시기, 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 -NR6R7기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 원자 또는 기에 의해 임의로 치환되며;
단, R1이 피리딘 고리이고 R2가 인돌 고리인 경우에, R3, R4 및 R5는 수소 원자를 나타내지 않고 (m + p)는 1 또는 2가 아닌 화합물을 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 또한
(1) R1이 비치환된 4-피리딘 고리 또는 4-피리미딘 고리를 나타내고(거나);
(2) X가 2개의 수소 원자를 나타내고(거나);
(3) Y가 단일 결합을 나타내고(거나);
(4) R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-2알킬기를 나타내고(거나);
(5) ·R2가 화학식(여기서, A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, T 및 U는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 헤테로원자, 예컨대 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고, s는 0 또는 1임)의 헤테로시클릭 비시클릭 고리이거나; 또는
·R2가 화학식(여기서, A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, T 및 U는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 헤테로원자, 예컨대 산소 원자 또는 황 원자를 나타냄)의 헤테로시클릭 비시클릭 고리이거나; 또는
·R2에 의해 나타내어지는 헤테로시클릭 고리가 화학식(여기서, A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, T 및 U는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 헤테로원자, 예컨대 질소 원자를 나타냄)의 헤테로시클릭 비시클릭 고리이며,
단, R1이 피리딘 고리이고 R2가 인돌 고리인 경우에, R3, R4 및 R5는 수소 원자를 나타내지 않고 (m + p)가 1 또는 2가 아니며;
바람직하게는 R2가 시클로펜타피라진; 6,7-디히드로시클로펜타피라진; 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란; 1,4-벤조디옥산; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신; 크로만; 이소크로만; 퀴녹살린; 퀴나졸린; 푸로피리딘; 피린딘 또는 6,7-디히드로피린딘기; 바람직하게는 6,7-디히드로시클로펜타피라진, 6,7-디히드로피린딘, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 크로만, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 또는 푸로피리딘기를 나타내는 화합물, 더 바람직하게는 R1, X, Y, R3, R4 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
R1이 피리딘 고리인 화학식 I로 나타낸 본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기 표 1A의 화합물이 포함된다:
번호 1. (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 2. (-)-(6S)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 3. (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 4. (+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 5. (+)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 6. (-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]-피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 7. (+/-)-9-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 8. 9-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 9. 9-(벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 10. (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 11. (+/-) 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-9-[2-(피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸]-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 12. (+/-) 7,7-디메틸-9-(2-페닐-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 13. (+/-) 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-9-[2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸]-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 14. (+/-) 7,7-디플루오로-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 15. 9-((+)-(6-R)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-(+/-)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
R1이 피리딘 고리인 화학식 I로 나타낸 본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기 표 2A의 화합물이 포함된다:
번호 1. 9-크로만-2-일메틸-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 2. 9-(8-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 3. 9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 4. 9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 5. 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 6. 9-크로만-2-일메틸-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 7. 9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 8. 9-(8-플루오로-5-메톡시-크로만-3-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 9. 9-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 10. 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 11. 9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 12. 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(S)-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
R1이 피리미딘 고리인 화학식 I로 나타낸 본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기 표 1B의 화합물이 포함된다:
번호 1. 9-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 2. (+/-) 7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-9-(2-페닐-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 3. (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 4. (+/-)-9-(크로만-3-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 5. (+/-)-9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 6. (-)-(S)-9-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 7. (+/-) 9-(8-플루오로-5-메톡시-크로만-3-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 8. (+/-) 9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 9. (+/-)-9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 10. (-)-(6S)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 11. (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 12. 9-(2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 13. 9-벤조푸란-2-일메틸-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 14. (+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
R1이 피리미딘 고리인 화학식 I로 나타낸 본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기 표 2B의 화합물이 포함된다:
번호 1. 9-(8-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 2. 9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 3. 9-크로만-2-일메틸-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 4. 9-(5-플루오로-8-메톡시-크로만-2-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 5. 9-(5-플루오로-8-메톡시-크로만-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 6. 9-크로만-2-일메틸-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 7. 9-(8-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 8. 9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 9. 9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 10. 9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 11. 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 12. 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 13. 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(S)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 14. 9-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 15. 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(S)-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
번호 16. 9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 상기한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이러한 화합물은, 예를 들어 하기에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
제조 방법
상기한 화학식 I의 피리미돈 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, p, m 및 n의 정의는 화학식 I의 화합물에 대해 이미 기재된 바와 같음)
상기 화학식 III에 의해 표현된 피리미디논 유도체 (여기서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)를 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N,N-디메틸아세트아미드 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 0 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서 보통 대기하에 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 반응시킨 후에, 화학식 II의 화합물 (여기서, R2, X, Y 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 브로마이드 또는 메실옥시기를 나타냄)와 첨가 반응시켜 상기한 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 II의 화합물은 시판되고 있거나 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들면, 화학식 II의 화합물은 US5,559,256에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
또다른 예로서,
·X가 2개의 수소 원자를 나타내고,
·L이 이탈기를 나타내고,
·n이 1이고,
·Y가 단일 결합을 나타내고,
·R2가 화학식의 헤테로시클릭 비시클릭 고리를 나타내는
화학식 II의 화합물은 US4,957,928 또는 US5,137,901에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있거나; 또는
R2가 화학식(여기서, A, B, C 및 D는 상기 정의된 바와 같고, T 및 U가 각각의 탄소 원자를 나타내고, s가 0임)의 헤테로시클릭 비시클릭 고리를 나타내는 화학식 II의 화합물은 W099/02517에 기재된 방법 또는 하기 반응식 2와 유사하게 제조할 수 있다.
반응식 2에 기재된 방법에 따라, 화학식 XI의 이산을 예를 들면 알콜계 용매, 예컨대 에탄올 중의 티오닐 클로라이드의 작용에 의해 먼저 에스테르화시키고, 이어서 탄산칼슘의 존재하에 수소화붕소나트륨의 작용에 의해 즉시 환원시켜 화학식 X의 화합물을 수득한다. 화학식 X의 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜 화학식 IX의 화합물의 상응하는 이염화물을 수득하고, 이어서 용매, 예컨대 에탄올 중에서 디에틸말로네이트의 소듐 2가 음이온 유도체와 반응시킴으로써 화학식 VIII의 디에스테르로 형질전환시킨다. 화학식 VIII의 화합물을 알콜계 용매, 예컨대에탄올 중의 농축 수산화칼륨의 작용에 의해 이어서 비누화시키고, 농축 염화수소산의 첨가에 의해 중화시키고, 가열에 의해 탈카르복실화시키고, 이어서 에탄올 중의 염화수소산의 용액으로 처리함으로써 에스테르화시켜 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 당업자에게 잘 공지된 방법, 예컨대, 효소적 방식 또는 화학 분리를 사용하여 화학식 VII의 에스테르를 그의 거울상 이성질체로 분리할 수 있다.
용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 예를 들면 수소화알루미늄리튬을 사용하여 화학식 VII의 에스테르를 화학식 VI의 알콜로 이어서 환원시킬 수 있다. 히드록시기를 이탈기로 전환한다. 예를 들면, 알콜을 용매, 예컨대 디옥산 중의 트리페닐포스핀 디브로마이드와 반응시켜 L이 브롬 원자를 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득한다.
하기 화학식 III의 화합물을 반응식 3에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다.
(상기 반응식에서, R1, R3, R4, R5, p 및 m의 정의는 상기된 바와 같음)
이 방법에 따라, R1 및 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고 R이 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸인 화학식 IV의 3-케토에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시킨다. 반응을 탄산칼륨의 존재하에 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올계 용매 중에서 또는 용매 없이 25 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서 보통 대기하에 수행할 수 있다.
별법으로, 화학식 III의 화합물 (여기서, R5는 수소 원자를 나타냄)을 할로겐화시켜 화학식 III의 화합물 (여기서, R5는 브롬 원자 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자를 나타냄)을 수득할 수 있다. 반응을 아세트산 또는 프로피온산과 같은 산성 매질에서 브로모숙신이미드 또는 클로로숙신이미드, 또는 브롬의 존재하에 수행할 수 있다.
또한, 화학식 III의 화합물 (여기서, R5는 불소 원자를 나타냄)은 문헌[Tetrahedron Letters, Vol. 30, N°45, pp 6113-6116, 1989]에 기재된 방법과 유사하게 수득할 수 있다.
화학식 V 또는 IV의 화합물은 시판되고 있거나 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 IV의 화합물 (여기서, R1은 C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리를 나타냄)은 C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 이소니코틴산 또는 피리미딘-4-카르복실산을 상응하는 말론산 모노에스테르와 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에 테트라히드로푸란과같은 용매 중에서 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 화학식 I의 또다른 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다.
상기 반응에서, 관능기의 보호 또는 탈보호가 때때로 필요할 수 있다. 적합한 보호기 Pg는 관능기의 종류에 따라 선택될 수 있고, 문헌에 기재된 방법을 적용할 수도 있다. 보호기, 보호 및 탈보호 방법의 예는 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에서 제공된다.
본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적인 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25 활성에 의해 유발된 질환, 보다 특히 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 예방 및(또는) 치료할 수 있는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 타우 관련 병증 (예를 들어, 전측두 근막 피판 치매, 피질기저핵 변성증, 피크병, 진행성 핵상 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 그밖의 치매; 급성 뇌졸중 및 그밖의 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 및 녹내장; 및 그밖의 질환, 예를 들어 인슐린 비의존성 당뇨병 (예를 들어, II형 당뇨병) 및 비만증; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 금연 및 그밖의 금단 증후군, 간질; 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇가지 바이러스-유발 종양과 같은 암의 예방용 및(또는) 치료용 의약을 제조하기 위한 활성 성분으로서도 유용하다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 포유동물 유기체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25의 비정상적인 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환 및 상기한 질환들의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 상기한 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그들의 용매 화합물 및 그들의 수화물로 구성된 군으로부터 선택된 물질을 사용할 수 있다. 물질은 그 자체로 본 발명의 의약으로서 투여될 수 있지만, 활성 성분으로서 상기한 물질, 및 하나 이상의 제약 첨가제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 상기한 물질을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물에 상기한 질환의 치료를 위한 다른 의약의 활성 성분을 보충할 수 있다. 제약 조성물의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 임의의 제제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 과립제, 미세 과립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제, 액제 등과 같은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 주사제, 점적 주입제, 경피 제제, 경점막 제제, 점비액, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조된 제제의 형태와 같은 분말 제제로서 제조될 수 있고, 사용 직전에 생리 식염수와 같은 적합한 수성 매질에 용해시킴으로써 사용될 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방성 방출 제제는 뇌내에 직접적으로 투여될 수 있다.
제약 조성물의 제조를 위해 사용되는 제약 첨가제의 유형, 활성 성분에 대한 제약 첨가제의 함량비 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적합하게 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질은 제약 첨가제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 제약 첨가제는 활성 성분의 중량을 기준으로 하여 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비로 혼입할 수 있다.
고체 제약 조성물의 제조에 사용되는 부형제의 예로는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 조성물의 제조를 위하여, 물 또는 식물성 오일과 같은 통상적인 불활성 희석제를 사용할 수 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에, 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 만들어진 캡슐에 충전될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예에는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레에이트, 레시틴 등이 포함된다. 좌제에 사용되는 염기 물질의 예로는 카카오 버터, 에멀젼화된 카카오 버터, 라우르산 지질, 위텝솔 (witepsol)을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량 및 회수는 특별하게 제한되지 않으며, 예방 및(또는) 치료 목적, 질환의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 중증도 등과 같은 상태에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여되는 일일투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있고, 투여량은 하루 한 번 또는 부분으로 나누어 여러 번, 또는 며칠에 한 번 투여될 수 있다. 의약을 주사제로서 사용할 경우, 바람직하게는 일일 투여량 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)으로 연속적으로 또는 간헐적으로 성인에게 투여할 수 있다.
화학적 실시예
본 발명은 하기의 일반적인 실시예를 참고로 더욱 구체적으로 설명될 것이지만, 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되지는 않는다.
파트 A-R1 = 피리딘 고리 (표 1A 및 2A)
실시예 1(표 1A의 화합물 번호 1) (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2a]피리미딘-4-온
1.1: 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2a]피리미딘-4-온
에탄올 60 ml 중의 에틸 3-(4-피리딜)-3-옥소프로피오네이트 5.9 g (30.55 mmol), 5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘아민 모노히드로클로라이드 (US 특허 제4,262,122호에 유사하게 제조함) 5.0 g (30.55 mmol) 및 탄산칼륨 6.33 g (45.82 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각한 현탁액을 여과하고, 용매를 증발로 제거하였다. 수득한 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 생성물 6.30 g (80％)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. Mp.: 152-154 ℃.
1.2: (-)-(6R,5R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥사-3-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0<1,5>]데크-4-일]-메타논
무수 디메틸포름아미드 85 ml 중의 (+/-)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 (WO 99/02517과 유사하게 제조함) 12 g (73.56 mmol)의 현탁액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 13.36 g (82.39 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. (-)-10,2-캄포르술탐 (플루카 (Fluka)) 15.84 g (73.56 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 11.2 g (73.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전 고형물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시키고, 생성물 20.8 g (79％)을 백색 고형물로서 수득하였다. Mp.: 270-272 ℃. [α]D 20= -151° (c=1, CHCl3).
1.3: (+)-(6R)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산
테트라히드로푸란/물 (비율 2:1) 300 ml 중의 (-)-(6R,5R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥사-3-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0<1,5>]데크-4-일]-메타논 20.6 g (57.15 mmol)의 용액에 수산화리튬 2.88 g (68.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 아세트산을 사용하여 수상을 pH 6으로 산성화시켰다. 수득한 침전물을 여과해내고, 건조시켜 백색 고형물 7.5g (81 ％)을 수득하였다. Mp.: 236-237 ℃. [α]D 20= +5.4° (c=0.5, 디메틸포름아미드).
1.4: (+)-(6R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올
아르곤 하에 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중의 (+)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 3.26 g (20 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 1.14 g (30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 물 4.56 ml 및 수산화나트륨 (15％) 1.14 ml로 가수분해하였다. 침전물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 증발시켜 생성물 2.88 g (97％)을 오일로서 수득하였다. [α]D 20= +6.2° (c=0.75, CH2Cl2).
1.5: 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 50 ml 중의 (+)-(6R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올 895 mg (6 mmol)의 용액에 -15 ℃에서 트리에틸아민 0.918 ml (6.6 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.465 ml (6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르 1.4 g (100％)을 수득하였다.
1.6: (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.51 g (2 mmol)의 현탁액을 수소화나트륨 (광유 중에서 50％ 현탁액) 96 mg (2 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중의 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르 0.455 g (2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올/디에틸 아민 (비율 98/2/0.2)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.383 g을 수득하였다. Mp: 182-184 ℃. [α]D 20= +9.15° (c=0.5, CH2Cl2).
실시예 2(표 1A의 화합물 번호 2) (-)-(6S)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
2.1:실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 단계 1.2에서의 (-)-10,2-캄포르술탐 대신 (+)-10,2-캄포르술탐 (플루카)을 사용하여, 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. Mp.: 182-185 ℃. [α]D 20= -6.6° (c=0.5, CH2Cl2)
실시예 3(표 1A의 화합물 번호 3) (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
3.1: 2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
에탄올 60 ml 중의 에틸 3-(4-피리딜)-3-옥소프로피오네이트 8.98 g (46.5 mmol) 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 디히드로클로라이드 (문헌 [J. Org. Chem. 1955, 20, 829]에 따라 제조함) 8.0 g (46.5 mmol) 및 탄산칼륨 19.3 g (139.5 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시켜 생성물 8.0 g (75％)을 백색 분말로서 수득하였다. Mp: 219 ℃.
3.2: (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.46 g (2 mmol)의 현탁액을 수소화나트륨 (광유 중에서 50％ 현탁액) 96 mg (2 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중의 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르 0.455 g (2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 (비율 90/10/1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.373 g을 수득하였다. Mp: 174-175℃. [α]D 20= +10.5° (c=1, CH2Cl2).
실시예 4(표 1A의 화합물 번호 4) (+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]-피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (+/-)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 대신에 (+/-) 2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산을 사용하여, 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. Mp.: 140-141 ℃.
실시예 5(표 1A의 화합물 번호 5) (+)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]-피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
(+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]-피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 번호 4) 180 mg (0.45 mmol)을 헵탄/에탄올/디에틸아민 (비율 85/15/0.1)으로 용리하는 키랄 분취 HPLC (CHIRALCEL OD 250 x 20)에 의해 분리하여 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.071 g을 수득하였다. tR: 12.48 분. Mp: 94-96 ℃. [α]D 20= +6.79° (c=0.5, CH2Cl2).
실시예 6(표 1A의 화합물 번호 6) (-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]-피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
(+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]-피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 번호 4) 180 mg (0.45 mmol)을 헵탄/에탄올/디에틸아민 (비율 85/15/0.1)으로 용리하는 키랄 분취 HPLC (CHIRALCEL OD 250 x 20)에 의해 분리하여 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.075 g을 수득하였다. tR: 17.25 분. Mp: 94-96 ℃. [α]D 20= -5.61° (c=0.5, CH2Cl2).
실시예 7(표 1A의 화합물 번호 7) (+/-)-9-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.51 g (2 mmol)의 현탁액을 수소화나트륨 (광유 중에서 50％ 현탁액) 96 mg (2 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중의 (+/-) 2-요오도메틸-2,3-디히드로-벤조푸란 (문헌 [Synthesis 1997, (1), 23-25]에 따라 제조함) 0.52 g (2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올/암모니아 (비율 99/1/0.1 내지 98/2/0.2)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여,유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.171 g을 수득하였다. Mp: 147-149 ℃.
실시예 8(표 1A의 화합물 번호 8) 9-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
8.1: 메탄술폰산 푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸 에스테르
생성물을 단계 1.5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 푸로[3,2-b]피리딘-2-일-메탄올 (US 5,559,256 또는 EP 580402)을 사용하여 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
8.2: 9-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
단계 1.6에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메탄술폰산 푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸 에스테르를 사용하여, 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 170-171 ℃.
실시예 9(표 1A의 화합물 번호 10) (+/-)-9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
9.1: (+/-) (2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올
아르곤 하에 무수 테트라히드로푸란 50 ml 중의 (+/-) 2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 (WO 99/02517에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함) 1.83 g (9.26 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 0.52 g (13.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 물 2.13 ml 및 수산화나트륨 (15％) 0.53 ml로 가수분해하였다. 침전물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 증발시켜 생성물 1.61 g (95％)을 오일로서 수득하였다.
9.2: (+/-) 메탄술폰산 2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일-메틸 에스테르
생성물을 단계 1.5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (+/-) (2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올을 사용하여 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
9.3: (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
단계 1.6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (+/-) 메탄술폰산 2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일-메틸 에스테르를 사용하여 생성물을 수득하였다. 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 180-181 ℃.
실시예 10(표 1A의 화합물 번호 11) (+/-) 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-9-[2-(피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸]-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 톨루엔 3 ml 및 에탄올 0.5 ml 중의 (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.22 g (0.521 mmol)의 용액에 탄산나트륨 0.625 ml (물 중에서 2 M 용액), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 36 mg (0.03 mmol) 및 피리딘-4-보론산 0.096 g (0.781 mmol)으로 처리하였다. 24 시간 동안 140 ℃에서 교반한 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올/암모니아 (비율 99/1/0.1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.049 g을 수득하였다. Mp: 170-171 ℃.
실시예 11(표 1A의 화합물 번호 13) (+/-) 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-9-[(2-피롤리딘-1-일-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)]-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 피롤리딘 20 ml 중의 (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.2 g (0.474 mmol)의 용액에 탄산세슘 0.216 g (0.664 mmol), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 8.85m g (0.142 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 6.5 mg (0.07 mmol)으로 처리하였다. 환류 하에 24 시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올/암모니아 (비율 99/1/0.1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.184 g을 수득하였다. Mp: 170-171 ℃.
실시예 12(표 1A의 화합물 번호 14) (+/-) 7,7-디플루오로-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (1:2)
12.1: 5,5-디플루오로-1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘아민
생성물을 US 특허 제4,262,122호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2,2-디플루오로-1,3-프로판디아민 (문헌 [Tetrahedron (1994) 50 (29), 8617-8632])을 사용하여 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
12.2: 7,7-디플루오로-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
생성물을 단계 3.1과 유사한 방법으로 단계 12.1로부터의 5,5-디플루오로-1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘아민을 사용하여 수득하였다. Mp: 239-240 ℃.
12.3: (+/-) 7,7-디플루오로-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (1:2)
생성물을 단계 1.6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 화합물이 유리 염기 형태로 생성되고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. Mp: 236-238 ℃.
실시예 13(표 1A의 화합물 번호 15) 9-((+)-(6-R)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
13.1: 5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘아민 히드로클로라이드
메탄올 50 ml 중의 2-메틸-1,3-프로판디아민 히드로클로라이드 (문헌 [Tetrahedron (1994) 50 (29), 8617-8632]) 6.7 g (41.6 mmol)을 함유한 용액에 메탄올 (1 mmol/ml) 중의 소듐 메틸레이트의 용액 83 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 구아니딘 히드로클로라이드 3.97 g (41.6 mmol)을 처리하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
13.2: (+/-)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2a]피리미딘-4-온
생성물을 단계 3.1과 유사한 방법으로 단계 13.1로부터의 중간체를 사용하여 수득하였다.
13.3: 9-((+)-(6-R)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
생성물을 단계 1.6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (+/-)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온을 사용하여 수득하였다. 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 156-157 ℃.
실시예 14(표 2A의 화합물 번호 10) 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
14.1: 8-메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
에탄올 50 ml 중의 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 6 g (31.0 mmol), 6-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민 히드로클로라이드 (문헌[J. Org. Chem., 20, 1955, 829-838]에 따라 제조함) 4.6 g (31.0 mmol) 및 탄산칼륨 6.44 g (46.0 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발로 제거하였다. 수득한 잔사를 물로 처리하고, 침전물을 여과로 회수하여 생성물 3.85 g (51 ％)을 수득하였다. Mp.: 245-247 ℃.
14.2: 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 디메틸포름아미드 3 ml 중의 8-메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.15 g (0.62 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중에서 60％ 현탁액) 0.032 g (0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸 에스테르 0.184 g (0.81 mmol)을 첨가하고, 85 ℃에서 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 트리클로로메탄/메탄올 (90/10)로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 에틸아세테이트/에탄올 (비율 100/0 내지 74/26)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 형태의 화합물 0.14 g (60％)을 수득하였다. Mp.: 164-166 ℃.
실시예 15(표 2A 중의 화합물 번호 5) 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
15.1: 8,8-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
에탄올 80 ml 중의 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 7.68 g (39.8 mmol), 6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민 히드로브로마이드 (문헌 [Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59, 573-587]에 따라 제조함) 7.9 g (37.9 mmol) 및 탄산칼륨 11 g (79.5 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발로 제거하였다. 수득한 잔사를 물로 처리하고, 침전물을 여과로 회수하여 생성물 3.21 g (33％)을 수득하였다.
15.2: 9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 디메틸포름아미드 5 ml 중의 8,8-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.226 g (0.88 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중에서 60％ 현탁액) 0.040 g (0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸 에스테르 0.20 g (0.88 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 냉각하고, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 트리클로로메탄/메탄올 (90/10)로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 에틸아세테이트/에탄올 (비율 100/0 내지 70/20)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 형태의 화합물 0.197 g (58％)을 수득하였다. Mp.: 202-204℃.
본 발명을 설명하는, R1이 피리딘 고리인 상기한 화학식 I의 화합물에 대한 화학적 구조 및 물리적 데이타의 목록을 표 1A 및 2A에 제공한다. 화합물을 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
표에서,
(rac.)는 라세미 혼합물을 의미하고,
(-)는 좌선성 이성질체를 의미하고,
(+)는 우선성 이성질체를 의미하고,
(R)은 절대 R 배위를 의미하고,
(S)는 절대 S 배위를 의미한다.
표 1A 및 2A에서, R1은 비치환된 4-피리딘 고리 (4-py)이고; 칼럼 "X"에서, X가 2개의 수소 원자를 나타내는 경우에 단지 "H"만 지시되고, 하기 화학식 I의 화합물의 경우에 "m" 및 "p"는 1이다.
<화학식 I>
<화학식 I>
파트 B-R1 = 피리미딘 고리 (표 1B 및 2B)
실시예 1(표 1B의 화합물 번호 1) 9-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
1.1: 7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
메탄올 60 ml 중의 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE2705582에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함) 5.15 g (26.52 mmol), 5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘아민 모노히드로클로라이드 (US 특허 제4,262,122호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함) 4.34 g (26.52 mmol) 및 탄산칼륨 3.66 g (26.5 mmol)을 함유한 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과로 회수하고, 건조시켜 생성물 4.86 g (71 ％)을 수득하였다. Mp.: 194-196 ℃.
1.2: (6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일)-메탄올
무수 테트라히드로푸란 90 ml 중에 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (W099/02517에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함) 4.5 g (23.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 수소화알루미늄리튬 1.33 g (35.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 100 ml로 0 ℃에서 희석하고, 과량의 황산나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 추가로 고형물인 황산나트륨을 첨가하고, 유기상을 여과하여 염을 제거하였다. 용매를 증발 건조시켜 생성물 3.3 g (94％)을 오일로서 수득하였다.
1.3: 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 15 ml 중의 (6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일)-메탄올 1.3 g (8. 7 mmol)의 용액에 -15 ℃에서 트리에틸아민 1.33 ml (9.52 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.74 ml (9.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜 메탄술폰산6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일메틸 에스테르 1.73 g (88％)을 수득하였다.
1.4: 9-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.5 g (1.94 mmol)의 현탁액을 수소화나트륨 (광유 중에서 50％ 현탁액) 155 mg (3.89 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 40 분 동안 50 ℃에서 교반하였다. 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중의 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일메틸 에스테르 0.888 g (3.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올 (비율 100/1 내지 95/5)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 80 mg을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. Mp: 193-195 ℃.
실시예 2(표 1B의 화합물 번호 11) (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
2.1: (-)-(6R,5R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥사-3-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0<1,5>]데크-4-일]-메타논
무수 디메틸포름아미드 85 ml 중의 (+/-) 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6 카르복실산 (W099/02517에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함) 12 g (73.56 mmol)의 현탁액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 13.36 g (82.39 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. (-)-10,2-캄포르술탐 (플루카) 15.84 g (73.56 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 11.2 g (73.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전 고형물을 여과로 회수하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물 20.8 g (79％)을 백색 고형물로서 수득하였다. Mp.: 270-272 ℃. [α]D 20= -151° (c=1, CHCl3).
2.2: (+)-(6R)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산
테트라히드로푸란/물 (비율 2:1) 300 ml 중의 (-)-(6R,5R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥사-3-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0<1,5>]데크-4-일]-메타논 20.6 g (57.15 mmol)의 용액에 수산화리튬 2.88 g (68.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 아세트산을 사용하여 수상을 pH 6으로 산성화시켰다. 수득한 침전물을 여과해내고, 건조시켜 백색 고형물 7.5 g (81 ％)을 수득하였다. Mp.: 236-237 [α]D 20= +5.4° (c=0.5, 디메틸포름아미드).
2.3: (+)-(6R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올
무수 테트라히드로푸란 100 ml 중의 (+)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 3.26 g (20 mmol)의 용액에 아르곤 하에 수소화알루미늄리튬 1.14 g (30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 물 4.56 ml 및 수산화나트륨 (15％) 1.14 ml로 가수분해하였다. 침전물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 증발시켜 생성물 2.88 g (97％)을 오일로서 수득하였다. [α]D 20= +6.2° (c=0.75, CH2Cl2).
2.4: 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 50 ml 중의 (+)-(6R)-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올 895 mg (6 mmol)의 용액에 -15 ℃에서 트리에틸아민 0.918 ml (6.6 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.465 ml (6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르 1.4 g (100％)을 수득하였다.
2.5: (+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 디메틸포름아미드 10 ml 중의 7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.514 g (2 mmol)의 현탁액을 수소화나트륨 (광유 중에서 50％ 현탁액) 96 mg (2 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 무수 디메틸포름아미드 2 ml 중의 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르 0.455 g (2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올/디에틸 아민 (비율 98/2/0.2)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.338 g을 수득하였다. Mp: 156-185 ℃. [α]D 20= +13.6° (c=0.5, CH2Cl2).
실시예 3(표 1B의 화합물 번호 10) (-)-(6S)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
(-)-10,2-캄포르술탐 대신에 (+)-10,2-캄포르술탐 (플루카)를 사용하며 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. Mp.: 156-185 ℃. [α]D 20= -14.1° (c=0.5, CH2Cl2).
실시예 4(표 1B의 화합물 번호 3) (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
4.1: (+/-) (2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피리딘-6-일)-메탄올
무수 테트라히드로푸란 50 ml 중의 (+/-) 2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-카르복실산 (W099/02517에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함) 1.83 g (9.26 mmol)의 용액에 아르곤 하에 수소화알루미늄리튬 0.52 g (13.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 물 2.13 ml 및 수산화나트륨 (15％) 0.53 ml로 가수분해하였다. 침전물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 증발시켜 생성물 1.61 g (95％)을 오일로서 수득하였다.
4.2: (+/-) 메탄술폰산 2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일-메틸 에스테르
생성물을 단계 2.4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (+/-) (2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올을 사용하여 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
4.3: (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
생성물을 단계 2.5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸 에스테르 대신 (+/-) 메탄술폰산 2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일-메틸 에스테르를 사용하여 수득하였다. 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 186-187 ℃.
실시예 5(표 1B의 화합물 번호 2) (+/-) 7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-9-(2-페닐-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
무수 톨루엔 3 ml 및 에탄올 0.5 ml 중의 (+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.22 g (0.52 mmol)의 용액을 탄산나트륨 0.625 ml (물 중의 2 M 용액), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 36 mg (0.03 mmol) 및 페닐보론산 0.095 g (0.780 mmol)으로 처리하였다. 24 시간 동안 140 ℃에서 교반한 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올/암모니아 (비율 99/1/0.1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유리 염기 형태로 생성된 순수한 생성물 0.133 g을 수득하였다. Mp: 209-211 ℃.
실시예 6(표 1B의 화합물 번호 4) (+/-)-9-(크로만-3-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
6.1: (+/-) 메탄 술폰산 크로만-3-일메틸 에스테르
생성물을 단계 1.3과 유사한 방법으로 (+/-) 크로만-3-일-메탄올 (US 4,957,928, 문헌 [Eur. J. Med. Chem., 1987, 22 (6), 539-544])을 사용하여 수득하였다. 화합물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
6.2: (+/-)-9-크로만-3-일메틸-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
단계 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (+/-) 메탄 술폰산 크로만-3-일메틸 에스테르를 사용하여, 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 84-86 ℃.
실시예 7(표 1B의 화합물 번호 5) (+/-)-9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
7.1: (+/-)-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일)-메탄올
생성물을 단계 1.2와 유사한 방법으로 (+/-)-6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (W099/02517에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함)를 사용하여 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
7.2: (+/-)-메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸 에스테르
생성물을 단계 1.3과 유사한 방법으로 단계 1로부터의 (+/-)-(6,7-디히드로- 5H-[2]피린딘-6-일)-메탄올을 사용하여 수득하였다. 화합물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
7.3: (+/-)-9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
단계 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (+/-)-메탄술폰산 6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸 에스테르를 사용하여, 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 169-171 ℃.
실시예 8(표 1B의 화합물 번호 6) (-)-(S)-9 (2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 옥살레이트 (1:1)
8.1: (-)-(S)-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)메탄올
생성물을 단계 1.2와 유사한 방법으로 (-)-(S)-2,3-디히드로-벤조푸란-2-카르복실산 (문헌 [J. Med. Chem., 1983,26 (3), 328-334]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함)을 사용하여 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
8.2: 메탄술폰산 2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르
생성물을 단계 1.3와 유사한 방법으로, 단계 8.1로부터의 (-)-(S)-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)메탄올을 사용하여 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
8.3: (-)-(S)-9(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 옥살레이트 (1:1)
단계 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메탄술폰산 2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸 에스테르를 사용하여, 화합물을 유리 염기 형태로 수득하고, 이를 옥살레이트 염으로 전환하였다. Mp: 168-170 ℃. [α]D 20= -1.4° (c=0.5, CH3OH).
실시예 9(표 1B의 화합물 번호 7) (+/-) 9-(5-플루오로-8-메톡시-크로만-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
9.1: (+/-) (5-플루오로-8-메톡시-3,4,4a,8a-테트라히드로-2H-크로멘-2-일)-메탄올
생성물을 단계 1.2와 유사한 방법으로 (+/-) 5-플루오로-8-메톡시-3,4,4a,8a-테트라히드로-2H-크로멘-2-카르복실산 에스테르 (US 5,137,901에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함)를 사용하여 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
9.2: (+/-) 메탄술폰산 5-플루오로-8-메톡시-3,4,4a,8a-테트라히드로-2H-크로멘-2-일메틸 에스테르
생성물을 단계 1.3과 유사한 방법으로 단계 9.1로부터의 (+/-) (5-플루오르-8-메톡시-3,4,4a,8a-테트라히드로-2H-크로멘-2-일)-메탄올을 사용하여 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
9.3: (+/-) 9-(5-플루오로-8-메톡시-크로만-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
단계 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (+/-) 메탄술폰산 5-플루오로-8-메톡시-3,4,4a,8a-테트라히드로-2H-크로멘-2-일메틸 에스테르를 사용하여, 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 136-138 ℃.
실시예 10(표 1B의 화합물 번호 8) (+/-) 9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
10.1: (+/-) 메탄술폰산 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르
생성물을 단계 1.3과 유사한 방법으로 알드리히 (Aldrich)로부터의 (+/-)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
10.2: (+/-)-9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
단계 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (+/-) 메탄술폰산 2,3-디히드로-벤조디옥산-2-일메틸 에스테르를 사용하여, 화합물을 유리 염기 형태로서 수득하였다. Mp: 105-107 ℃.
실시예 11(표 1B의 화합물 번호 12) 9-(2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (1:1)
11.1: 푸로[2,3-b]피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 8 ml 중의 수소화나트륨 (광유 중에서 50％ 현탁액) 0.325 g (8.14 mmol)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 4 ml 중의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 0.1 ml 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (알드리히) 1.81 g (8.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 냉각하고, 푸로[2,3-b]피리딘-3-온 (문헌 [J. Het. Chem. 1986, 23, 1465-1469]에 따라 제조함) 1 g (7.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 (비율 40/60)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물 0.73 g을 수득하였다.
11.2: 2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에탄올
생성물을 단계 1.2와 유사한 방법으로 단계 11.1로부터의 푸로[2,3-b]피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
11.3: 메탄술폰산 2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에틸 에스테르
생성물을 단계 1.3과 유사한 방법으로 단계 11.2로부터의 2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에탄올을 사용하여 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
11.4: 9-(2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (1:1)
단계 1.4에 기재된 방법과 유사한 방법으로 메탄술폰산 2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에틸 에스테르를 사용하여, 화합물을 유리 염기 형태로 수득하고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. Mp: 181-183 ℃.
실시예 12(표 1B의 화합물 번호 14) (+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온.
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (+/-) (2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올 대신 (+/-) (2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일)-메탄올을 사용하여, 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. Mp.: 163-164 ℃.
본 발명을 설명하는, R1이 피리미딘 고리인 상기한 화학식 I의 화합물에 대한 화학적 구조 및 물리적 데이타의 목록을 표 1B 및 2B에 제공한다. 화합물을 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
표에서,
(rac.)는 라세미 혼합물을 의미하고,
(-)는 좌선성 이성질체를 의미하고,
(+)는 우선성 이성질체를 의미하고,
(R)은 절대 R 배위를 의미하고,
(S)는 절대 S 배위를 의미한다.
표 1B 및 2B에서, R1은 비치환된 4-피리미딘 고리이고; 칼럼 "X"에서, X가 2개의 수소 원자를 나타내는 경우에 단지 "H"만 지시되고, "m" 및 "p"는 1이다.
<화학식 I>
<화학식 I>
시험 실시예: GSK3β에 대한 본 발명의 의약의 억제 활성:
두가지 상이한 프로토콜을 이용할 수 있다.
제1 프로토콜: 프리-포스포릴화 7.5 μM GS1 펩티드 및 10 μM ATP (33P-ATP 300,000 cpm 함유)를 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSA 완충액 중에서 GSK3β의 존재하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (전체 반응 부피: 100 ㎕).
제2 프로토콜: 프리-포스포릴화 4.1 μM GS1 펩티드 및 42 μM ATP (33P-ATP260,000 cpm 함유)를 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM 아세트산마그네슘, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 0.02％ 트윈 (Tween) 20, 10％ 글리세롤 완충액 중에서 GSK3β의 존재하에 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
억제제를 DMSO에 용해시켰다 (반응 매질 중 최종 용매 농도, 1％).
폴리인산 (85％ P2O5) 25 g, 85％ H3PO4126 ml, 및 총량이 500 ml가 되게 하는 양의 H2O로 제조되고, 사용 전에 1:100으로 희석된 용액 100 ㎕를 이용하여 반응을 중단시켰다.
하였다. 다음, 분취량의 반응 혼합물을 와트만 (Whatman) P81 양이온 교환 여과기에 옮기고, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된33P 방사능을 액체 섬광 분광법을 이용하여 측정하였다.
포스포릴화 GS-1 펩티드는 NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH의 서열을 가졌다.
본 발명의 화합물의 GSK3β 억제 활성을 IC50으로 표시하였고, 예시로서
표 1A에 있는 화합물의 IC50범위는 5 나노몰 내지 2 마이크로몰 농도이고;
표 2A에 있는 화합물의 IC50범위는 70 나노몰 내지 2 마이크로몰 농도이고;
표 1B에 있는 화합물의 IC50범위는 5 나노몰 내지 2 마이크로몰 농도이고;
표 2B에 있는 화합물의 IC50범위는 15 나노몰 내지 2 마이크로몰 농도이다.
예로서, 표 1A에서의 화합물 번호 4의 IC50은 8 nM이고, 표 2B에서의 화합물 번호 8의 IC50은 15 nM이다.
시험 실시예 2: cdk5/p25에 대한 본 발명의 의약의 억제 활성:
하기 프로토콜을 이용할 수 있다.
히스톤 H1 0.4 mg/ml 및 10 μM ATP (33P-ATP 300,000 cpm 함유)를 50 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.2, 1 mM DTT, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02％ 트윈 20 완충액 중에서 cdk5/p25의 존재하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (전체 반응 용적: 100 ㎕).
억제제를 DMSO에 용해시켰다 (반응 매질 중 최종 용매 농도, 1％).
폴리인산 (85％ P2O5) 25 g, 85％ H3PO4126 ml, 및 총량이 500 ml가 되게 하는 양의 H2O로 제조된 용액 (사용 전에 1:100으로 희석함) 100 ㎕를 이용하여 반응을 중단시켰다. 다음, 분취량의 반응 혼합물을 와트만 P81 양이온 교환 여과기에 옮기고, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된33P 방사능을 액체 섬광 분광법을 이용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물의 cdk5/p25 억제 활성을 IC50으로 표시하였다. 전형적으로, 1000배 이상의 농도 범위에 대해서는 3배 계열 희석한 억제제를 사용하였다.
예시로서,
표 1A에 있는 화합물의 IC50범위는 50 나노몰 내지 2 마이크로몰 농도이고;
표 2A에 있는 화합물의 IC50범위는 1 마이크로몰 초과 농도이고;
표 1B에 있는 화합물의 IC50범위는 200 나노몰 내지 5 마이크로몰이고;
표 2B에 있는 화합물의 IC50범위는 1 마이크로몰 초과 농도이다.
제제화예
(1) 정제
하기 성분들을 통상의 방법으로 혼합하고, 통상적인 장치를 이용하여 압축하였다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정질 셀룰로오스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토스 200 mg
스테아르산마그네슘 4 mg
(2) 연질 캡슐제
하기 성분들을 일반적인 방법으로 혼합하고, 연질 캡슐에 충전하였다.
실시예 1의 화합물 30 mg
올리브유 300 mg
레시틴 20 mg
(1) 비경구용 제제
하기 성분들을 일반적인 방법으로 혼합하여 1 ml 앰플에 함유된 주사제를 제조하였다.
실시예 1의 화합물 3 mg
염화나트륨 4 mg
주사제용 증류수 1 ml
본 발명의 화합물은 GSK3β, 또는 GSK3β및 cdk5/p25 억제 활성을 가지며, GSK3β, 또는 GSK3β및 cdk5/p25의 비정상적인 활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 2개의 수소 원자, 1개의 황 원자, 1개의 산소 원자, C1-2알킬기 또는 1개의 수소 원자를 나타내고;
    Y는 단일 결합, 또는 C1-6알킬기, 히드록시기 또는 C1-4알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 에테닐렌기, 에티닐렌기 또는 메틸렌기를 나타내고;
    R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내며, 여기서 고리는 C3-6시클로알킬기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 벤질기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 및 5개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 화학식(여기서, A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, W는 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자와 같은 2개 내지 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화된 5, 6 또는 7원의 시클릭 고리를 나타냄)의 헤테로시클릭 비시클릭 고리를 나타내며; 여기서 R2기는 탄소 원자 또는, 경우에 따라, 질소 원자 상에서 할로겐 원자, C1-6알킬기, 히드록시기, C1-4알콕시기, 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 -NR6R7기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 원자 또는 기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 수소 원자, C1-6알킬기, 히드록시기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-4알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R5는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-2퍼할로겐화 알킬기, C1-3할로겐화 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬기, 벤질기, 벤젠 고리를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 질소 원자와 함께, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 헥사메틸렌이민 고리, 모르폴린 고리 또는 피페라진 고리를 나타내며, 여기서 고리는 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 임의로 치환되고;
    m이 0일 때, p는 1, 2 또는 3이고,
    m이 1일 때, p는 0, 1 또는 2이고,
    m이 2일 때, p는 0 또는 1이고;
    m이 3일 때, p는 0이고;
    n은 0 내지 3을 나타내며;
    단, 화학식 I의 유도체는
    ·9-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    ·9-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    ·1-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-5(1H)-온, 또는
    ·1-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-7-피리딘-4-일-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-5(1H)-온이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환된 피리디닐기 또는 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 것인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물 또는 수화물.
  3. ·(+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(-)-(6S)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]-피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-)-9-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-9-[2-(피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸]-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 7,7-디메틸-9-(2-페닐-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 7,7-디메틸-2-(피리딘-4-일)-9-[2-(피리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸]-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 7,7-디플루오로-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-((+)-(6-R)-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-(+/-)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-크로만-2-일메틸-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(8-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-크로만-2-일메틸-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(8-플루오로-5-메톡시-크로만-3-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(S)-일메틸)-8-메틸-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피라진-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-9-(2-페닐-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 9-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-)-9-(크로만-3-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-)-9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(-)-(S)-9-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 9-(5-플루오로-8-메톡시-크로만-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-) 9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-)-9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(-)-(6S)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+)-(6R)-9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(2-푸로[2,3-b]피리딘-3-일-에틸)-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-벤조푸란-2-일메틸-7,7-디메틸-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·(+/-)-7,7-디메틸-9-(2-메틸-6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-일메틸)-2-(피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(8-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-크로만-2-일메틸-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(5-플루오로-8-메톡시-크로만-2-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(5-플루오로-8-메톡시-크로만-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-크로만-2-일메틸-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(8-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(5-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(R)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(S)-일메틸)-8,8-디메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-6-(S)-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온 및
    ·9-(6,7-디히드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-8-메틸-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물 또는 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물 또는 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물 또는 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25 억제제.
  6. 비정상적인 GSK3β, 또는 GSK3β 및 cdk5/p25 활성에 의해 유발된 질환의 예방용 및(또는) 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 신경퇴행성 질환의 예방용 및(또는) 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우 관련 병증, 혈관성 치매; 급성 뇌졸중, 외상성 손상; 뇌혈관 사고, 뇌수 외상, 척수 외상; 말초 신경질환; 근위축성 측삭 경화증; 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물의 용도.
  9. 인슐린 비의존성 당뇨병; 비만증; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 금연; 간질; 또는 암의 예방용 및(또는) 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 또는 바이러스-유발성 종양인 용도.
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